ІНСТРУК&= #1062;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

КЛОПІДОГРЕ&= #1051;Ь МАКЛЕОДС

(CLOPIDOGREL MACLEODS)

Склад:

діюча речовина: <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";color:black;mso-fareast-language:UK'>кло= ;підогрель у вигляді клопідогреl= 3;ю гідросульфk= 2;ту;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг клопідогреl= 3;ю у вигляді клопідогреl= 3;ю гідросульфk= 2;ту;

допоміжні речовини: лак= ;тоза, моногідрат, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кремнію діоксид, олі= 103; рицинова гідрогенізl= 6;вана, диметикон; о= 073;олонка: Instacoat Universal Pink A05G30176 (г&= #1110;промелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; червоний

(Е 172)).

Лікарська форма. Табл = 77;тки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: рож= ;евого кольору круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «L11» з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотер = 72;певтична група. Антитромбо = 90;ичні засоби. Антиагрегаl= 5;ти.

Код АТХ B01A C04.

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механізм дії. Клопід&#= 1086;грель селективно пригнічує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу = GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чино= 084; пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитіk= 4; необхідна біотрансфоl= 8;мація клопідогреl= 3;ю. Клопідогреl= 3;ь також пригн= 10;чує агрегацію тромбоцитіk= 4;, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитіk= 4; вивільнениl= 4; АДФ. Клопідогреl= 3;ь необоротно модифікує АДФ-рецепто = 88;и тромбоцитіk= 4;. Отже, тромбоцити, що вступили = 091; взаємодію з клопідогреl= 3;ем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитіk= 4; відновлюєтn= 0;ся зі швидкіст= 02;, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитіk= 4;.

Фармакодин&= #1072;мічні ефекти. З першого дня застосуванl= 5;я у повторних = 076;обових дозах 75 мг препарату виявляєтьсn= 3; суттєве уповільненl= 5;я АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізуєm= 0;ься між 3 і 7 днями. При стабільномm= 1; стані середній рівень приг = 85;ічення агрегації під дією добової доз = 80; 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; і триваліст= 00; кровотечі повертаютьl= 9;я до початков = 86;го рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Бе= зпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали у п’яти подвійних сліпих дослідженнn= 3;х, у яких взяли участь пона = 76; 88000 пацієнтів: дослідженнn= 3; CAPRIE – порівняння клопідогреl= 3;ю з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК); дослідж&= #1077;ння CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A – порівняння клопідогреl= 3;ю і плацебо, обидва – у комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій.= = У дослідженнn= 3; CAPRIE було включено 19185 хворих на ат= 077;ротромбоз, проявом якого був нещодавній ІМ (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців том = 91;) або встанов = 83;ене захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю по 75 мг на добу або АСК 325 мг нk= 2; добу, після чого вони перебували під спостер = 77;женням від 1 до 3 років= ;. У підгрупі І= 052; більшість пацієнтів отримували АСК у перші к&#= 1110;лька днів після розвитку ІМ.

Кло= ;підогрель порівняно з АСК достовірно = 79;нижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінован = 72; кінцева точка, яка ск&#= 1083;адалася з ІМ, ішемічного інсульту і летального наслідку). При проведенні = ; аналізу відповідно до призначеноk= 5;о на початку д= 086;слідження лікування спостерігаl= 3;ося 939 подій у групі клопідогреl= 3;ю і 1020 подій у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) =3D 8,7 = % [95 % ДІ: 0,2-16,4]; p =3D 0,045). Тобт = 86; на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково приблизно = 10 пацієнтів [ДІ: 0 - 20] уникали розвитку нової ішемічної події. Аналі= 079; загальної летальностo= 0; як вторинно= 11; кінцевої точки не виявив значних відмінностk= 7;й між терапіє= 02; клопідогреl= 3;ем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідниl= 4;и захворюванl= 5;ями (ІМ, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичнl= 6;ї достовірноl= 9;ті при p =3D 0,003) спостерігаk= 4;ся у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс ІМ) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9-36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявсn= 3; від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: -5,7-18,7 [p = =3D 0,258]). У пацієнті&#= 1074;, включених у дослідженнn= 3;, які нещодавно п = 77;ренесли ІМ, вплив клопідогреl= 3;ю за чисельни = 84;и показникамl= 0; був меншим, але при цьом= 091; він статистичнl= 6; достовірно не відрізня = 74;ся від впливу АСК (ВЗР =3D -4 %; ДІ: -22,= 5-11,7 [p =3D 0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного вік = 91; свідчить, що сприятливиl= 1; ефект клопідогреl= 3;ю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів віком до 75 років.

Оск= ;ільки потужність дослідженнn= 3; CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективнісm= 0;ь для окремих підгруп, залишаєтьсn= 3; незрозумілl= 0;м, чи дійсно існують відмінностo= 0; у відносном = 91; зниженні ризику для хворих із різними захворюванl= 5;ями, чи різниця була випадк = 86;вою.

Гос= ;трий коронарний синдром. У дослідженнn= 3; CURE було включено 12562 пацієнти з г= 086;стрим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігаk= 4;ся напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчить пр = 86; нову ішемію або підвище = 85;ня активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порі = 74;няно з вищою меже= 102; норми. Хворі були рандом= 10;зовані для отримання клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза – 300 мг, потім – 75 мг на добу, n =3D 6259) або плацебо (n= =3D 6303), обидва – у комбінації = 79; АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартноn= 2; терапією. Лі= 082;ування тривало до 1 року. У дослідженнo= 0; CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністl= 6;м глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa. Більше ніж= ; 90 % пацієнтів отримували = 75;епарини. Така супутн= 03; терапія статистичнl= 6; достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч пр = 80; лікуванні к = 83;опідогреле&#= 1084; і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої то = 95;ки [серцево-суд= 080;нна смерть (ССС), ІМ або інсул= 100;т], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. ВЗР = =3D 20 % (95 % ДІ: 10-28 %; p =3D 0,00009) для групи клопі = 76;огрелю (17 % – при консерватиk= 4;ному лікуванні, 29 % ̵= 1; якщо пацієнтам проводиласn= 0; черезшкірнk= 2; транслюмінk= 2;льна коронарна ангіопластl= 0;ка з або без встановленl= 5;я стента і 10 % – якщо їм проводилосn= 3; аортокоронk= 2;рне шунтування). Попередженl= 5;я розвитку нових серце = 74;о-судинних порушень (первинна кі= 085;цева точка) відбувалосn= 3; з ВЗР, яке становило 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32 % (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: -26,9-26,7), 6 % (ДІ: -33,5-34,3) і 14 % (ДІ: -31,6-44,2) у періо= 076;и 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідженнn= 3; відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливиl= 1; ефект, що спостерігаk= 4;ся у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливo= 0;в залишався (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Застосуван&= #1085;я клопідогреl= 3;ю під час досл= 110;дження CURE знижувало потребу у застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;ної терапії (ВЗР = =3D 43,3 %; ДІ: 24,3-57,5 %) та інгі= біторів глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5-28,3 %).<= /span>

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія), становила 1035 (16,5 = %) у групі клопідогреl= 3;ю і 1187 (18,8 %) – у групі плацебо. ВЗР =3D 14 % (95 % ДІ 6-21 %, p =3D 0,0005) у групі клопідогреl= 3;ю. Такий ефект був здебільшогl= 6; зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 363 (5,8 %) у групі п = 83;ацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізk= 2;цій з приводу нестабільнl= 6;ї стенокардіo= 1; не спостерігаl= 3;ося.

