ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Склад:

діюча речовина: зидовудин;

1 мл розчину містить зидовудину 10 мг;

допоміжні речовини: мальтит, гліцерин, кислота лимонна
безводна, натрію бензоат (Е 211), сахарин натрію, ароматизатор полуничний,
ароматизатор суничний, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або
світло-жовтого кольору рідина з характерним полуничним запахом.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори
зворотної транскриптази. Зидовудин.

Код АТХ J05А F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зидовудин – противірусний засіб з
високою активністю відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини
(ВІЛ). Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію
вірусної ДНК.

Потрапляючи в клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), зидовудин з
участю клітинних кіназ фосфорилюється з утворенням моно-, ди- і трифосфатних
сполук. Зидовудин-трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для
зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується завдяки
вбудовуванню зидовудину фосфату у відповідні ланцюжки її молекули з подальшим
розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія зидовудину трифосфату зі зворотною
транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніж
з людською a-полімеразою.

Комбінація
зидовудину та ламівудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD4-клітин.
Останні клінічні дані свідчать, що зидовудин у комбінації з ламівудином або в
інших режимах лікування, що містять ламівудин, значно знижує ризик прогресування
хвороби та летальність від неї.

Зидовудин
широко застосовують як компонент антиретровірусної терапії разом з іншими
антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної
транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори
зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Дослідження in vitro показують, що потрійна
комбінація аналогів нуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором
протеаз більш ефективна для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів,
ніж один препарат або поєднання двох препаратів.

Фармакокінетика.

Зидовудин
швидко і практично повністю абсорбується з кишечнику, біодоступність зидовудину
становить 60-70 %. Максимальна концентрація зидовудину в сироватці крові досягається
через 30 хвилин і при пероральному застосуванні препарату у дозі  5 мг/кг маси тіла кожні 4 години становить
7,1 мікроМ (1,9 мкг/мл). Зв’язування з білками плазми крові становить 34-38 %.

Проникає
крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри. Концентрація у спинномозковій
рідині становить приблизно 50 % від вмісту препарату у плазмі крові.
Виявляється у спермі, грудному молоці, амніотичній рідині, крові плода.
Зидовудин не кумулюється. Концентрація препарату у плазмі крові дитини при
народженні аналогічна концентрації препарату у плазмі крові матері під час
пологів.

Піддається розпаду в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою.
Основний метаболіт – 5-глюкуронілазидотимідин – екскретується нирками і не
виявляє противірусної активності. 30 % препарату виводиться з сечею в
незміненому вигляді.

При нирковій недостатності можливе накопичення метаболітів, що підвищує
ризик токсичної дії. При печінковій недостатності та у хворих на цироз печінки
можлива кумуляція внаслідок зниження інтенсивності зв’язування препарату з
глюкуроновою кислотою. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не впливають на
елімінацію зидовудину.

У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичний профіль зидовудину подібний
до такого у дорослих.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Застосування в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для
лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Профілактика трансплацентарного інфікування плода та первинна профілактика
ВІЛ-інфекції у новонароджених.

Протипоказання.

Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів
препарату.

Зменшення кількості нейтрофілів у крові (менше 0,75
× 109/л) або рівня гемоглобіну (менше 7,5 г/дл чи 4,65
ммоль/л) (див. розділ «Особливості застосування»).

Зидовудин протипоказаний новонародженим з гіпербілірубінемією,
що потребує лікування, крім фототерапії, та новонародженим з рівнем
трансаміназ, що перевищує норму більш як у 5 разів.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Зидовудин
елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного
глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом
печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть
затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними,
але визначають препарати, при призначенні яких слід бути обережними.

Атоваквон. Інформації про вплив зидовудину на
фармакокінетику атоваквону немає. Однак, відповідно до фармакокінетичних даних,
атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовудину до рівня його глюкуронідного
метаболіту (AUC зидовудину збільшується на 33 %, а пік концентрації глюкуроніду
у плазмі крові зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або

600 мг/добу протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії,
спричиненої Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може
збільшитися частота побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у
плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно
спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин.
Таблетки
кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватися двогодинного
інтервалу між застосуванням цих засобів.

Ламівудин. Помірне збільшення Сmax
(28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином,
однак загальна концентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає
на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн. Повідомляли про низький рівень
фенітоїну в крові деяких хворих, які отримували зидовудин, хоча в одного
хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні
обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Вальпроєва
кислота, флуконазол або метадон. Було показано, що при сумісному застосуванні із
зидовудином збільшується AUC зидовудину з відповідним зниженням його кліренсу.
Оскільки дані обмежені, клінічна значущість цього явища невідома. Пацієнт
повинен перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак токсичності
зидовудину.

