MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB6B22.97D30250" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ= ;РУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ІЛАРІС

(ILARIS®)=

 

Скла= ;д:

&= #1076;іюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумаk= 3;у;

допоміжні речовини: маніт, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориk= 6;у моногідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.=

 

Ліка&= #1088;ська форма. Розч= ;ин для ін’єкці = 81;.

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивості: &#= 1088;озчин від безбарвногl= 6; до слабо коричнюватl= 6;-жовтого кольору.

 <= /p>

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Ан&#= 1090;инеопласти= чні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Імуносупреl= 9;анти. Інгібітори = 10;нтерлейкін&#= 1091;. Код АТХ L04A C08.

 <= /p>

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.

М = 77;ханізм дії

К = 72;накінумаб є моноклоналn= 0;ним антитілом п = 86;вністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіl= 5;у-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаk= 3; специфічно зв’язуєтьсn= 3; з високою спорідненіl= 9;тю з людським IL-1 бета і нейтралізуn= 8; біологічну активність людського IL-1 бета, блокую= 095;и його взаємодію з рецепторамl= 0; IL-1, тим самим запобігаючl= 0; активації IL-1 бета-індуко = 74;аного гена і продукуванl= 5;я запальних медіаторів.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;чні ефекти

Періодl= 0;чні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF)<= /o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’язаним&= #1080; з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 4; синдромом, пов’язаним = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдромом гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / де&= #1092;іцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейною середземноl= 4;орською лихоманкою (FMF= ), у яких відбуваєтьl= 9;я неконтрольl= 6;ваний викид IL-1 бета, спостерігаn= 8;ться швидка реакція на терапію канакінумаk= 3;ом, тобто лабораторнo= 0; показники, такі як високий рівень С-реа= 082;тивного білка (СРБ) і с= ироватковоk= 5;о амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофіліk= 4; та тромбоцитіk= 4; і лейкоцито = 79;, швидко нормалізувk= 2;лися.

 

Хворобk= 2; Стілла (включаю = 95;и хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))=

Х = 74;ороба Стілла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит є тяжким аутозапальl= 5;им вродженим з = 72;хворювання&#= 1084;, спричинениl= 4; прозапальнl= 0;ми цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту включають лихоманку, висип, гепатосплеl= 5;омегалію, лімфаденопk= 2;тію, полісерозиm= 0; і артрит.

Л = 10;кування канакінумаk= 3;ом спричиняло швидке і стійке зменшення я = 82; суглобових, так і систем= 085;их проявів системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту зі значним ско = 88;оченням кількості запалених суглобів, по= 089;лабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивногl= 6; опору у більшості пацієнтів.=

Подагрl= 0;чний артрит

Причиною нападу подагричноk= 5;о артриту є кр= 080;стали уратів (моногідрат = 80; мононатрієk= 4;их уратів) у суглобах і навколишніm= 3; тканинах, як= 110; активізуютn= 0; резидентні макрофаги д = 83;я утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасомl= 0;. Активація макрофагів = 10; супутній пі = 76;вищений викид
IL-1 бета призводять до гострої хворобливоo= 1; запальної реакції. Інш= 110; активатори природної імунної системи, так= 110; як ендогенн = 10; агоністи толл-подібн = 80;х рецепторів, можуть роби = 90;и внесок у транскрипцo= 0;йну активацію г = 77;на IL-1 бета, ініціюючи напад подаг = 88;ичного артриту. Після лікування канакінумаk= 3;ом маркери запалення С-реактивни = 81; білок (СРБ) і сироватковl= 0;й
амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервонінl= 5;я) в ураженому суглобі швидко зникають.

К = 83;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

П = 77;ріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром)

Ефективніс&= #1090;ь та безпека препарату Іларіс були продемонстl= 8;овані у пацієнтів = 079; різним ступенем тяжкості захворюванl= 5;я і різними фенотипами (= 091; тому числі тяжких форм = 089;імейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому / сімейної холодової кропив’янкl= 0;, синдрому Макла – Уельса і мультисистk= 7;много запального захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку / хронічного дитячого неврологічl= 5;ого шкірно-арти = 82;улярного синдрому). Тільки паці = 08;нти із підтверджеl= 5;ою мутацією NLRP3 були включе = 85;і в ключове дослідженнn= 3;.

У фазі дослідженнn= 3; I/II препарат Іларіс мав ш= 074;идкий початок дії: симптоми зникали або = 079;начно слабшали протягом одного дня. Лабораторнo= 0; показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;, швидко норм = 72;лізувалися протягом декількох днів після введенн = 03; Іларісу= .

К = 83;ючове 48-тижневе багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; складалося = 79; трьох части = 85;: 8-тижневого в&#= 1110;дкритого періоду (частина I), 24-тижневого р&= #1072;ндомізован= ;ого, подвійно сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду
(частина III). Метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективніс&= #1090;ь, безпеку і переносиміl= 9;ть Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;.

-         Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркеріk= 4; на Іларіс (визначаєть = 89;я як глобальн = 72; оцінка лікаря щодо аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я і захворюванl= 5;я шкіри
≤ мінімуму т= 072; значення СР = 41; або САА < 10 мг/л) спостерігаl= 3;ися у 97 % пацієнтів і з’являлис = 03; через 7 днів від початку лікування. Значне полі = 87;шення було відзначено = 91; клінічній оцінці лікаря щодо активності аутозапалеl= 5;ня: глобальна оцінка активності аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я, оцінка захворюванl= 5;я шкіри (кропив’янк = 72;, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, головний біль/ мігрень, кон= 217;юнктивіт, втома/незду = 78;ання, оцінка інши = 93; пов’язаних симптомів, оцінка симптомів п = 72;цієнтом.

-         Частина II: у період відміни основного дослідженнn= 3; первинна кінцева точка була визначена я = 82; частка пацієнтів з рецидивом захворюванl= 5;я/ повторним загост= 088;енням: 0 % пацієнтів і = 79; рецидивом при застосуванl= 5;і Іларісу в порівнянні = 79; 81 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них у групу плацебо.

-         Частина III: пацієнти, як= 110; отримували плацебо в частині II, у яких відбувся рецидив і зберігаласn= 3; клінічна і серологічнk= 2; відповідь після вступ = 91; у відкриту частину подовження дослідженнn= 3; Іларісу.

 

Таблиця 1. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового п = 83;ацебо-контр&= #1086;льованого дослідженнn= 3; у період виведення (ч= 072;стина II)

&nbs= p;

П&#= 1086;казник

К&#= 1072;накінумаб

N =3D 15<= o:p>

n (%)

П&#= 1083;ацебо

N =3D 16<= o:p>

n (%)

p-рівk= 7;нь

Первин= 085;а кінцева точка (загостр&#= 1077;ння)

К&#= 1110;лькість пацієнтів із рецидивом захворюван= 085;я в частині II

&nbs= p;

0 (0 %)

&nbs= p;

13 (81 %)=

&nbs= p;

< = ;0,001

Маркер= 080; запалення*

С-&= #1088;еактивний білок, мг/л

С&#= 1080;роватковий амілоїд А, мг/л

&nbs= p;

1,10 (0,4= 0)

2,27 (-0,= 20)

&nbs= p;

19,93 (10= ,50)

71,09 (14= ,35)

&nbs= p;

< = ;0,001

0,002

*С&= #1077;редня зміна від початку частини II

 =

П = 88;оведено два відкрит = 10; неконтрольl= 6;вані довготриваl= 3;і дослідженнn= 3; фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносиміl= 9;ть та ефективн = 10;сть канакінумаk= 3;у у пацієнтів = 079; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м. Загальна тривалість лікування с = 90;ановить від 6 місяців до 2 років. Інше було ві= 076;критим дослідженнn= 3;м канакінумаk= 3;у для оцінки ефективносm= 0;і і безпеки дл= 103; пацієнтів-я = 87;онців із періодичниl= 4;и синдромами, = 087;ов’язаними з кріопіриноl= 4;, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів без рецидив = 91; на 24-му тижні, m= 1; тому числі тих пацієнтів, яким дозу було збільшено.=

З = 72; об’єднаним аналізом ефективносm= 0;і цих двох досліджень 65,6= % пацієнтів, які раніше н= 077; лікувалися канакінумаk= 3;ом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2 % паm= 4;ієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовувk= 2;ли 600 мг або 8 мг/кk= 5; (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у = 074;іці від 2 до 4 років= ;, які досягли повної відп = 86;віді (57,1 %), була меншою порівняно і = 79; старшими ді = 90;ьми та дорослим = 80; пацієнтами. Серед паціє = 85;тів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримуваl= 3;и відповідь без рецидив = 91;.

Д = 86;свід застосуванl= 5;я окремим пацієнтам, я= 082;і досягли повної відповіді після збіль = 96;ення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висок = 72; доза може бути корисною дл = 03; пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримуютn= 0; повну відповідь при рекомендовk= 2;них дозах (150 мг абl= 6; 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіш = 77; вводилася пацієнтам в = 10;ком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптома = 84;и NOMID/CINCA у порівнянні = 79; FCAS або MWS.

Було проведено 6-річне реєстрове спостережеl= 5;ня з метою отримання даних про довгострокl= 6;ву безпеку та ефективнісm= 0;ь лікування канакінумаk= 3;ом педіатричнl= 0;х та дорослих пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, у звичайній клінічній практиці. Дослідженнn= 3; включало 243 пацієнти із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (у тому числі 85 пацієнтів віком до 18 років). Активність хвороби оці = 85;ювали як її відсутністn= 0; або як легку/помір = 85;у більш ніж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початковогl= 6; періоду дослідженнn= 3;, а середні серологічнo= 0; маркери запалення (СРБ та САА) були нормальнимl= 0;
(< 10 мг/літр) у всі моменти часу після базового пе = 88;іоду. Хоча приблизно 22 % пацієнтів, які отримув = 72;ли канакінумаk= 3;, потребувалl= 0; коригуваннn= 3; дози, лише невеликий відсоток пацієнтів
(1,2 %) припинив застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у через відсутністn= 0; терапевтичl= 5;ого ефекту.

П = 77;діатрична популяція<= /span>

У дослідженнn= 3;х періодичниm= 3; синдромів, п= 086;в’язаних з кріопіриноl= 4;, брали участ = 00; загалом
80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 2 до = 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричнl= 0;х пацієнтів н = 77; було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й в ефективносm= 0;і, безпеці та профілі переносимоl= 9;ті Іларісу у порівнянні із загально = 02; популяцією. Більшість педіатричнl= 0;х пацієнтів досягли пол = 10;пшення клінічних симптомів т = 72; об’єктивниm= 3; маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).

Е = 92;ективність, безпеку та переносиміl= 9;ть препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженнo= 0; за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуюm= 5;и початкові дози, розрах= 086;вані на основі маси тіла, – 2–8 мг/кг.
В дослідженнo= 0; також оцінювали вплив канак = 10;нумабу на утворенн = 03; антитіл до стандартниm= 3; дитячих вакцин. Ніяких відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і не спостері = 75;алося у пацієнтів віком до 2 років у порі= 074;нянні з пацієнтам = 80; віком від 2 років. Всі па&#= 1094;ієнти, які отримували неживі стандартні = 76;итячі вакцини (N =3D 7), мали захисн = 10; рівні антит = 10;л.

Періодl= 0;чний синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-&= #1089;индром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна се = 88;едземномор&#= 1089;ька лихоманка (FMF)=

Е = 92;ективність та безпека канакінумаk= 3;у для лікування періодичноk= 5;о синдрому, пов’язаногl= 6; з рецепторо = 84; фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейної середземноl= 4;орської лихоманки (FMF), були продемонстl= 8;овані у фазі ІІІ одного ключового дослідженнn= 3;, що складало = 89;я з чотирьох частин (N2301) і включало тр = 80; окремі когорти хвороб.

-      = Частина I: Учасники кожної груп = 80; пацієнтів віком від 2 років включ = 77;ні в 12-тижневий скринінговl= 0;й період, прот= 103;гом якого їх оцінювали н = 72; наявність з = 72;гострення хвороби.

-      = Частина II: Пацієнти із загостреннn= 3;м хвороби бул = 80; рандомізовk= 2;ні для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду лік = 91;вання, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумаk= 3;у (2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) підшкірн= 086; або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років було дозволено брати участ = 00; у відкритій частині II час&= #1090;ини дослідженнn= 3; безпосеред&#= 1085;ьо як нерандомізl= 6;ваним пацієнтам (вони були виключені з первинного аналізу ефе = 82;тивності).

-      = Частина III: Пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікува = 85;ня і були класифіковk= 2;ні як респондери (= 090;і, що відповіл = 80; на лікування), були повторно ра = 85;домізовані для 24-тижневого подвійно сл = 10;пого періоду відміни, протягом якого вони о= 090;римували 150 мг канакінумаk= 3;у (2 мг/кг для пац= ;ієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 8 тижнів.

-      = Частина IV: Усі пацієнти ІІ = 30; частини, які отримували = 82;анакінумаб, мали право брати участ = 00; у продовжен = 85;і 72-тижневого відкритого періоду лік = 91;вання.

 

В = 89;ього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 рок&= #1110;в рандомізовk= 2;но у частині II дослідженнn= 3;.

П = 77;рвинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і рандомізовk= 2;ного періоду лікування (частина II) була частка респондентo= 0;в у кожній гру= 087;і, яка на 15 день відзначила зменшення індексу загостреннn= 3; хвороби та н= 077; відчула нов = 86;го загостреннn= 3; протягом решти 16-тижневого періоду лікування (визначена я= 082; повна відпо = 74;ідь). Зменшення індексу загостреннn= 3; хвороби визначалосn= 3; як таке, що має загальн = 91; оцінку лікаря (PGA) за шкалою активності захворюванl= 5;я < 2 («мінімальн = 77; захворюванl= 5;я або немає») та рівень СР= 041; в межах норм= 080; (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове з&#= 1072;гострення визначалосn= 3; як показник PGA ≥ 2 («легке, середнє або тяжке захворюванl= 5;я») та рівень СР= 041; ≥ 30 мг/л. Вторинні кінцеві точки, які базуються н = 72; результатаm= 3; 16 тижня (кінець ІІ частини), включали частку пацієнтів, які досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів і = 79; серологічн&= #1086;ю ремісією (визначено я= 082; СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з нормалізовk= 2;ним рівнем SAA (визначена я= 082; SAA ≤ 10 мг/л).

З = 72; первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і канакінумаk= 3; був кращим з= 072; плацебо для = 074;сіх трьох груп хвороб. Канакінумаk= 3; також проде = 84;онстрував кращу ефективнісm= 0;ь порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у всіх трьох групах. Біль= 096;а частка пацієнтів нормалізувk= 2;ла САА (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумаk= 3;ом порівняно з плацебо у всіх трьох групах зі статистичнl= 6; значущою різницею, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом.<= /o:p>

 

Таблиця 2. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового р = 72;ндомізован&#= 1086;го плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; у період лікування (частина II)

П&#= 1086;казник

К&#= 1072;накінумаб,<= /o:p>

n/N (%)

П&#= 1083;ацебо,

n/N (%)

p-рівk= 7;нь

Первин= 085;а кінцева точка (загостренн&#= 1103;)

К&#= 1110;лькість пацієнтів, у яких на 15-ий день було виявлено індекс загостренн= 103; хвороби та я&= #1082;і не відчули нового загостренн= 103; протягом решти 16-тижневого періоду лікування

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

19/31 (61= ,29)

13/37 (35= ,14)

10/22 (45= ,45)

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

< = ;0,0001*

0,0020*

0,0050*

Вторин= 085;а кінцева точка (захво&= #1088;ювання та маркери запалення)

Г&#= 1083;обальна оцінка лікаря < 2

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

20/31 (64= ,52)

17/37 (45= ,95)

10/22 (45= ,45)

&nbs= p;

3/32 (9,3= 8)

2/35 (5,7= 1)

1/24 (4,1= 7)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0006**<= o:p>

0,0028**<= o:p>

С-&= #1088;еактивний білок ≤ 10 мг/л

FMF =

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

21/31 (67= ,74)

15,37 (40= ,54)

8/22 (36,= 36)

&nbs= p;

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0010**<= o:p>

0,0149**<= o:p>

С&#= 1080;роватковий амілоїд A ≤ 10 мг/л

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

8/31 (25,= 81)

5/37 (13,= 51)

6/22 (27,= 27)

&nbs= p;

0,32 (0,0= 0)

1/35 (2,8= 6)

0,24 (0,0= 0)

&nbs= p;

0,0286

0,0778

0,0235*

n – кількість респондент= 110;в; N – кількість оцінюваних пацієнтів.

*В&= #1082;азує на статистичн= 091; значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі точного тесту Фішера.

**В= казує на статистичн= 091; значимість (1= -сторонню) на рівні 0,025 на основі моделі логістично= 111; регресії з групою лікування та базовою лінією PGA, СРБ або САА відп&= #1086;відно як пояснюваль= 085;і змінні для кожної групи.

 

Титрувk= 2;ння дози

У частині II дослідженнn= 3; пацієнти, як= 110; отримували канакінумаk= 3; і які мали стійку акти = 74;ність захворюванl= 5;я, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана вже через 7 днів після першої дози лікування. Усі пацієнт = 80; з титруванняl= 4; залишалися = 91; групі збільшеної дози 300 мг
(або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

П = 10;д час дослідницьl= 2;ого аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів = 079; неадекватнl= 6;ю реакцією після першо = 11; дози підвищення дози протягом першого місяця до 300 мг (або 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувалl= 6; контроль загостреннn= 3;, зниження ак = 90;ивності захворюванl= 5;я та нормалізацo= 0;ю рівнів СРБ т= 072; САА.

П = 77;діатричні пацієнти<= /i>

Д = 74;оє нерандомізl= 6;ваних пацієнтів з HID-синдром/MKD віком > 28 дніk= 4; – < 2 років були включені у дослідженнn= 3; та отримува = 83;и канакінумаk= 3;. Один пацієн = 90; мав купірув = 72;ння індексу загостреннn= 3; до 15 дня після= отримання однієї разової доз = 80; канакінумаk= 3;у 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побічні яви = 97;а (панцитопен = 10;я та печінков = 72; недостатніl= 9;ть). Перед включенням = 74; дослідженнn= 3; цей пацієнт повідомив про імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннямl= 0; функції печінки. Другий пацієнт отримав поч = 72;ткову дозу канакінумаk= 3;у 2 мг/кг та додаткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що засто= совувалась кожні 4 тижні до кінця ІІ частини дослідженнn= 3;. Купіруваннn= 3; загостреннn= 3; хвороби бул = 86; досягнуто до 5 тижня, і пацієнт не відчував но = 74;их загострень до кінця ІІ частини дослідженнn= 3; (16 тиждень).

 

Хвор&= #1086;ба Стілла (хвороба Стілла дорослого в = 10;ку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))

Системl= 5;ий ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

Е = 92;ективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичнl= 6;го ювенільногl= 6; артриту оцінювали у двох базови = 93; дослідженнn= 3;х (G2305 і G2301). Включен= 110; у досліджен = 85;я пацієнти були віком від 2 до 20 рокіk= 4; (середній ві= 082; 8,5 року і середня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідженнn= 3;) і мали актив= 085;е захворюванl= 5;я, що визначалосn= 3; за наявніст = 02;
2 і більше суглобів з активним артритом, ли= 093;оманкою і підвищени = 84; СРБ.

Дослідk= 8;ення G2305

G2305 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване 4-тижневе дослідженнn= 3;.
У ньому вивчали короткострl= 6;кову ефективнісm= 0;ь препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізовk= 2;них для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановленl= 5;я частки паці = 08;нтів, яка на 15-й день досягла мінімальноk= 5;о поліпшення на 30 % відповідно до критерії = 74; педіатричнl= 6;ї Американсьl= 2;ої колегії ревматологo= 0;в (АКР). Ці критерії були адаптовані = 76;ля можливості включення пацієнтів без лихоман = 82;и. Лікування препаратом Іларіс полі = 87;шило усі показники АКР в порівнянні = 79; плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричнo= 0; показники АКР і статус захворюванl= 5;я на 15-й та 29-й день

&nbs= p;

П&#= 1086;казник

15-й день

29-й день

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

= AКР30

= 84 %

= 10 %

= 81 %

= 10 %

= AКР50

= 67 %

= 5 %

= 79 %

= 5 %

= AКР70

= 61 %

= 2 %

= 67 %

= 2 %

= AКР90

= 42 %

= 0 %

= 47 %

= 2 %

= AКР100

= 33 %

= 0 %

= 33 %

= 2 %

= Неактивне захворюван= 085;я

33 %

0 %

30 %

0 %

= Різниця в лікуванні для всіх показників АКР була значною (p ≤ 0,0001)=

Р = 77;зультати адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалl= 0;ся із загальни = 84;и результатаl= 4;и показників АКР. На 15-й денn= 0; середня зміна від вихідного рівня у кіль= 082;ості суглобів з активним артритом і о= 073;межений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іларісу (N =3D 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у групі плацебо (N =3D 41). Середня змі = 85;а у шкалі болю у пацієнта (0–1= 00 мм візуальної = 72;налогової шкали) на 15-й день була 50,0 мl= 4; для Іларісу (N = =3D 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N =3D 25). Середня змі = 85;а показника болю у пацієнтів була узгодж = 77;ною на 29-й день.

Дослідk= 8;ення G2301

G2301 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; профілактиl= 2;и загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідженнn= 3; складалося = 79; двох частин = 079; двома незалежнимl= 0; первинними кінцевими т = 86;чками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пk= 2;цієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кож = 85;і 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Паці= 108;нти у частині II (подвійно сліпа) отримували = 30;ларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостережеl= 5;ня
37 загострень.<= o:p>

Змен= ;шення дози кортикостеl= 8;оїдів

Зі 128 пацієнтів, які приймал = 80; кортикостеl= 8;оїди та брали участь в першій частині дослідженнn= 3;,
92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостеl= 8;оїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли знач= 085;о знизити дозу корти = 82;остероїдів, а 42 (46 %) – припинили застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів.

Час до першого заг = 86;стрення

У пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; препарk= 2;т Іларіс в другій частині дослідженнn= 3;, спостерігаl= 3;ось зниження ризику загостреннn= 3; захворюванl= 5;я на 64 % порівняно з групою плацебо (співвіднош = 77;ння ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17–0,75; p =3D 0,0032). У ші= 089;тдесяти трьох зі 100 паціє = 85;тів, які брали участь в другій частині дослідженнn= 3; в групі плацебо або = 082;анакінумаб&= #1091;, не спостерігаl= 3;ось загоl= 9;трення захворюванl= 5;я протягом періоду спостережеl= 5;ня (максимальн = 86; до 80 тижнів).<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: TH'>

Результ&= #1072;ти досліджень G2305 та G2301, пов’язані з = 10; здоров’ям і якістю життя

На фоні лікування препарk= 2;том Іларіс сп= 086;стерігалос&= #1100; клінічно значуще покращення фізичної функції і якості житт = 03; пацієнтів. Під час дослідженнn= 3; G2305 за даними анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей за методом най = 84;енших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс по= 088;івняно з групою плацебо, що в 3= ,6 раза переви = 97;ує мінімальну клінічно значущу відмінністn= 0; 0,19 (р =3D 0,0002). Середнє покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем наприкінці другої част = 80;ни дослідженнn= 3; G2301 становило 0,88 = (79 %). Статистичн&= #1086; значуще покращення за показникамl= 0; анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей PF50 спостерігаl= 3;ося в групі препарату Іларіс в порівнянні = 79; групою плацебо у дослідженнo= 0; G2305 (фізичний стан р =3D 0,0012; психосоціаl= 3;ьне благополучm= 5;я р =3D 0,0017).

Об’єдна = 85;ий аналіз ефективносm= 0;і

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані пі = 76; час досліджень G230= 5, G2301, а також роз= 096;иреного дослідженнn= 3;, були об’єднані для оцінки ефективносm= 0;і. Ці дані свідчать пр = 86; однакові покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР та їхніх компонентіk= 4; вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігаl= 3;ися в плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричнo= 0; показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %,= 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неакти = 74;не захворюванl= 5;я (N =3D 178).

Хоча результати = 08; обмеженими, дані клініч = 85;их досліджень свідчать пр = 86; те, що пацієнти, як= 110; не реагують на лікуванн = 03; тоцилізумаk= 3;ом або анакінрою, можуть реагувати н = 72; лікування канакінумаk= 3;ом.