Рез= ;ультати, одержані у групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхіднісm= 0;ь реваскулярl= 0;зації, вік, стать), збігалися з результатаl= 4;и первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи паціє = 85;тів CURE), яким було встановленl= 6; стент (PCI-CURE), пока= ;зав, що при лікуванні клопідогреl= 3;ем, порівняно з плацебо, спостерігаn= 8;ться значуще ВЗР (26= ,2 %), що свідчить на користь клопідогреl= 3;ю у попередженl= 5;і розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23= ,9 %) для другої комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогреl= 3;ю у цій підгру= 087;і пацієнтів н = 77; викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додатковогl= 6; аналізу групи пацієнтів збігаються = 79; результатаl= 4;и всього дослідженнn= 3;.

Спр= ;иятливий ефект клопідогреl= 3;ю був продемо = 85;стрований незалежно від отрима= ння невідкладнl= 6;го та довготриваl= 3;ого лікування іншими серцево-суд = 80;нними препаратамl= 0; (гепарин/низ= 100;комолекуля&= #1088;ний гепарин, інг= 110;бітори глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідозни= жувальні препарати, бета-блокат = 86;ри та інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту (АПФ)). Ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

У пацієнтів із гострим І= 052; з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у двох рандомізовk= 2;них, плацебо-кон = 90;рольованих, подвійних сліпих дослідженнn= 3;х – CLARITY і COMMIT.

У дослідженнn= 3; CLARITY був включений 3491 пацієнт, у як&#= 1086;го протягом останніх 12 годин відбувся ІМ = 079; підйомом сегмента ST і була запланованk= 2; терапія тромболітиm= 5;ними засобами. Пацієнти одержували клопідогреl= 3;ь (300 мг навантажувk= 2;льної дози, потім – по 75 мг/добу, n =3D 1752) або плацебо (n = =3D 1739), обидва – у комбінації = 79; АСК (навантажув = 72;льна доза – 150ͨ= 2;325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітl= 0;чним агентом, у разі необхі = 76;ності – з гепарином. Подальше спостережеl= 5;ня за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія повR= 17;язаної з інфактом артерії, виявлена на = 072;нгіограмі перед випискою з клініки, лет= 072;льний наслідок аб = 86; рецидив ІМ перед прове = 76;енням коронарної ангіографіo= 1;. Для пацієнт= 10;в, яким не проводиласn= 0; ангіографіn= 3;, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок аб = 86; рецидив ІМ д= 086; 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29= ,2 % пацієнтів віком від 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітl= 0;ки (фібриноспе = 94;ифічні − 68,7 %, фібринонесl= 7;ецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокат = 86;ри, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів і = 79; групи, що отримувала клопідогреl= 3;ь, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження склало 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогреl= 3;ю (95 % ДІ: 24-47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків ро = 79;витку оклюзії артерії, пов’язаної = 79; ІМ. Така перевага с= постерігалk= 2;ся у всіх попер= 077;дньо визначених підгрупах пацієнтів, = ;розподілен = 80;х за віком, статтю, локалізаціn= 8;ю ІМ і видом отримуваноo= 1; терапії фібринолітl= 0;ками або гепарин = 72;ми.

Двофакторн&= #1080;й дизайн дослідженнn= 3; COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 го&= #1076;ин спостерігаl= 3;ося виникнення симптомів, які дозволяли запідозритl= 0; ІМ, що підтверджуn= 8;ться відхиленняl= 4;и від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегмента ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). П&= #1072;цієнти отримували клопідогреl= 3;ь = (75 мг/добу, n =3D 22961) аб= 086; плацебо (n =3D 22891) у комбінації = 79; АСК (162 мг/добу) протягом &= nbsp;28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованl= 0;ми первинними = 82;інцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив ІМ, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58= ,4 % пацієнтів віком від 60 років (26 % – віком від 70 ро= ків) і 54,5 % пацієнті = 74;, які отримували фібринолітl= 0;ки.

Кло= ;підогрель статистичнl= 6; достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p =3D 0,029) і відносни = 81; ризик комбінації рецидиву ІМ, інсульту аб = 86; летального наслідку на 9 %= (p =3D 0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження становило 0,5 % o= 0; 0,9 % відповідно= ;. Такий ефект спостерігаk= 4;ся у пацієнтів різного вік = 91; і статі неза= 083;ежно від прийому фібринолітl= 0;ків протягом перших 24 годин.

Фіб= ;риляція передсердь (ФП). У дослідженнn= 3; ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими до = 89;лідженнями у межах програми ACTIVE, було включе = 85;о пацієнтів і = 79; ФП, які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних по = 88;ушень. Ґрунтуючисn= 0; на критерія = 93; включення у дослідженнn= 3;, лікарі залучали пацієнтів д = 86; дослідженнn= 3; ACTIVE-W, якщо таким пацієнтам п = 83;анувалося призначеннn= 3; терапії антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) (наприклад, варфарином). У дослідженнn= 3; ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказk= 2;ння або небажання о = 90;римувати її.

Дос= ;лідження ACTIVE-W продемонстl= 8;увало, що антикоаг = 91;лянтна терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; та АСК.