Пробенецид. За обмеженими даними, пробенецид
збільшує середній період напіввиведення та площу під кривою «концентрація/час»
зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду
(можливо, і самого зидовудину) зменшується в присутності пробенециду. Пацієнти,
які отримують обидва ці препарати, повинні знаходитись під наглядом для
виявлення ознак гематологічної токсичності.

Рибавірин. Загострення анемії, пов’язане із
застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у
складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається
нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар
повинен замінити зидовудин іншим препаратом у складі комбінованої
антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для
пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин. За обмеженими даними, сумісне
застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48±34 %. Це може спричинити повну або
часткову втрату ефективності зидовудину. Сумісного застосування зидовудину та
рифампіцину слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»), проте
клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин. Зидовудин може пригнічувати
внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні обох
медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.

Інші
взаємодії. Інші активні
речовини, серед яких ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон,
індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат,
дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть
впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення
глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму.
Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних
препаратів, особливо для довготривалого лікування, в комбінації із зидовудином.

Сумісне
застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або
мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном,
піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром,
інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може
збільшувати ризик побічної дії зидовудину. Коли спільне застосування цих
медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок і
гематологічні параметри, у разі необхідності – зменшувати дозу одного або
кількох препаратів.

Оскільки
деякі хворі, які отримують зидовудин, можуть страждати від опортуністичних
інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних
препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у
вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень
свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається
збільшення частоти розвитку побічних реакцій на зидовудин.

Особливості застосування.

Пацієнтів слід застерегти щодо одночасного
самостійного застосування інших препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне
попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при статевому контакті або контакті із
зараженою кров’ю. Тому потрібно вживати відповідних заходів безпеки.

Препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта
залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету,
включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик
розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин,
включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою
стадією ВІЛ-хвороби ризик розвитку лімфоми в них такий же, як і у пацієнтів,
які не лікувалися зидовудином. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на
тлі тривалого лікування препаратом  ризик
розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні, які приймають рішення про лікування
зидовудином з метою запобігання ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у
деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції. У хворих з
розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на тлі лікування зидовудином можна очікувати
виникнення анемії (зазвичай не раніше 6 тижнів від початку лікування, але
зрідка раніше), нейтропенії (зазвичай не раніше 4 тижнів від початку лікування,
але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною щодо нейтропенії). Це
трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг/добу) та у
пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при
розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри.
При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1
разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць
надалі. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового
мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають нечасто. Залежно
від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні
1-3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну від 7,5 г/дл (4,65
ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів від 0,75 × 109/л
до 1,0 × 109/л може бути необхідним зменшення дози до появи
ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка
(2-4 тижні) перерва в лікуванні зидовудином. Відновлення кісткового мозку
відбувається зазвичай протягом 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію зидовудином
у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози зидовудину не виключає
необхідності гемотрансфузій (див розділ «Протипоказання»).

Лактоацидоз. При
застосуванні нуклеозидних аналогів повідомляють про випадки лактоацидозу, зазвичай
асоційованих із гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів
(симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні
симптоми (нудота, блювання та абдомінантний біль), неспецифічне нездужання,
втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке
дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу летальність та може
асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше
місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та
метаболічного лактоацидозу прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення
рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для
лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією,
гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та
печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий
ризик мають пацієнти, які коінфіковані гепатитом С і які лікуються
альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне
подальше спостереження.

Порушення
функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій
мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуванні
зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були
повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят,
які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або
постнатальний період, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні
побічні реакції, про які повідомляли, - це
гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення
(гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Рідко
повідомляли про  неврологічні порушення
(гіпертонус, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування
препарату відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або
постійними, на даний час невідомо. Слід врахувати можливість таких порушень у кожної
дитини, на яку впливали нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у
внутрішньоутробний період, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої
етіології, особливо неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні
рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для
попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліпоатрофія

Лікування зидовудином асоціюється з втратою
підшкірного жиру, що пов’язано з мітохондріальною токсичністю. Частота і
тяжкість ліпоатрофії пов’язані з кумулятивним впливом. Така втрата жирових
відкладень, яка найбільш яскраво виражена на обличчі, кінцівках і сідницях,
може бути необоротною при переході на схему лікування без зидовудину. Пацієнтам
слід регулярно оцінювати ознаки ліпоатрофії під час терапії зидовудином та
зидовудиновмісними препаратами (Комбівір та Тризивір). При виникненні підозри
на розвиток ліпоатрофії, потрібно перевести пацієнта на альтернативний режим
лікування.