Дослідk= 8;ення G2306

Д = 86;слідження G2306 було відкритим дослідженнn= 3;м для оцінки підтримки відповіді н = 72; лікування при зменшенні дози канакінумаk= 3;у (2 мг/кг кожні 4 тижні) або подовженні інтервалу (4 м&= #1075;/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, як= 110; отримували канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні. Сімде= 089;ят п’ять пацієнтів у віці від 2 до 22 років, які зберігали неактивний статус захв = 86;рювання протягом принаймні 6 місяців пос = 87;іль (клінічна ремісія) на монотерапіo= 1; канакінумаk= 3;ом, включаючи пацієнтів, які змогли зберегти неактивний статус захв = 86;рювання з припиненняl= 4; супутнього застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та/або метотрексаm= 0;у принаймні 4 тижні, були рандомізовk= 2;ні для отримання канакінумаk= 3;у 2 мг/кг кожні 4 m= 0;ижні (N =3D 38) або канакінумаk= 3;у 4 мг/кг кожні 8 тижнів (N =3D 37). Через 24 тижні = 71 % (27/38) пацієнтів, які отримув = 72;ли знижену доз = 91; (2 мг/кг кожні 4 тижні), і 84 % (31/37) пацієнтів, яким подовжили інтервал дозування (4 м&= #1075;/кг кожні 8 тижнів), змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Із пацієнтів, які перебували = 91; клінічній р = 77;місії та продовжуваl= 3;и подальше зниження дози (1 мг/кг кожні 4 тижні) або подовження інтервалу дозування (4 мг/кг кожні
12 тижнів), 93 % (26/28) та= 91 % (30/33) пацієнтів відповідно змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Пацієнтам, які зберіга = 83;и неактивний стан захворюванl= 5;я протягом 6 додаткових місяців при цій мінімальніl= 1; дозі прийом = 91;, було дозволено припинити з = 72;стосування канакінумаk= 3;у. Загалом 33 % (25/75) пk= 2;цієнтів, рандомізовk= 2;них для зменшення дози або подовження інтервалу дозування, змогли припинити лікування к = 72;накінумабо&#= 1084; та зберегти неактивний стан захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Швидкість побічних явищ в обох групах лікування б = 91;ла схожа на так= 091; у пацієнтів, які отримув = 72;ли канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні.

Хвор&= #1086;ба Стілла дорослого віку (AOSD)

Ефектиk= 4;ність застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у дозі 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовуєm= 0;ься кожні 4 тижні пацієнтам з AOS= D, у рандомізовk= 2;ному, подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 років) була с&#= 1093;ожою з такою, що спостерігаl= 3;ась у пацієнтів із SJIA. У дослідженнo= 0; GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 66,= 7 %) у групі заст= 086;сування канакінумаk= 3;у, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонстl= 8;увала покращення порівняно з = 074;ихідним показником = 72;ктивності захворюванl= 5;я 28 швидкості о&= #1089;ідання еритроцитіk= 4; (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не дося= 075; статистичнl= 6;ї значущості (співвіднош = 77;ння шансів 2,86, різниця в лікуванні [%] 25,49 [= 95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;, вже досягли ремісії DAS28-ESR пр&= #1086;ти 2 з 17 пацієнтів (11,8 %), які отримували плацебо.=

Ці дані узгоджуютьl= 9;я з результатаl= 4;и об’єднаногl= 6; аналізу ефективносm= 0;і 418 пацієнтів із SJIA, який показав, що ефективнісm= 0;ь канакінумаk= 3;у у підгрупі пацієнтів і = 79; SJIA у віці від 16 до < 20 років (n =3D 34) відповідалk= 2; ефективносm= 0;і, що спостері = 75;ається у пацієнтів = 074;іком до 16 років
(n =3D 384).

Подагрl= 0;чний артрит

Е = 92;ективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричноk= 5;о артриту бул = 72; продемонстl= 8;ована у двох багатоцентl= 8;ових, рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, активно кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; частим проявом подагричноk= 5;о артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливосm= 0;і застосуванl= 5;я НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказk= 2;ннями, непереносиl= 4;істю або недостатньl= 6;ю ефективнісm= 0;ю). Дослідженнn= 3; тривали 12 тижнів з под= 072;льшим 12-тижневим подвійно сліпим розш = 80;ренням. Загалом 225 пацієнтам застосовувk= 2;ли Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньоl= 4;’язово триамцинолl= 6;ну ацетонід (ТА) &= #1091; дозі 40 мг на момент початку дослідженнn= 3; і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричноk= 5;о артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % паці= ;єнтів мали супутн = 10; захворюванl= 5;я, в тому числі артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хро= 085;ічні захворюванl= 5;я нирок стаді = 11; ≥ 3 (25 %). Приблизн&= #1086; одна третин = 72; пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] k= 4; групу триамцинолl= 6;ну), не могли застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин (непереноси = 84;ість, протипоказk= 2;ння або відсутн = 10;сть реакції). Супутня терапія для зниження ур = 72;тів (ULT) застосовувk= 2;лася 42 % пацієнтів при включен = 85;і у дослідженнn= 3;.

С = 82;ладовими первинними кінцевими точками бул = 80;: (I) інтенсивніl= 9;ть болю при подагричноl= 4;у артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS) через 72 години післ = 03; введення дози і (II) час першого нового нападу подагричноk= 5;о артриту.

У загальній популяції дослідженнn= 3; інтенсивніl= 9;ть болю була статистичнl= 6; значно нижч = 86;ю при застосуванl= 5;і Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом через 72 годин&= #1080;. Іларіс тако = 78; знижує ризи = 82; подальших н = 72;падів (див. таблицю 4= ).

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і у підгрупі пацієнтів, які не можут= 100; застосовувk= 2;ти НПЗП і колхі= 094;ин, і тих, хто приймали ULT, не отримали ре = 79;ультату від ULT або мали протипоказk= 2;ння до ULT
(N =3D 101), узгоджувалl= 0;ся із дослідженнn= 3;м в загальній популяції з = 10; статистичнl= 6; значущими в = 10;дмінностям&#= 1080; в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом щодо інтенсивноl= 9;ті болю через
72 години (−10,2 мм, р =3D 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвіднош = 77;ння ризиків 0,39, р =3D 0,0047 на 24-му тижні).=

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і для скороченої = 87;ідгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосо = 74;ували ULT (N =3D 62), представлеl= 5;о в таблиці 4. Лікування Іларісом сприяло зменшенню б = 86;лю і зниження ризику подальших нападів у па= 094;ієнтів, яким застосовуюm= 0;ь ULT і які не можm= 1;ть застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин, хоча різниц = 03; у лікуванні порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом була менш вираженою, ніж у загаль= 085;ій популяції дослідженнn= 3;.

Табл&= #1080;ця 4. Ефективнісm= 0;ь у загальній популяції дослідженнn= 3; та підгрупі пацієнтів, яким застос = 86;вують ULT і які не можуть застосовувk= 2;ти НПЗП або колхіцин<= /p>

К&#= 1110;нцева точка ефективнос= 090;і

З&#= 1072;гальна популяція дослідженн= 103;

N =3D 454=

П&#= 1072;цієнти, які не можуть застосовув= 072;ти НПЗП та колхіцин, яким застосовую= 090;ь ULT

N =3D 62<= o:p>

Л&#= 1110;кування нападів подагрично= 075;о артриту (інт&= #1077;нсивність болю (VAS) через 72 години)

О&#= 1094;інка середньої різниці методом найменших квадратів для триамцинол= 086;ну ацетоніду

С&#= 1030;

p-рівk= 7;нь, 1-сторонній

−10= ,7

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 5,4, −6,0)

p < 0,= 0001*

−3,= 8

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 6,7, 9,1)

p =3D 0,2= 798

Р&#= 1080;зик зниження наступних нападів подагрично= 075;о артриту, що оцінюється за часом до першого загостренн= 103; (24 тижні)

С&#= 1087;іввідношен= ня ризику для триамцинол= 086;ну ацетоніду

СI<= o:p>

p-рівk= 7;нь, 1-сторонній

0,44=

&nbs= p;

(0,32, 0,= 60)

p < 0,= 0001*

0,71=

&nbs= p;

(0,29, 1,= 77)

р = =3D 0,2337

*П&= #1086;значає значущий p-рівень ≤0,025.

 =

Р = 77;зультати дослідженнn= 3; безпеки показали збільшення кількості випадків несприятлиk= 4;их подій після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали бу = 76;ь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Пацієнm= 0;и літнього віку

В цілому, ефективнісm= 0;ь, безпека та профіль пер = 77;носимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянниl= 4;и з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнm= 0;и на терапії для зниженн = 03; уратів (ULT)

У клінічних дослідженнn= 3;х Іларіс безпечно застосовувk= 2;ли разом із ULT. У загальній популяції дослідженнn= 3; пацієнти на терапії ULT мал= и менш виражене зменшення болю і зниже= 085;ня ризику подальших нападів подагричноk= 5;о артриту порівняно з пацієнтами, які не прохо= 076;или ULT.

Імуногk= 7;нність

Ж = 86;дних анафілактиm= 5;них реакцій не спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які отримували Іларіс.

А = 85;титіла проти препарату Іларіс спостерігаl= 3;ися приблизно у 1,5= %, 3 % і 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли Іларіс для лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (SJIA) і подагричноk= 5;о артриту відповідно.

А = 85;титіл проти канакінумаk= 3;у не спостері = 75;алося у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отримували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів лікування.=

Педіатl= 8;ична популяція<= /span>

З = 72;явник завершив чотири педіатричнl= 0;х плани досліджень щодо канакінумаk= 3;у (для CAP-синдром= ;у, SJIA, FMF – HID-синдрому/MKD т= 072; TRAP-синдрому відповідно). Цю інформацію про препара = 90; було оновле = 85;о, щоб включат = 80; результати досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; канакінумаk= 3;у педіатричнo= 0;й популяції.=

Є = 74;ропейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язанl= 5;я представляm= 0;и результати досліджень Іларісу в усіх підкла = 89;ах досліджень педіатричнl= 6;ї популяції при подагричноl= 4;у артриті.

j= 0;армакокіне= 090;ика.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAPS)

Всмоктуван&= #1085;я

Піко&= #1074;а сироватковk= 2; концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у (Cmax) спостерігаl= 3;ася приблизно через 7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення 150 мг= дорослим пацієнтам з CAP= S. Середній період напі = 74;виведення становив 26 днів. Середн= 110; значення Cmax та AUCinf після введення одноразовоo= 1; підшкірної = 76;ози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становил= 080;
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступнo= 0;сть при підшкірномm= 1; введенні канакінумаk= 3;у за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і= ; Cmax) збільшувалl= 0;ся пропорційнl= 6; дозі в діапа= 079;оні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді вну = 90;рішньовенн&#= 1086;ї інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозоваl= 5;і значення стаціонарнl= 6;ї експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) <= span class=3D2>після підшкірногl= 6; введення 150 мг (або 2 мг/кг) кожні <= br> 8 тижнів = були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40–70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівня = 85;о з такими у пацієнтів з масою тіла < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) = 10;
> 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8&nb= sp;µg/мл, 545 µg*d/мл). Очік&= #1091;ваний коефіцієнт накопиченнn= 3; становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірногl= 6; введення 150 мг канакінумаk= 3;у кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінума&= #1073; зв’язуєтьсn= 3; з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумаk= 3;у варіює залежно від маси тіла. За розрахункаl= 4;и, він становить 6,2 літра у паці= 108;нтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг.

Виведення<= /i>

Види&= #1084;ий кліренс (CL/F) канакінумаk= 3;у збільшуєтьl= 9;я з масою тіла. Він за оцінками становить
0,17 л/день у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг, та 0,11&nb= sp;л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореноk= 5;о кліренсу аб = 86; залежних ві = 76; часу змін фармакокінk= 7;тичних властивостk= 7;й канакінумаk= 3;у після повто = 88;ного введення. Після корекції маси тіла жодних фармакокінk= 7;тичних відмінностk= 7;й залежно від статі або віку пацієнта не спостерігаl= 3;ося.

TRAP-= 089;индром, HID-синдром/MKD і FMF<= /o:p>

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначаласn= 3; самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (0,14 л/де= нь) був порівнянниl= 1; з таким у популяції з CAP-синдромом при масі тіл= 072; 70 кг (0,17 л/день). Очевидний о = 73;’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіл= 072;
55 кг.

П&= #1110;сля повторного підшкірногl= 6; введення 150 мг кожні 4 тижні мінімальна концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у на 16 тижні (Cmin) була оцінен = 72; як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUCtau= становила 636,7 &plus= mn; 260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA) та хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD))

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у пацієнтів = 079; системним ю = 74;енільним ідіопатичнl= 0;м артритом окремо не визначаласn= 0;. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівню = 74;али у групах пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом та періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу н = 72; кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

П&= #1110;сля введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумаk= 3;у був у 1,6 раза вищим у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом. Ст= 072;більний стан досягався через 110 днів. Загальні прогнозоваl= 5;і середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss т = 72; AUC,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

З&= #1072; віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2–3, 4–5, 6–11 та 12–19 років відповідно. При стратиф = 10;кації за масою тіл= 072; відмічаласn= 0; нижня
(30–40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масо = 02; тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами = 79; високою масою тіла (> 40 кг).

Н&= #1072; підставі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; популяції фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від 16 до= ; 20 років була схожа на так= 091; у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозоваl= 5;а експозиція канакінумаk= 3;у в стабільномm= 1; стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна = 79; такою у пацієнтів з SJIA віком до 20 років.

Паці&= #1108;нти із подагричниl= 4; артритом<= /u>

Біод&= #1086;ступність у пацієнтів із подагрич = 85;им артритом не була визначена. Видимий клі = 88;енс на кілограм маси тіла (CL/F н = 72; 1 кг) порівнюв&= #1072;ли у групах пацієнтів з подагричниl= 4; артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція = 91; типового пацієнта із подагричниl= 4; артритом (93 кг) після одноразовоo= 1; підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджуєтьl= 9;я зі спостережуk= 4;аним збільшенняl= 4; CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.

Діти<= o:p>

Піка концентрацo= 0;ї канакінумаk= 3;у було досягн = 91;то через 2−7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг абl= 6; 2 мг/кг у педіатричнl= 0;х хворих віко = 84; від 4 років. Період напіврозпаk= 6;у коливався в = 076;іапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дор= 086;слих. На основі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у дітей віко= 084; від 2 до 4 років була аналог = 10;чною такій у хворих віко = 84; від 4 років.

Було визначено, щ= 086; при підшкірномm= 1; введенні ступінь абсорбції знижується = 79; віком та прискорюєтn= 0;ся у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротши = 84; (3,6 дня) у молодих пацієнтів з = 089;истемним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (2–3 роки) порівняно з більш старшими па = 94;ієнтами з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (12–19 років; Tmax: 6&n= bsp;днів). Жодного негативногl= 6; впливу на біодоступнo= 0;сть (AUCss) не виявлено.=

Додатковий фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, була подібною до фармакокінk= 7;тики у дітей віко= 084; 2–4 роки. Популяційнk= 7; моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики свідчить, що прогнозоваl= 5;і рівні експозиції після прийо = 84;у дози 2 мг/кг були порівнянниl= 4;и у пацієнтів дитячого віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, однак на 40 % меl= 5;шими у пацієнтів = 079; дуже низько = 02; масою тіла, н&#= 1072;приклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджуєтьl= 9;я з більш високими рівнями експозиції = 91; групах пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, що мають вищ= 091; масу тіла.

Фармакокін&= #1077;тика є однаковою = 091; дітей з пері= 086;дичними синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF та систем= ;ним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Паці&= #1108;нти літнього віку

Жодн&= #1080;х змін фармакокінk= 7;тичних параметрів на основі кліренсу аб = 86; об’єму розподілу н = 77; було виявлено у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.

Докл&= #1110;нічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічноo= 1; небезпеки для людини н= 072; основі дани = 93; досліджень перехресноo= 1; реактивносm= 0;і, застосуванl= 5;я повторних доз, імунотоксиm= 5;ності, репродуктиk= 4;ної та ювенільної токсичностo= 0;, виконаних і = 79; канакінумаk= 3;ом або мишачим = 80; антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакінумаk= 3; зв’язуєтьсn= 3; із тваринни = 84; (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненіl= 9;тю, безпека канакінумаk= 3;у вивчалася н = 72; тваринах. Жодних побічних ефектів кан = 72;кінумабу не було відзначено після введе = 85;ня тваринам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженнo= 0; токсичностo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у в= 072;гітних тварин. Концентрацo= 0;ї в плазмі, які &= #1076;обре переносятьl= 9;я у тварин, перевищуютn= 0; щонайменше у
42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрацo= 0;ї в плазмі у педіатричнl= 0;х пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг= ;), яким застосовувk= 2;ли клінічні дози канакінумаk= 3;у до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антитіла до = 082;анакінумаб&= #1091; не були виявлені у цих дослідж = 77;ннях. Жодної неспецифічl= 5;ої тканинної п = 77;рехресної реактивносm= 0;і не було продемонстl= 8;овано після нанесення канакінумаk= 3;у на здорові тканини людини.

Формальні дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості канакінумаk= 3;у не проводилисn= 3;.

У дослідженнo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у тварин канакінумаk= 3; не показав токси = 95;ного впливу на організм матері, ембріотоксl= 0;чної або тератогеннl= 6;ї дії при введенні протягом органогенеk= 9;у.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета не було відзначено = 91; цілому ряді репродуктиk= 4;них досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антим= 080;шачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонароджk= 7;ного при введенн = 10; матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Висо= 082;і дози, які застосовувk= 2;ли у цих дослід= 078;еннях, були максимальнl= 6; ефективнимl= 0; з точки зору пригніченнn= 3; активності IL-1 бета.

Імунотокси&= #1082;ологічні дослідженнn= 3; на мишах з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізаm= 4;ія IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічl= 5;і показники і не спричиня = 08; порушення імунної функції у мишей.

 <= /p>

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

Синдром = 80; періодичноo= 1; лихоманки<= /span>

Ілар&= #1110;с призначаєтn= 0;ся для лікування н = 72;ступних синдромів п = 77;ріодичної аутозапальl= 5;ої лихоманки у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років.

Пері&= #1086;дичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

Ліку&= #1074;ання періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, у дорослих, підлітків і = 076;ітей віком від 2 років з масо= 102; тіла 7,5 кг або k= 4;ище, в тому числі:

•   синдром Макла − Уельса;

•   мультис= 080;стемне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий нев = 88;ологічний шкірно-арти = 82;улярний синдром;=

•   тяжкі форми сімейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому/ сімейної холодової к = 88;опив’янки із симптомами, що не характерні = 76;ля кропив’янкl= 0;, пов’язаної = 79; холодом.=

 

 

Періодични&= #1081; синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром).

Синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD).

Сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF).=

Слід застосовувk= 2;ти у поєднанні = 079; колхіцином = 91; разі потреб = 80;.

Іларіс також показаний для лікування таких захворюванn= 0;:

Хвороба Стілла

Іларіс показаний для лікування активної хв = 86;роби Стілла, включаючи хворобу Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний = 10;діопатични&#= 1081; артрит (SJIA) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігаl= 3;ася неадекватнk= 2; відповідь н = 72; попередню терапію нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (НПЗП) і системними кортикостеl= 8;оїдами. Іларіс можн = 72; застосовувk= 2;ти як монотерапіn= 2; або в комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом.

Подагрични&= #1081; артрит

Симптомати&= #1095;не лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подагричноk= 5;о артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП) і колхіцин пр = 86;типоказані, не переносятьl= 9;я або не забез= 087;ечують адекватногl= 6; ефекту і кол= 080; призначеннn= 3; повторних курсів лікування кортикостеl= 8;оїдами не є прийнятним.

 <= /span>

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин. Акт= 080;вні, тяжкі інфекції.=

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /b>.

В = 79;аємодії кана&= #1082;інумабу з іншими лікарськимl= 0; засобами не були оцінен = 10; в офіційних дослідженнn= 3;х.

З = 73;ільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано і = 79; введенням і = 85;шого блокатора IL-1 в комбінації = 79; інгібітораl= 4;и фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосуванl= 5;я кана&= #1082;інумабу з інгібітораl= 4;и ФНП не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.=

А = 82;тивність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкіl= 5;-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP4= 50 може бути змінена при проведенні потужної ін = 75;ібуючої терапії цитокінами, наприклад, п= 088;и введенні канакінумаk= 3;у. Це має клінічне значення дл = 03; субстратів CYP4= 50 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, коли дозу корегують і = 85;дивідуальн&#= 1086;. На початку застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у з цим типом лікарськогl= 6; засобу потрібно провести терапевтичl= 5;ий моніторинг ефекту або концентрацo= 0;ї активної ре = 95;овини і у разі необхідносm= 0;і відкоригувk= 2;ти дозу.

В = 10;дсутні дані щодо ді= 111; живих вакци = 85; або вторинн = 86;ї передачі інфекції з живими вакц = 80;нами у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь кана&= #1082;інумаб. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід вводити одн = 86;часно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищуютn= 0; ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначаютn= 0; після початку лікування канакіl= 5;умабом, рекомендуєm= 0;ься зробити перерву не менше 3 місяц&#= 1110;в після останньої ін’єкції канакіl= 5;умабу і перед наступною ін’єкцією.=

Р = 77;зультати дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових дорослих добровольцo= 0;в, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на індукцію і збереження відповіді антитіл після вакцинації проти грипу = 072;бо менінгококl= 6;вою вакциною на основі глік = 86;зильованог&#= 1086; білка.

Р = 77;зультати 56-тижневого відкритого дослідженнn= 3; пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, віком до 4 рок&= #1110;в показали, що у всіх пацієнтів, які отримал = 80; неживі вакцини, які є стандарто = 84; дитячої вакцинації, були вироблені захисні рів = 85;і антитіл.

 

Особ= ;ливості застосуванl= 5;я.

Відстежува&= #1085;ість

Для покращення відстежуваl= 5;ості біологічниm= 3; лікарських засобів слі = 76; чітко фіксу = 74;ати назву та номер серії введеного засобу.

Інфекції

Застосm= 1;вання канакінумаk= 3;у було пов’яз = 72;не зі збільшенняl= 4; кількості випадків се = 88;йозних інфекцій. Тому пацієнти повинні пер = 77;бувати під ретельним наглядом щодо симпто = 84;ів інфекцій пі = 76; час і після лікування к = 72;накінумабо&#= 1084;. Лікарі повинні проявляти о = 73;ережність при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; наявністю станів, які можуть призвести д = 86; інфекцій.=

Лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдрому, HID-с&= #1080;ндрому/MKD, FMF та хвороби Стілла (SJIA та AOSD)<= /o:p>

Канакінума&= #1073; не слід застосовувk= 2;ти під час активної інфекції, що вимагає медичного в = 90;ручання.

Лікування подагричноk= 5;о артриту

Канакіl= 5;умаб не слід застосовувk= 2;ти під час акти= 074;ної інфекції.=

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я препарату Іларіс з інг= 110;біторами фактора некрозу пухлини (ФНП) не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Поод= ;инокі випадки незвичайниm= 3; або опортун = 10;стичних інфекцій (включаю= 095;и аспергільоk= 9;, атипові мікобактерo= 0;альні інфекції, оперізуючиl= 1; лишай) було зареєстровk= 2;но під час лікування канакін = 91;мабом. <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Одна= ;к причинний зв’язок = канакінумаk= 3;у з цими подіями не може бути виключений.

Скриніl= 5;г туберкульоk= 9;у

Близькl= 6; 12 % пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’n= 3;заними з кріопіриноl= 4;, при проведенні туберкулінl= 6;вої шкірної про = 73;и (PDD) у клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х мали позити = 74;ний результат, тоді як їм застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3; без клінічних ознак прихо = 74;аної або активно = 11; туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Невідоl= 4;о, чи підвищує застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; інтерлейкіl= 5;у-1 (IL-1), таких як канакінумаk= 3;, ризик реактиваціo= 1; туберкульоk= 9;у. До початку терапії всі = 93; пацієнтів слід переві = 88;ити на наявніст = 00; активного і латентного = 90;уберкульоз&#= 1091;. Лікарю необхідно детально оз = 85;айомитися з історією хвороби. У всіх пацієн = 90;ів (можуть застосовувk= 2;тися місцеві рек = 86;мендації) потрібно провести відповідні скринінговo= 0; тести (наприклад, туберкулінl= 6;ва шкірна проб = 72;, аналіз на вивільненнn= 3; інтерферон&#= 1091; гамма або рентген грудної клі = 90;ки). Слід ретель = 85;о спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульоk= 9;у під час і після лікування канакінумаk= 3;ом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникнення = 89;имптомів, які вказуют = 00; на туберкульоk= 9; (наприклад постійний кашель, втрата маси, субфебрильl= 5;а температурk= 2;), з’являютьсn= 3; під час терапії канакінумаk= 3;ом, йому необхідно з = 74;ернутися до лікаря. Якщо проба Манту позит = 80;вна, особливо у пацієнтів з високим риз = 80;ком, слід розглянути альтернатиk= 4;ні способи скринінгу туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Нейтропені&= #1103; та лейкопенія=

Нейтроl= 7;енія (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; [АКН] < 1,5 × 109/л) та лейкопенія спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні лікарських засобів, які інгібують IL-1, k= 4; тому числі канакінумаk= 3;у. Лікування к = 72;накінумабо&#= 1084; не слід розпочинатl= 0; у пацієнтів = 079; нейтропеніn= 8;ю або лейкопенієn= 2;. Рекомендуєm= 0;ься оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин, в тому числі число нейтрофіліk= 4;, до початку лікування і через 1 та 2 місяці післ = 03; початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторній терапії пацієнтів також рекомендуєm= 0;ься періодично оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин під ч= 072;с лікування. Якщо пацієн = 90; входить у нейтропеніm= 5;ний або лейкопенічl= 5;ий стан, слід пи&#= 1083;ьно стежити за рівнем біли = 93; кров’яних к = 83;ітин та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення лікування.=

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

Злоякіl= 9;ності новоутвореl= 5;ня були зареєс = 90;ровані у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;. Ризик розвитку злоякісних пухлин при застосуванl= 5;і антиінтерлk= 7;йкінів IL-1 невідомий.<= /o:p>

Реакції гіперчутлиk= 4;ості

Були зареєстровk= 2;ні випадки, що вказують на реакції гіперчутлиk= 4;ості при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у. Більшість і = 79; цих випадкі = 74; мали легкий ступінь тяжкості. Пі= 076; час клінічн = 86;ї розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоo= 1;дні або анафілактиm= 5;ні реакції не відзначалиl= 9;я. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутлиk= 4;ості, що не рідкіс= 090;ь для білкови = 93; ін’єкцій, не може бути виключений.