Дос= ;лідження ACTIVE-А (n =3D 7554) було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим, плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому порі= 074;нювали клопідогреl= 3;ь 75 мг на добу + АСК (n =3D 3772) із плацебо + АСК (n =3D 3782). Рекомендовk= 2;на доза АСК ста= 085;овила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

Пац= ;ієнти, рандомізовk= 2;ні у програму ACTIVE, мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;у ФП, тобто пос&#= 1090;ійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пар = 86;ксизмально&#= 1111; ФП упродовж останніх &= nbsp; 6 місяців, та принаймні один із таки= 093; факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 р= 086;ків та/або цукровий діабет, що потребує ме = 76;икаментозн&#= 1086;го лікування, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий перенесениl= 1; ІМ, або докум&#= 1077;нтально підтверджеl= 5;у ішемічну хворобу серця; попереднє лікування з приводу сис = 90;емної артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;; раніше пере = 85;есений інсульт, транзиторнk= 2; ішемічна ат = 72;ка (ТІА), системна емболія без ураження ст = 88;уктур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлун = 86;чка <45 % або документалn= 0;но підтверджеl= 5;е захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин. Середній ба = 83; за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; належали документалn= 0;но підтверджеl= 5;а виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньоl= 4;озкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; <50×10⁹/л); потреба у застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю або пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (ПАК) або непе&= #1088;еносимість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язк= 091; з висновкам = 80; лікаря, чере= 079; неможливісm= 0;ь проведення = 84;оніторингу міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ), внаслідок схильності = 76;о падіння чи травми голови або наявності с = 87;ецифічного фактора ризику виникнення = 82;ровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрун = 90;увалося на небажанн= 10; пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Середній ві = 82; дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритміm= 5;ні засоби, 52,1 % − бета-блокат = 86;ри, 54,6 % − інгібіто = 88;и АПФ та 25,4 % − статини.

Кіл= ;ькість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦН = 57; або летального наслідку), становила 832 (22,1 %) у групі пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь + АСК, та 924 (24,4%) у групі плаце = 73;о + АСК (ВЗР =3D 11,1 %, 95 % Д = 30; 2,4-19,1 %; р =3D 0,013), насамперед через значн = 77; зниження частоти розвитку інсультів. І= 085;сульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо + АСК (ВЗР =3D 28,4 %; 95 % ДІ 16,8- 38,3 %, р =3D 0,00001)= .

Діт= ;и. У дослідженнo= 0; із підвищенняl= 4; доз, що прово&#= 1076;илося за участю 86 новонароджk= 7;них або немовля = 90; віком до 24 місяців із ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ли у послідовниm= 3; дозах 0,01; 0,1 і 0,2 мг/кг новонароджk= 7;ним і немовлята = 84; і в дозі 0,15 мг/к= 075; – тільки нов= 086;народженим. При дозі 0,2 мг/кг середній по = 82;азник інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;), що було порівнянниl= 4; із таким у дорослих, як= 110; отримували клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг на добу.

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дос = 83;ідженні за участю паралельниm= 3; груп (CLARINET) 906 діте= 081; (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено= 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким пр&#= 1086;водилася паліативна операція зі створення системно-ле = 75;еневого артеріальнl= 6;го шунта, були рандомізовk= 2;ні для отримання к = 83;опідогрелю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо (n =3D 439) і&= #1079; одночасним проведенняl= 4; супутньої базової тер = 72;пії до моменту проведення другого ета = 87;у операції. Середній ча = 89; між проведенняl= 4; паліативноo= 1; операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваl= 5;ого препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня= ; життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогреl= 3;ю і 90 [20,5 % ] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Найчастішоn= 2; побічною реакцією як = 091; групі клопідогреl= 3;ю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами = 097;одо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спостережеl= 5;ня за побічним = 80; явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент досягнення однорічногl= 6; віку, отримували клопідогреl= 3;ь до досягнення 18-місячного в&= #1110;ку. Під час цьог= 086; періоду спостережеl= 5;ня профіль безпеки препарату н = 77; змінювався.

У дослідженнn= 3;х CLARINET і PICOLO вик= ористовуваk= 4;ся відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю. У досліджен = 85;і відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту порівняно і = 79; зареєстровk= 2;ною таблетованl= 6;ю формою препарату.

Фармакокін&= #1077;тика.

Всмокту&= #1074;ання. = Після пероральноk= 5;о прийому одноразовоo= 1; та багаторазоk= 4;их= = доз 75 мг на добу клопідогреl= 3;ь швидко всмо = 82;тується. Середня пікова концентрацo= 0;я незміненогl= 6; клопідогреl= 3;ю у плазмі крові (прибл= 080;зно 2,2−2,5 нг/мл післ= 103; одноразовоo= 1; дози 75 мг перо= рально) досягалася приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить н = 77; менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю із сечею.

Роз= ;поділ. Кло= ;підогрель та основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оk= 3;оротно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми люди = 85;и (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro у межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

Мет= ;аболізм. Кло= ;підогрель екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці. In vitro та in vivo іс= 085;ує два основни = 93; шляхи його метаболізмm= 1;: один − з участю естераз, що призводить = 76;о гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % у= ;сіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров= 10;), а інший – із залучення ферментів системи цитохрому = P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат= 10; подальшого = 84;етаболізму 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активни = 81; метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інш = 80;х ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю (тіолова пох= 110;дна), який був виділений in&= nbsp;vitro, швидко та необоротно зв’язуєтьсn= 3; з рецептора = 84;и на тромбоцитаm= 3;, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

Вив= ;едення. Чер= ;ез 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴= C-клопідогре= 083;ю у людини приблизно 50 % дози виводи = 83;ося із сечею і приблизно 46 % – із калом. Піс&#= 1083;я пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить приблизно 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, становить 8 годин післ= 03; одноразовоk= 5;о і багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату.

Фар= ;макогенети = 82;а. CYP2C19 бере участь = 074; утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитромбоm= 4;итарні ефекти, за даними вимірюваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

Але= ;ль CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відпоk= 4;ідають нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пац= 110;єнтів європеоїднl= 6;ї  (85 %) та монголоїднl= 6;ї (99 %) рас зі зниженим метаболізмl= 6;м. Інші алелі, асоційованo= 0; з відсутнім або ослабленим = 84;етаболізмо&#= 1084;, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належать CYP2C19*4, *5, *6,= *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефункціонk= 2;льних алелі, як зазначено вище. Згідно з опубліковаl= 5;ими даними, генотипи CYP2C19, які відпові = 76;ають зниженому метаболізмm= 1;, зустрічаютn= 0;ся у 2 % представниl= 2;ів народів Кав = 82;азу, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національнl= 6;сті. Зараз існую = 90;ь тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; з участю 40 здорових добровольцo= 0;в, по 10 у кожній з чотирьох гр = 91;п, що відповідаюm= 0;ь певному тип = 91; метаболізмm= 1; CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивниl= 1;, проміжний т = 72; знижений), оцінювали фармакокінk= 7;тику та антитромбоm= 4;итарні ефекти при застосуванl= 5;і дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувk= 2;ли в цілому впродовж 5 дн&#= 1110;в (до досягнення стабільногl= 6; стану). Не бул&= #1086; виявлено суттєвих ві = 76;мінностей у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх по = 82;азниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. В осіб зі зни&#= 1078;еним метаболізмl= 6;м концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м. Після застосуванl= 5;я режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоm= 4;итарні ефекти в осі= 073; зі зниженим метаболізмl= 6;м були менш вираженими, при цьому середній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) стан= ;овив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ    39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб k= 9; інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м та 37 % (24 години) і   60 % (день 5) у осіб із пром= 110;жним метаболізмl= 6;м. Коли особам зі зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;ли режим дозування 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосу = 74;анні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім тl= 6;го, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і  61 % (д= ;ень 5), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим ме = 90;аболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показник= 10;в, отриманих у інших група = 93;, виділених залежно від типу метаболізмm= 1; CYP2C19, при застос&#= 1091;ванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За резm= 1;льтатами досліджень клінічних ефектів нал = 77;жний режим дозування для цієї групи паціє = 85;тів не був визначений.