Маса тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть
підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані
рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Є підтвердження
впливу лікування на збільшення рівня ліпідів у деяких випадках, в той час як
підтверджень впливу лікування на збільшення маси тіла немає. Моніторинг рівнів
ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених
протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень, пов’язаних із зміною рівня
ліпідів, слід проводити за клінічними показниками.

Хвороби
печінки. Кліренс зидовудину у пацієнтів з легким ступенем
печінкової недостатності без цирозу (5-6 за шкалою Чайльда–П’ю) є подібним до
такого, що спостерігається у здорових добровольців, тому змінювати дозу
зидовудину не треба. Для пацієнтів із печінковою недостатністю від помірного до
тяжкого ступеня (7-15 за шкалою Чайльда– П’ю) специфічних дозових рекомендацій
зробити не можна через широку різноманітність експозиції зидовудину, що
спостерігається, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не
рекомендується.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються
комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких
та потенційно летальних подібних ефектів з боку печінки. У разі сумісного
застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С
слід звернутися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих
препаратів.

Хворі з уже наявним порушенням функції печінки,
включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції
печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під
медичним наглядом. У разі появи ознак ускладнення хвороби печінки у таких
пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Синдром
імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким
імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може
виникнути запалення у відповідь на асимптоматичну або резидуальну
опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або
загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або
місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього
є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції,
спричинені мікобактеріями або Pneumocystis
jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без
затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У період
становлення імунного відновлення також повідомляли про виникнення аутоімунних
порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійена–Барре), хоча
їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців
після  початку лікування та інколи мати
нетипову картину.

Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю
фруктози повинні відмовитися від застосування розчину орального.

Остеонекроз. Хоча етіологія
остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування
кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс
маси тіла), випадки остеонекрозу повідомлялися головним чином у пацієнтів із
запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої
антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність
звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або
рухових порушень.

Пацієнти,
коінфіковані вірусом гепатиту С. Загострення
анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які
приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний
механізм цього явища залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується
поєднувати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником
зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже
призначена. Це особливо важливо для пацієнтів із відомою зидовудиніндукованою
анемією в анамнезі.

Застосування у
період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Як правило, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних агентів
для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної
передачі ВІЛ новонародженому, беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на
тваринах, а також клінічний досвід застосування
вагітним жінкам.

У даному випадку застосування вагітною жінкою
зидовудину з подальшим лікуванням новонародженого зменшує частоту передачі ВІЛ
від матері до плода.

Велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 3000 результатів, отриманих у

I  триместрі, та більше 3000 результатів,
отриманих під час II та III триместру) свідчать про відсутність мальформативної
токсичності. Зидовудин можна застосовувати у період вагітності, якщо це
клінічно обґрунтовано. Ризик вроджених вад у людей є малоймовірним, виходячи зі
згаданої великої кількості даних.

Дані досліджень зидовудину на тваринах вказують на репродуктивну
токсичність. Активні складові препарату можуть гальмувати реплікацію клітин
ДНК, а зидовудин показав трансплацентарні канцерогенні властивості в одному
дослідженні на тваринах.
Клінічна значущість цих результатів невідома. Встановлено трансплацентарну
проникність зидовудину в організмі людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про
порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних
немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги у період вагітності
та/або у постнатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).

Фертильність

Зидовудин не знижував чоловічу або жіночу фертильність
у щурів, яким вводили дозу до

450 мг/кг на добу. Немає даних про вплив зидовудину на жіночу фертильність. У
чоловіків зидовудин не впливає на кількість, морфологію або рухливість
сперматозоїдів.

Лактація

Після введення єдиної дози 200 мг зидовудину
ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація зидовудину була схожою у грудному
молоці та сироватці крові. ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується за будь-яких
обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі
ВІЛ-інфекції дітям.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Дослідження
впливу зидовудину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами не проводили. З огляду на дані фармакології активної речовини, не
очікується будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автотранспортом
та іншими механізмами. Але, незважаючи на це, слід завжди враховувати загальний
стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про
можливість виконання цих видів діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Терапію зидовудином повинен розпочинати лікар, який
має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Застосування
у лікуванні дорослих і дітей, маса тіла яких становить не менше 30 кг:
рекомендована доза зидовудину у
комбінації з іншими антиретровірусними препаратами –  250 або 300 мг 2 рази на добу.