Фун= ;кція печінки

Функція печінки=

Короткl= 6;тривалі та безсимптомl= 5;і випадки під = 74;ищення рівня сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; або білірубіну були зареєстровk= 2;ні у клінічних випробуванl= 5;ях.

 

 

Вакцинація<= o:p>

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленим = 80;) вакцинами пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь канакінумаk= 3;, відсутні. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід ввод= 080;ти одночасно з канакінумаk= 3;ом, крім випадк = 10;в, коли переваги значно переважуютn= 0; ризики.

До початку терапії канакінумаk= 3;ом дорослим пацієнтам і дітям рекомендовk= 2;но у разі необх= 110;дності отримати ус = 10; щеплення, в тому числі пневмококоk= 4;у вакцину та інактивоваl= 5;у грипозну вакцину (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Мутація в гені NLRP3 у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;

Клінічl= 5;ий досвід щодо пацієнтів з періодични&= #1084;и синдромами, пов’&= #1103;заними з кріопіриноl= 4;, без підтверджеl= 5;ої мутації в гені NLRP3 обмежk= 7;ний.

С= 080;ндром активації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобо = 02; Стілла

Синдроl= 4; активації макрофагів R= 11; це відомий стан, що загрожує життю, який може розвив = 72;тися у пацієнтів = 079; ревматичниl= 4;и захворюванl= 5;ями, зокрема у пацієнтів і = 79; хворобою Ст = 10;лла. У разі розвитку синдрому активації м = 72;крофагів або підозри на нього оцінку та лі= 082;ування слід розпочати якомога скоріше. Лік= 072;рям слід уважно ставитися д = 86; симптомів інфекції аб = 86; погіршення перебігу хвороби Стілла, відомих як пусковий механізм дл = 03; синдрому активації макрофагів. Дані клініч = 85;их досліджень вказують на те, що канакі&#= 1085;умаб, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому ак = 90;ивації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобою Стілла, одна= 082; не дають змоги зробити ост = 72;точні висновки.=

Реакціo= 1; на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS)

Рідко у пацієнтів, які отримували Іларіс, пере= 074;ажно із системни = 84; ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (SJIA), повідомлялl= 6;ся про реакції на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и симптомами (DRE= SS). Пацієнтам з DRE= SS може бути необхідна госпіталізk= 2;ція, оскільки це = 81; стан може призвести д = 86; летального результату. Якщо присутні ознаки та симптоми DRESS і неможливо встановити альтернатиk= 4;ну етіологію, Іларіс не слід призначати повторно; необхідно розглянути інше лікування.=

 

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки повинні використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування кана= ;кінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність<= o:p>

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс вагі = 90;ним жінкам обмежені. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкоk= 4;аний несприятлиk= 4;ий вплив препарату н = 72; репродуктиk= 4;ну функцію. Ризик для плода/матер = 10; невідомий. Таким чином, вагітні або жінки, які бажають завагітнітl= 0;, повинні застосовувk= 2;ти препарат лише після ретельної о = 94;інки користі та можливого ризику.

Дослідженн&= #1103; на тваринах показують, щ= 086; канакінумаk= 3; проходить через плаценту і виявляєтьсn= 3; в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаk= 3; є імуноглоб = 91;ліном класу G (IgG1), очікується трансплацеl= 5;тарне проходженнn= 3;. Клінічне значення цього невідоме. Однак не рекомендуєm= 0;ься введення живих вакци = 85; новонароджk= 7;ним, які зазнали впливу кана = 82;інумабу
in utero, протягом 16 тижнів післ = 03; останньої дози канакі = 85;умабу, що застосовувk= 2;лась матері пере = 76; пологами. Жінки, які отримували канакінумаk= 3; під час вагі= 090;ності, повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про необхіднісm= 0;ь інформуватl= 0; лікаря ново = 85;ародженої дитини пере = 76; тим, як робити щепл = 77;ння новонароджk= 7;ному.

Годування груддю

Невідомо, чи канакінумаk= 3; екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини. Питання про застосуванl= 5;я препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у том= 091; випадку, якщ= 086; очікувана користь для жінки більш = 72;, ніж будь-яки= 081; ризик для дитини.

Фертильніс&= #1090;ь

Дослідженн&= #1103; потенційноk= 5;о впливу Іларісу на фертильнісm= 0;ь людини не були проведені.=

Канакінума&= #1073; не впливав н= 072; параметри фертильносm= 0;і у самців тварин (C. jacchus). Мишачі антимишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаного впливу на фертильнісm= 0;ь у самців чи самок мишей.

 

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ілар&= #1110;с м&#= 1072;є незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими меха = 85;ізмами. Лікування препаратом Іларіс може призвести д = 86; запаморочеl= 5;ня/вертиго або астенії (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, як= 110; відчувають такі симптоми пі = 76; час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж кер= 091;вати автомобілеl= 4; або працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром= ), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), си= 085;дром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID- синдром) / де= фіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF) та хвороба Стілла

Лікування слід розпочинатl= 0; за призначе = 85;ням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; відповідниm= 3; станів.

Після належної підготовки щодо технік = 80; ін’єкційноk= 5;о введення пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно = 110; необхідно з медичної точки зору.

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози препарату І = 83;аріс для доросли = 93;, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, = 087;ов’язаними з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром).<= /p>

Доро&= #1089;лі та діти віко= 084; від 4 років:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;<= /p>

·      4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Діти віком від 2 до 4 років:

·      =   4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової доз = 80; шляхом підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно п = 10;дтримувати посилений режим дозування 300 м= г або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можлив= 077; введення третьої доз = 80; препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При досягненні повного клі = 85;ічного ефекту від лікування необхідно п = 10;дтримувати посилений режим дозування 600 м= г або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної оцінки.

Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект при по= 095;атковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лікування, можливе вве = 76;ення другої дози препарату Іларіс 4 мг/кг.= При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної о = 94;інки.

Клінічний досвід застосуванl= 5;я доз з інтерв= 072;лом менш ніж 4 тижні та застосуванl= 5;я доз вище 600 мг або 8 мг/кг обмежений.=

 

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдр&= #1086;м у дорослих та дітей вік= ;ом ≥ 4 років та з масою тіла= ; X= 05; 15 кг
 

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдр&= #1086;м у дітей від 2 до < 4 років або дітей віком X= 05; 4 років та з масою тіла X= 05; 7,5 кг і < 15 кг<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


TRAP-син= 076;ром, HID-синдром/MKD, FMF у дорослих, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози канакінумаk= 3;у для пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та ≤ 40 кг.<= /p>

Застосовує&= #1090;ься кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози канакінумаk= 3;у 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозув = 72;ння 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Продовженн&= #1103; лікування канакінумаk= 3;ом для пацієнтів без клінічного покращення повинен переглянутl= 0; лікуючий лікар.

 

        =      3D"Підпис:<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>        =             &nb= sp;       3D"Підпис:<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Хвороба Стілла (SJIA та AOSD)

Рекомендов&= #1072;на доза препар = 72;ту Іларіс для пацієнтів і = 79; хворобою Стілла (хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит), маса тіла яких
≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції. Рі= 096;ення про подальш = 77; лікування препаратом = 30;ларіс пацієнтів без клінічних покращень приймає лікар.

Подагрични&= #1081; артрит

Лікування слід проводити під наглядо = 84; лікарів із досвідом у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; подагричноk= 5;о артриту і застосуванl= 5;і біопрепараm= 0;ів. Лікарський засіб Іларі = 89; має вводити мед = 87;рацівник.

Слід розпочати лікування гіперурикеl= 4;ії за допомого = 02; відповідноo= 1; терапії, що знижує або оптимізує концентрацo= 0;ю уратів (ULT). Кан = 72;кінумаб слід застосовувk= 2;ти як терапію н= 072; вимогу для лікування нападів подагричноk= 5;о артриту.

Необхідний контроль гіперурикеl= 4;ії з відповідн = 86;ю терапією зниження рівня ураті = 74;. Іларіс потрібно застосовувk= 2;ти як терапію при потребі для лікування подагричниm= 3; артритів.=

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Іларіс для д= 086;рослих пацієнтів з подагричниl= 4; артритом становить 150 мг підшкірн = 86; у вигляді разової доз = 80; під час нападу. Для досягнення максимальнl= 6;го ефекту Іларіс слід застосовувk= 2;ти якомога швидше післ = 03; початку нападу пода = 75;ричного артриту.

Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на поч= 072;тковій стадії лікування, н= 077; слід повтор = 85;о застосовувk= 2;ти Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігаk= 4;ся ефект і для яких необхі = 76;не повторне лікування, інтервал мі = 78; введенням доз повинен бути не менш= 077; ніж 12 тижнів.

Особливі популяції =

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.=

Немає значних відмінностk= 7;й у профілі бе= 079;пеки, що спостерігаn= 8;ться у пацієнтів віком понад
65 років.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс паці = 08;нтам із порушенням функції печінки від = 89;утні.

Ниркова недостатніl= 9;ть

Для пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю корекція дози не потрібна. Однак клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату таким паціє = 85;там обмежений.=

Спосіб застосуванl= 5;я

Для підшкірногl= 6; введення.=

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живі= 090;, плече або сідниці. Рек= 086;мендується вибирати інше місце ін’єкції щоразу, коли препарат вводиться, щоб уникнут = 80; больових відчуттів. С= 083;ід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слі = 76; уникати, оскільки це може знизит = 80; вплив канак = 10;нумабу.

Кожен флакон приз = 85;ачений для однораз = 86;вого використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я однієї дози. &#= 1055;ісля належного навчання правильній техніці ін’єкцій пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть вводити кан = 72;кінумаб, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно, та за умови подальшого медичного спостережеl= 5;ня.

Інсm= 0;рукції щодо застосуванl= 5;я

Іларіс, розчин для ін’єкцій 150 мг/мл, постачаєтьl= 9;я у флаконі одноразовоk= 5;о використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я.

Перед ін’єкцією нагріти флакон до кімнатної температурl= 0;. Розчин має бути вільни = 84; від видимих частинок, прозорим аб = 86; опалесцентl= 5;им. Розчин повинен бут = 80; безбарвним, але може мат= 080; незначний коричнево-ж = 86;втий відтінок. Використовm= 1;ючи голку 18 G або 21 G ×= 2 дюйми (50 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку), обере&#= 1078;но наповнити шприц об’єм = 86;м 1 мл необхідн&#= 1086;ю кількістю розчину залежно від дози, що застосовуєm= 0;ься.

Після наповнення шприца необхідною = 82;ількістю розчину закрити ковпачок, від’єднати голку для наповнення від шприца, приєднати голку 27 G × 0,5 дюйма (13 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку) та негайно ввести розчин підшкірно.=

Утиліз&#= 1072;ція

Невикорист&= #1072;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Пацієнти або їхні опікуни повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих = 074;имог.

 

Діти.=

Пері&= #1086;дичні синдроми, по= 074;’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FM= F

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, із TRAP-с = 80;ндромом, HID-синд= ;ромом/MKD та FMF. Наявні нk= 2; сьогодні дані описан = 86; в розділах «Фармакокіl= 5;етика», «Фармакодиl= 5;аміка», «Побічні реакції», ал= 077; ніяких рекомендацo= 0;й щодо дозування н = 77; може бути зроблено.=

Сист&= #1077;мний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA)

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із систk= 7;мним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.

Пода&= #1075;ричний артрит

Досвіду застосуванl= 5;я препарату Іларіс дітя = 84; за показанням подагричниl= 1; артрит нема = 08;.

 

Пере&= #1076;озування.

Інформація щодо передозуваl= 5;ня обмежена. Пі= 076; час ранніх досліджень пацієнти та здорові добровольцo= 0; отримували дози до 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно або підшкірно без жодних ознак гострої токсичної дії препарату.=

У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпочати відповідну симптоматиm= 5;ну терапію.

 

Побічні реакції.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 рокіk= 4;) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;, системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит, подагричниl= 1; артрит або і= 085;ші опосередкоk= 4;ані ІL-1 бета захворюванl= 5;я, а також здорових добровольцo= 0;в. Найбільш ча = 89;тими побічними реакціями були інфекц = 10;ї (наприклад інфекції верхніх дихальних ш = 83;яхів). Більшість реакцій бул = 80; легкої або п= 086;мірної тяжкості. Довгострокl= 6;ве лікування н = 77; мало впливу на ти= 087; або частоту побічних ре = 72;кцій.

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Іларіс, спос= 090;ерігалися випадки реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

При лікуванні препаратом Іларіс відмічалисn= 0; опортуністl= 0;чні інфекції.=

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

До клінічних досліджень було залучено 211 до= рослих пацієнтів т = 72; пацієнтів дитячого ві = 82;у
(з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальl= 5;ий синдром/ сімейна холодова кропив’янкk= 2;, синдром Макла − Уельса та мультисистk= 7;мне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий неврологічl= 5;ий шкірно-арти = 82;улярний синдром). Безпека Іла = 88;ісу порівнювалk= 2;ся з плацебо у базовому до = 89;лідженні фази ІІІ, що складалося = 79; 8-тижневого відкритого періоду (частина 1), 24-тижневого рандомізовk= 2;ного подвійно сліпого та п= 083;ацебо-контр= ольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із з= 072;стосування&= #1084; Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовувk= 2;ли 150 мг препарату Іларіс підш = 82;ірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та Ͱ= 4; 40 кг.

Системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

До клінічних досліджень Іларісу бул = 86; залучено 201 пацієнта віком від 2 до = 20 років із діа= 075;нозом системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювалl= 0; із плацебо у двох пілотних дослідженнn= 3;х ІІІ фази.

Подагрични&= #1081; артрит

До рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, акти= 074;но контрольовk= 2;них клінічних досліджень = 90;ривалістю до 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричниl= 4; артритом, яким застос = 86;вували дози від 10 мг до 300 мг. Більшk= 7; 250 пацієнтів пройшли лікування при рекомен = 76;ованій дозі
150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховаl= 5;о відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систе = 84; органів побічні реа = 82;ції класифікуюm= 0;ься за категоріямl= 0; частоти, найбільш часто зустрічаютn= 0;ся перші. Категорії частоти визначаютьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до &l= t; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (ча= 089;тота не може бути оцінена за наявними да = 85;ими). У кожній групі за частотою побічні реа = 82;ції представлеl= 5;о в порядку зниження серйозностo= 0;.

Таблиця 5. Побічні реакції=

Класи систем органів

CAP-синдром, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, с&#= 1080;стемний ювенільний ідіопатичн= 080;й артрит, пода&= #1075;ричний артрит

Інфекції тk= 2; інвазії

Дуже часто=

Інфекції дихальних шляхів (включаючи пневмонію, бронхіти, грип, вірусні інфекції, си&= #1085;усити, риніти, фарингіти, тонзиліти, назофаринг= 110;ти, інфекції верхніх дихальних шляхів)

Інфекції вуха

Целюліт

Гастроенте= ;рит

Інфекції сечових шляхів

Часто

Вульвовагі= ;нальний кандидоз

Порушення k= 9; боку нервової системи

Часто

Запамороче= ;ння/вертиго

Порушення k= 9; боку травної системи

Дуже часто=

Біль у животі (верхня частина)1=

Нечасто

Гастроезоф= ;агеальна рефлюксна хвороба2<= /span>

Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто=

Реакції у місці ін’єкції

Порушення k= 9; боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже часто=

Артралгія1=

Часто

Скелетно-м̵= 7;язовий біль1

Біль у спин = 10;2

Загальні порушення

Часто

Втома/астеl= 5;ія2

Дослідженн= ;я

Дуже часто=

Зн&= #1080;ження рівня ниркового кліренсу креатиніну1,3

Пр&= #1086;теїнурія1,4

Лейкопенія= ;1,5

Часто

Нейтропені= ;я

Нечасто

Зменшення кількості тромбоциті= 074;

1= При системному ювенільном= 091; ідіопатичн= 086;му артриті.

2= При подагрично= 084;у артриті.

3= Відповідно до оціненого кліренсу креатиніну більшість випадків були транзиторн= 080;ми.

4= Більшість випадків були представле= 085;і або транзиторн= 080;ми слідами, або реакцією на рівні 1+ на білок у сечі за методом тестових см&#= 1091;жок.

5= Дивіться іншу інформацію нижче.

 

У підмножині молодих дорослих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом у віці від 16 до 20 років (n =3D 31) профіль безпеки канакінумаk= 3;у відповідав тому, що спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом віком до 16 років. На основі опубліковаl= 5;их звітів очікується, що профіль безпеки у пацієнтів з хворобою Стілла дорослого віку буде подібний до = 090;акого у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Дані довгострокl= 6;вих досліджень та лаборато = 88;ні відхилення = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м

У ході клінічних випробуванn= 0; Іларісу у па= 094;ієнтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, середні значення ге = 84;оглобіну підвищувалl= 0;ся, а рівні для білих кров’яних клітин, нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4; зменшувалиl= 9;я.

Підвищення рівня трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося рідко.

Безсимптом&= #1085;і та помірні підвищення рівня сироватковl= 6;го білірубіну без супутнь = 86;го підвищення трансамінаk= 9; були відзначені = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;.

У довгострокl= 6;вих відкритих дослідженнn= 3;х зі збільшенняl= 4; дози випадк = 80; інфекцій (га= 089;троентерит, інфекції дихальних шляхів, інфе= 082;ції верхніх дихальних шляхів), блювання і запаморочеl= 5;ня були більш частими у гр= 091;пі застосуванl= 5;я 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших д&#= 1086;зових групах.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD) та FMF

Нейт&= #1088;офіли

Хоча зниження ≥ 2-го ступеня нейтрофіліk= 4; відбулося у 6,5= % пацієнтів (часто), а зниження 1-го &= #1089;тупеня відбулося у 9,5= % пацієнтів, зниження, як правило, минущі і асоційованk= 2; з нейтропен = 10;єю інфекція не була визначена я = 82; побічна реакція.

Тром&= #1073;оцити

Хоча зниження кількості тромбоцитіk= 4; (≥ 2-го ступеня) відбулося у 0,6= % пацієнтів, кровотеча н = 77; була визначена я = 82; побічна реакцію. Легке і швидкоплинl= 5;е зменшення тромбоцитіk= 4; 1-го ступеня відбулося у 15,= 9 % пацієнтів без будь-яки= 093; асоційованl= 0;х з кровотече = 02; побічних реакцій.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом<= /u>

Гема&= #1090;ологія

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту минущі зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН були відзначені = 91; 33 пацієнтів (16= ,5 %). Минущі зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; (АЧН) до рівня менше 1 × 109/л спостерігаl= 3;ись
у 12 пацієнті= 074; (6,0 %). Минущі зниження кількості т = 88;омбоцитів (< НМН) відмічалисn= 0;
у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

АЛТ/А= СТ

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту високі рівн = 10; АЛТ та/або АСТ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) спостер&= #1110;гались у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; подагричниl= 4; артритом<= /u>

Гема&= #1090;ологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 &tim= es; НМН (нижня межа норми) були зареєстровk= 2;ні у 6,7 % пацієнтіk= 4;, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;, у порівнянн = 10; з 1,4 % пацієнтіk= 4;, яких лікува = 83;и триамцинолl= 6;ну ацетонідом. Зниження аб = 89;олютного числа нейтрофіліk= 4; (АЧН) до рівня менше
1 × 109/л були відзначені = 91; 2 % пацієнтів у порівняльнl= 0;х випробуванl= 5;ях. Також спостерігаl= 3;ися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН < 0,5 × = 109/л.

Помірне (< НМН та > 75 × 109/л= ) і транзиторнk= 7; зниження кількості тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося із більш високою час = 90;отою (12,7 %) після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у активно контрольовk= 2;них клінічних д = 86;слідженнях у порівнянн = 10; із препаратом порівняння (7,7= %) у пацієнтів
із подагричниl= 4; артритом.=

Сечо&= #1074;а кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігаl= 3;ося після лікування канакінумаk= 3;ом в порівняль = 85;их випробуванl= 5;ях у пацієнтів
з подагричниl= 4; артритом. В іншому дослідженнo= 0; у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося у клінічних випробуванl= 5;ях у групі пацієнтів без подагричноk= 5;о артриту.

АЛТ/А= СТ

Середні та медіанні збільшення аланінтранl= 9;амінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2= ,0 од/л відповідно = 10; аспартаттр&= #1072;нсамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2= ,0 од/л відпові= 076;но в порівнянн = 10; з вихідним рівнем до кінця дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ися в групах канакінумаk= 3;у та триамцинолl= 6;ну ацетоніду, однак частота клінічно значущих зм = 10;н (≥ 3 × ВМН) була більшою у пацієнтів, які отримув = 72;ли триамцинолl= 6;ну ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівняно і = 79; групою лікування канакінумаk= 3;ом (1,6 % для АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Триг&= #1083;іцериди

В активно контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях за участю пацієнтів з подагричниl= 4; артритом середнє збільшення рівня тригл = 10;церидів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумаk= 3;ом у порівнянн = 10; з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосуванl= 5;я триамцинолl= 6;ну ацетоніду. Частота випадків підвищення рівня тригліцериk= 6;ів > 5 × ВМН становила 2,4 % для канакінумаk= 3;у і 0,7 % для триам = 94;инолону ацетоніду. Клінічне значення ць = 86;го спостережеl= 5;ня невідоме.=

Довгострок&= #1086;ві дані наглядовогl= 6; дослідженнn= 3;

У ході тривалого дослідженнn= 3; (середній по= 082;азник впливу канакінумаk= 3;у – 3,8 року) паціn= 8;нтам з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (85 педіатричнl= 0;х пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дорослих пацієнтів у віці ≥ 18 років) було призначено канакінумаk= 3; у звичайній клінічній практиці. Профіль без = 87;еки канакінумаk= 3;у, який спостерігаk= 4;ся після тривалого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спостерігаk= 4;ся в інтервенц = 10;йних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Педіат= 088;ична популяція<= /span>

У дослідженнn= 3; було включено 80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком 2–17 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Загалом не було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я та профілю толерантноl= 9;ті до Іларісу у педіатричнl= 0;х пацієнтів у порівнянні із загально = 02; популяцією пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (що складала= 089;я з дорослих т= 072; педіатричнl= 0;х пацієнтів, N =3D 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційниm= 3; епізодів. Інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів були найбільш частими інфекційниl= 4;и захворюванl= 5;ями.

Крім того, 6 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженнo= 0;. Профіль без = 87;еки препарату Іларіс схожий на такий у паці= 108;нтів віком
від 2 років.

Протягом 16-тижневого дослідженнn= 3; 102 пацієнти з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF (віком 2–17 років) отримували канакінумаk= 3;. Загалом не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у профілі безпеки та переносимоl= 9;ті канакінумаk= 3;у у педіатричнl= 0;х пацієнтів порівняно і = 79; загальною популяцією.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умов&= #1080; зберігання.

Зберігати при температурo= 0; 2–8 °C в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від = 089;вітла.
Не заморожуваm= 0;и. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Несумісніс&= #1090;ь.

Через відсутністn= 0; досліджень на сумісніс = 90;ь цей лікарський засіб не слі= 076; змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

 

Упак&= #1086;вка.

По 1 мл у флаконі; по 1 флакону у коробці.

 

Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом= .

 <= /p>

Виро&= #1073;ник.

1.      Новарті = 89; Фарма ГмбХ (в= ;ипуск серії).

2.      Лек Фармасьютиl= 2;алс д.д. (вториннk= 7; пакування, випуск серії).

3.      Новарті = 89; Фармасьютиl= 2;а, С.А. (випуск серії).