Ана= ;логічно до результатіk= 4;, наведених вище, у метааналізo= 0; 6 досліджень із урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, було продем = 86;нстровано, що концентрацo= 0;я активного м = 77;таболіту у крові зменшилася на 28 % у осіб з п= 088;оміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % у осіб з= 110; зниженим метаболізмl= 6;м; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменшилося, = 087;ри цьому різниця у показниках ПАТ станови = 83;а 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з ін= 090;енсивним метаболізмl= 6;м.

Впл= ;ив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, у процесі проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефект = 91; у пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, для яких існують результати генотипуваl= 5;ня: CURE (n =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМ= ;I 28 (n =3D 227), TRITON-T1MI 38 (n =3D 1477) і ACTIVE-A-(n = ;=3D 601). Крім того, іс&#= 1085;ують результати кількох опубліковаl= 5;их когортних д = 86;сліджень.

У процесі аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; осіб із проміжним т = 72; зниженим метаболізмl= 6;м, мала значно вищу частот = 91; виникнення серцево-суд = 80;нних подій (летальний наслідок, ІМ та інсульт) або тромбоз = 91; стентів, ніж особи з інтенсивниl= 4; метаболізм&#= 1086;м.

У процесі аналізу CHARISMA та одного когортного = 76;ослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота вин = 80;кнення подій порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Tre= nk) частота виникнення серцево-суд = 80;нних подій достовірно не залежала від особлив = 86;стей метаболізмm= 1;.

Жод= ;ен із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

Осо= ;бливі категорії пацієнтів.= Фа= рмакокінетl= 0;ка активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; не досліджуваl= 3;ася у нижчезазн = 72;чених особливих категорій пацієнтів.

Нир= ;кова недостатніl= 9;ть. Піс= ;ля регулярногl= 6; застосуванl= 5;я 75 мг клопідог&= #1088;елю на добу у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здорових добровольцo= 0;в, а час кровотечі був подовже = 85;ий майже так само, як і у здорових добровольцo= 0;в, які отримували 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна переносиміl= 9;ть була хорошо= 02; в усіх пацієнтів.

Печ= ;інкова недостатніl= 9;ть. Піс= ;ля регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було таким самим, як і у здорових добровольцo= 0;в. Середнє подовження часу кровотечі т = 72;кож було однаковим в обох групах.

Рас= ;ова приналежніl= 9;ть. Пош= ;иреність алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку метаболічнm= 1; активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипуваl= 5;ня цього CYP.

Док= ;лінічні дані з безпеки. Поб= ;ічними ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень = 85;а тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн= 10; доз, що майже у 25 разів перевищуваl= 3;и терапевтичl= 5;у дозу 75 мг клоп= ідогрелю на добу у людини, і були наслід = 82;ом дії препарату н = 72; ферменти, що беруть учас = 90;ь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;. При застосу = 74;анні терапевтичl= 5;их доз клопідогреl= 3;ю у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;, не спостері = 75;алося.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю тваринам спостерігаl= 3;ася погана шлункова пе = 88;еносимість препарату (виникав гастрит, еро= 079;ивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

При введенні клопідогреl= 3;ю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищуваl= 3;и терапевтичl= 5;у дозу 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу у людини) не отримано жодних доказів кан = 94;ерогенної дії препарату.

Бул= ;о проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro&nbs= p;та        in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.

Кло= ;підогрель не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців та самиць щурі = 74;, а також не чинив тератогеннl= 6;ї дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лакт = 72;ції клопідогреl= 3;ь призводив д = 86; незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоакти = 74;но міченим клопідогреl= 3;ем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають = 91; грудне молоко. Отже, не можна вик= 083;ючати як безпосередl= 5;ього впливу препарату н = 72; потомство (незначна токсична дія), так і опосередкоk= 4;аного впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Клінічні характерисm= 0;ики.

Пок= ;азання.

Вто= ;ринна профілактиl= 2;а проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих:

·<= /span>   &n= bsp;  хво= ;рих, які перенес = 83;и інфаркт міокарда (початок лік= 091;вання − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний і = 85;сульт (початок лікування − через 7 днів, а= ле не пізніше ніж через 6 місяців після виник = 85;ення) або у яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій (ураження артерій і атеротромбl= 6;з судин нижні = 93; кінцівок);

·<= /span>   &n= bsp; хво= ;рих із гострим коронарним синдромом:

–  &= #1110;з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент у процесі проведення черезшкірнl= 6;ї коронарної ангіопластl= 0;ки, у комбінаці= 11; з ацетилсал= 10;циловою кислотою (АСК);

– іk= 9; гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації = 79; АСК (у хворих, які отримую = 90;ь стандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на терапія).

Про= ;філактика атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій при фібриляції передсердь.&nbs= p;Кло= ;підогрель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам і = 79; фібриляцієn= 2; передсердь, які мають щонайменше один фактор = 088;изику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказk= 2;ння до лікуванн= 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) і які мають низьк = 80;й ризик виникнення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармаколо = 75;ічні властивостo= 0;».