Діти

Діти, маса тіла яких становить від 9
кг до 30 кг: рекомендована доза зидовудину – 9 мг/кг маси тіла 2 рази на день у комбінації з
іншими антиретровірусними препаратами.

Максимальна
доза не повинна перевищувати 300 мг 2 рази на добу.

Діти, маса
тіла яких становить від 4 кг до 9 кг:
рекомендована доза зидовудину – 12 мг/кг

2 рази на добу у комбінації з іншими
антиретровірусними препаратами.

Діти, маса
тіла яких менше 4 кг: наявні дані не дають можливості
рекомендувати спеціальне дозування для цієї групи дітей.

Попередження  трансмісії від матері до плода

Було встановлено, що ефективними є такі режими
дозування зидовудину:

Рекомендована
доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) –

500 мг на добу перорально (100 мг 5 разів на добу) до початку пологів. Під
час пологів зидовудин застосовувати внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг
маси тіла протягом 1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1
мг/кг/год до моменту перерізання пуповини.

Новонародженим
зидовудин
застосовувати у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально, кожні

6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження
і до досягнення віку 6 тижнів.

З метою точного дозування препарату для лікування
немовлят слід застосовувати шприц відповідного розміру. Немовлятам, яким
неможливо давати препарат перорально, застосовувати зидовудин внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом
30 хвилин кожні 6 годин.

Дослідження таїландських центрів контролю
захворюваності: рекомендована доза зидовудину
для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності – 300 мг 2 рази на добу до
початку пологів, потім 300 мг препарату кожні 3 години від початку пологів
до народження дитини.

Через невеликий об’єм орального розчину, що потребується, з обережністю
необхідно розраховувати дози для новонароджених.

У разі
запланованого кесаревого розтину внутрішньовенну інфузію слід розпочати за

4 години до початку операції.
У випадку хибних переймів внутрішньовенну інфузію слід
припинити та відновити пероральне застосування.

Ниркова
недостатність

Для хворих на тяжку ниркову недостатність (кліренс креатиніну
< 10 мл/хв) застосовувати дозу 300-400 мг на добу. Подальша корекція дози
може бути необхідною на підставі гематологічних показників (див. далі).

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного
впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду
зидовудину. Для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які
перебувають на гемодіалізі  або
перитонеальному діалізі, рекомендована доза становить 100 мг кожні 6 або 8 годин
(див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Печінкова
недостатність

У хворих на
цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується
ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але з огляду на
недостатність даних чітких рекомендацій дати не можна. При відсутності контролю
за рівнем зидовудину у плазмі крові слід фіксувати ознаки непереносимості і
коригувати дозу або збільшувати інтервал між застосуванням доз.

Корекція дози для пацієнтів із гематологічними побічними реакціями

Для пацієнтів, у яких рівень гемоглобіну зменшується у
межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість
нейтрофілів – у межах від 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л,
може бути необхідним зменшення дози  або
перерва у лікуванні зидовудином (див. розділи «Протипоказання», «Особливості
застосування»).

Пацієнти
літнього віку

Фармакокінетика зидовудину у пацієнтів віком від 65
років не вивчалась, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів
потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і
змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і
під час застосування зидовудину.

Діти.

Застосовувати
від народження для запобігання материнсько-ембріональній трансмісії.

Передозування.

Симптоми. Специфічних симптомів або ознак
гострого передозування зидовудину, окрім зазначених у розділі «Побічні реакції»
(підвищена втомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки
гематологічних змін), немає. Повідомлялося, що при прийомі  пацієнтом невідомої кількості зидовудину
рівень зидовудину в крові більш ніж у 16 разів перевищував норму терапевтичних
рівнів, але при цьому не спостерігалося короткострокових клінічних, біохімічних
або гематологічних наслідків.

Лікування. У разі передозування необхідно
ретельно обстежити пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації (див. розділ
«Побічні реакції») та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз і
перитонеальний діаліз мають незначний вплив на виведення зидовудину, але
прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Побічні реакції.

Характер
побічної дії у дітей та дорослих подібний.

Частота виникнення побічних ефектів класифікується за
такою схемою: дуже часто (> 1/10),
часто (> 1/100, < 1/10),
нечасто (> 1/1000, < 1/100),
рідко (> 1/10000, < 1/1000),
дуже рідко

(< 1/10000).

Кров і
лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрансфузій),
нейтропенія та лейкопенія.