 

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

1.      Рунштра = 89;се 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина.=

2.      вул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словенія.=

3.      Гран Віа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Іспанія.

------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAARsAAAIlCAYAAADltVxhAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADUCSURBVHja 7Z0tsOu2EoAzY01GY09mDiy8sPDAwsLCwsILCwsf7EOFhYUXFhY+WFh4YGHhhRcW5nl9vbkbRZLl xE7s+NuZnZPjX1lafVrJ0nr33//+d4eiKDq3kgkoigIbFEWBzeL19fX1uNvt0G3oG5UZ2DzuwVoj RLYhUtZUZmADbBBggwIbBNigwAbYIMAG2AAbBNigwAbYABsU2AAbBNgAG2BzrPbNsXbn59TNoTVk 1xmza/XQ1N12X8v26ljJtto/tKI1ksbKn+acjE2TPX/O5/H7us2/BtgAm23DRkAjx4ewce32sPIJ gKoWQLJdoONa6CiEHtKqu7YSe3f1+fYZ5Vq+2k0OBcmnZu/mywNgA2zW7NlYr6bZV18qpz+cjlOv 4JbKfotIGn3lJoPDXPD0ArQZgQxsgM3qu1FaAaXLpMAJjxNvwMJIxXZPwuuqJ7VrQeGq86n3sWvp ffQYvV4HvvZ4vY/t6oXALOkiybP6qjqD163PIefXe392HUln06bz8/9td7QwD4ANsHlq2GilddJ1 aiuIHGcrQwo2el7VVsRKvIW+onfXcu6sK6b7tWLmIGC9D4FNJdt7z8p2g0KvS/aFMLroUvlD9Flu eQ7ZfvBffusx9l4leQBsgM0mYNNVRBkbuQI20s2p9vXp2t19fLySDolUUOvBdLAxHou9Vnjdofvk umS3PIcdGFYvMfSSxuQBsAE2Tw0baW2deAl9BS8ds9FKWreVTSplLZXS/F8KG+0OyX2tl5WDTW5f DqZTPoec1xgvRY+R8+V5NN+ADbABNpHuRfg2KhzjSHkLOr4hFSy8xlBFs2mzsLEQOo3hmOPCfak3 TXJ9W/HDN0fXPodv73n2vzlGrqPpATbAZjOw0e5JOPgabrOVZmiejR0QFVBphW3aynWaF2MGVnOv nG33Q9VWVN0XXsPuS43X2IHn2EDytc8Rjr2kB4gvnwnYAJun9myQ9QqwATbABgE2KLBBgA0KbIAN AmyADbBBgA0KbIANsEGBDbBBgA2wATYIsEGBzfX68vLCx9u2o5+ozMAGvb9H94F8QIENepfuI/mA AhsU2KDABgU2KApsUGCDAhsU2KAosAE2KApsUGCDAhsU2KAosEGBDQpsUGCDosAG2KAosEGBDQps UGCDosBGK9cbIRbQXt+o1MBm1pYcQQiiBWyADQJsUGCDABsU2AAbBNgAG2CDABsU2CDAhooNbIAN AmyADbBBgA0KbJYNG+cPF5PLDt7d7f51I/d3d71nV7FdfWz2Vfe72jfH2j0e+sAG2Dw9bLTSifj6 cHS76nho6qf2IuQ5d+1zSv5XAtjaAxsU2Ny7ElYCmwVUvq0JsAE2m4KNdC981bb0TXP6X7tX2tWQ bkfY9dJztFtkPYZGtlU+eryFW+y6u8odXfX5t5Pr9R6XvaZcq2mvdbqHOUfvc3qOzD773MAGBTYz iK24YZfKV9UJCrZ7VbUVVABhYaHX0fEXqcQKCHucAKlqgeTrugOT7cbErpvytsLtqXO6tDtXtA/P BgU2d/RsrAchooPIdnsJFMJ9OkZirxOek7qunms9rHC79ab0/EZ+O/m/uUhnbB+wQYHNncS+HdLf Urnlt5PtLSTEg3HiwQQei0DJeikpENl7lMIm9IpK4Ca/xWtJXS+2D9igwGYmkXES23WS/xUY9pWw hY38rp27qOAWTuoRxcZm1IOS+36p+K2n0cKnEohNBBvxevTZSvcBGxTYzAyc2DybWDelG4z1Ltp1 Cc/R7lJsgFj21XZQ114/MdirKpAoHSAW8J3dP7OPAWIU2CxI7KCx7Xqp14MAG2ADbCaDTbO/nO3r ZKwF2AAbYANsEGCDAhtqGQJsgA2wQYANCmwQYIMCm3XBpjTMwz3CQcwR+mEti0uBDbDBs7mjTB36 QQG5lDASwAbYAJsnBxieDQpsJoaNnRErs3Sbpu7+l99+X0VDQ8iCRKmMsiAxNSu39LgwhMM9Qj9Y byhcehH7zK3tBobn5vLPuXhYDWADbDbr2YSLI88qYLDQMQzzkFpvVHrcmH1ThH4QOOh6KrtuKrWG yobKSJ0byz9dD3Z2rRZmU05kBDbAZpWw0dY6HGAdWlVdErYhBhS7gPOeoR9i9xLPRSCRi6WTSqeu RE/l35xdMmADbFbr2dS1v3h7VAKbEq/ERuTruhyuGnWNqUI/pGIml8Imdm4u/4ANsAE2idZXPA4Z W6j3ZSEcxnSPUve8Z+gHHWPRcwQyGounpBsVOzeWfzo2A2yADbAZGCAuCuEwcnBX5czLKbzGlKEf Ut2e2GdqcgPE4X1t/kk30A6Mz/EqHdgAm9V5Nkja61qyABtgA2yADbBBgQ2Sl9inZYANCmyQTQuw ATbABgE2KLBBgA0KbIDNSAknCoavqae49pzhMYANsAE2a4GNTKqzX+LcWBB1YANsgM0DRCbXyfqo R37HCdigwGbiSp0LK6FfswxDOJxWg3t/2jcUukHgsXP+4nvfMUl9MkYkGjoiM3M5FR5jrlARwAbY AJtMxU6tZYqFYdBwE7aiCgDsFzAvz/lcyRVIEqsmN37iJHxDZk7M0ILSMyBmwmPYNVTABgU2d4bN ULiIcLGiiB2ATZ1jPakcaEq6UCnYlIbHCD8RTDcKBTZ3kKFwEbkwDBY2Q6EbziqWCWweS48EqsrB yAmwgvARY4J2haEylvCWCtgAm80NEIfdqFQYBvEOtJLKdu1Spc6xb5dyX07Q43NwVBjdCpsh8AEb FNjcwcuJDRArIMIuS9gdiZ1jr53rvgy98g5DR4ThH0rDaKTSDmxQYLNQ7+fe9/VVdRFPx0lXaOVz coANsAE2C4NN7JX4M0wABDbABtgEUtodQoANsAE2CLBBgQ0CbFBgA2wQYANsgA0CbFBgA2wQYANs gA1i5dOnT8e3tzdggz4lbD7FPqSGblI/UamBDbolo9rtXlv9p9WfyA8U2IyvQF+1+lerX5Mfxfn1 1upv5AcKbMorzjta6qvyzbf6v1b/kN/kCbBBh7sEH1t9T35cnYe/9V7OV+QHsEHjleTbHjTfkR83 5+VPvXf4Sn4AG/S8cnzXg+Zb8mOyPP2ePAU26HmleN+/UqcVnj5vv6FbCmzQc3f/HfkxWx7LgPvf rf5CfgCbrVaCn/uBTEAzf16/tPpnq7/zpgrYbM34P/SgeSE/7pbnvs/3P8l3YLMVg/+9nw9CC/uY Mvil71bhUQKbpwYNk86WURbv+4HjbyL7XskjYLMmY/6PBUo/ZiDdpg8YwmLKSOc1fR94PW/kD7BZ ixG/61cFfzD/v/E2ZJFldVrE2eqPZkX3N+QPsFmDAf9sjPb33pj/gwEstry+6sdwbPiI38kbYLMG 4/0nMNw/KPxFl9fXkThF/7K2CtisYRwgFmjpRwxgsV7NP4kywxsFNos23g+ZyG7vMYLFldePkS6U 6kfyCNgs1XB9736H7vjv/atW3PJlezg/9OEpLHy+J3+AzRIN9n1voGKsvxIq4uHl8fZMMY9fX18J sL4G2Dyb4TEXpKjM+XQMsMHwMDzKnDIHNhgesKHMgQ2Gh+FR5iiwwfCADWUObDA8YEOZAxsMD8Oj zClzYIPhAZsv0jSH467yp+kHtft8/Z2rT9t8tWuPk//d8eAdZQ5sgA2wuSHvW7g0++psW7VvTvCh zIHNzYUtBpWaZBcaH7DZHmzmtgHKfEOwca1BHWp/YXC+PrS/3fGeguEtFzZiD9WuOtkKZQ5sJjc4 YLMd2KS821rGdXauhc0O2ACbeWFjDVH68HZQ0e36wcP2f/l9aH9jeHg2lDmwGW1wYmS+ao2sabrf TgyuBYo1PucPk3hEGB6wQelGdUBRT0Zhs2uNz74uxfCeCzayTcsW2ACb2Q1O++tidPLbyVwL49nU tZ9s/gWGd/8yL5lns6vc0VVf5tyIlwtsgM0srrQaYAw20tLJMVMYIYb3OM/mUUKZbww2YetmwWG7 S7GWzg4Q3/q2AsMDNuhGPBsMD9hQ5sAGw0MpcxTYYHiUOWUObDA8YEOZAxsMD8OjzClzYIPhARvK HNhgeMCGMgc29ze8T8/0kbqXlxcMb2NlLs9Dua4ANjMbtXwn+icKePNw+6bVv8gLYDOnkck3vv+g gNFWPrb6jrwANnMZ2Ac8G7S3hd+wBWAz99gArRkqtvBtq3+SF8BmDuN6bfUfChft7cH3jc9X5Aew mdq4/iPdKAoXDbrVP5IXwGZqw/qz1e8pXNTYxPet/o+8ADZTu8z/tvpC4aKRrhR2AWwmM6rvmFeB Jmzjd5kSQV4Am2sN6KXVX2TyVv//r63+TMGiEVv5QYBDXgCbW4zoYz91/N/eVf6V195oomES+/Dk B7C51oj+SKxb+Vs9HhTtbeV/8lZKZ5gzaAxsxhrQzwnY8PobVRt510Pm78BGfiV/gM0YQ/o+Ahpa LFTt46fMqm3m3gCbUcb0VWBAf9EvRwMb+ZCAzbfkD7AZa0wfzTjNCwWLFgKHJQzAZrQh/UEoAbTQ Tgh8BWxu7pe/UqDogJ34/o3UkcmfwAZF7wUc3lYCG/TZ9PX19ZniDm9KpewWCZtW3iigp9O3Cezi qb6qsCWZ8gsSU8OG0sHYsAvKH9ggwAYBNgiwQYANRoWxYReUP7BBgA0CbBCMDbug/IENsnDY+PrQ 3ruKvo6vHXYGbIANxjahXTTN4Vjv/Ze0uPrY7CsKBdhcZ1RiULvKZyeW+WrXHle3v93x4B0WAGwQ YHO9UQlwQkOq9g0u88Zh0/g6CZta7KZtgOT6VauH2p/sJtZgHZqmu0bYHbPbOq3c0VWff7td39C1 9im/D+3v2H1jjabeM7xHzqZzaU/d17v2vs6f0itpHHPPTcEm1WpJxtOSbRc2UrmahGejlVs9Xdln K1rV/i+VUcZ+ql11+u2rqqu48tu122uBh3Pnx0kj1/7V/50/FN3XXkPSXoknnrivpjMKnEjaU/et BaDBdvk99p7AxsDGZnyK/t5Ful+90XjvTwOOUhi2Jbpo9UzLFrYIp3u3BVntdmetyZdBzXZftRvV ysWeKWxh1VjCtDe9wQ214KuDTZufhzru2Vh7iP0fq7AqAo8wT2PXU3ux+Ze7rz3HXjt331LYDD1v CKOx9wQ2PWzUfTxzlYMC8fVlCyXnhpVdrhlriTr6O3feMlXurEBl2+dj3Jlx2QJ27fVD4yht5UqM rNTop2jVHg4b35wAHdqIVCJrD6EX4KTiRbwNsSOBR1eWUiYZ2Mj/4uHYscLcfWP3kvNy9w0llfbc fWP1aMw9gU3Gs8m1XEP/WyPQfeL9SL/X182ZsXiBzb4+8z5q/wU2us32qQV4YctY2sqlYGNfAWta Yq+GrTFO0ao9EjZhFyq0EVuZ9FlT5WA9Yj2+FDZ6XjhuErtveA1Nb+6+seeOpT13Xyd2ozbU32vM PYFNBjYp+pfCxnoZsk+8lVjLJLCRPrEcLy2c/T/mvqpXkzKUoVZuyLOJpT13v1tbtUfApuTtZAy4 FqgK2RDCMUCH3VA5Vhod/d8OEMeuo/eNpfuyex3vVscaoVgDknpeO3B8zT03BZvU2ygBkDUsW5li 9E/9b7s6YUsk+2JAU9ho10vHemyFDw3EFuaYVs632xvxmARaE8BmqlbtkbBJjTNZm4iJ7UJab+GW PLiXLDHtTz3PJvo60gyUdi2Rd1H622ulWrNYSyT3PEuHuZ/2fwU8sYFYWwkUaGNbuVQra9OhKukZ GiBuaj9Jq/Yo2EiXNpVW29CkKmyzv9xvuxpLhs3S0r7pGcRj6Z8aSJtShirImoW1UduWzcNmDP3v ARvpRj3rzGZgA2xYG1UgsYGzSQui7+o98yxnYANsgA0CbBBgg2Bs2AXlD2yQp4ZNbPFuqjutbwbD yZCPkPAN5hLSBGwQYJMBTWwMzU62tACyc5ZuWdIxST6bqRPPVv7ABnk62ChwLGysV2MnjcobRD0u tYjxXmInkAIbYANsVtyNEglni4fHpQJzhZM/w3vlJl9G8zOyGr8Dnywarnz0zWkqbg+w2aisdaxg K7DR8tDJn2GspFwUwNIIAHbtXr33UeDFVuN3K7qr6iwmjc74HorbA2w2CJq1jhVsCTZdmfSTP8fC ZigCwJjJo+Fq/NKwFeE+YLNRWeNYwdZgY6MFjCmHkggAJRBIrcbPwaY0jg2wmcBwlhSP9RojX8pY AbA5noX3TAU0y8EmFwGgBAKp1fixWDX2uFQcG2AztfHcMR5rbkX20ODckscKtgIbGwvGVs5UI1My dmahn4oAEEYlSIEgF2PG7guvMRSIDdjMCJtHxWO9tkXt7r2AsYJnhw0CbK6WpcVjvRY2jx4rADYI sBmQpcVjvRY2jx4rADYIsBmQpcVjLUnnEscKgA0CbDKy5liyGBuwofxXBpu1xpLF2IAN5c+kPmTl sIkFtZ9L/L5+yrjSwAYBNgVil4DYNUSTgybhWVP+wAbZCGxCIMy1tswL1OiuAxsE2ChsYlMHbl3q oTOx7XXslzG7N4kDy0RK0pBbetPlfeu56f+63EbO6WbKy8cNI7OPl7hcBdggq4eNnb8Uyi1LPWT7 wccXRaY+Bx1bJlKShqEQEnKf2lVnc6sEVvaDiPol1djXWoHNHeTWmK4MRC4bNkPR7W5Z6mHLw3oN 1kMpXeU9Ng2x64bzzSxgY3PIpowiAGxKMunGmK4MRC4bNkNTIK5d6iHnNcZL0WPq7pPG7mRTY2CT S8PQ0hv1VuRc/RumY86YSMDmxlbvGiBsdSByibCx3YgUrK9d6uHl66b1JWy0+2LHSUphk0vDUAgJ aeh0TZ/tRoWR/NTbmfrrrMDGZsYdYroueSBya7Cx5Z0qv2uXeoRjL+lyGV72UpKG2ABvGINp7ADx 1LGagE0EAnPGdF36QOTWPBtkXeX/VN2oOWO6rmEgEtggwGZmuUdM1zUMRAIbBNjMLHPHdF3LQCSw QYDNzDJnTNe1DEQCGwTYIBgbdkH5AxsE2CDABgE2CLDBqDA27ILyBzYIsEGADQJsphSdDuC9P71V tOuBSj/NXNu3hmY5SOqzz03k+G75wL5KfiY6tpwmfNMZe2Nplyd0nygyK7/D2fBzvrUENhOLGmdu AZs1wHuvT7ol3c8GGwsSrVhSNjqF4ZpPM8eWg6S+xGqXx9j5TyXHy3KaWuaBufP7ymLcz6u6v5z3 ebmL+b9fimPLPJceYLNSuedH4ZYmS/Zs7Fo0WwHHfJo5VZ4xeOjx6k3ZuVep40Vin31OpbORazi5 TnM2yTPVwKXSA2xWKmHLMnU0NGBzO2xK48Ocnqv/NPM1sNEunPWIYp+Jzn32OXVd8WjC++a+thpL D7ApkNRMWm0Rro3VGvaJw2X+TZ0vKE2XFHhuBfjYvrh3u0nSLa3gXH33pcJGWnP1TuySk7GfZr7o DokXIYto+1CbYTdLY8eEUIl9Jjr32eeUxxRb7R87VpbOpNIDbK5otWzFvjVWa7KFquvOOIdc0NCI Y/vH9sWnTHdo/FN5X0uGjYI1XHJS+mnmOhJbRrs8FwPCPfjD5STdcd5Fl7akltPY68qxtrEQ+7KN bmyA2KY9lh4GiK8wpFyohSlitcYqakokTKh4ElKouQId0xefMt0l672eCTZLGTd79s9Eb8KzCUMt TBGrNQWrIeO1BhV6WKWwifXFp0x3bKxgirdUwGY4Lc/8mejNdKNsqIVbY7XeCpvYq8dS2KT64lOm O3bdKV7RL/nV95QeHLIx2KQGiGN94DGxWnMDrbFB3JiUzLMJP/8y1Be/ZYD4LLZxJM7xVBWRGcTA hlffyGqMDbsANsAGATYIsEGADQJsMCqMDbug/IENskjYfApXRaOr0U9LhQ1GhbGh6PywQdFFGfdu 94F8ADYoeg/YHMkHYIOiwAbYoCiwQYENigIbYIOiwAYFNiiwQYENigIbYIOiwAYFNigKbIANigIb FNigwAYFNigKbIANigIbFNigKLABNigKbFBggwIbFNg82EjfiNCH9vpGnQA2s7aICDJ1wG9gQyYA GwTYABtggwAbYANsEGCDAhtggwAbYANsEGADbFBggwAbYANsEGADbIDNtOL84WJy2cG7u92/buT+ 7q737Cq2q4/Nvup+V/vmWLvHQx/YAJunh41WOhFfH45uVx0PTf3UXoQ85659Tsn/SgBbe2ADbIDN vSthJbBZQOXbmgAbYLMp2Ej3wldtS980p/+1e6VdDel2hF0vPUe7RdZjaGRb5aPHW7jFrrur3NFV n387uV7vcdlryrWa9lqne5hz9D6n58jss88NbIANsJlBbMUNu1S+qk5QsN2rqq2gAggLC72Ojr9I JVZA2OMESFULJF/XHZhsNyZ23ZS3FW5PndOl3bmifXg2wAbY3NGzsR6EiA4i2+0lUAj36RiJvU54 Tuq6eq71sMLt1pvS8xv57eT/5iKdsX3ABtgAmzuJfTukv6Vyy28n21tIiAfjxIMJPBaBkvVSUiCy 9yiFTegVlcBNfovXkrpebB+wATbAZiaRcRLbdZL/FRj2lbCFjfyunbuo4BZO6hHFxmbUg5L7fqn4 rafRwqcSiE0EG/F69NlK9wEbYANsZgZObJ5NrJvSDcZ6F+26hOdodyk2QCz7ajuoa6+fGOxVFUiU DhAL+M7un9nHADGwATYLEjtobLte6vUgwAbYAJvJYNPsL2f7OhlrATbABtgAGwTYABtgQy1DgA2w ATYIsAE2wAYBNiiwWRdsSsM83CMcxByhH9ayuBTYABs8mzvK1KEfFJBLCSMBbIANsHlygOHZABsy ZWLY2BmxMku3aeruf/nt91U0NIQsSJTKKAsSU7NyS48LQzjcI/SD9YbCpRexz9zabmB4bi7/nIuH 1QA2wGaznk24OPKsAgYLHcMwD6n1RqXHjdk3RegHgYOup7LrplJrqGyojNS5sfzT9WBn12phNuVE RmADbFYJG22twwHWoVXVJWEbYkCxCzjvGfohdi/xXAQSuVg6qXTqSvRU/s3ZJQM2wGa1nk1d+4u3 RyWwKfFKbES+rsvhqlHXmCr0QypmcilsYufm8g/YABtgk2h9xeOQsYV6XxbCYUz3KHXPe4Z+0DEW PUcgo7F4SrpRsXNj+adjM8AG2ACbgQHiohAOIwd3Vc68nMJrTBn6IdXtiX2mJjdAHN7X5p90A+3A +Byv0oENsFmdZ4Okva4lC7ABNsAG2AAbYANskLzEPi0DbIANsEE2LcAG2AAbBNgAG2CDABsU2ACb kRJOFAxfU09x7TnDYwAbYANs1gIbmVRnv8S5sSDqwAbYAJsHiEyuk/VRj/yOE7ABNsBm4kqdCyuh X7MMQzicVoN7f9o3FLpB4LFz/uJ73zFJfTJGJBo6IjNzORUeY65QEcAG2ACbTMVOrWWKhWHQcBO2 ogoA7BcwL8/5XMkVSBKrJjd+4iR8Q2ZOzNCC0jMgZsJj2DVUwAbYAJs7w2YoXES4WFHEDsCmzrGe VA40JV2oFGxKw2OEnwimGwVsgM0dZChcRC4Mg4XNUOiGs4plApvH0iOBqnIwcgKsIHzEmKBdYaiM JbylAjbAZnMDxGE3KhWGQbwDraSyXbtUqXPs26XclxP0+BwcFUa3wmYIfMAG2ACbO3g5sQFiBUTY ZQm7I7Fz7LVz3ZehV95h6Igw/ENpGI1U2oENsAE2C/V+7n1fX1UX8XScdIVWPicH2AAbYLMw2MRe iT/DBEBgA2yATSCl3SEE2AAbYIMAG2ADbBBggwIbYIMAG2ADbBBggwIbYIMAG2ADbBBgA2y2AptP sQ+poZvUT9QJYIOiKLBBr/Cmfmj1A3lRlFdft/pXqy/kB7BBx1Web1v92Oor+VGcZ7/1wPHkB7BB yyrNux4035Efo/Pu91b/R14AG3S4sry0+k+rP5IfV+WfF9jQ/QQ26HBFkW7AL+THzfn4Rj4CGzTf BfidvJjMQ/y71f+QH8AGPa8cvzC4OXmevuu7pO/JD2CDfq4U7/tK8UJ+TJ63X/cTMhlsBzabrwz6 ivsd+TFbHn/TA+db8gPYbLnV/UgluEtef8e8JWCzVeP/qu86/UB+3L27+s5se231J/IH2Dyr0esr 7p/Jj7vn/U86PtZ3YaV79Rd5A2yepav0Emz7g0lnDy2Tn/vX4v+aldwv5A2weRbDftf/L6+4/+QV 98O7U2HYCLqzwGb1hv2nxkDpQfM3rehDy+PHRIwaPE1gs2rD9oGrfmQw8uFd2n8SsPlIHgGbNRv3 twnDZgr9Y8vlu35pSNgQvJI/wGatRv1rJrQkHs7jy+el71a99WXyM/kCbNZqzG9h7No+wNPX5M8i u1jvyQtgs9ZWUyHzd9+CvpA3KApspobN9/24wLfkx6ze4tr1Ddig6DJhwzeogA0tHy0fsAE224IN xghsKF9ggzFijJQv5QtsMEbKl/IFNhgjSvkCG4wRY6R8KV9ggzECG8oX2GCMGOODy7dpDsdd5U/T DGr3+do7V5+2+WrXHif/u+PBO8oX2AAbYHNDHrdwafbV2bZq35zgQ/kCm9mMUQwtNckuNEqM8Xlh c4+yBjYbN0bXGtqh9heG6OtD+9sd7ynA5vGwkXKvdtXJJihfYDOLMcYMEdg8H2xSXmwt4zo718Jm B2yAzWNgYw1U+vZ2sNHt+kHF9n/5fWh/Y4x4NpQvsBltiGJ8vmqNr2m6304MsQWKNUrnD5N4RMAG 2AAbulEdUNSTUdjsWqO0r1ExxnXCRrZpGQIbYPMw2Gg/XoxRfjuZg2E8m7r2k83LADbzlW/JPJtd 