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яког= 086; компонента препарату. Т= 103;жка печінкова недостатніl= 9;ть. Гостра кров = 86;теча (наприклад, пептична виразка або внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лікарські засоби, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику кровотеч. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";color:black;mso-fareast-language:UK'>Чер= ;ез потенційниl= 1; адитивний ефект існує = 087;ідвищений ризик геморагічнl= 0;х ускладнень, тому одночасне застосуванl= 5;я таких лікар = 89;ьких засобів із клопідогреl= 3;ем вимагає обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пероральні антикоагулn= 3;нти. Од= ночасне застосуванl= 5;я препарату Клопідогреl= 3;ь Маклеодс  і= з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекомендуєm= 0;ься, оскільки та = 82;а комбінація може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінk= 7;тичний профіль S-варфарину або МНВ у пац&#= 1110;єнтів, які впродов = 78; тривалого часу отриму= 02;ть лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ризик кровотечі через існування н = 77;залежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/IIIа. Клопі= 076;огрель слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які отримують інгібітори = 75;лікопротеї&#= 1085;ових рецепторів ІІb/IIIа (див. роз= 076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ацетилсалі&= #1094;илова кислота (АСК).<= /span> АС= К не змінює інгібіторнl= 6;ї дії клопідо = 75;релю на АДФ-індуков = 72;ну агрегацію тромбоцитіk= 4;, але клопідогреl= 3;ь посилює дію АСК на агрег= 072;цію тромбоцитіk= 4;, індуковану колагеном. Проте одночасне застосуванl= 5;я      500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня н= 077; спричиняло значущого збільшення часу кровот = 77;чі, подовженогl= 6; внаслідок прийому кло = 87;ідогрелю. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем та АСК з підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препаратів = 87;отребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Незважаючи на це, клопід&#= 1086;грель і АСК сумісн= 086; застосовувk= 2;ли до 1 року (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Гепарин. За даними клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, клопідогреl= 3;ь не потребував корегуваннn= 3; дози гепарину та не змінював дію гепарин = 91; на коагуляц= 10;ю. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідо = 75;релю на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки мо = 78;лива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідо = 75;релем і гепарином із підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препаратів потребує обережностo= 0;.

Тромболіти&= #1095;ні засоби. Безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібрино = 85;еспецифічн&#= 1080;х тромболітиm= 5;них агентів та гепаринів була досліджена за участю па= 094;ієнтів із гострим інфарктом міокарда. Ча= 089;тота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічноn= 2; тій, що спостерігаl= 3;ася при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;них препаратів та гепарину = 079; АСК (див. розд&= #1110;л «Побічні реакції»).

Нестероїдн&= #1110; протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП). У процесі клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксе = 85;у збільшувалl= 6; кількість прихованих шлунково-ки = 96;кових кровотеч. Однак через відсутністn= 0; досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кових кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і з усіма НПЗП. Тому необхідна обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і НПЗП, зокрем= 072; інгібіторіk= 4; ЦОГ-2, з клопідогреl= 3;ем  (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Сел= ;ективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необх= 110;дно з обережністn= 2; одночасно застосовувk= 2;ти СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем через те, що СІЗЗС впливають н = 72; активацію тромбоцитіk= 4; та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одн= ;очасне застосуванl= 5;я інших препаратів. Оскільки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

До препаратів, що пригнічуютn= 0; активність CYP2= C19, належать омепразол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин,&nbs= p; карбамазе = 87;ін та ефавірен = 94;.

Інг= ;ібітори протонної помпи (ІПП). Оме= ;празол у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацo= 0;ю активного метаболіту = 74; крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і      &n= bsp; на 40 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і на 21 % (підтримуюч = 72; доза). Очікує&#= 1090;ься, що в аналогічну взаємодію з клопідогреl= 3;ем вступатиме = 81; езомепразоl= 3;.

За результатаl= 4;и обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; досліджень отримано суперечливo= 0; дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінk= 7;тичних та фармакодинk= 2;мічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскm= 1;лярних подій. Як запобіжний захід не слі= 076; одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепразол або езомепразоl= 3; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Мен= ;ш виражене зниження концентрацo= 0;ї метаболіту = 91; крові спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні пантопразоl= 3;у або лансопразоl= 3;у.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у в дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; плазмі кров= 10; зменшилися на 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на         14 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пантопразоl= 3;у.

Нем= ;ає доказів тог = 86;, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шл= 091;нку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антацид = 80;, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

Комбінація з іншими лікарськимl= 0; засобами. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";color:black;mso-fareast-language:UK'>Бул= ;о проведено ряд клінічних досліджень = 10;з клопідогреl= 3;ем та іншими препаратамl= 0; для вивченн= 03; потенційниm= 3; фармакодинk= 2;мічних і фармакокінk= 7;тичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю одночасно з&nbs= p;атенололом= , ніфедипіl= 5;ом або з обома препаратамl= 0; виявлено не було. Крім того, фармакодинk= 2;мічна активність = 82;лопідогрел&#= 1102; залишилася майже незміненою при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з фенобарб= 110;талом та = 077;строгеном.

Фармакокін&= #1077;тичні властивостo= 0; дигоксину<= /i> або теофі&= #1083;іну не змінювалисn= 3; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогреl= 3;ю.

Дані, отримані у процесі досліджень мікросом печінки людини, свідчать пр = 86; те, що карбок&#= 1089;ильні метаболіти клопідогреl= 3;ю можуть пригнічуваm= 0;и активність цитохрому  =         Р450 2С9. Це може потенційно підвищуватl= 0; рівень у плазмі крові таких лікарських засобів як &#= 1092;енітоїн і&nbs= p;толбутамід= , та НПЗП, як= 10; метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, щ= 086; фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувk= 2;ти одночасно з клопідогреl= 3;ем.

Лікарські засоби, які є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8.= Бу= ло показано, що клопідогреl= 3;ь збільшує ек = 89;позицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Дослідженнn= 3; in vitro продемон = 89;трували, що це збільшення експозиції репаглінідm= 1; обумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. З огляду на ризик збільшення концентрацo= 0;ї у плазмі крові, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та лікарськ = 80;х засобів, які виводяться = 79; організму переважно з = 72; допомогою метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксеl= 3;), потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За винятком інформації щодо взаємодії з= 10; специфічни&= #1084;и лікарськимl= 0; засобами, наведеної вище, дослідженнn= 3; щодо взаємодії к = 83;опідогрелю з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; зазвичай призначаютn= 0; хворим на атеротромбl= 6;з, не проводилисn= 3;. Однак пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у клінічних дослідженнn= 3;х клопідогреl= 3;ю, застосовувk= 2;ли одночасно інші препар = 72;ти, включаючи діуретики, бета-блокат = 86;ри, інгібітори АПФ, антагоністl= 0; кальцію, зас= 086;би, що знижують рівень холестеринm= 1;, коронарні вазодилатаm= 0;ори, антидіабетl= 0;чні засоби (включаючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та антагоністl= 0; GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної ді= 11;.

У пацієнтів із ВІЛ-інфекці= 08;ю, які отримув = 72;ли антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), посилену ритонавіроl= 4; або кобіцистатl= 6;м, було продем = 86;нстровано суттєво нижчі рівні активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та зменшенн= 03;  пригніче = 85;ня агрегації тромбоцитіk= 4;. Хоча клінічна значущість цих даних остаточно н = 77; з’ясована, надходили спонтанні повідомленl= 5;я про випадки реоклюзії після усуне = 85;ня обструкції судин або виникнення тромботичнl= 0;х подій на тлі застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної схеми лікування клопідогреl= 3;ем у пацієнтів = 079; ВІЛ-інфекці= 08;ю, які отримували посилену АР = 58;. Концентрацo= 0;ї клопідогреl= 3;ю та середні рівні пригн= 10;чення агрегації тромбоцитіk= 4; можуть зниж = 91;ватися при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ритонавіру. = 059; зв’язку з цим одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю разом із посиленою АРТ не рекомендуєm= 0;ься.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";color:black;mso-fareast-language:UK'>Осо= ;бливості застосуванl= 5;я.