Частіше ці явища виникають при застосуванні високих
доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо
при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих
з кількістю клітин CD4+ менше 100/мм3. У зв’язку з цими
побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії
(див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії зростає також у
пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість
нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці
крові.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією
кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм і
розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості
застосування»), анорексія.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі
(див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього явища
залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію
препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження
розумової активності, судоми.

З боку
серцево-судинної системи

Рідко: кардіоміопатія.

З боку
дихальної системи

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

З боку
травного тракту

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна
смакових відчуттів, диспепсія, панкреатит.

З боку
гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів і
білірубіну.

Рідко: печінкові
розлади, наприклад тяжка гепатомегалія із стеатозом.

З боку шкіри

Нечасто: висипання,
свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка,
пітливість.

З боку
опорно-рухового апарату

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

З боку нирок
та сечовидільної системи

Рідко: часте сечовиділення.

З боку репродуктивної
системи

Рідко: гінекомастія.

Загальні
розлади:

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: пропасниця, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

За даними клінічних досліджень, частота виникнення
нудоти та інших частих побічних ефектів істотно зменшується після кількох
тижнів терапії зидовудином.

Побічні
ефекти при запобіганні материнсько-ембріональній трансмісії

У
плацебо-контрольованому дослідженні (ACTG 076) зидовудин у рекомендованих дозах
добре переносився вагітними. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в
групі, що отримувала плацебо.

За даними
цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувалися зидовудином,
був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі,
але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія зникала через 6 тижнів після завершення
лікування зидовудином. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних даних були
подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалася зидовудином. Віддалені
результати впливу препарату на плід та немовля невідомі.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомляли про
випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та
печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування зидовудином було пов'язано з втратою
підшкірного жиру, що найбільш яскраво виражено на обличчі, кінцівках і
сідницях. Пацієнти, які отримують зидовудин, повинні часто обстежуватися щодо
ознак ліпоатрофії. Коли такий розвиток виявляється, не слід продовжувати
лікування зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»).

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози
крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ
«Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на
початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути
запальна реакція на асимптоматичні або резидуальні опортуністичні інфекції.

Повідомляли про випадки остеонекрозу, головним чином у
пацієнтів  з підтвердженими
ризик-факторами, задавненою ВІЛ-хворобою або у разі тривалої антиретровірусної
терапії.

Частота цих випадків невідома (див. розділ
«Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки.

Розчин
оральний придатний до застосування протягом 1 місяця після першого розкриття.

Умови
зберігання.

Зберігати при температурі
не вище 30 оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 200 мл у банці зі скла. По 1 банці разом зі шприцом місткістю 10 мл у пачці
з картону.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок
8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав:

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит
зидовудина 10 мг;

вспомогательные
вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат (Е 211),
сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода
очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость с характерным
клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая
группа. Противовирусные средства
прямого действия.  Нуклеозидные и
нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код
АТХ J05А F01.

Фармакологические
свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин – противовирусное
средство с высокой активностью относительно ретровирусов, включая вирусы
иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу,
избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как инфицированную, так и в
интактную), зидовудин при участии клеточных киназ фосфорилируется с
образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат
действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы
вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию
зидовудина фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с последующим разрывом
цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина трифосфата с обратной
транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 раз сильнее,
чем с человеческой a-полимеразой.

Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает
количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что
зидовудин в комбинации с ламивудином или в других режимах лечения, содержащих
ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования болезни и летальность от
нее.

Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с
другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной
транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы
обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Исследования in vitro показывают,
что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с
ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ-индуцированных
цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника,
биодоступность зидовудина составляет 60-70 %. Максимальная концентрация
зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут и при пероральном
применении препарата в дозе  5 мг/кг
массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 микроМ (1,9 мкг/мл). Связывание с
белками плазмы крови составляет 34-38 %.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный
барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 %
от содержания препарата в плазме крови. Выявляется в сперме, грудном молоке,
амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация
препарата в плазме крови ребенка при рождении аналогична концентрации препарата
в плазме крови матери во время родов.

Подвергается
распаду в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит –
5-глюкуронилазидотимидин – экскретируется почками и не выявляет противовирусной
активности. 30 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

При почечной
недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического
действия. При печеночной недостаточности и у больных циррозом печени возможна
кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой
кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию
зидовудина.

У детей 5-6
месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобный такому у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение в комбинации с другими
антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Профилактика трансплацентарного инфицирования плода
и первичная профилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к зидовудину или другим
компонентам препарата.

Уменьшение количетства нейтрофилов в крови (менее
0,75 × 109/л) или уровня гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65
ммоль/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин противопоказан новорожденным с
гипербилирубинемией, что требует лечения, кроме фототерапии, и новорожденным с
уровнем трансаминаз, что превышает норму более чем в 5 раз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий.