5Y6u+jLnRrxZYANs7gYbOwcjBhtpAeWYKYwT2Mzv2TxSgA3GeNHqWXDY7lKsBbQDxLe+xQA2wAbY YIwYI+VL+QIbjBHYUL7ABmPEGClfyhfYYIyUL+ULbDBGtNWXl5dn+nJG95VUYANsgA0q9uRb/djq K/kBbIANOrdN/dTqH+QFsAkN49MzudnSbcAo8W6ADYri3aDAZnbj+4p8wLtBgc3chvdtq3+RF3g3 KLCZ2+g+iOGRF3g3KLCZ2+A+0Y3Cu0GBzdzG9kOr/yMv8G7ID2Azt7H93up78gLvhrwANnMa2Uvf hXohP/BuWn1HfgCbuYzsvXg25AXayq+i5AWwmcvA/pQxG/IClRcEvCgANnMblyc/ULwbYDOnYcmg 4AfyAsW7ATZzG9ZfMnOYvEDxboDN1Eb0S6u/tfpNq1/L2wfyBS3xblr5nrwBNmOM6GcT6uHfVt8E OuQNmvBupGH6sdV/RMkXYDPGgN4nYsy88UYKNXbig4bpCGyAzVgj+jYBm3+YzIX2kPmpn9x3BDbA 5hZjegdo0AHY/JpqkMgjYDPWoKwB/Q1o0IiNfB8JRQtsgM1oQ/rHjNO8kCdowk6+7m0E2ACbq43o T0CDjuhW/QZsboBNQGz0CfT19fX44IqJTT2fvk0Bm6f6DhPy+G9RPbtNffz4EZsCNgiwQYANAmwQ YINgGMAGATYIsEGADQJsgA02BWwwDGCDrB82TXM47iqffS/vq117XN3+dseDd5QWsEGAzXWGocBp 9tXZ9mrfHGuHsQGb28TXrX3tqmhDhn1tDDZdAlwdhU24DQE214g0aPXeZ+0NATbdb2mdqrZ1OtS+ 2x7rankX6X7J8e153vtT6yZdMdt9k+MOTdOloTu3ckdXxVu+072rqr3u52OcXLPt5n1pQdt91WVa 5B76rGHLGnsmmw69h1Ycm/ZG0p56lhtbb2CDbAo2tVSunesqt8Cm29ceL78VQr6u20rlzqAk54aV Xa5p4aDHym/n3Ol/uWdVfflfRLZ9PsadzhGw2HEk117fput0LXOOb0ElaenuKcf0EAmfKfxtJdwe npO6x5Zh0/g6aW9qY3K/MztLNGwpoNttsQajG3tsGwa1wdh9Y+OYQ41VTHJpT93Xu/a+zl80cFM1 XqvzbFIVc6gSWqMSQOg+8X4kk33dnAHCC2z29Zn3UfsvsNFttgAFeHpf9aRsoZ2g5A8X+1KwseMN mpbYOIStJKl7bBU2UjZNwrPRyq2NhuwrKZcQ6HVz2eB5sZneu5b/pUxK7ntNYxUFTiTtqfvWvYds t2s9marxWh1sJLOcZEpQKKWwsQUn+8RbiXkjAhspADleDMb+r9ezBadeTXhfCzj9LdDoPCXZXujZ xNKeu1/sHpuFTZs/hzru2QzZTKphSwE9dj1tGKxXMOSdjm2sSmEz9LwhjKZsvB4Om9TbKDEI25Lb ymQ9iCHY2K6OZJh6IrovZnQKG+166ViPrfBhIVhXN0yHGrd9w6Yg8O32RjwmKeAJYBO7x+Zh45tT 2YSwkfKzXmFJw5YDeqpspMGy0zdy972msYrVq1jac/eNOQBTNl4PhU3YP432fU2/txsQ9S7afbDX 0m1hd0OpbI+Ve56lw9xPM1vAExuItQWjRhTrc18OIqfmEzXRdKhKeoYGiJvaX9wjTO+WYBN2oULY 2MoUNkiphi0H9KGGIBw3id13TGOVqviptOfu68SO1dPu7zVl47WIblSp2P6jzdRUBqSoPaXowNo1 lXnpsmbYlEwYjY2B2W6Ceq1hwxZrNELwy7EyDqj/2wHi2HViDWFJY5VqSFJpzz2vHTi+5p5PB5tm fzmL2BL53rCRQn3Wmc3PAJvU2xPbTZ+iYVuSLDntT7k2KkbpSTOt7+o98yzUtcMm53Habkaqwo5p 2JYGm6WmnYWYyNPBBnkum8IwMAxggwAbBNggwAYBNsAGmwI2CLDRiZzhEhB9DVy6/RESvjpfQpqA DQJsImLf5IQT2uwMbl0jlNr+sDIzE0yfyaaAzXHdrSCwyYtdOCm/FTxna+IS2x8hdpkNsHkyWXsr CGzSEsbACSNHxpYQ2O2x69klMla+xEmKL1GJlk0k7EMHPgmtUvno/LJUKA1gszJZWysIbNJiK6WW aRg50sImtj113ZI4SXYhaL2/BEIq7EO3yLKqzsJE6NKCoVAam4bNUoP/xGTprSCwud4G1Y6mgs1Q nKQxS2zCsA+lK8nDfZuHTVcQdwz+k1uRnXM7l94KApvrxa4nmsJbLYmTVAKBVNiHHGxKQ0sAmwUF /1lrKwhsxosFSSpiXmp7rkxzcZJKyjQV9iEWPsIelwotsXnYLDX4z9paQWAzvtFIdblvecNou8ap OElh7KYUCHJhH+y+8BpDEQA3C5ulBv9ZWysIbJAlySJhs9TgP1bW0AoCGwTYZGTNgYswDGCDrAw2 aw1chGEAG2RFsEGADTaFTQEbDAPYIMAGATYIsEGAzSJhM3dIBr+vn/IzP8AGATZjQBB8MXWO68de dGBTTwSbKaOVbbnle3rYtHkvC3dng418/523p88Nm6kAsfWW75lhox8XTNnKrSvvdWGsvY79KmY3 sXNg1X5JGnKRELQu6P8a/UDO6RYuy7fmI8scpo4e8LSwmTJa2dZbvmeFjV0hn2uYbll5L9sPPr76 Witzyar9kjQMxaqR+9SuOlvqIrCy36ev5Px+OZAeA2xswmeMVraGlg/YXAl5Kdu6DDbXrry33WPr NVhbKQ0nMTYNseuGy3+sLcWW9MzVwK4SNnNGK1tTywdsbmukciC/duW9nNfs/QVU5Hxp6NSexsAm l4ahSAjqrci5+jdMx71C1K66GzVHtLI1tXzA5nbwDJXv2JX31n7CcpTr2HGSUtjk0jAUq0aeUUOs 2G5U2AjbsLZ4NkEhzBWtbE0tH7CZBzbXrrwPPdB0N3k4CkFJGmIDvGFI3LEDxHOEzl01bO4VrWzp LR+wQdYkqx2zuUe0siW3fMAGATbIpg0D2CDABgE2CLBBgA2wwaaADYYBbBBggwAbBNggwAbYIMBG Refe5GZM2k+23Ht90i3pBjYIsFkZjO71UbhnMQxggwCbK8QuUpt7+T2wuR9stOHw3p8meVovMRYd QCZgeue7sCM6CbO2kziN92u9YTs5s4kc3y0f2FfR42UyZyy6wcWSmsgEUrs8oftirFn5Ha6Lutck 0kXAJjWTVmf5XhscKCyEcF1J062ErQa/TimFbFdkX2TiyML3bjdJun3dzGYszwoba0uaVwIHtbVU dAAFi90uv1Or8yvZH3jEYbQCa3slx0vDV0t9cOf3ldhItbHl7ljnzv83jaZ2wXPpeWrPJhVq4dbg QKnV3r6uu0wfChsarqmK7R9b+FOmO/wW+lTe1xY8GxuGwVbAXHSA0B5TlTQGDz1evSlre6njRcLo Bjn7kIZIPDBpiOyau1RDmUrP08OmJNTCFMGBYhU1JU4KSjyQyme9hjGFP2W6x673AjbpmC9jowNI eV0DG+3CWY/ICcD679PbxiMW3SBnb9Kohfe1C5dTeWHTsxnPJgy1MEVwoBSshmBj3cywRSuFTazw p0x3zDineEv17LCx8aVtBIBcdAD7CWitwBfdIWmcJKZRH2oz7GZp7Jiw3MQ7Dss5Fd0gZR/yTLHg a7FjJf51Kj2bgU0YauHW4EC3wibW1y2FTarwp0x37LpTvKLfAmzUYww9wpS3aMd7wgHicCD2YkC4 H4cLV/d3x3mX9GBj0Q3sdeVYO3YnNmXHQGMDxDbtsfRscoA4luljggPlBlpjg7gxKZlnY9NfUvi3 DBCfxTaOxDmeqiu1pW7UI8V6zyqhF/MswqtvBNg8GDaxT/rYLhuwATbAZuWvvqccUB8j79+/x6aA DfLssFlK3mJTwAYBNsAG2CDABtgAG2CDYQAbYHMn2HwKF5Khq9dPD4YNNoVNXcIGRdFxXhv5AGxQ FNgAGxQFNsAGRVFgA2xQFNgAGxQFNiiwQVFgA2xQFNgAGxRFgQ2wQVFgA2xQFNigwAZFgQ2wQVFg A2xQFAU2wAZFHwibf8iHDcKmlTfijKDo4vTtGWFDWD4EWXBUP2CDIAiwATYIAmyADYIgwAZBEGAD bBAE2AAbBEGADbBBEGCzbtg0zeG4q3x2YpKvdsdD02A5hVJLnu7c8eAdmXFFvjxT/gGbBHCafXW2 vdo3x9rhMSEIsJmwG7VzdRQ24TYEQYDNrLDx9eFY7aqj99LlqrpMFDfXdsO0uyXXSnW/5Jqpbpq6 z7KtkuvX/nSe84eL46NdwModXXV+/Wpfn6WxkTQGaZbn0+eSZw6fy55j7xG7XtOmW/LKpl8l123N 5UPsvOi9I89Wej0t61w5xJ7DybnN5zyW335fRZ9N88XX+TSXHDdUBnM9N7CZGTa2ELQgZZ8Y1qE1 MgWRFI78ds4lK1t33fZeeqwep0ag/XRJj72+k+Pa37Y/L9t9VZ1gYdNgr1vvz7dZeOoxldy7/S3X r+T6df6c1D5f1136csY6lJZcPuhxpeksvZ7mU+743HNIY2DtJyzjMF9K8++aMpj7uYHNnTwbLdiw 0ss+aZG8812LNBY2OcPJdeesR5Iy0PC4k8djjg/36XONOSd3/1LYDO3Te9qKMCYtuXsNpS2X9+HY 3lAZl6Y5vL/YwjVlMOVzA5sHwCZsWcWjGaps0oI4aUGCFkZaRusNhLBJDVTb7t21xmQ9p6mgcC1s cvkQejYh7G+5nu2upo5PPUdd+4u3RyWwKck/61V3kHVV0TXmfG5gM8PbKAGQVnJtRdSgpHDC8Y4U mKyI8dTOXRynRqX3C68fGlWzd2fpvqXlCp9f7j1UieeCzZh80AZiqutZjzV2fO45pEGQ42oZ72rz Trult8Imd89HPTewmWiejWa2DvLaQTvrsqobb8+Xc2MDxlbsQG84EJfqJoTnyb66HxC0g5OxgcNw ILlkgDj2HKWDk7H7p/K7JC2xfI7lwy3XC9OZK4fYc1yUwUC+XJt/Z15OwQDxHM8NbO4wg3gKt9IO 6FoDcuKCT1CwCLI0ATYPhI10f0Jx0r8HNgiwATbWfZ3KvUQQYANsEAQBNsAGQYANsEEQBNjcJlNN cHoWCSea6YzjKa89ZXgFQl4Am1XARg11qoVpTwEbmfRn5wDxNg0BNtMInk1aZJKYrAcjuBgCbAph YsMrqMTCQYRdhlxohjD0gHPBtaqq85jsK3W9XviKfezM26HQGLn0Czx2zhe96k/NHUrmX2F4Chte YShi4lDYChvyIhXiw7tMSIgRYUXs810sztR7Z8pdtKrSkSLtzHa9/lA+2zIssaPYPYDNRMsVYuEV UiEM7KLFktAMGnpA10SdXUsWWPbLICwAXLt9aF1M+H8sLRquIBUaI35OcxFqIDfWkUrrqYKNWOGe C69g8zcFvdKQF7HwD2HZNCYmzdiwIl1aK3excPfzMe5sxXas3HOhNGxIEbt4tiSfS+wodw9gcyNs UuEVBBIlcVSGQjOELUPMAHQRnwY80oWaQxVqKNxAbDFluFo6do5tAXOgKelCpSpBaXiF0rU6YxY2 xtI0dI1Y3qXCishxXmCzr8+8j9q7M2Cmyn3ouXWdnN1Xks/houLUGr3UPYDNBLCJ0bsUNrnQDLHQ AzHY2Iqd8xSGwg2UhIkoSf+ZsURCb9j0pMCozxULp1EKhlRIiVtgk0pTKWxKwooobGSRqBwvdmD/ 1+ulyj313HZldrimbsizKQ02lrsHsJlo1XcYXqG0GzUUmsG2XinY2JZkzLL+0jARqdAYqXPs26Vc LB09PiWpcBrXwGYIfGPiw8TSlPr/mrAiChvteqnHGOsKxso99dy2LBQEvjCkRSlsYvcANjMNENuK FYaDGBogDkMz2AFicVPtoGfsVfrQ+EjKy0mFiYi5zKFbHDundC3Y0CvvWDiN0ri6sVjKJeEeBsNh eBftPthrpLqmJWFF7P10rE7AExuIjZV7KpTG+SByYiA8lZcm1vDQAHEYSuXWTxkBmytgNPer77le IT/qtf0Sw2mMTdOay30pAmwWWGGHuiRrhM3SwmmMTdOayx3YrHgG8ZSftzgrjH5OwxwfwyM0xnLz bs5yBzYsxESQzQmwQRAE2AAbBAE2wAZBEGADbL6InUuhbzp0jkY4yJ3a/uh0XzsgbxclpiYA3ip+ X6/uVfWjYvoAmyeW8GNjui22RGHs0oXZDXPEpMbUs6dmyU4GmswqdwTYbEZSX/aUuRwKn7P1OInt j4KkTvG/BQQxkE4KG1nDxBQCYHMvScVE0dW74bycXIyYKWOHaGXbOXcR78ReO7bWxm5PQSwfoyU+ PT5qgJFn7sAnYR2qeBydkvlOmk65pob2mPI55Px67zNfw7yMRZNLQxjvSCEZe07JM/1f86/73K8s N5DjC+ME3burDGymAE5klW3oHYhR2E/EhjFipo4d0sVbcTJOU58tIpTt1ugtbGLbU55HSYwWmxdS MWNAjD1z92H7qjrLo3DBaJivsbyKdSOneg7ZfvCXixct2ErzIHbu0HPKebWrzrw2KUM7Llca0wfY rBw2Q6uIU12VXOyQ3OK70HjGQmUsbIZitIwZJwmfuYNN8N3z0nw9u648k7T+lY8uILzlOezAcGrx bkkelJ4bu1a4uNWWV2mcIGCzItikYqLkKsxZAfSVeurYIalu0RRjNiUxWkoMOvXMubwrzVfrNaWe 59rnkPOavb8AQxizqBQ2sXOHnlM9mrrrErnBe5dE7QM2C4dNKiZK6MLb+CexGDFTxw5JxS9JhZZM bc/BJhejpcSgU88cy7sw5EUsX8PntwPEsVe91z6HlwWTtY/mtY1ZNAY24blDzymNh0LadqNS9wY2 TwCbWJyWMOBS2C2KLeyLub23xA4J0xaLu3PNPBs7qJmK0RIOUKaeIffMdl94jdIQobl5Ntc+Rzj2 kh4gHhecPYx3lAuFessAcWnZAJuFwWaJcVoQZKkCbG6EzdLitCAIsGFSH4IAG2CDIAiwATYIAmyA DYIgwAZBEGADbJ5P7hE7Zqw8Km4LAmyQGSv13LFjEGADbJC7xI5BgA2wQQZjx5yMzcSuSU2dt9Pv vdtNErfFfuZ3qqUgCLABNg+SktgxsmD1bEGgLMQ0gZw6D8m5iwWEU8RtSS1MRYANsFmZDMWOUUnB Qc6VCIbihcwRt6V08SYCbIDNgqUkdswQbMSjiQ0wTxW3JRb+g7dUwAbYrBA2Q7FjcrARjyMWSrMz 0InitsSuu5RX9MAG2CAjpGSejY3fIl0dO3ArQLH7bx0gPgtWHglcTlcK2AAbBAE2wAZBEGADbBAE 2AAbBEGADYIgwAbYIAiwATYIggCb/+5eXl6in6hFUfSh+unpYIOi6MJ7H2QCiqLABkXRp9H/A8ur mPKlDMULAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image002.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQQAAAFTCAYAAADfg3JFAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAABzqSURBVHja 7Z0ts+S20oCnyqopl11TdWBgfsLCCwMDFwYGvjA/IUEXBl4YGLgw8MLAAy9cuHBh4Lzu2ek5PZqW LM/YPrbn6aqumg9/yFLrUUtWS7vffvtth6IoKkomoCj63EDo5LXTI/oU+kpFBwh9QDgizyFS1lR0 gAAQEIAAEAACAhAAAkBAAAJAAAgIQAAIAAEBCAABICAAASAABAQgAASA4Bh3aI6HOkx2/XrfXb9t AQJAAAhLl7o5dMZdTQYEuX67DyvLFYAAEJ4VCF3rvQv1dEDYt5130AAEgAAQli6hPpxAkOoytG3n PVT1yfibcP1sVVfRT3P6q3AM1fU8/3ZfXc5v9vXVdYL83wHi2/fqWCXOBQgAASDMKFpZT8adGUNo uuOqrtJX0q1o6stvIchv4fSbdAv0f3td+f1Qv33WYwREWvFT5wIEgAAQZpRavIOmDAi1AKHrWqiX IN5BU/tAuLqHGUzUsYrY20idCxAAAkCY06A7CMQhvZ67rkBouootAGgEAOZ7CghyXmtaez1Gzt/J eWcAAQSAABAWCIc+D0Faeh03kGNPXYkMEKwHEld8uU5d7U7XBAgAASCsBAh2MFC8B4VD21Vk/d0O Kmolj8cC0oOKb96JngsQAAJAQNYHUYAAEAACAhAAAkBAAAJAAAgIQAAIAAEBCAABICAAASAABAQg AASAgAAEgDA9EL6yo9Fz6MvLC0AACGgChH+QDyhAQC9dJfIBBQgoQEABAgoQUICAAgQUIKAAAQUI KEBAAQIKEFCAgAIEFCCgAAEFCChAQAECChBQgDBlRXgl0Ac96ysVHyAQB4wQDg0QAAICEAACQEAA AkAACAhAAAgAAQEIAAEgIAABIAAEBCAABICAAASAsAkghPpwM0HG29Z9KpHt4Xe7MOs9T5UvNKft 6UWqfXtswvuDGSAAhEUAQSuGSN0cjmFXHQ9ts+nWWJ5z1z2n5H8lEGxqgAAQAIJXUSoBwgIqyLMJ QAAIiwOCuNJ11bWYbXv5rl0JdavFxY67GXqOdgFsy9vKb1XtHm8B5F13V4VjqL59DnK9s+dirynX artrXe5hztH7XJ4j8599boAAEJ4WCLZyxd2HuqouFdd2JaquEkklthVar6PjAVLRtBLb4wQaVQeN umlO8LAuu3fdlNcS/54655T2EIr+w0MACHgIkYdgW2IRHXi0v5dU3Pg/7bPb68TnpK6r51pPJf7d eiV6fiufg3xvb9Lp/QcQAAJAMGJH/fWzVED5HOT3riKLJxDEE4hafgGHbe1TsLD3KAVC7F2UAEg+ S+ufup73H0AACE8NBOm3226CfNdKbV/HWSDI5yaEm0poAaKehTdWoJ6I3PetcnYtdgeISkAzEhDE e9BnK/0PIACEp/cQ4sE8HQPwXPLTAF4dXDc9Pke7Bt6govzX2IFAe/3EAKGqVOTSQUWB09X9M/8x qAgQAMJAsQONtpuh3gMCEADCkwGh3d/OKgzS9wcIAAEgPBcQEIAAEAACAhAAAkBAAAJAAAgIQAAI zwuE0hDkOUKVpwhLXkvAFkAACHgITuUdMyxZIbaUEGeAABAAwgIgg4cAEJ4SCHbmncwGbNvm9F0+ 1/vKDVuWIB+pMBLkk5r9V3pcHF48R1iy9Sriadjelmm2yxOfm8u/EPyQb4AAEBbtIcQBR1eVJAoe ikOQU/EBpccN+W+MsGSpwBr/YOMcUjEPNow7da6Xfxq/cXWtDjhjTsYCCABhMiBoqxcPyvVFE5aE FHuV3gZFzRmW7N1LPACpyLm1GFLp1AjMVP5N2f0ACABhUg+haeqbtwIlQChp3e3KSCf3OlSDrjFW WHJqDchSIHjn5vIPIACEVXcZpOWWvm6zLwsvHtIVSN1zzrBk7fPrOQICXcuhpMvgnevln44VAASA sIlBxaLw4oEDgipX3kLhNcYMS065+N4S87lBxfi+Nv+ky2MHU6d4jQkQAAKvHWcQXjsCBICAAASA ABCQa/GWhQcIAAEgIIsXgAAQAAICEAACQEAAAkAACFmJJzuNuRP1e+0yDRAAAkC4t9LKxCC7Y9ST LdwKEAACQEiITBCSeIb33CcBIACEpwNCbsMTu+tSHF58iYKs68t/fWHFUsF3ob7Z39GT1HLvIn27 RJeGbk8VxgwQAMKqPYRc7IEXIqyh0LYySSW1OzXdntPe7Ayd688HCS3OzBkYstlsLnTbxjwABIAA EBwg9IUye5u0xhu4eudYjyQHg5LuQsku0bnQbW8naoAAEADC8dgbypwLEbZA6AsrvjJ+s5iqlx7d TDYFDG/36SELs3g7UQMEgAAQejyGXIiwtLJakexOz6lz7FuD3IrKenwOYN7u0/cAoQ9OAAEgPDUQ rLfgDSpqJY7d89j19s6x18656n2vG+Ow5jg0uTTEO5V2gAAQAMIDXsTc993q7tMAASAAhDvuu9Xd pwECQFglEEpdfwQgAIQn8RAQgAAQAAICEAACQEAAAkAACAhAAAgAAQEIAAEgII68vr4CBIAwKxC+ epuJoE+pX6n4Tw6Ed4bRj51+JC+yefRTp587fSE/AMLWjf0VIBTl0++d/kVeAIQtG/lHAQJ5UZRX daf/7fRX8gMgbNXAxQ3+kfwozrPvOv1CngGELRr3L51+Ii8G59sPZyh8T34AhC15B2LUH8iPu2H6 t+Qj+QEQtmDQv3b6B3nxUB7+SR4ChK30g2Xew3fkx8Ne1v86/T/yAyCsrc/7vfkur89+J29Gydvv z12vf0W/0xUDCIvuHvxzBsEP5zcLeAfj5e9HnbR09hr+w6tcgLBkg/09mhr7FzPuRs/jf58HGf82 +cyAI0BYpLH+4cyX/3IeKcdox+uWxXn8A3kDENYChON5QIy+7uP5+0sif38hfwDCWoDwH7yD0TyD VKTqn+QRQFg6EJh2O37+vpy9hC+xB0b+AIQlGux/zWAibxemy+f6DIbPBgov5A1AWJqh/kV/dvY8 /5nAMYCwWJeWfBicZ68bW4VpM/MiMKqF6IcPH55mrb+trXG5pXUaMSqMirKj7AACRkXZUXYAAaOi 7Cg7gIBRUXaUHUDAqCg7yg4gYFSUHWUHEDAqyo6yAwgY1TOXXdsejruqvsznaMK3a+9Cc/mtrnbd cfI9HA91oOwAgi/Vvk1OFGr3FUBYEcwFAHGZSfkqICg7gNAroTOYQ1PfGFTdHLrP4TinAIRpgDAH 2AHCBo3KMyiAsB0gCOSrXXVpACg7gHAXEGxfVNxP22cNu3PftPsunw/dZ4zq/YCQ6vo1Uma70AFh BxAAwv1AkFalrrpWpW1Pn4O0MF2lt61NqA+jeBYAAQ8BIKykyyCVXj0CBcKuMy47qo1RAQSAsHEg qKsplV4+B3ltZTyEpqlHe5UFEMYvP/lNgQ0QAMIoLYwalAcEMS45Rt5zS7cCo5q/7ErmIeyqcAzV 25yER8sKIGzYqGKDsgZjuwaecdlBxUcHrADCegUgYFQYFWUHEDAqjIqyAwgYFUZF2QEEjAqjouwA