Кровотеча та гематологіm= 5;ні розлади. Чер= ;ез ризик розвитку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних реакцій слі = 76; негайно про = 74;ести розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; та/або інші відповідні тести, якщо під час застосуванl= 5;я препарату спостерігаn= 2;ться симптоми, що свідчать пр = 86; можливість кровотечі (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антит= 088;омбоцитарн&= #1110; засоби, клопідогреl= 3;ь слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання або інших патологічнl= 0;х станів, а так&#= 1086;ж у разі застосуванl= 5;я АСК, гепарину, інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або СІЗЗС, або інші лікарські засоби, такі як пентокси = 92;ілін, застосуванl= 5;я яких супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; ризику геморагічнl= 0;х явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічниm= 3; втручань. Одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це може посили = 90;и інтенсивніl= 9;ть кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічноk= 5;о втручання, к= 086;ли антитромбоm= 4;итарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогреl= 3;ем слід припинити з = 72; 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікаря (у т.ч. стоматологk= 2;) про те, що вони приймають клопідогреl= 3;ь, перед призначеннn= 3;м їм будь-якої операції чи перед застосуванl= 5;ям нового лікарськогl= 6; засобу. Кl= 3;опідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувk= 2;ти  пацієнm= 0;ам із підвищеним ризиком кро = 74;отечі (особливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішн= 00;оочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні пов= 10;домляти лікаря про кожен випадок незвичної (з= 072; місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботичн&= #1072; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП).&= nbsp;Дуж= ;е рідко спостерігаl= 3;ися випадки ТТП~~&= nbsp;~~після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт= 00; після його короткочасl= 5;ого застосуванl= 5;я. ТТП проявляєтьl= 9;я тромбоцитоl= 7;енією та мікроангіоl= 7;атичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими проявами, нирковою дисфункцієn= 2; або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечниl= 4; станом, який може призводити до летального наслідку, то= 084;у потребує негайного лікування, у тому числі проведення плазмафереk= 9;у.

Набута гемофілія. Пов= ;ідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У разі підтверджеl= 5;ого окремого зб= 10;льшення активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу (АЧТЧ), що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться кровотечею, питання про діагностувk= 2;ння набутої гемофілії повинно бут = 80; розглянуто. Пацієнти з п= 110;дтверджени&= #1084; діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря і отримувати належне лікування, застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам слід припин = 80;ти.

Нещодавно перенесениl= 1; ішемічний інсульт. Чер= ;ез недостатніl= 9;ть даних не рекомендуєm= 0;ься призначати клопідогреl= 3;ь у перші 7 діб п= ісля гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенk= 7;тика: у пацієнтів і = 79; генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігаn= 8;ться менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові та мен= 096; виражений антитромбоm= 4;итарний ефект при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них доз клопідогреl= 3;ю.

Оскільки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємо = 76;ії не з’ясован = 77;. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; перелік інг= 10;біторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокіl= 5;етика»).

Субстрати ферменту CYP2C8.= Не= обхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам, які отримують одночасно клопідогреl= 3;ь та лікарськ= 10; засоби, що є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Пац= ;ієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тіє= 085;опіридинів (таких як клопідогреl= 3;ь,  тиклопі = 76;ин, прасугрель), тому що надходили повідомленl= 5;я про перехресну гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Засто= 089;ування тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнення від легких д= 086; тяжких алер = 75;ічних реакцій, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологіm= 5;них реакцій, так= 080;х як тромбоцитоl= 7;енія і нейтропеніn= 3;. Пац= ;ієнти, які мали в анамнезі алергічні р = 77;акції і/або гематологіm= 5;ні реакції на один тієноп= 10;ридин, можуть мати підвищений ризик розви = 90;ку тієї ж або іншої реакції на інший тієно = 87;іридин. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг щодо наявності ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою алергією на тієнопіридl= 0;ни.

Порушення функції нирок. Терап= 077;втичний досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції печінки. Дос= ;від застосуванl= 5;я препара = 90;у пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю = 74;иникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогреl= 3;ь слід призна = 95;ати з обережністn= 2;  (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Доп= ;оміжні речовини. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";color:black;mso-fareast-language:UK'>Таб= ;летки препарату Клопідогреl= 3;ь Маклеодс  м= істять лактозу. Пацієнтам з такими рідк= 10;сними спадковими захворюванl= 5;ями, як неперено = 89;имість галактози, дефіцит лак = 90;ази або порушення мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози, не слід приймати це = 81; препарат.

Так= ;ож таблетки препарату Клопідогреl= 3;ь Маклеодс  м= істять олію рицинову  г= ідрогенізоk= 4;ану, яка може спричиняти розлад шлун = 82;а та діарею.

Осо= ;бливі застереженl= 5;я щодо видалення з = 72;лишків та відходів.&nb= sp;Буд= ;ь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність.= Че= рез відсутністn= 0; клінічних даних пр= 086; зас= ;тосування клопідогреl= 3;ю у період ваг= 110;тності небажано призначати препарат ва = 75;ітним жінкам (застережни = 81; захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/плl= 6;да, пологи та постнатальl= 5;ий розвиток (ди= 074;. підрозділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки».

Год= ;ування груддю. Невідомо, чи екскретуєтn= 0;ся клопідогреl= 3;ь у грудне молоко людини. У дослідженнn= 3;х на тваринах було показано, що він екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко, тому під час лікування п = 88;епаратом Клопідогреl= 3;ь Маклеодс   &= #1075;одування груддю слід припинити.

Фер= ;тильність. Під час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп= 10;догрелю на ферт = 80;льність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Клопідогре&= #1083;ь не впливає або має незначний вплив на швидкіст= ;ь реакції при керуванні автотрансп = 86;ртом або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дорослі, у т. = 95;. пацієнти літнього віку. Клопі= 076;огрель Маклеодс   &= #1087;риймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від вживанн= 03; їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (не= ;стабільна стенокардіn= 3; або ІМ без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогреl= 3;ем розпочинатl= 0; з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и дозою  75 мг 1 раз на добу (з АСК у дозі 75−325 мг на добу). Оскільки за = 89;тосування вищих доз АС= 050; підвищує ризик крово = 90;ечі, не рекомендуєm= 0;ься перевищуваm= 0;и дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально н = 77; встановленk= 2;. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосуванl= 5;я препарату д = 86; 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спостерігаk= 4;ся через 3 місяці лікування.