Зидовудин элиминируется главным образом путем
конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные
вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно
через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина.
Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но определяют
препараты, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон. Информации о
влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, в соответствии с
фармакокинетическими данными, атоваквон уменьшает уровень метаболизма
зидовудина до уровня его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается
на 33 %,  а пик концентрации глюкуронида
в плазме крови уменьшается на

19 %). При дозировании 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения
атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне
редких случаях может увеличиваться частота побочных эффектов, связанных с более
высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном
следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин. Таблетки
кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует придерживаться
двухчасового интервала между применением этих средств.

Ламивудин. Умеренное
увеличение Сmax (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном
применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не
изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. Сообщали о
низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получающих зидовудин, хотя у
одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что
при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать
уровень фенитоина.

Вальпроевая
кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном
применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим
снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость
этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением
для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробеницид. По ограниченным данным, пробеницид увеличивает
средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время»
зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида
(возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида.
Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находиться под наблюдением для
выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавирин. Обострение
анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимающих
зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого
явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и
зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе
комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это
особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в
анамнезе.

Рифампицин. По ограниченным данным, совместное применение
зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48 ±34 %. Это может
вызвать полную или частичную потерю эффективности зидовудина. Совместного
применения зидовудина и рифампицина следует избегать (см. раздел «Особенности
применения»), однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может
угнетать внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном
назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется
совмещать с зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин,
морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам,
циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только
этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного
угнетения глюкуронизации или прямого угнетения печеночного микросомального
метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при
назначении этих медицинских препаратов, особенно для длительного лечения, в
комбинации с зидовудином.

Совместное применение, большей частью в острых
случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами
(например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом,
амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином,
винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия
зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является
необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические
параметры, в случае необходимости – уменьшать дозу одного или нескольких
препаратов.

Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин,
могут страдать оппортунистическими инфекциями, может быть целесообразным
профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может
включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир.
Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при
одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты
развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности
применения.

Пациентов следует предупредить по
поводу одновременного самостоятельного применения других препаратов (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды
взаимодействий»).

Пациентам необходимо сообщить,
что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом
контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать
соответствующие меры безопасности.

Препарат не излечивает
ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с
угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования.
Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается,
данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения
пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции риск развития лимфомы у них такой же,
как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной
стадией ВИЧ-инфекции на фоне длительного лечения риск развития лимфомы
неизвестен.

Беременные, принимающие решения о
лечении зидовудином с целью предотвращения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны
знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может
произойти.

Гематологические
побочные реакции. У больных с развитой стадией
ВИЧ-инфекции на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии
(обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но изредка раньше), нейтропении
(обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении
(что является вторичной с нейтропении). Это случается чаще при применении
высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга
перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции.

Следует тщательно контролировать
гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-инфекции рекомендуется
анализ крови делать не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев
лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями
ВИЧ-инфекции (когда резерв костного мозга еще удовлетворителен)
гематологические побочные эффекты возникают редко. В зависимости от
клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые
1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина
от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов
от 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л может
потребоваться уменьшение дозы до появления признаков восстановления костного
мозга другой способ ускорить выздоровление – короткий (2-4 недели) перерыв в
лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение
2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных
дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает
необходимости гемотрансфузий (см раздел «Противопоказания»).

Лактоацидоз. При применении нуклеозидных
аналогов сообщают о случаях лактатацидоза, обычно ассоциированных с
гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая
гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы
(тошнота, рвота и абдоминантная боль), неспецифическое недомогание, потеря
аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое
дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую
летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной
недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно
после нескольких или более месяцев лечения.

В случае появления
симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактатацидоза
прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз
лечения нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать
аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с
гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний
печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь).
Особый риск имеют пациенты, коинфицированные гепатитом С и которые лечаться
альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые имеют
повышенный риск, необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные
аналоги могут вызвать нарушение функций митохондрий разной степени, которые
особенно выражены при совместном применении с ставудином, диданозином и
зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у
ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов
во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось
режимов лечения, включающих зидовудин. Главные побочные реакции, о которых
сообщалось, - это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические
нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были
преходящими. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус,
судороги, нарушения поведения), которые возникали после применения препарата
отсрочено. Есть ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными,
в данное время неизвестно. Следует учесть возможность таких нарушений у каждого
ребенка, на которую влияли нуклеозидные и нуклеотидные аналоги во
внутриутробный период, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной
этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные
рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для
предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение
зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с
митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связанные с
кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, которая наиболее
ярко выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при
переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать
признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинвместитыми
препаратами (Комбивир и Тризивир). При возникновении подозрения на развитие
липоатрофии, нужно перевести пациента на альтернативный режим лечения.