AkaFUVF2AAGj8uX19fX4+fNnjGpEfXl52dKeDKJfAcKTAOHjx4/HT58+AYR12ojsC/lv8uI5gPCV VgYtsBPZJPYDebFxIMxkTB+2tE3Xk5ahbBD7ibwACGMZ0+/kxarLUHaN/oeduQHCGMb0qdOP5MXq y/F3wA4QxhqneCEvVl+O3529hJr8AAiMH6Dq7f1CXgAExg9QBfwX8gIgMH6Aapm+UqYAgfEDVMv0 I91AgDCki/Brpz8wfrDpcpaJSv8iLwBCn6H8HM0c/KKAIH82B34mKgGEXkP5kJlW/Bd5tJly1olK 35MfAKFk3CCGwStjCZsr58tEJQHD+fsH8gYgxIbyl9NtoCXZXjnrRKU/TVkDBIBwYyi/GgP5ByPZ ZBn/1OnfjicI+AHCjbH8aAzkR/Jkc2MHnzLjRAABINwYzcvZOH4hPzYLhT89IJA/ACFlND+TD0/V NQQIAAEFCqdZi/+wWhVAQMevXK8bW87u2fTVBQIFu+3CnhAIq11C/cuXL8effvppU8vCP7LA72YK Fnm/1ZyxG4CAAATsBiAgAAEgAAQEIAAEgIAABIAAEBCAABAAAgULEAACQKBgAcI7AKFuDl3aKnfu RBOww9UCoW27gq3q7OSYutp1xzXd53A81IESAAgX22n29VtaQ3Ns9xWFtmYgWCjEhVntW2gPEADC swEhVZgCBAoYIOSA0NZN0oYaaWg6r1KuX3V6aOqLXXle6KFtT9eIux72t5NW4Riqb5/D7uy9dg2a fD50n737ep6w3jO+R64RzKU9dd86dPcN9SW9ksYh91wkEKTPWHV9RnnIVKbUwelqyPHdeXVdX/qc 0u2wBXRjDKbA44y63LuqTpluM/mtX9v9V+0GFb73TLHhaUHGaW8l7alnGbGwlwYEqQBtwkPQPNIu pvxn87DqvostWbuSz3VXrpJ/8jl0vzdSwUO4Pk4817NdyfdQH4rua68haa+kC5y4r6bThYKT9tR9 m7Nt2N/l89B7LgoISr4rykeZUje3BSfnxhVSrukV0ClTQrgusOrtuxrgt2PeClIqvx3XCN3148Iq LfyUkdo0qMS/9xn2GIW9OCB0z3ZofA8hlz+pvL6UYX24gbB3PW1gLHD7ykXPsdfO3bcUCH3PGwNj 6D0X7SHkCrTvu8JFKSn/iRchblXdtFeVuBYg7JurVryp34Cgv1mXTaAUG0xp4acK2o6ma1q8UXYL zCkKe3FAqNuL1xXbkDy7zY+4NQ1SOZxWW2xD8vgEfynnDBDku3gKdrA7d1/vXnJe7r5eN8lLe+6+ Xj0bcs/FAyGVKaVAsK21/CetvldgAgRxueR4KXj73SOvegfxfUsLv4/8Xtpz9xu7sJcEhLi7ENuQ zQOtqClw266oHl8KBD0v7sd7942voenN3dd7bi/tufsGsSu1sfO9htxzdiCk3jJIhtkW0T68lyk5 184S3BaQ/OdBR4Gg3Qwde7CVMm6J7TjBkMKvu99b8TwELCMAYarCXgIQSl5Te16U9ZK0vGLPyvO6 4jEaOVY8Sf1uBxW96+h9vXTfjj35Y06eZ+l5hanntYON99xzViDEGeWO7JrBtVMB1cHNFHutVCF7 BST3vEqHuZ+6VwIHb/DOwkuhM7TwU8Zn06Eq6ekbVGybepLCXhIQUgOlthHxxI6v2Fb3EWjOJUtN +7vOVByaKam+1Jiir3buqXBLlyUCIZfX1ntM2U+7v/3futVLBsIS0/7uQBiSKXMAQdy4rc6gJJYB WTQQhojXdxo1I87dmi3PpgQIyGaAgAAEBCAgAAEBCAhAiNJu3vxMIfW+2eRAMkBANgcEb1r52Nf3 BrcBAkAACEsEQtd6S4TfZECQWakLf00JEBCAcHx7DZzqMsST0qy8RbP6k8L0fFmHwV7Hzlj0ol3j WbglaciFNZ/Kpns+/a5vvOScU4SjzICNZuR66QAIU1WcjfZX1wYEu2hKrkxKo1lt/IxeV34/1LdT xm0YdOrcoWnoC+OW+zShuprWLkCxs2Z1Srw37R4gTFFZN9xfXRsQavEOmjIg9EWzJkPPDZxLw6DH SkMuXNvzRryp8mPbKUCIjXDD/dW1AeFmdaOEm1wSzepVvjjKMhUGPQQIuTT0hTVrq/9twZbgpuOR 9TAWA4QlLhXlyRr6q88EhBgOfR5CLprVq9TWA4krqA2DHgKEXBpyYc36jBrmbrsMekwcSTzFNPvZ PIQ5l4rKRSF6i4/YylpifO/dXwUIPqRT0axxhK1WLpu3aUj3R5mWpMEbFIwbuqGDilNMs39XILzn UlE3EFlRf/UZgYDMI7MAYYlLRXkt0Fr6qwABWTUQlrhUVB8cltxfBQjIqoGwxKWi7gHCEvqrAAFZ NRDWvMzVlgsbICDvBoS1LnMFEAACQKBgAQJAwEYAAkAACAhAAAgAAQEIAAEgIACBwl4ZEC4bAEc7 fquUxsI09tWwmXiWirNpneNPU4n31Wjbz8fnXebgmNf0cRzDnK+mNwEEu/diSqwRTLHIxFTpfjYg 2Mru7fh9TyyMFydSsp183+bE924/H+9UbmN04s2MU+kBCA8aWV/MwVZlzR5Cbsfv0liYVHnndh9X r8ROphtj+/nUTuV2U2QvL7z0AIQHDcwSeIpVZwDCtEAoXV/g8tznWJh7gKDdlSm2n/d2KrfT81N5 YdOzGiCkpucqOe9dW+5ms1hnc9RcZtkNRm3Y8U3GDOz71WE3SrrtbsRj9xXXCoTUjt9DY2FuXH9p jRM7ddu1B0p2Kx+6/Xxqp3LvWJnYl0rPqjyEVMz/o2vLJUneNCcD6XOnYkPy/h/a9xsz3alt458Z CPHO297/uViYxlmbQN371E7dcZxJbrfye7afj3cq9wYVbdq99KxqULE05n+MteW8ypSSIC2DtORV nc3UIX2/MdOdMvJnBcJSxnmeIS5nFg8hjvkfY225FFD6DMgWamoBlj4geH2/MdPt9U3HePsAEB5P y9bjcmbrMtiY/0fXlnsUCN5rnVIgpPp+Y6bbu+4Yr0fX/Npxih2/kRmBkBpU9PpcQ9aWyw3OeQN/ npTMQ7DpL+n7PTKoeLUwq7NI61iVgZmKyLsBAVl2YQMEBCBQ2AABAQgIQEAAAgIQEICAAAQEICAA AQEICEBAAAICEBCAgAAEBCAgAAEBCAhAQAACAhAQgIAABAQgIAABAQgIQEAAAgIQEICAAAQEICAA AQEICEBAAAICEHYvLy83m6Giq9KvLhAo2O2plOnUQEC3o2QCij7eZfoDIKAoeulqAwQURQECiqIA AUVRgICiKEBAURQgoCgKEFAUBQgAAUUBAkBAUYAAEFAUIAAEFAUIAAFFAQJAQFGAABBQFCAABBQF CAABRQECQEBRgAAQUBQgAAQUBQgAAUUBAkBAUYAAEFAUIAAEFAUIAAFFAQJAQFGAABBQ9GmA8Bkg LKMgXtnQFUWz+vpMQGC/dwTJyNDuDEBAEIAAEBAEIAAEBAEIAAFBAAJAQBCAABAQBAEICIIAhPeR tj0cd1WdnRRSV7vjoW2xykJpJE934XioA5kBENbnISgU2n119Xu1b49NwHtBAMLTdRl2oXGBEP+G IAABIBzr5nCsdtWxrqV7UZ0KSFxi2+XQroVcK9XVkGumuiTqastvlVy/qS/nhfpwc7zb3anCMVTX 16/2zVUaW0ljlGZ5Pn0ueeb4uew59h7e9dou3ZJXNv0quS5aLh+889x7O89Wej0t61w5AASAcGUg amTyXxBjaZsLLMRw5HMIIVkhTtft7qXH6nFqoNrvlvTY6wc5rvts++fye11Vlwpt02Cv2+yvf7OA 02MquXf3Wa5fyfWb/Dmp/+qmOaUvV5H60pLLBz2uNJ2l19N8yh0PEADCjYegRhdXTPlPWsY6iIG2 g4GQM+pc18W27FoJ42vFx108B3N8/J8+15BzcvcvBULff3pPW0mHpCV3r760AQSAkAVC3EKJZ9BX IaQFCtICRS2UdAlsqxoDITW4absy9xq69UDGqrj3AiGXD7GHEAP5keup5I4HCE/+lkEgoRVRWyF1 JcVw4v53Ch5WxJCbEG6OUwPX+8XXjw2+3YerdD/S8sXPL/fuq2hTAWFIPijEx7qe9fy84wHCE85D UEPQgUE7UGbdUnVZ7flyrjfIaMUODsaDVimXOD5P/mvOg2fyuW2b5IBfPPhYMqjoPUfpoKJ3/1R+ l6TFy2cvHx65XpzOXDkABGYqjuY62kFA2yIFcX0XYHTIcgUgbBQI4urHEmSQESAgAGEdQLCvHZfi QiIAASAgCEAACAgCEAACgiAAYVopDc3dUgjvUibXLEHseJCdlTmnbQEEPIR3rwBLCdJ59/yQSVd2 fsdK3vAABGQ0wUPwRSYnSezJGha/AQiFBaqzzeyMPflc7ys3vFZDcyUAKTfDreS4vjDguUJv49Bl FS/UOnaRc2HPcZ6GEF2rqk5ptK9j9Xr29ezQ2Yl9Iee5tEsF34W66BVxal5IMu8Kw76tzYy16hZA uKP1k+m9VxUiiiqMQ3NLQ3jvndM/R+htKnQ5FR5sA5lKwp41TzUG4+paEnR1ntJtK2rofo9BNjT8 WssgFXLun9Pe5F+uP++l8woKA6JSczZj8xYgzAAEOwd/SIGWhs3GRiCGeU8Y8BSht6nQZanIJesI 9IU9x3nqpUnyw3pEGryVO68vD73gqjjC0TvHeiQ5GJR0F1L2U2ozY8ZDAISBHsK3lup6hLcECCUV Nh6ZDqEqusYcobep0OVSIOTCnr089dJkK2Cq1e3Lw5Lw65K0X1UiJ6TdpscDl30mL0y91GZSodoA YcYug7ZUjfQnu8xXl/JRIOTu+d6ht6nQ5dIuQ1/Ys239c5DSaMzSvnJp+HUq5Dx1jn1rkFtHQo9P SSpM/R4g9MEJIEw8qJhac+9qvcE7Q3ivWrqCQcU5Qm9TLn4cat03qBiHPds8Fc/FDpZ5A559fXYv D1Ph1153KM4P75zSuJO+141emHrpALO3ruWj3QaAgIwmc7x2nOIV3nu9Ll1imDpAQFZVsfpc8LUB YWlh6gABGUWmXlJcV5Yae0MbQs4BAoIgAAEgIAhAAAgIAhDmBgI7ET+n2FiEKffnrPfNLMFRAAFB 7pTcNm+jwiATHAUQAAKyEIn3wnw0sCh5H5mmPdPbD4BQKH27CdudiFM7L9chEyY9YLdnO0PtJtBK 750JGRatql0ybNZuHqPX7wvTHRqG7N0jJUN3ss6FJw+5b6lNyHXiCFjPbtJldTvjUK8VR6jezpa9 LUumLs/kIQzZidgLiY7DeluzlsLQ3Z5PLVIVboJyvh1zHWXohQznApHsTs82sKckTLcvr/rukYTC gJ2sdZelODz5nvv2SRwXkjqmpKziMHXNt0PtB7R5W/rZcwHCOwHBDV12DLjvGtbA+nZ7luNqMbJ9 c9WKN3W4cl1TIcN9sQw6x97+VxKmm4oP8CYsefcYAoS+vEyFJ+fu66U7lX4F7Gn7ve4+qYCrkrJK gtUMJqZiScYcvwAIEwAhFdJaCoSS3Z7VyKQ1lOMlhNh+9yqFDRlOhc3aFi+eV99XKXODbKnozJK5 +/fsZH1l5OcIwKH3LbEH9ThyayOUlFUqKrXd365jEYeLA4SFAyEV0pr6fs9uz2pk2s3QsQdvcMsL GU6FzdpQXq00dWGYdykQvHvkKuY9O1l74clD71tiD3ZQMfXauaSs3IVsJG4jsbCN9fwAwjsPKvau eVgH19W010it4lOy27O9n7Z8YnDe4J1tJeOVfryw2ZzLnA3FNQNafYOK8Q7Xfesb3LOTtRej4D3b o2sQ9s1DsHmRKqvUTtp2LKAvBH+MZwEIE8jQkNa1hgzPJexkPa8AhAkMeEhI61pDhucEAjtZA4Sn mJg0dejtVCHDCEAACAgCEAACggAEgIAgAAEgIAhAAAjIKFKyJsRc6weMnW6AABCQCSreHOsHIAAB IKxA5lo/AAEIAMFIbqt1O+8+ngYs8xb0u85hOG1ZJ9Ns5fjCbcpTlbxk/QBNR257dLuegq4zMUa6 p9heHSAAhEVIKna+byt4Oa8J1VULLv3+VGRdbk0IT/rWD8htB59aG2LMdI+9vTpAAAiLAUJJ7Hxq d+jUCjxDtqX3pGT9gFw6vbUhxkz32NurAwSAsBggeLHzfWsIaKv4rUUOvbH3pTtZ67El6wfk7uOt DTFmusfeXh0gAIRFASGOne/bCl66ELqAiHW9U7H3Q4FQsn5AqgKn1oYYM91jb68OEADCu0tuq/Wc W/zIoGJua3srJfMQ4nUj7GBfvDbEo4OKU2+vDhAAAoIABICAIAABICAIQAAICAIQAAKCAASAgCAA ASAgCEAACAgCEJ4DCF+9DUhQFP2mLy8vzwMEFEVHbmTJBBRFAQKKojf6/2fDF+52ndiqAAAAAElF TkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image003.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAAOCAYAAAAFdM1fAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAZSURBVBjT Y2hsbGQAYRCYD2P8pz3jPogBAKMCIyGwry8nAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image004.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAAOCAYAAAAFdM1fAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAZSURBVBjT Y2hsbGQAYQjBwDAfxvhPe8Z9AL/SIyFR1nQMAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image005.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAO4AAABCCAYAAABQMOq3AAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAn3SURBVHja 7V0BruMqDKwEihBRD70n3KP8I+yPadw6jg0kTXeTvrGE9F6bmmAzxhCG3H79+nVDQUG5VoERUFCu DtxJfk/lDwoKyinLbw+4fyAQyDmF8AngQiAALgQCAXAhEAiAC4EAuBAIBMCFQCAALgQC4EIgkB8C 3HG8/7mF1L0b5J7i23XGNBZd4xAu75yW/cJUUh7Na+i73GGDW8wru9Nne/V9UsJ0X+MBfQTA3dj5 clzqDMMDZClMoB3HQ+r7JuDmyXbhFktnpb9v098EoHtOpZ2R/h7zwsbU7pwf17aCIdvfuobB+9QX 4mHBdbc95nZ9g29PD1zucNrpsrPdEUWdIHR/2ob+lkGO7JpjXNiYQa2B7On2Mh2tTwJZB99/YRN5 XwDuh4DLHYRHB5ZUomdYfS6je4xLwPMIIT+jDvVIGfMzQEidjxE4lGviEKeSVteRXu4MMtDQ9yN9 P3daqpNAEWJ6XC/uQd4X67AyiTKKTu0Lc9t6O6EcAT0bS1DXRlyyfQyh2Nmqn33D+noCAQdjsg3b IsfQtA/Zt+aPVxsffmQ9JROQvgq32beh/L3qa+F1HX/H7dQB6Sb8faSOSwHX63AMQtnYpUMfczfp QO5A7GANEDYi6+QOzXVHms9Nv5PXaZ2Ljjt9n1N+jTaTnjFRx1q2ie+Ddeh6NXBppLTutwYIbQvP xuXa+X8vcMQQH4BxdErfFDDO7dWA8MA+5ofNuF0t+7T8Ia/XNtNBZuXzym+tfpjSekA5QselgGul XLIj6ojEo6dM92Tn85zGTpJzttqoJ6+zHMGOohFDBpBxHnF1h9c6anPHxeg09EVl3TktUOuFpDEl s844jYj3nLt8I0uabEF1y6yHgwPbyFuraNmn5o9WcNa6JMhavy32SHkxWHBGprOXd3RcDrg6haul yS1QSifxZzeVwspIrTsYO9brmLIeqVffqwUiK2DUom1rBNWi222BgurLc9rZGpk1yOW13hTGsx3d Uy3DaNmn5Q/ddvm/NTrL4F/7bQkKU1spg+Kgk6a/UwFh6Kq/V8flgLslTV5FYTVH0J29pCNhDSjW KR1YG730fEpHWO0o3Ul154nDuCn9bUXlFsi1LT2b033JRyneiGv5pjewWJlDyz4tf1hZmOdz7bva b0vdZBM5ZZjuX7flCB2XAq6ctMsGyEcV1mhaojItRIRHVKZFp3FYpr45j8+oVuahwyu60jyU/pcG p3vJwzqVkuChdOee0gqYOgA8F8Oma+m+lnO7F9BTuY+4ssk4f5bmxZYWcPnxVmsE1KliuT7nZ0qu gcz3ba0hbO101iiU1Dzes0/LH9YIaqXYPaOvBBbN16l+HUDpN6QjTnVb9e/REdP98BH4I8DVaSob Vz6C0CnRM0UrwEyveeWwfORRFkhmMC4jdV7MxWTHJDAzOKQjshjNRiPC6gguF354xZQXIvR95BhM QPKI85hChAKu2kjrpbWejeVKqyzWYov8LqdYnT60sgdeTQ6q7S37tPyR9WquXqicPrvNdRff58pq 8vxdAZ2wB2V3OjA/A+wBOj6xX+HSWx6fiy0fWrmDnFc4MF9lD4BcZQdw56iLDRw/T2TaenYpu9wo uzpwgLk8ySAN+WNL7pDziZ5CnH0XVSrzfX9K9GOBC4H8RAFwIRAAFwKBALgQCOSzwNXb6crzvJxW zxQfW/NG8xmlSwqfH3SfYRHqW8jchR4X08Le1uMKa+uo9jX5NAxLv5WNIyf0pbWXQBZJdNhqlx7d pwOuBC/dIDumRglzr4+pm+3yt+UbyNzMENJ7hb095XInluc7sgvRFSmond2XvJPJ2u5p7WnfYpce 3acCrren1uXdNtgp1v7hs5Dur07mlp2I+cG6g+pRRwYq7SOyh7VT7Ky+9MgvOrhttUuv7lMB16Oe eZvWWwR7z1g9m/dB5q7rKFstZ9uSH9IQV8GV2k/7ia3gKn1Ee4q97Z1bfbnnEIPyu8rhC2anV0QM 8uuo9pXvsUuvbhkYth6ocDhwrb2ztYPgvKNQLApbL3BB5q7rKB2fdppJEA7jkw4obUPg9ggOXBfN V2ujyx5f7j3EwDt8wQKMte6idzXtsUuvbr5264EKhwPXY5V4abJ3vZduS4OQw0Dm3kfmpvvSIMox LaYttKDI818rW1oArxAT7JGn15deGtt7iEHr8IVWmizP7nrHLr26zQxx2H7MzSHA9dLklxNu5vW9 51CxnuLAnEDm3qFDLkhJe4/DEhAhhAVNzgvGMlhadu/xZY3s33OIQc/hC6002evPW+3Sq7snuP01 4HonNHgHZnkRq3YO1TtHjYLMPdPOlG3od96pkB7wvCDSs7bR8uXWQwxahy94+ltnQe2xS69ur29u Xcx6G7jembsWUbt2vRXJHs91Y1cUA5nb15GmtJkX6aQfUqFEvnjK1nE8C+AZ5zXLhbHReJSyxZdb DzFoHb6w1t/mxe6xS69uPaKXvzsPVDgUuNYDZ+sBve70Oh31FrZo8aOXWQEyt62DQK0XpKS9nzaZ f2v5lDqp5SOe4y59Fnb7cvMhBo3DF6xBobZotMcuvbpX2Ok8UOGjqfJPlauRuSHfIwDuG3IlMjcE wP3xcjUyNwTAhUAgAC4EAgFwIRAAF8C9slzhPcH0iMXaDsuP9eSjNwiAC+CeBLR6Y721c+oMHGwA F/IFAeHxbt3xjeNGGbTW2xr1rrRPvqoSwL2AbOGstvidHuf3WY/izFqnKRRGz5Bfu2ccTutWjqq+ Xr5HuEa13MJppXc3cZ1bzwxO81ZU3p6oOcWa+NF6Z5Lmyj7bnF9E+Jp9AdwLSA9ntcXvrHF+ezi7 cpucPEGiltZu5aha/E5qq/V+pJ42V4E4peRhfrN9OUsqj1XQEs2t7FtW96eZNbV3AlttTDNQPQrp t43cPwa4vZzVGr+zxuTYwtldn5Jw79p838tRtZhShfEiRt/eNvdKGeGiDxAGrWT9eK9QlW1o2YSz DnpDo3V0DmU1pd78XfPkHwPcHs5qi99ZA1gPZ9fbiH5r0NG2cFStEYY7ttWGPZzWBSA7RtwkmFrW /ZmEgsaoL4ks1rllBbAnORkUwH1DujirDX5njfNb48zKjslpoh6ZvRFuK0fVTJOnz4geqO+zp812 ENw2x9VsMc3A4TbqNnlHueh3JVugP/IoVAD3H8gW3muL31nj/HqcWQ2u1VxXAUnLXo4qzX/DvEBm jXaUbWh+cR+n9b1VZesQPvnWxZ45qXem1yIjCa8Xez9eDPddK9M/A7hbeK8VfmeV8+twZi2wBTEC Hc1RlS/4TjN45VGsMuPoafORUgOlXPVvrQBre2q9W+wL4EIgEAAXAoEAuBAIgAuBQABcCAQC4EIg AC4EAgFwIRDIp4H7X+3teygoKP+0/GcCFwUF5RoFRkBBuWD5HxeIPM1uHhtpAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image006.