Хвори= 084;  із  гост&#= 1088;им ІМ з підйомо= 084; сегмента ST к= ;лопідогрел= 00; приймати по 75 мг 1 раз на добу, почина= 102;чи з одноразовоo= 1;  навантажm= 1;вальної дози 300 мг у комбінації = 79; АСК, із застосуванl= 5;ям тромболітиm= 5;них препаратів або без них. &nb= sp;Лікування &nb= sp;хворих  ві = 82;ом  від  75 років починати бе = 79; навантажувk= 2;льної дози клопід = 86;грелю. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симпт = 86;мів і продовжуваm= 0;и принаймні 4 тижні. Корис= 090;ь від застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК понад чотири тижн= 10; при цьому захворюванl= 5;і не вивчалас= 03;.

Пац= ;ієнтам  із = фібриляціє= ;ю  передсер= ;дь клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ти в однократн= 10;й добовій доз= 10; 75 мг. Разом  із  &#= 1082;лопідогрел= ем слід розпочати  = та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я АСК (у дозі 75−100 мг на добу) (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

У разі пропуску дози:

–  &= #1103;кщо з моменту, коли потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин: паціє= нт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

–  &= #1103;кщо минуло більше 12 годин, пацієнт пов = 80;нен прийняти наступну чергову доз = 91; у звичний ча= 089; та не подвоювати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної дози.

Нир= ;кова недостатніl= 9;ть. Тер= ;апевтичний досвід застосуванl= 5;я препара = 90;у пацієнтам і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Печінкова недостатніl= 9;ть. Т= ;ерапевтичн = 80;й досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діт= ;и.

Клопі= 076;огрель не слід застосовувk= 2;ти дітям, оскільки не має даних щодо ефективносm= 0;і препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Передозува&= #1085;ня.

При передозуваl= 5;ні клопідогреl= 3;ю можливе под = 86;вження часу кровотечі з&nbs= p;подальшими ус= кладненнямl= 0;. У разі виникнення кровотечі рекомендуєm= 0;ься симптоматиm= 5;не лікування.

Антидот фармакологo= 0;чної активності клопідогреl= 3;ю невідомий. При необхідносm= 0;і негайного корегуваннn= 3; подовженогl= 6; часу кровот = 77;чі дія клопідогреl= 3;ю може бути припинена шляхом пер= ;еливання тромбоцитаl= 8;ної маси.

Побічні реакції.

Коротки&= #1081; опис профіл= 02; безпеки.

Безпека застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю досліджена = 91; більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли уч= 072;сть у клінічних дослідженнn= 3;х (з них у більш&= #1077; ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостері = 75;алися у дослідженнn= 3;х CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженнo= 0; CAPRIE дія клопідогреl= 3;ю у дозі  75 мг на добу загалом бул = 72; порівнянноn= 2; з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно в= 10;д віку, статі чи раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховувалl= 0;сь дані про побічні реакції під час застосу = 74;ання препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенo= 0;шою побічною ре = 72;кцією, що спостерігаl= 3;ася як у клінічн= 080;х дослідженнn= 3;х, так і у постмаркетl= 0;нговому періоді, під час яких вон= 072; найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У дослідже&#= 1085;ні CAPRIE у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли клопідогреl= 3;ь або АСК, загальна частота кровотечі с = 90;ановила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випа = 76;ків кровотеч була однаковою для клопідо = 75;релю та АСК.

У дослідженнo= 0; CURE не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти вин = 80;кнення великих кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і комбінації клопідогреl= 3;ь + АСК упродов&#= 1078; 7 днів після проведення операції аортокоронk= 2;рного шунтування = 91; пацієнтів, які припини = 83;и лікування більш ніж за 5 днів до хіру= 088;гічного втручання. У пацієнтів, які продовж = 91;вали лікування продовж 5 днів до опер= 072;ції аортокоронk= 2;рного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.<= /span>

У дослідженнo= 0; CLARITY сп= остерігалоl= 9;я  загальнk= 7; підвищення = 95;астоти виникнення кровотеч у групі, яка пр&#= 1080;ймала клопідогреl= 3;ь + АСК,  порівн= ;яно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота вин = 80;кнення великої кровотечі була подібн = 86;ю в обох групах. Ця величина була стійко= 02; у підгрупах пацієнтів, щ= 086; відрізнялиl= 9;я за початков = 80;ми параметрамl= 0; і типом фібринолітl= 0;ка або гепаринотеl= 8;апії.

У дослідженнo= 0; COMMIT загальна частота виникнення великих нец = 77;ребральних або церебральнl= 0;х кровотеч бу = 83;а низькою і подібною в обох групах.

У дослідженнo= 0; ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч бу = 83;а вищою у групі, яка отриму&#= 1074;ала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно з = 075;рупою, яка отримув = 72;ла плацебо + АСК&n= bsp;(6,7 % проти 4,3 %). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракранo= 0;ального походження (5,3= % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-ки = 96;кові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігаl= 3;ося збільшення кількості внутрішньоm= 5;ерепних кровотеч у групі клопідогреl= 3;ь + АСК порівняно з = 075;рупою плацебо         = + АСК (1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було виявлено статистичнl= 6; достовірноo= 1; різниці у частоті виникнення летальних к = 88;овотеч (1,1 % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 0,7 % у гру&= #1087;і плацебо + АСК), а також геморагічнl= 6;го інсульту (0,8 % т = 72; 0,6 % відповідно= ;).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень або при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реа = 82;ції розподіленo= 0; за системою «Орган-клас&raq= uo;, частота   їх виникненнn= 3; визначена   таким   чино= м: часто= ; (від <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:Symbol;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-bidi-font-family:Calibri;letter-spacing:-.4pt;mso-far= east-language: UK'>>1/100до = <1/10), нечасто (від <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:Symbol;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-bidi-font-family:Calibri;letter-spacing:-.4pt;mso-far= east-language: UK'>>1/1000 до = <1/100), рідко (від >1/10000 до = <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома. Дл= 103; кожного класу системи органів побічні ефе = 82;ти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.=

= Сист&= #1077;ма «Орган-клас&= raquo;

= Част&= #1086;

= Неча&= #1089;то

= Рідк&= #1086;

= Дуже рідко, частота невідома*?