Масса тела и
параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов
сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной
терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль
болезни и изменение образа жизни. Есть подтверждение влияния лечения на
увеличение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений
влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровня липидов
сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными
протоколов лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня
липидов, следует проводить по клиническим показаниям.

Болезни печени. Клиренс зидовудина у пациентов с
легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльда –
Пью) подобен такому, что наблюдается у здоровых добровольцев, поэтому изменять
дозу зидовудина не надо. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной
до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда – Пью) специфических дозовых
рекомендаций сделать нельзя из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина,
что наблюдается, поэтому применять зидовудин этой группе больных не
рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом
В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют
повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных подобных эффектов со
стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными
препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующим
инструкциям по применению этих препаратов.

Больные с уже имеющимся
нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют
повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной
антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем. В случае появления
признаков осложнения болезни печени у таких пациентов следует взвесить
возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и
дозы»).

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения
антиретровирусными препаратами может возникнуть воспаление в ответ на
асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может
привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно
такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения
антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются
ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции,
вызванные микобактериями или Pneumocystis
jiroveci (P. Carinii) pneumonia.
Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при
необходимости начать их лечение. В период становления иммунного восстановления
также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь
Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена– Барре), хотя их начало более
вариабельное и может возникать через много месяцев после начала лечения и
иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты с редкой наследственной
непереносимостью фруктозы должны отказаться от применения раствора орального.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза
считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление
алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи
остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или
при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов
следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае
появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у
больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя
точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется
сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин
в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже
назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной
анемией в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных агентов для
лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной
передачи ВИЧ новорожденному, принимают во внимание данные, полученные в
исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным
женщинам.

В данном случае применение беременной женщиной зидовудина с последующим
лечением новорожденного уменьшает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.

Большое количество данных по беременным женщинам (более 3000 результатов,
полученных во время I триместра, и более 3000 результатов, полученных во время II и

III триместра) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности.
Зидовудин можно применять в период беременности, если это клинически
обосновано. Риск врожденных пороков у людей маловероятен, исходя из упомянутого
большого количества данных.

Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную
токсичность. Активные составляющие препарата могут тормозить репликацию клеток
ДНК, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном
исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.
Установлено трансплацентарную проникаемость зидовудина в организме человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждения митохондрий. Были сообщения о
нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-отрицательных младенцев, матери которых
применяли нуклеозидные аналоги в период беременности и/или в постнатальный
период (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым
вводили дозу до

450 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность.
У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность
сперматозоидов.

Лактация

После введения единой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам
средняя концентрация зидовудина походила в грудном молоке и сыворотке крови.
ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться
от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или
другими механизмами.

Исследования влияния зидовудина на скорость реакции
при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили.
Ввиду данных фармакологии активного вещества, не предполагается какого-либо
вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими
механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее состояние
пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопросов о
возможности выполнения этих видов деятельности.

Способ
применения и дозы.

Терапию зидовудином должен начинать врач, имеющий опыт в лечении
ВИЧ-инфекции.

Применение в лечении взрослых и детей, масса тела которых составляет не
менее 30 кг рекомендуемая доза зидовудина в
комбинации с другими антиретровирусными препаратами – 250 или 300 мг 2 раза в
сутки.

Дети.

Дети, масса тела которых составляет от 9 кг до 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина –

9  мг/кг массы тела 2 раза в день в
комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Максимальная доза не должна
превышать 300 мг 2 раза в сутки.

Дети, масса тела которых составляет от 4 кг до 9 кг: рекомендуемая доза зидовудина –

12 мг/кг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети, масса тела которых меньше 4 кг: имеющиеся данные не позволяют рекомендовать специальное дозирование для
этой группы детей.

Предупреждение
трансмиссии от матери к плоду

Было установлено, что
эффективными являются такие режимы дозирования зидовудина:

·      Рекомендуемая доза для беременных женщин (беременность более 14 недель) –

500 мг в сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время
родов зидовудин применять внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа
с последующей инфузией по 1 мг/кг/час до момента перерезания пуповины.