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQkAAABCCAYAAABEgCN/AAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAsvSURBVHja 7V2Jjqs6DB0pURUF9aPvF95PeZ9wH04xNa6dhTKdljlHijQLBOLlxNnM158/f75QUFBQvAIhoKCg 9JPEjL9z+YeCgvLry1+PJP4BAAAQF4AkAABwAZIAAKAKkAQAAFWAJAAAqAIkAQBAFSAJAACqAEkA AFAFSAIAgCoOI4lpuv77Cql7F9c1xadfPqap1DVdwscroiW/MJeUJ/Ma+l/ukMFXzA9yp7/tre87 Eeb3mg6wkbd1PCX3IvNMuo2bv0f6+/So96o9BNJf/Hed73srktCGnuP2/nC5OXSaG3DUy5+JJPIs uzAbCDkG/UzGQoZwnQ2H2knGcp3yRsbU7pyvq2HViJflb13DBrvWF+JhRL5bHku7zqDbFlGQr7BP aP12XR/v199+z4f62qEkwcatDUw2/Hri3uE5wruusqGfpZJJrjnGjYyZQGpGJev2IjhdnzbGn5aJ fK8zgfWm25cKOYa1U6jpyavH88O3IAk2Rt1At+Gi14px2yju+eTfyHhvYVZehSDrvEUWoVwT53Ar XtLDdVQvC1QKk/4/0f8XB6FnkgJCXBQg3kG+F9dhsXaJDub2haVtvQYve3ZPxpJAagZBso8hFDlb z2fdcH09pMPGGeI91M0xNOVD8q3p497Gmx65nhLhSF2Fr0W3ofz8YGvhfh3/j9upye9L6PvIOlrQ cmew3WuCbvmWrKcW0f84SXjGbTV8azzTAxtyQ1ko2hlZOFwnC5GfHWn8Pd8nr9N1boQ8/z+nfO9F KXRLZMTbNvF7cB36uZokKAKw3ne0h7Fk3Aot6fkxxJtzOnVK3RTHX9qrnc8z8CnfZMbtasmnpQ95 vZaZdogHnVfutewwpcfO64g6eiA7wZ45Oy+643qk/b0tSbTCId1wjgpkyCwN3TMQFoYcY9d6c3md pXQ2CuoJJVlNSyShnUvXURvrb3rdS19v4/UwWpZyAmtKyXxmnHv6a85dupElzbKgZ2tDloTujXdb 8qnpo9UR6LqkQ7fuLfJIedMxcaSpo7Jn6uiB5xNexO1d73UoMuoi2Vh6HJmrOIwkdBhca3iLACyG /FLDANkDaSGwID0nkM+R9ep3tRzWIqdaL9KKDLwexopM5PvlJXRvRRyaUHrGv57s6J1qkVNLPi19 6LbL362oQ3Y0tXuL48xtpciQCS7NP6fi8KHr+b11PDPUuHdYX67ee4bxXE/pQGjFxNDjj0QSI0ON h95Fjem0Y5WQLjw6L9cpjaWmDD3+1T2HNgrtENpQ42UaGkK0GLxFKFqWnszpveTyoRdJeOPfHhKz IqKWfFr6sKJLT+dad7V7y7NJJnLYNb+/bssRdYzI0Fu90HV5eqoN449cJDiEJOSEjnwxuTxnRQml t6FJqnDrbWhCcrpshw85Tytbl3mDy73XoHkD+l0ql96F1oi1k0tHpZDxmtIDCWiyWSdK52vpvbZj 8TuppPIe8UEm0/K3tEzEtUiCl3RbPbsOt8v1Oa/DGm18/N7WnM+zBk46TmrexZNPSx9WZGANU3qi CunEcdk3oMma7qE64vxs6/l76ojpWo0svCVmS0e16y393fZNxMO3BTxNEtYEDL20XHbTYc4aJoVl AwnPA1y2y3xl8mxx/G0PlDdjZylgIg52RKn0LHrpyeg5dM8kJwV55p4nqfR75BhM5+ee9DYMC8WR axGENzTwZCx7Db0BR0/EbTbnpFgdgrWiIl7VCKrtLfm09JH1qoKexJ7/xnsCiu5zZVVj+V9xcCEP ilp1J7CS+QF11PYDWT5BerQ2Vkmi1HryJj1pE5WWy9tEEq/AOhE35bd6L+D7wZ3Ap+yxkas9Z8BH kQT1JtiM9fsgQ/93R9kdS1HjiTqzjzrglS75sC3dwPtDD8PeffdlKvMzx4f7IAkAAN4aIAkAAKoA SQAAUAVIAgCAKj6aJM6SmKQciY7b7bPWEpq1/VyvsdN6frhs91yUTVovSE7yTPtrh53kYbBR+fTU DZyYJM6QmIRPauqzDd4ZGLnDclWiSkZCcqEj6kSgr0xO8jxRBHPruHUWZ0Q+PXUDJyUJNoBPTkwi DZXzT2gn0L2odSz4nsXqau4AfUVykudJok5Ye+TTWzfwQySBxCTtOsp27cVwyZjTJT6c7KP20/kH 65CW3LJOZyC8LeJ7kpPsScpT7qskE3INUR1WI/1O6jzMHvn01q2JqCdR0IiuWzLxfMWzNSuqKruS L/l+FMCxhbchCSQmqddRjIJ2kEqHv0zrEXApGyIS7/AXP4vmF2q95d7kJHuT8njJhDzHtBLA6l2L e+TTW7e8fiRRUI+uWzKp+UqPrUs/kRHlUQe9voUkWkejkZjk9l7aYXNMm2PddPiN5yusY8EbJy+H tuyetDc5iYXRpDytZEK1Z1g5PZ+RT2/dbhTcSBTUq+uaTGoyGrH1x2jpzUkCiUnqdcjJSkmc02Xr eCGEzdFo73ix7KEsufckJ/F6+pGkPD3JhHqGGl5EMyqf3rq9Tq4ZAXXouiWTmq/02LoXIe3Ju/lS kkBiknodwfj+Bd3nZb/2nNwzop7kqj2TlqNJeVrJhGrPaOWI3COf3rr3RMPdum7IpPWpA8/WpG5K HgmDrN8ypb5nvEhMcq8jzeGonJS6yydtwlMrZd7GyY3vbciJtMlYNhxNTjKalKeVTMh+Rvt7LHvk 01u3Fa2UnyuJgkbspSWTmq94tqZ18zA34WRqeyuSQGISuw4yKj1ZKTcArTJZ7rU2ApEhWElHeE5i u1kqPJWcZDgpTyOZkNVTtyYU98int26TtDoSBQ3bS0UmVV9xbM0i7CBWDI8+iXqabdmflpgEAD4F pyGJT0pMAgAgiRfi0xKTAABIAgCAUwEkAQBAFSAJAACqAEnsAK+/v8sRde/7G7X9Adb3OL47w/N3 y43aZH1Hk5cY5ZI5AJL4SGOnNfqyTp6nwfe5Nr/7KWHtI3hF8pVRuaWSnj52OTbnjPC+XM87RnFc HCTx8UjLrjza8CSTxnggh5e7EQnkDK2dlO+a0WuihDmRP+vYtymICcL6cr3ekfuKiAkkcSKM5kvQ 18s99Nbn29bn7MivIHMDkLNMnTvodI6KWptbvbqMOHT+hrX9+Z4IxsthYMntoa2FHG87E6fUPyRI yzZm3u6s83rog4Ot76w+006QxEkxmi/ByjGQRM+st8vuya+gEctGsdB1j9wiXK1TJO1pnb7UB/BC iObY33NCT27rOy9nIUa3EpePQ8e4HnCyEr9ovfWmL9jbTpDECTGaL8E6tVdOKKqTeT25BGqgsHs0 ktA5Knrb3jPByZEVfcXdSo1H71qStTjzKa2TwaORBBOEPJ2qc2FaemvlzXi2nSCJMwpgIF+C1Yuw QUlD680lYDnL6JwEw8pR0XOPJjVPPtZk6Oo0jYzbI71vz5xEEiclrbrNw2iNCO6IdoIkTojRfAnm UGP+2zU95rogjOZX2Lu6wXWPnlvh9nukJeWTS0j/6Hg9qyI9aeDM+5zVDf0ZAb3kq9t1jxa/vrWd IIkTYm++BJqvCMu6u9WjUXYine+iN7/C3nboHBX39m2zIMljyrclwdAcamhn20Rdy1xCiYLKB53t o9UsN466joKVJFl+gb4nijmqnSCJMzZ+MF8CT2JSGJwWopDp8GWGIsJIfoW9KKEwOUTFOXXGIs4p MXVksJYOqB2uN4eBlNuR4XqNAGRbW889qp0gCeDbYSWTefZ0q8y8/JvaDYAkgA7EMqYP2DwEgCSA R9xWAH5faAyAJAAAeDFAEgAAVAGSAACgCpAEAABVgCQAAKiiRhL/eWvXKCgov6r8Z5IECgoKii4Q AgoKSrX8D3ScYkymMMGfAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/image007.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAsgAAAFNCAYAAAAdPpmAAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADYFSURBVHja 7d0rjCtH/vbxkbo1arU10oGBgYEHLgxcGLgwMDDwD7MoMHBhYODChYGBBy4MXBj4wnldPi6fmprq i+223ZfPT/pK43G7L9VVTz9d16d//vOfTwAAAAA+IxEAAAAABhmjMsfT06c9rziLT/IOAAAMMtZr kF/FeRHSTN4BcG8+fvyogkKFBhhkMMgMMgDQa3oNBhkEl+ACAL2m12CQQXAJLgDQa3oNBhkEl+AC AL2m12CQQXAJLgDQa3oNBhkEl+ACAL2m12CQQXAJLgDQa3oNBhkEl+ACAL2m12CQQXC/xK59eW2e 29eqql/b+v2+6+blzSTu9Z6XXfvl97uX16puPn9X7b9rG4ILABPp9WeNbU8a3NTVXoN3N9fNoP3t /lj0GgwyNmeQmzaY3+okvC9N/U6Yn6rmjUFOTXQbvn+qX5tgjPeCXT3vTn8zyADo9fV6Xe/N8Uv7 uVIiaGyuw7eIoO11Vb+pDKHXYJCxGYOcmuC8ZjjWIOwy0/xGyI61GtFYB/Eu7YdBBkCvp6vUuLVB Dlr+0qP99BoMMjYjuHnNb6wdjjXHu+eq+LtoiPuMdrp9XvuRm+x2v13o7jFlcyLBBbAGvY5d3rrM 6xQ6G/bRVNVe03enFsRU19OKEHoNBhmrFdzYZJcb4C+CvDsJbrpNFNz4vy6jXTpWFO6meWuyx9Zs E1wAW9TroLtDtcfX6Oyhv/P+cxxLktdYN0dDXBqLQq/BIGM1ghtFrXrqH1wXay2i+S39bshoh9/U TXvqsxxqJ+rn5k0f5jfbPocHQb3f//X9mQkugKXr9ecxHv01tNfq7KFbXaLhaY112L7d7ys/Pr0G g4zVCW4+yG7sdvnnMUY7NMXtgnDvtwu/a/Z/Nwchr06CfBLa53rSgX4EF8CS9brem+Pd83Cf4Gt0 tjQw7ymZPSPXd3oNBhmrNcixdqCr1jc3yHG7/HPcT1/TXxMEftd+MdJNfap1jrUT4btbDD4huACW qtdhFotd0nc41NTeQmfDVHJp3+a0IqRtd8VKEXoNBhmrM8h9tb7B8FYH41wXm/bib1PB7ep7dhjQ EQT2+cu2UWRD7UT4Xd3s/3doBqyOcyl/7gsX5meeYkYMggtgaXp90MukBrdrOs4pdLZtm3dzHucV KGl3i9MgbXoNBhlrMsixRiElrUVOR0JXoR9bQZDTbfpGLudTvx1qKY6GPAj3GyOeT4bfTjNdHMEF sCS9Ls1Bn44DmVJnQ+1wOjDvpJvH38X/55Uh9BoMMlZnkLcWBBcAvabXYJBBcAXBBUCv6TUYZBBc QXAB0Gt6DQYZBFcQXAD0ml6DQQbBFQQXAL2m12CQgSi4f+UjmzHIX/IOAAaZQQaDDAAAGGQGGQwy AACYjUHW4qfFDwwy8ObB8Kt0AIDZafM3e/4lLcAgA48RYc1kADA/bf52z+/SAgwywCADABhkMMgA gwwAeKfNf9vzh7QAgwwwyACAz9r89Z4/pQUYZIBBBgAwyGCQAQYZAMAgg0EGGGQAAIMMBhlgkAEA DDIYZIBBBgAwyGCQAQYZAECfwSADBBgAQJ8h70oEEGAAAH0GGGQQYAAAfQYYZBBgAAB9BhhkEGAA AH0GGGQQYADADPT5rz0fpAUYZIBBBgB81uc/w3zI0gIMMsAgAwAYZDDIAIMMAHinz7/rYgEGGXiM AFvKFJgZHz9+fA0vrwBmxSf6xCDnJuqTggEQa9xNc1+FEPMKLa4MMrEWgliD5gohaC6DTKyFINag uUIImssgE2shiDVorhCC5jLIxFoIYg2aK4SguQwysRaCWIPmCiFoLoNMrIUg1qC5QgiayyATayGI NWjuQmK3e3l9qprX3XO1+muY87U++tyWkA9oLoPMIAuxgCDWNPfcaNqXvQGpX6vn3Wk+7WrPS9s8 LB8zyMu6hi3nA5rLIG/eIBNs92EJ+YBY09xzIxjkp6fqTZ5+qtvXOpjkXbspnReC5jLIszbIajQe ew0M8nLzAbGmuZfqbRp188IgC0FzGeQ5GmQ1GkIQa9y/1a4NL4FP9WtbfzleWlkReGk+G+r4wpgv eZ5WaKTbxP+Xfpf+Jj4DwnG6jpETz6l0zN1+v/k5dF1TGqVzDy8P4XNT7fe723Vef9M0h2uom13v uZS2C8+63f5Z92a7djfJNXVd36X3IT+3rrxwq3xQOv7QddNcBnnxNchpqNEQglgzyLeLaK5ynQ16 XAWTcjQtobIimMOXvTkMEYxLvTcn4TfRXKcGJWwfKzvCMeL+823DdsGUR1OUGp2wbR22zX5XOl6M /Lv089A1de0nXGsVrjVpzSydW/3cvLmGrnMpbVeF7Y7777uGa66pL5367kPfvR76PEU+OOf4NJdB 3kQfZDUar537UaOhRoNY09wpI+pJqrf592MNcm7a4vfBKHUZoy6zNaVBHrqmrv2E7fJ0GXNufefS t128F2NN6NhrGmOQS99dapCnygcMMoNMrNVoqNFQo0Gs8bBKiVAe8nEfMT/Hl/FYjsP/m6o+fC4Z vFLlRGqMSi+R5xrk0kt46buu4+TXVNKjrm3OMcilc8n1PH2xruunoqZce01d1zfmPnTd677PU+aD oeOfUyFDcxnkxYu1Go3u/ajRUKNBrGnuLQ1yNDPxBTIvx6EstXVVzPNpi0tqjErako4zuVRv+150 S0a065q69Cjd/y309txnxqXXNKS3XWnYd6+H9HaKfHDO8Uv3iuYyyKsT61ywh96U1Wio0RgS0LXW aBBrmnuJtqYDomO+jWU1H/8Rjdeu3R2+D7/vKnOxXMV9BYNTB6NUMD+pxp9atJr2oGVNG1qfqnfl 7FKDPHRNXQYyXk94YY46O+bc7mGQz7mmvmOU7kP63djKkVK6XZoPLjk+g8wgb9Igq9FQo6FGg1gz yNPqa/oil1c4lF6CP5uvL12yUkqGe6ivf/xd13djx3/k2xXHWexNbdc1pfpUGqeQdrU699zyc+ka 61BKt6ExH2OvKY2x9yEdmzJm29J4lGvywTnH18WCQV69WKvRUKOhRoNY43GVEkORj094kw/3L5X3 Hiwl1nuv55zXaC6DfHexVqOhRkONBrHGvA1yW5fzc9Ckl6aZ1fmK5d7rOec1mssgz16sYyFSo7Ed wVajQawZZCHEI4PmMsiLMchqNLYRajSINYMshHh00FwGmVgLQaxBc4UQNJdBJtZCEGvQXCEEzWWQ ibUQxBo0Vyw20nndBc1lkIm1EMSaWNNcMe8yWrc3n93mHIMcV0ctzfgkaC6DTKzFjUONBrEGzd16 5AN4gy5WYYGitnnY+cSFjkJEs2zGJ5rLIBNr8apGg1iD5op7xC4Y5GQO+GBQ46JOj4h0gaRzdVrQ XAaZWK861GgQa9DctUS6QE9YtXK3N375AkH5dulLeFw8qG3q0yJCqVns+t1hldDn+rRwUFjZdEzk q8Z2XUu+gNPgIk3HRYzqZvduH/kCUGnE1VhvudonzWWQibVYxgNFjQaxBs1dUeSL+ORLvkdNiZ/j SqR182Xlz7gkfDC++Sqb+e/C54NBTpatr8L/ByoZxlRGhG3qsM3+XIaWso+f6+cvK3yG7/LtQoth l4G3oBbNZZCJ9d1CjYYaDWINmnu/yA1h3goVjW1pifguMx2+6/tdGuF40WD3xZjKiEsMcm6Kxxrk cD67Z+aY5jLIxPrOgq1GQ40GsQbNvX3kL/J1/fRGb/JWqlyr+wxy1+/SbaeojEjPp6nqg4536Wtp /EjJIA+NL2mb3cNaDmkug0ysNxpqNNRoEGvQ3Hnob1qRMLRtWgnR97tcb4fGTYwd65GOyZhSb/Pn QTif9rmZ1X2juQwysd5AqNFQo0GsQXMfE10amprEYGrTCom0q1rcru93dWjpOv4v30cpxo71CJo8 xhDnn/sMcthnX7c2QXMZZGI9G8FWo6FGg1iD5t5Oa4fGfMRKhPzlPTeSY38Xu7d1xZjKiL4WwvQ8 8jEfYyi1MpotiOYyyMR6NqKtRkONBrEGzZ2vNj/yPNJxK2/KuHEZNJdBJtZrFmA1Gmo0iDVo7jz1 eQ4Gua3rTh1O564XNJdBJtYE+8HnoUaDWIPmrl1rb7WaqKC5DDKxFkIQa9BcIWguGGQhBLEGzRWC 5oJBFkIQa9BcIWguGGRiLQSxBs0VQtBcBplYC0GsQXOFEDSXQR4Q67/GTuEF4G78RYjXyYcPH+Rv gOYyyLi74f+wp5EWODPfNHv+IS2Ai8vQP/b8IS02o5eeswwyFlZwf9nzk7TABXnnv3v+Ji2As8vO V8fWSOVnG/f7//b8Ki0YZCyn0H59FOmvpAcuyD8/7fmXtADOLju/7/lZWmzmfoca5D/2fC89GGQs o9D+O7zZSgtcmH++2fM/aQGcVW5+2PNJk/vm7nuokPpf0E3pwSBj3oX147GwEmlck49CrcjfpQUw +qXyLyZps/f/u2PXNM9dBhkzLqifNPdggnykbx0wrqzEZnatdtvOB7/QTAYZ836L/SQtMEFeioON 1IgA/WUl9Nn/XVrg2Af9e2nBIGNeBbM5dq34VnpgQrE35RvQXUb+dtTdr6UHjhULf+pqwyBjXgXz xzA4T1pgwjwVBh39Ji2AYvlojv1Ov5ceSPLFt0eT/EF6MMiYx1urASKYOl99OOYrQg+8Lx+/qJRA R974Sd5gkDEfof5FWuAGees/asiAd+Xi22PXCnPNoyuPhC5qP0oLBhmPK4QfCTVumL/Csrn/kRbA qUx8OGquaRDRl09if2SrKjLIeFAh/Le3VNwwf4V+lv/PCxhwKhO/ms4LI/OK/siXp12YsvZ1hnxi kJeRgf5+LHym4sIt89lvYcCetICycGhRobk4J8/oj3xZur3OMcJ5McjLecP6TlrgDi9if0iL7fDx 48c51ty8IZzjnctBHAytyRzn5h39kRnkSY3f7AW6q9r9Tmn0vUVBcKe81hyNwdfSw8Npjg+qO6VJ GLD6s/yBC1+u9EdmkLchzo8U62RRkI8KEu6U5/5lKV0Ppw1r7g/HihtdK3BpHtIfmUFmkO+QPvo0 4RHi/mnifc6upejezfYeTvPX3NByYp55eHbTIAZ5/mId+8GZVQD3Lpf/m9IkzLGc37vZ3sNpEZr7 h9YTTJif9EdmkBnkG6XNrxYFwYPK5c+hBoRB9nDayr061vj9Lk9g4kou/ZEZZAZ54nSJi4LoB4dH lMu/BWFnkD2ctnCvEr39Wp7AxHlLf2QGmUGeOF3+o2kGDxat/05V88EgezjN9V4dB0L/1zLruGEe 0x95Ag3a7V5en6rmNI6krT//7qluT/9rqqf9duFz/frS1AzyCmszvjOKGjMR9V/WWs4ZZAb5eP0/ My+4Qzn7Xf/2aTQoGOLdc/Xmf9Xz7mSYb6E7s0+YkABdI9LzxFp4bYZFQTAH0fomNDszyB5Oj9bf W92rY/P3/wyExh3K2VfHvPat9LiNQZ5ahxZlkOt9Ary0zbsEatqX/d/1673ixgb5x9C9QqHBTITr jykEnUFe/sPpkfp7i3sV+oQe+4b+XT7Ancra3455zgvZDQ1y0KTqqTrp1SYM8lACLf3BehRsi4Jg TsL1f2E2lXuU80f2L/Nwmrf+3sgg/zpF3gYuqAQzW8qVBrmrJasNz5H986Haf2aQexIuPGDTh279 dHy47j+Hv1/2f8/MIP8SVjFTYDAj4YpzcTf3KueP6F/m4TRv/Z36Xh3HefxpnAceVOb+PeU0mls0 yGqQz0ygkChNtU+U3e7wdx0SaC/CaWLVzcvVNR83qs2wKAjmKl6/X9snfgqDfMv+ZR5O89bfKe9V 0hfU3LR4VJmL3Xu+lR4M8l0McowgwrHGIgr00z6x0mbbGRpkb5SYq3j9sOe3uRjkW4ifh9O89Xdi gxym0PzZvceDy53+yBMa5PC/qC8MciGBYt+TkEjh7zr0U0xqMNq2mWXfRYuCYAG1HVd1szjXIN+7 f5mH07z1d6p7FeY6NoUmZlT29Ef+57TzID9V9WtdfRmzElq0GOTXt/0USwIdHqhhmykTbaI0+GSS esxcwP5zTR5Vg7x+g3xL/Z3iXoVV8o4veh/dd8yo/G2+9dhKehMlTP4GkYpt2pRXeptIB4lcUwM1 cXPfYVEQQoGZC9g/rpl+kEFex8PpUfo7kUG2UAPmWP423x+ZQV5YwtzjwXpcFMQ8nFiCgDXXDCK9 1iDfun8Zg7xuzT1OV2hqLcy1DG66PzKDzCCXrv1HS5xiQSL2Wxiwd6ty/sj+ZQzyejX3OMYjvNx9 7X5jxuVws/2RGWQGOb/urywKgoWJ2N8vFXAr6Xk4PeJeHVs+jPHAUsriJvsjM8gMcn7dYVGQX4gC FiRizaU1cQyyh9ODDPLPWumwoLK4yf7IDDKDnF5znNbNoiBYmpD965KBTgyyh9O979WxXyedxdLK Y+yP/DUNYpC3aJBDM8qPxAALFLJvL5l1hUH2cLrnvUoGQH/nHmOBZTL0R/5jK/N1M8gMcmowLAqC JYtZyL/fMMgeTjM2yL8G3F8suFz+eyvdMBlkBjle7ye1Gli4mP187kASBtnD6V736jiY9E+VEFh4 ufywlVaQ49iW1xnyF4N8pwdrXOZU4cfCxezQR45BZpDndq+S2YG+dW+xEq39nykKZ3AviPPtHqzH PnGmdcNahPu/QbwZ5OXz4cOHOdbcvCGc48h8Fpqlf3ZfsSKt3VR/ZAb57c2fa9X6qGr3M67zJ9MN YUWi/dM5/eMYZNwhT35/7MLGSGBtefs308Ju0CBvJHN/dc0yvcAM8/Q3oUWEQcZM8uPXWuiw4vzd HFvtvpMeDPLaMve/vP1hhfn6j7F9PWfaUvSX+7iavPj7JfNzA0urlNAfmUFeU6aOi4J8kB5YWd7+ P1NpYQb58MdLl0AHFpbXv8/7Ix+njtU6zSAvMkP/x6IgWGnejl2H9PnEo/LgN5cufw4sNM//Gluk j2NBQmvY36UNg7y0jPydQSNYeR7/Xb84PCjvNUd9/V56YGP5/r/HvB+7i+lexCAvUryZB6w5n/8Q RlhLC9xDU7PPZgbCFstBXI03HU9BgxnkRWXi0C/uP9ICK8/nH3SzwB3y2Vfp3NvJAgr6XmJL5eCn jgHH/5U+DPJSMrFFQbCl/B762f9DWuCGeezbxAz8vJUleIHsJfGnnhmBVFIwyIvIyL8Y3Y8N5fd/ aC3BjfPYD5kZCBUQ30gbbLAsfOgwyn+TPgzyEt7yLAqCLeX55pjnPyRlwKhqTJnHfi7UmP0/g5PA KJ+M8g/ShUGee6b9d8i00gIby/e/Hfn3Uay1oGDq/FVqVv6fmjMwygejzHcwyLPKmF9lE3bHRUH0 BcIW8n9z7F7x27E2LzUuxBpT5rVP+SqIx4VqaC0ABnmGov390RB/f/z8h2YObCj//9CzjPP30ggT 5rW0v+UvurDN8qUFuDWfGORlGeR44/401Qo2XgZSvpU+mCiPfXXMU/+2Yt6s7surEPeMkOcY5OUI xI8FY/Afo6vBJDMymNQg62fMIAsGmUFekED81NMUYBQ/NmuSpQnAIAvBIDPI+ahq5hhbLA/fHQfr /Sk9rk5L/Tsx636gDLJgkNH3EPul0L3C4BFsuUz83aIhaufE+k2KPCoelfcY5GU8xH5Nphz6XpoA