З боку крові та лімфатично= 111; системи

<= o:p>

Тром= ;боцитопені= 03;,

лейкоци= ;топенія, еозинофілі= 103;

Нейт= ;ропенія, включаючи тяжку нейтропені= 102;

ТТП(д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія,

набу&#= 1090;а гемоф&= #1110;лія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія<= o:p>

З боку серця<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Коун&#= 1110;с-синдром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія/<= /o:p>

алер&#= 1075;ічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції під&#= 1074;ищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*

З боку імунної системи

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Сиро&#= 1074;аткова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість тієнопірид= 080;нів (таких як тиклопідин, прасугрель) (= див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*

Психічн= ;і  розлади

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Галю&#= 1094;инації, сплутаніст= 100; свідомості

З боку нервової системи

<= o:p>

Внут&#= 1088;ішньо-череп= ;ні кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезія, запамороче= 085;ня

<= o:p>

Змін&#= 1072; смакового сприйняття

З боку органів зору<= /p>

<= o:p>

Кровови= ;лив у ділянку ока (ко= ;н’юнктивал= 00;на, окулярна, ретинальна)

<= o:p>

З боку органів слуху та лабіринту

<= o:p>

<= o:p>

Вертиго= ;

<= o:p>

З боку судин <= o:p>

Гематом= ;а

<= o:p>

<= o:p>

Тяжк&#= 1080;й крововилив, кровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, артеріальн= 072; гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Носова кровотеча

<= o:p>

<= o:p>

Кров&#= 1086;течі респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту<= o:p>

Шлун&#= 1082;ово-кишкова кровотеча діарея, абдомінал= 00;ний біль, диспепсія

Виразка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запор, метеоризм

Ретр= ;опери-тонеа= 083;ьний крововилив

Шлун&#= 1082;ово-кишкові та рет= роперитонеk= 2;льні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит

З боку гепатобілі= 072;р-

ної системи

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Гост&#= 1088;а печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки

З боку шкіри та підшкірних тканин<= o:p>

Підшкір= ;ний крововилив

Висипання, свербі = 78;, внутрішньо-&#= 1096;кірні крововилив= 080; (пурпура)

<= o:p>

Буль&#= 1086;зний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема,

гост&#= 1088;ий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП),<= o:p>

ангі&#= 1086;невротични= й набряк, еритематоз= 085;е висипання, кропив’янк= 072;, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS-синдром), еритематоз= 085;і або ексфолі&#= 1072;тивні висипання, екзема, плоский лишай<= o:p>

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Гіне= ;комастія

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Кіст&#= 1082;ово-м‘язові крововилив= 080; (гемартроз), а= ;ртрит, артралгія, міалгія

З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Гематур= ;ія

<= o:p>

Глом&#= 1077;рулонефрит, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові<= o:p>

Загальн= ;і розлади та  реакціo= 1; у місці введ&= #1077;ння препарату

Кровоте= ;ча у місці ін’єкції

<= o:p>

<= o:p>

Гаря&#= 1095;ка

Зміни в результата= 093; лабораторн= 080;х дослідженн= 103;х

<= o:p>

Подовже= ;ння часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;

<= o:p>

<= o:p>

Повід= 086;млення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Пов= ;ідомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після схвалення лікарськогl= 6; засобу дозвільнимl= 0; органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснюватl= 0; постійний м = 86;ніторинг співвідношk= 7;ння «користь/ри = 79;ик» застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу. Медичних працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про усі підозрюванo= 0; побічні реакції чер = 77;з національнo= 0; системи повідомленn= 0;.

Термін придатностo= 0;.  4 роки.

Умо= ;ви зберігання.

Збе= ;рігати при температурo= 0; не вище 25 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.

Упаковка.  п&= #1086; 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у к= 072;ртонній коробці.

Категорія відпуску. За=   рецептом.

Вир= ;обник. МАК= ;ЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИi= 0;АЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Віл= ;едж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадд= 10;, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

= Сист&= #1077;ма «Орган-клас&= raquo;	= Част&= #1086;	= Неча&= #1089;то	= Рідк&= #1086;	= Дуже рідко, частота невідома*?
З боку крові та лімфатично= 111; системи	<= o:p>	Тром= ;боцитопені= 03;, лейкоци= ;топенія, еозинофілі= 103;	Нейт= ;ропенія, включаючи тяжку нейтропені= 102;	ТТП(д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія, набу&#= 1090;а гемоф&= #1110;лія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія<= o:p>
З боку серця<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Коун&#= 1110;с-синдром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія/<= /o:p> алер&#= 1075;ічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції під&#= 1074;ищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*
З боку імунної системи	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Сиро&#= 1074;аткова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість тієнопірид= 080;нів (таких як тиклопідин, прасугрель) (= див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*
Психічн= ;і розлади	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Галю&#= 1094;инації, сплутаніст= 100; свідомості
З боку нервової системи	<= o:p>	Внут&#= 1088;ішньо-череп= ;ні кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезія, запамороче= 085;ня	<= o:p>	Змін&#= 1072; смакового сприйняття
З боку органів зору<= /p>	<= o:p>	Кровови= ;лив у ділянку ока (ко= ;н’юнктивал= 00;на, окулярна, ретинальна)	<= o:p>
З боку органів слуху та лабіринту	<= o:p>	<= o:p>	Вертиго= ;	<= o:p>
З боку судин <= o:p>	Гематом= ;а	<= o:p>	<= o:p>	Тяжк&#= 1080;й крововилив, кровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, артеріальн= 072; гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	Носова кровотеча	<= o:p>	<= o:p>	Кров&#= 1086;течі респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту<= o:p>	Шлун&#= 1082;ово-кишкова кровотеча діарея, абдомінал= 00;ний біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретр= ;опери-тонеа= 083;ьний крововилив	Шлун&#= 1082;ово-кишкові та рет= роперитонеk= 2;льні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит
З боку гепатобілі= 072;р- ної системи	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Гост&#= 1088;а печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин<= o:p>	Підшкір= ;ний крововилив	Висипання, свербі = 78;, внутрішньо-&#= 1096;кірні крововилив= 080; (пурпура)	<= o:p>	Буль&#= 1086;зний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема, гост&#= 1088;ий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП),<= o:p> ангі&#= 1086;невротични= й набряк, еритематоз= 085;е висипання, кропив’янк= 072;, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS-синдром), еритематоз= 085;і або ексфолі&#= 1072;тивні висипання, екзема, плоский лишай<= o:p>
З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Гіне= ;комастія
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Кіст&#= 1082;ово-м‘язові крововилив= 080; (гемартроз), а= ;ртрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів<= o:p> <= o:p>	<= o:p>	Гематур= ;ія	<= o:p>	Глом&#= 1077;рулонефрит, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові<= o:p>
Загальн= ;і розлади та реакціo= 1; у місці введ&= #1077;ння препарату	Кровоте= ;ча у місці ін’єкції	<= o:p>	<= o:p>	Гаря&#= 1095;ка
Зміни в результата= 093; лабораторн= 080;х дослідженн= 103;х	<= o:p>	Подовже= ;ння часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;	<= o:p>	<= o:p>