Новорожденным зидовудин назначать
в дозе 2 мг/кг массы тела внутрь, каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов
после рождения и до достижения возраста 6 недель.

С целью точного дозирования препарата для лечения младенцев следует
применять шприц соответствующего размера. Младенцам, которым невозможно давать
препарат перорально, применяют зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы
тела в течение

30 минут каждые 6 часов.

Исследование таиландских
центров контроля заболеваемости; рекомендуемая доза зидовудина для беременных женщин после 36 недель
беременности – 300 мг 2 раза в сутки до начала родов, затем 300 мг каждые
3 часа от начала родов до рождения ребенка.

Из-за небольшого объема орального раствора, который
требуется, с осторожностью следует рассчитывать дозы для новорожденных.

В случае запланированного
кесарева сечения инфузию следует начать за 4 часа до начала операции. В случае
ложных схваток внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить
пероральное применение.

Почечная
недостаточность

Для больных тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) применять дозу 300-400 мг в
сутки. Дальнейшая коррекция дозы может потребоваться на основании
гематологических показателей (см. далее).

Гемодиализ и перитонеальный
диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают
выведение глюкуронида зидовудина. Для рпциентов с терминальной стадией почечной
недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе,
рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6 или 8 часов (см.

раздел «Фармакологические
свойства»).

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку
снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но
учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций дать нельзя. При
отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксировать признаки
непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между
применением доз.

Коррекция дозы
для пациентов с гематологическими побочными реакциями

Для пациентов, у которых уровень
гемоглобина уменьшается в пределах от 7,5 г/дл

(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах
от 0,75 × 109/л до 1,0 × 109/л, может
потребоваться уменьшение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. разделы
«Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте
от 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа
пациентов требует особого внимания, так как с возрастом ухудшается функция
почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий
контроль перед и во время применения зидовудина.

Дети.

Применять от рождения для предотвращения материнско-эмбриональной
трансмиссии.

Передозировка.

Симптомы. Специфичных
симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме приведенных в
разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота,
единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщали, что при приеме
пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови более чем
в 16 раз превышал норму терапевтических уровннй, но при этом не наблюдалось
краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью
выявления признаков интоксикации (см. раздел «Побочные реакции») и назначить
соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют
незначительное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его
глюкуронидного метаболита.

Побочные
реакции.

Характер побочных эффектов у
детей и взрослых подобный.

Частота возникновения побочных
эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может
потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще эти явления возникают при
применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми
стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения),
преимущественно у больных с количеством клеток CD4+ менее 100/мм3.
В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращения
терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении возрастает
также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином была снижена
количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в
сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и
панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная
анемия.

Очень редко: апластическая
анемия.

Метаболизм и
расстройства пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение/накопление жировых отложений на теле (см. раздел
«Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от
многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии,
сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе,
диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой
оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня
печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства,
например тяжелая гепатомегалия с стеатозом.

Со стороны кожи

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей,
крапивница, потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства:

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка,
генерализованная боль, астения.

Редко: озноб, боль в груди,
гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других
частых побочных эффектов существенно уменьшается после нескольких недель
терапии зидовудином.

Побочные эффекты при предотвращении материнско-эмбриональной трансмиссии

В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) зидовудин в рекомендуемых
дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же,
как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования,
уровень гемоглобина у новорожденных, которые лечились зидовудином, был
несколько ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия
исчезала через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные
эффекты и изменения лабораторных данных были сходны в плацебо-группе и группе, которая
лечилась зидовудином. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и
младенца неизвестны.

При применении нуклеозидных
аналогов сообщали о случаях лактатацидоза, иногда летальные, ассоциированные с
тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности
применения»).

Лечение зидовудином было связано
с потерей подкожного жира, наиболее ярко выражено на лице, конечностях и
ягодицах. Пациенты, получающие зидовудин, должны часто обследоваться по поводу
признаков липоатрофии. Когда такое развитие определяется, не следует продолжать
лечение зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела, уровни липидов
сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной
терапии (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных
больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными
антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на
бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции.

Сообщали о случаях
остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами,
запущенной ВИЧ-болезнью или в случае длительной антиретровирусной терапии.

Частота этих случаев
неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок
годности. 2 года.

Раствор оральный пригодный к применению в течение 1 месяца после первого
вскрытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей
месте.

Упаковка.

По 200 мл в банке со стекла. По 1 банке вместе со шприцем
вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧАО «Технолог».

Местонахождение
производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская
обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.