n+fllA4Msli3SZFHxaPyHoO8HIP8u1pjAAyy2JJJkUfFo/Ieg7yMh5iR1QAYZLE5kyKPikflPQYZ GMHHjx8NmsHqJrFnPsTcTYo8Kh6V9xhkgJEQGxVv+VrMPZ8vKY/udi+vT1VzOPdqz0vbFLdrw3ZP 9WG7ptpvt9s95Hzr5uXdC/juuZL35mKQTTOEJdTSMRJijeItX4u55/Ml5tHqeXc4/7Yun3s0po80 o+EcHmnOl5D35mCQ3Q0x+wIin4q55s05GuRYk6Y2Slybz5eovfXeINfPTbEWOZSNum725aN+WPk4 nMO+fL7sWhmtJ+8xyEKMKCDyqZhr3ryHQU6bjocItWYMspgqny/VIO/a5lAG8lrkUHO7a+p35aPU PSP+L36ONdOx9rlpQ010daoJzstpV/kLv2vr6k0XizocY2+Y033E/8UuIeFzs99nsezXzbvzf6rb we4ma9dYBlmsLhhksZS8ec8a5K5m2fgAfdk/+IWYMp8v1SBHQxtN5um7OpjQ9p1BDmYyfs5/Fw1t 3C6a7mr/dzSe0djGMhjNc6lMhnJcVdVpP/G3sWyXynO8pua5LW4TrqsN15X8b6m6wCALcUYBkU/F XPPmXAxyFR6EC6olEsvI50s2yNEgRuMbTOvuuX7XwhL+XwUzeyw/+e/C9lUwv8da2WBsw2+avcmN ZTEa4jGD7g4GOavVzQ11MOmpgW7q5k25L5nf/H+xxptBZpDFioJBFkvJm3M0yOnDtqt7RqnZOO+q ER+4bWiSPo76Dw/8UnN02pxbVW+bjU9pd9wm/L/dX0NXU3I497iP/Hxj5OcdTcDY7iipacivJzbP 96VTl+kYSu/S8eL/D/f3uT4ZrbR7wNjjT53Pl2yQY7rF/BX/nxvk3LCWuijl9zUvh6HM1aHMjehX XDLIuSlPzW7YPr/fQwb5c16q1CAzyGJtwSCLpeTNuRnktCYrNY1xUFD+YO1qsg3mLO8fmT7Y322f fI41bk9V9eb7qqqLNXWlpuT8u7RpO6/xC9+l6RJ+W4ffZtfb1+Tcdz1Dx8ujL73j70vN+en9TY95 7vGnzOdLN8gx/YNZbOu3L1FpDXJae1vqLhHTP61BTu9JX5eKPErblvLJIW/s73Nd1e+Md59BrvfX mb7gMsgMslhRXGKQzYEpHpE351iDnD8Yhwxb6Tdd+4nGoq85NxrkMJNAPN9Yo5V3BelqSu4zyEPp MrVBHnsfUi3qfCEZaM5Pj5HXwI89/pT5fKnTvOUvJH01xHkf4Lw2OM17XX/HfaT37DAgsEPT83Mq 3dOuvBHzUZfJjufEIDPIYoVxTQ2yOTDFPfPmEgxy+NwcaqF2NzHIeXNuNMht6JpwPK8woCn9XDpG 2pScvsh2dSnoetkdMsilrgql7/Ljjn257kvvoeb8+LmkX0PH7+oH29VNZUw+X+pCIekzIO0vnKdR PjBuylksup5BpXPtyk9pbXjXfU5nroktPnEgolksZmaQTTEkpi4g5+RTc2CKe+bNJRjkdBT+FAY5 NZul5tx0UFMwFcE8B8MY+h2XBhOWmpJLNcj5VFilrgnxt2NqkNPuDUNdRvqOl0dfeg8156f3Oq2R P+f4U+ZzlWiPi9LgPBo7M4NsDk7x6AJyrkE2B2b/HJhdg6/60iOmXz6IqK/mbWjAUqmbSb5dOmAq 5Zz0OU3LNMFAp0cb5FKze266SkZwqOtAX5NtOpgpT/dSc25qkON+Y61zySCXmpJL15Dmm7wpO5TD 3bGGumnbU43hFAa5+3i7onnpS+++5vwwVVf+ghDS5NzjT6nBDPLjojQ4b4vP/0XUIJuDUzyqgJxr kM2BOVxT2DX4qi89ugYRlWrJwnRK8Xh9tXmlUdt9ZuXi9DmYp+sHOs1loZC872/Xy1LTNIPTT5Wa bPO8Unp57GrOzWexiN0r8nxXKrdd15uec9dLWRgUWI14Qet7kSvNYhEMd+l453RzKJn//AU0v65S 8//Q8afWYAb5/jHUTXBrz//FG2RzcIpbFpBLDLI5MHeDfTdLfUsvGUQ0NPipZJDzvpZjDfKl6TNW z+4p3rc2H33aHPLyUKXGvSo/1tKUfG16z1GDGWTxqLy3SoNsDk5zcE5dQC4xyPG8zYF5nkG+ZBDR JQY5TY88bw0NmLokffLvLq2BW5pBjlNb5RHy7EvTDP7+HgZ5LU3J16b3nIJBFo/Oe6szyObgNAfn LQrIpQbZHJjnGeSY384dRHSpQU67lxxeWkfWIF+SPlMNdFqSQb4mxswicW1svSl5zsEgi0fnvVXW IJuD0xycUxeQc6d5MwfmuFrU0uCrSwYRdZXfumfAVLxXpZfeMeXh3PSZaqDTVgyy2HYwyOLReW8T BtkcnObgvHQOzmtmWzEHZjM4i0XXvTlnENFu1w5u29fdaqgrVqnL0bnp01fGzn3ZY5DFFoJBFo/O e5swyObgNAfntQVkiyJ9y4FLa5h55lEDuxhksYVgkMWj897iDLI5OM3Bec85OLdsJG45cGkNBvlR A7sY5PtGHKey5Fji2gAMsnh03lvsQiHm4DQH5z3m4Nyikbj1wKV7DL5acvrcU7yXlq/TGUfusVR6 yKu75+VPH7oVg2wBotvNMjXmt13n0TVbWGmBqZh2pa6DJQ927kxf99bY2S01nRYWc3DeL9Y4B6ea NjH3vLkVg1zqunXrl5StriQ2p3w+No9agOi2s0wN/bZvtqmxC0ylre9D53PNTF/31NhZG2RzcN4v 1jgHJ4Ms5p43t2KQ2+Ztl6rD+I4b1yKn3b7EY/L5JTXIFiC6zSxTY2YE6zuPMfPnpy+9fedzzUxf 99TY2Rrkq8TYHJzEmUEWC8ibW+2DnD9M36RRsihT92JN7eBiMOGFv9TEe2pCT7q19TXn9u1jTFPy 0Ew2T1V9GOjd2U3u2NVw7SvpWYDotrNMnTMjWOk8+gxyafu+87lmpq97auwqDbLYdjDIYil5c6sG ua/b1qWLNaVN6KVpN0vNwH37SKNvH/F6upq20+4laU1ZGN/SN73poQ/rc/Nu8awl5fMpDLIFiL7E NbNM9f12zHkM1SCX8n3X+Vwz09c9NZZBFqsLBnl9kTfXpZHWzKVCmtbq3WNQ2CV5c4sGOX1Ql2Ls Yk29CyIVZtUpNQOP7Yp3aVNyej35appxtqLSeYxdJGqucY1BtgDR9LNMDf12zHkMreKa1+L3nc9l M32Nm/mKQRbijAIiny47Yq1Q16IlsdnwXT7IavXm0B1q6wY57QfZt82YxZq6jGP4fftcXrhmTK1Y KS5tSk7PqW9xn77m+60ZZAsQTT/L1NBvh85jaIGpeKy4Xd4PfGgWi3PO5Z4ayyAvNJY49c+9roNB Xl90zbLSNUi2tABR1ywt94ytG+S0W0GfJoxZrKlvXvx0UHFfM/AlNcjnNCXH72MNc1qD3NddZMs1 yBYgGq9/h7QemGVqTTNU3VtjZ2WQ19KMeq+CONZYdvXXWtp1XFpAxuZT80xOmyal+UnPPX6fyOdz mqe1knm/tb4yMMWgsEeI99IMctrEG+9RKf3GLtbUaZDDcZL7OHaWgqH8d0lTcsxHcduuvxlkCxAN pc2ls0ytaYaqe2vsbAzymppR5xbRjGxlTtBrapDNMzldmnTNT3rJPJdDNcBhH/nLSMkgl17EphgU 9gjxXpJBji8bpUUVurbtW6yp7WhCz7tX9DUD971A5vnjmqbka2axGHuOc9XgS+ZBtgCRmCLvra4G eS3NqHOKw4CYUIs30xrkexSQqQzyVueZvCZN0mN0GaIxo5THlO30BfkSg3zNoLBHiLeuQ2LuGiyP ikflvU0Y5KmaUQ8JN2FT6hLmxoz9oXZhqpqedDmniT+vCZrjHJ/XGGTzTE6bJqX5Sc89fpc29J3n Odpw7aCwR4k38yHmGgyyeHTe20wN8unCr2hGjd9P2ZQ697kx476GXhzGNvF3pc3c5vi8xiCbZ3La NImRzk96yTyXYw1y7GuX9wPt+/21g8IeJd7Mh5hrMMji0XlvcwY5xKXNqPH7KZtS5zw3ZtotZewg vSGDFtM8NbRznOPzGoNsnsnp5t7smp/0knkuR2lDNkPC2PEJ1w4Ke5R4Mx9irsEgzz9ixdha894m DfKlzajx+ymbUuc8N2ZpUEw+Z2LX9fT1gQ0vE12rAc1ljs9LDbJ5Jqede7M0P2naUjF2nsv8HPLa 6zHdoPpqqK8ZFPZI8WY+xFyDQT4v0qWt7zEbV9Dg3fM6x2pt3iBf0owaYuqm1KXMjTlFDXK9T/Nw jn2DtOYyx+clBtk8k9u5rrWIN/Mh5p7P5dHhKHVhu/VsGLeajm5OeW+bXSwubEYNMXVT6lLmxhxr kPua+LvOaY5zfF5qkM0zuY3rWot4Mx/zjrUs5nRNPpdHh6Nt3nYty7uO3iLS7m9rzXurMsi3bkY9 JNyETalLmhtzjEEeauIP13RYvrNjAYo5zfFpJT2xBfGWr7e3CNLS8vkS8uhcFkOKkY9nepOuE8zE FSs++mbiChMZVIUumkuodbbUtBBnFBD5VMw1bzLI18XWFkFaWj5fSh6dw2JI6bGGxlFdMxNX2r2i byauKRZGemTeY5CFGFFA5FMx17zJIF8eW1wEaWn5fA0G+V6LIZ3ydF31nue1M3GVZhcqzcS11KW/ GWQhzigg8qmYa95kkC+LrS6CtLR8vpQ8OofFkFKT3rfNNTNx5Uuxn7tw1dY0lkEWqwsGWSwlbzLI l8VWF0FaWj5fSh6dw2JI+QQEpbh2Jq58cHXfTFwMMoMsVhgMslhK3mSQz48tL4K0tHy+lDz66MWQ 0uPneTyNa2fiasJxkhrqvpm4GGQGWawwGGSxlLzJIF+QhhteBGlp+XwJefTRiyGV8nNXX+ZrZuLK u1f0zcR1qxmmlqaxDLJYXTDIYil5k0G+Lra2CNLS8vnc86jFkNab9xhkIUYUEPlUzDVvMsjXxdYW QVpaPl+CQbYY0jrzHoMsxIgCIp+KueZNBvm62NoiSEvL5/KoeFTeY5CFGFFA9vFXcaon4P78xSCL rWiwPCoelffmYJAZD6zahKBozH6VDrO4D56GYtYmRR4Vj8p7DzfIALZpzKQDgyzEkEmRR8Wj8h6D DIBBZpCFmKVJkUfFo/IegwyAQWaQhZilSZFHxaPyHoMMgEFmkIWYpUmRR8Wj8h6DDIBBZpCFmKVJ MZAfWxqk78EEMGYMMoMsxKBBBjalyRIBYMykwyzug9o5qMUDGGQADDIAbEZrzTnPIANgkAEAtJZB BkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtAEAtJZBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtAEAtJZBBkC0AQC0Fgwy QLSJNgDQWjDIAIg2ANBaMMgAiDYA0FowyACINgDQWjDIAIg2ANBaMMgAiDYA0FowyACINgDQWjDI AIg2ANBaMMgAiDYA0FowyACINgDQWjDIAIg2ANBaMMgAiDYA0FowyACINgDQWjDIAIg2ANBaMMgA iDYA0FowyACINgCA1jLIAIg2AIDWMsgAiDYAgNYyyACINgCA1jLIAIg2AIDWMsgAiDYAgNYyyACI NgCA1jLIAIg2AIDWMsgAiLa0AABaCwYZANEGgLtp7Z/SgUEGQLQBAGCQAQAAAAYZAAAAYJCBnkz1 9PQp9GsF0MsnerFtPn78qBwAPYQywiBjTQb5VQjRHwZHglYKMV+dJFIg+kJsTPhBK4WgkwwyiL4Q hB+0Ugg6ySCD6AtB+EErhaCTDDKIvhCEH7RSCDrJIIPoC0H4QSuFoJMMMoi+EIQftFIIOskgg+gL QfhBK4WgkwwyiL4QhB+08k20u5d9HqqLiyu09WM1uG5e3p3T7rlS6MWidJJIYXYGmfALwg9aOayR 9f73L7v2zf9emvrhGtlU4bx2CrlYtE4SKcyyVoTwC8IPWlmOpg2aWL15OQ86WQWdbJuH5end/hzq qjlptxBL1kkihVkZZMIvCD9o5bAePe31qAoVCUddTHUyfh/2H7c5tX5V9V7Lnk7f7fbfpdvmn7v2 16XfbV29aWmLlR3pPuL/0gqRdrc7fZ+SHi/dR1/rXb7d0L7ya8p/n7ZclloRu6ibXWfavtmukB7N /tr6WlGr592b/5cqkLrSYejeln7XtX0pv4w5NwYZRJ/wE37CzyBjcq2M2ph2R8t1M7a8hbxdhRf8 wndjPj/V7UmTQhlIW/jSCBpSVdWpLMcyFVveSq2B9X5/qXbFioh827iv+DlWpnSVwb599V1TfpzD NR3TNe4n/i7db36McH6757o3bfvSo3lui2lW78+7DVoUrv2YbuFaulo3L723pe3ife3bZ7jusefG IIPoE37CT/gZZEyulVErQv7NW9rSvBvKevoyfI5O5vk+14p3Opm9lOd6FspiqqNN3ZzKUJ+2xf2M HQMytK+ua+rrShc1tKQXXV0Bh9K6Lz1K25ei75wvvbeX6uQ558Ygg+gTfsJP+Blk3KS1LX3xK+lk OEaeT8/RyVz74nHH6mTfy3fYPi1b4bumqosv0KFM16FMj+zm1revvmsKujVUrvPWtjE6met7V1oP 6WzXvi/Ryb50yM87v0991zT23BhkEH3CT/gJP4OMSbUylOeurmh5echbx86tSEgrAvKWqFLFRqm8 pP87nM++7NQHHWvf/D50ZSv9bqhlrXQuY/eVXlPQjq6WxHTbUPYP3eeurEjoS4+u7fNn5DUVCV3p UKpI6GqFy1t1x54bgwyiT/gJP+FnkDGZVsa+8Plg5qG8O7alpPTbmNeHXuhDeUr1u1ROulrrwnV1 nVNe/uK+u1raxuyrdE1x27RlMnz/0jTvnk9TtLT1pUfX8yHX8pjGu3b3To8uvbelFsHSdZcqJ8ae G4MMok/4CT/hZ5BxtVamLTyp9uSDR5/q9wNMv3Tlql6ratxg3LwcDA1mTjWodJ5vriUZo5HqQV9X s75BxiVt6dtX3zXlLUmHcp4Mtk415pwB06WBv13pUbqO/DmXHztP6zHHL6VD17WF9BvaZ9O2o86N QQbRJ/yEn/AzyLhJa9sto69FbYp9p2MS+qbyDBUT55zDlPu6Z1rnYzQEgwyiT/gJP+EHrZxhpC1M U0ZpjEZb15Ocw5T7uleUxmiIx+skkcLmRJ/wE/6tCz9o5SMitgh2tZBtLaTHvHWSSIHoEzrpsTHh B60Ugk4yyCD6QhB+0Eoh6CSDDKIvBOEHrRSCTjLIIPpCEH7Qyouib7GkLRzfNdBJBhmbM8iE3zUQ ftBKOuka6CSDDKJP+F0D4QetFIJOMsgg+kIQftBKIegkgwyiLwThB60ciNJKkunKl+ny730rajbt rvhd16qVfStZTnH8obnWx6y8ma/a2rfP3nNrmsM11M3u3TFOK8ZW9Wt9XPU1Ll//ZeXP9yvC5quT ls617xrzfZWuP13Ntuu4W9NJIoVVGGTCT/gJP2jlcMTyGHUgrMIZ5itPl3+P34WyV4dVR5NyHL8b +hz2G7tjhXKd68HUxz/3utPP4dhV0OejJoRzGlpCPvy+Dr9Pzq1+bt5cQ3qMcC1VuJbjMUrnX+/T KXzflUbxWdJ1rn3XOOa7eL/OTVsGGZh5DTLhJ/yEH7TyMp0sfXepTuZlOS2Htzr+NTqZR3ipvkQn cz1K/w77zBdOCs+P+L9wrU3dFPUuTaO+c71UJ2MlRNd9YJCBlRpkwk/4CT9o5Vu9KLUolcpSU9WD ZTD/HMpu2kqTDvCd+vhjW8dK23cdP/x/Sp3s2l+eZl3XVrqu0r77rnHM9eetbQwykcLKDDLhJ/yE H7SyXy/Sl9SuVrBQIdDW1aAu5p/TLmWpTpZeaKc6ftqaN+a6Sy/S8fe3qEjoOr/D//fHqqv69F1f GvWd66UVCek9CvtqdzsVCQwy1l6DTPgJP+EHrezWi1BO40t/6buxXc9KuhPLb9C7OuhmQQunOv41 Ohm0Jv1t1J5duyu+/Ad9bNrQBax6p09df+etWfl5pdNn9qVR37nu9v+7VCf77gODDKzMIBN+wk/4 QSu/RNcg3FBG88GwcVDumG1Lg2PTlp2+wczXHn9My9DQ+QbNK7VC9bWOlQYRdxGvP1aw5Hoex2gM 3aP8+G9IBkifM5h5aFB0HFj9KM1kkEH0CT/hJ/yglbOIUBar8CJZmOkltPrcusw8+vj3fnbFMRpz jXA/ds+PmfWHQQbRJ/yEn/CDVs6mXLR1WYvCy/BL06z6+PeMdIzGHGOoBXPNOkmksDmDTPgJ/9aF H7RSPF5/wv3vmsVHPF4niRSIviD8GxN+0Eoh6CSDDKIvBOEHrRSCTjLIIPpCEH7QSiHoJIMMot8R 6YIeQmxd+EEr6aSgkwwyGGTCLwg/aCWdFHSSQQbRF4Lwg1YKQScZZBB9IQg/aKUQdJJBBtF/7V31 LV29rm+FuLgqXJymLCdMWxZXe2ub+rTqW2m1vLCfsPBHvmpbPu9u3Cb8v93tTvuI231ZXa467SM/ 3xj5ecc5iMesiJevKDdmRcGu451zf9JrKKVhiMOS08/1afXBdPq4c86B8GPrWkkn6SSdZJCxwVqR KJKx8MfP9fOXpZ1TMayr5o24xu+a5/aw+tu7/dVfBCYKcxClfAnq/PjxYVMFUauqN99XVb3/fXUS uXwfB+E7LtecfxceGlEEwyIj6X7Cd+ly0uG3dfhtdr2l4w2lZ/g8dLwu8e9K87iP2PcxXcTjIPzH fafHveQcCD+2rpV0kk7SSQYZDHKnwA2JUJcIl/YTB7Xk38W39lT4w0MoitPnN/7q3dLT4XdR0NPl mvuEP49ULG8h/EPHO1f4cxGP3+eDhcJxula/G3MOhB8MMp2kk3SSQQaD3CFw4XNT1UVBnUL4o6jn NSNtaHI7Cn0VhDv5XDpGulzzl2bE7maydJtzhL/U/Fb6Lj9u1/G67k9Xmqc1THm6pp9LD7qhcwgP lVgz1tW0nKY/gwwGmU7SSTpJpLBJgxzEoK2rToE/V/jTY9R1/aYfXir8sU9aeCgEEQz96XLhD3Fo OtuLWF3Vp1qAUs1IrCWI51Fqbhsj/GltTt6vr6sptO94pehL8yjOpXRNIxwnrW069xzmFAwy5m6Q 6SSd3LJOEils0iAHgRtqEsvFKN02vrGnTVmngSnHt/cu4Y/7jbUpJeEvNZ2VriG+1edNalEEd8ea l6YN/c6qd7USlwp/9/F2ncLbl+ZRxNM+dHVI+yDodfvu4RfS5ZJzIPxgkOkknaSTDDI2I/p9o4m7 Rmrn36Uimzc35WKeNzulxw9itNuLUXo++ejs2GwY91XqLxYHneTXVzrnrma+MNilSpr8xozUzrcr jc4OD5LS8bpqJrqa70oPtrw5L7+2eIyua15K7QiDjEfOYkEn6SSdZJCxkRrkMdFVE3EoiOENfGD6 m74BGFM/yOKgk6XHtWm+1mCQMVetpJN0kk4yyNigQW7rstCEt/eXppmF8KeDTtYg/NekOeEHraST dJJOMsgg+jMWsKHR0ddGnPKoa1oiQfhBK+kknaSTDDKIvhCEH7RSCDrJIIPoC0H4QSuFoJMMMoi+ EIQftFIIMQOdJFIg+qIY+SpNrmM9wg9aOZdontvFz0JBK9epk0QKmxH9dI7JfHBHOp9lPj9k33dr jnPEsmtFJ6I/T+EHrZxDeQ4D+nbPy5+dgVauUyeJFDYh+n3r2x8KYd2eRCGMkE4NdN934vWULrca sb7WYJAxV4N8r/K8pmnaaOX6dJJIYROivwvzSCY1v+nE6/kE7ennvu/E5wg18+1zPdtaEcIPWjnP 8pwuj0wrxdx0kkhhM7UiJ1FuXt7UAse16aOBTpvA+r4rFua6LS6Jmv6/3ZWXH833mS9jGkx5OJ+0 q0dpm/i/+DnWWMQlS09dTar99VVP3cukHpea7RPyuJLVbn8ufemSnsMb6ubd+ce0ypepveV1bE34 QSuvKc9T6FxcGKNP59IloGnlNrWSQQbRv1dhOwpKapCDmJRMcBCWvu+6RLAKglNVb2uo98JUBeFJ aqLTbh5BwHbP70Up3S7uO629zrt/pA+sQ21FXZ22i9dchVqbjvOIn+vn5tRfu08s476GXhziQJz8 eKEGKT5I83NI0+bW18Egg1aOL89T6FzavaJP52jltrWSQQbRv2PEt+lULKc2yEFs4u8OtdBhX1lX jTFLsabb5TXf4TpKD6N4bulDIopl+E0THmrH6+kSy/B56BzTB9zYgSelfeb/y/vo3fo6GGTQyvPK 8xQ6l3av6NM5WrltrWSQQfTvHKnxnbKLRRSoNjRzHR8U4e09/XyJ6Jdm0AjnFpvUusx72qxY2ke+ LGzahDl0jnnzXtqkd6nox4dsvs0tr4NBBq08rzxfq3Ph920ye0WfztHKbWslgwyif+dIaxjCG3Yd aheS2owo8n3f9Rnk2A8sCFiYPaPdC9S1NcilZsG0v1hu3tNak7Q2oa8J9NLahClqReq6Ppxjqdnw XtfBIINWjq8IuFTnQvl9aZpROkcrt62VDDKI/oPFf6pp3tIHR9qVozQbxrmiH887Hj9+jjUEuZlP +6B1/X1v0c8fVOkxu87pntfBIINWnmeQL9G5Zq+j6eC+Pp2jldvWSgYZRP/GcRoVPWIU9DULheSj u2OzY2zSykd3p81+XUKabhdFM+4/bS6bcmR2aWT0taKfLtQSB0qm1xiuaRfSJjuHe14HgwwG+fzZ es7Rubx7RZ/OjS2/tHK9Wskgg+gLsbFgkEErhZivThIpEH0hNib8oJVC0EkGGURfCMIPWikEnWSQ QfSFIPyglULQSQYZRF8Iwg9aKQSdZJBB9IUg/KCVQtBJBhlEXwjCD1opBJ1kkLEY0f+rtKwmgC98 +PCBQaaVtBLo5y8GGQAAAJjDC6xEAAAAAL7w/wFCZyuxzd5BfgAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1=

------=_NextPart_01DB6B22.97D30250 Content-Location: file:///C:/680D1B11/UA145250201_8E71.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB6B22.97D30250--