ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУКОААР В/= В

Склад:

діюча речовина: флуконазол;

100 мл розчину містять 200 мг= флуконазолу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, динатрію едетат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибко= вого 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазо= лу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на д= обу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого вп= ливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої стат= і.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно виді= в Candida, що виникають найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, = тоді як C. krusei та C. auris<= /i> є до нього резистентними. =

Мінімальні інгібуючі концентр= ації та епідеміологічне порогове значення згідно EUCAST (ECOFF) для флуконазолу стосовно C. guilliermondii вищі= , ніж стосовно C. albicans.=

Також флуконазол in vitro демонструє активніст= ь як проти Cryptococcus neoformans<= /i> та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних плі= снявих грибів Blastomices dermatitidi= s, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичн= их і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недо= статній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімал= ьну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють чисельні меха= нізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє ви= соку мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. <= o:p>

У зазвичай чутливих видів Candida найчастішим є механізм роз= витку резистентності, в якому задіяні цільові ферменти азолів, відповідальні за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути зумовлена мутаціями, посиле= нням продукції ферменту, механізмами ефлюксу препарату або розвитком компенсатор= них шляхів.

Повідомляли про випадки розви= тку суперінфекції Candida spp., спричинені іншими, ніж C. Albi= cans, видами, що часто мають знижену чутливість (= С. glabrata) або є нечутливими до флуконазолу (наприклад, C. krusei, C. auris). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби. Механізми резистентності = ще не до кінця вивчені в деяких природно стійких (C. krusei) або нових (C. auris) видів Candida.

Ко= нтрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливос= ті до антимікробних засобів).<= /span>

Ба= зуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості <= i>in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу= для мікроорганізмів роду Candida (Супровідний роз’яснювальний документ= EUCAST для флуконазолу (2020) – версія 3: Європейський комітет із досліджень чутливості до антимікробних засобів. Протигрибкові засоби. Таблиці контроль= них точок для інтерпретації МІК, вермія 10.0, набув чинності 04.02.2020 р.)= . Вони були розподілені на контрольні то= чки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. = Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигриб= ковий засіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤= / R > у мг/л

Контрольні точки, не пов’язані з певним видом^a

S ≤= / R > у мг/л

&nbs= p;

Candida albicans

Candida dubliniensis

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalіs

&nbs= p;

= Флуконазол

2/4

2/4

0,001*/16

--

= 2/4

= 2/4

2/4

S = =3D чутливий;

R = =3D резистентний;

а – контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визнача= лися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контроль= ної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

* = Усі показники C. glabrata в категорії І. МІК проти C. glabrata сл= ід оцінювати як резистентні, коли вони перевищують 16 мг/л. Категорія чутливос= ті (≤ 0,001 мг/л) використовується лише для запобігання помилкової класифікац= ії штамів І як штамів S. І – чутливий за умови підвищеної експозиції: мікроорганізм належить до категорії «чутливий за умови підвищеної експозиці= ї» у разі, коли існує висока ймовірність терапевтичного успіху, оскільки експози= ція препарату була збільшена за рахунок корекції режиму дозування або його концентрації у вогнищі інфекції.

Фармакокінетика. <= /span>

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні. =

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується= при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після при= йому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна доз= і. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4–5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звича= йну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в у= сі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазо= лу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні д= ози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні до= зи 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в ні= гтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень станови= ла 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол= є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.=

Період напіввиведення флукона= золу з плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну.= Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.=

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин= до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 го= дини знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.=

Лактація.

Концентрації флуконазолу у плазмі крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг флуконазолу оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження з участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у= середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі крові мате= рі. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентрація у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам= для лікування кандидозу слизових оболонок.

Діти.

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження разового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл= /кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу. Цей показник є співставним з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після разо= вого застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11 днів= до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазо= лу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недонош= ених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); сере= дня маса тіла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили ко= жні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44–= 185) в перший день, потім зменшився до 53 годин (30–131) на 7-й день т= а до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) в перший день, збільшилася до 490 (292–734) на 7-й день, потім зменшилася до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розпод= ілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього віку= .

Фармакокінетичне дослідження проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. C_max становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня= AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналог= ічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незмінен= ому вигляді (0–24 години, 22 %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

=

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Препарат показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливо= сті застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз страво= ходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;=

– хр= онічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії.

Препарат показаний для профілактики таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів= із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Препарат показаний дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препа= рат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Терапію препаратом можна розпочинати до отриман= ня результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допомі= жних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Одночасне застосування флуконазолу та терфенади= ну пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/доб= у та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосуван= ня).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомог= ою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та ери= троміцину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й» і «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.<= /span>

Цизаприд.

Повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флукона= золу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтерва= лу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. роз= діл «Протипоказання»).

Терфенадин.=

Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азоль= ні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовж= ення інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сум= існе застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол.<= /span>

Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу = може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астеміз= олу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночас= не застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин.

Сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, = хоча відповідних досліджень in vitro= та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин= .

Одночасне застосування еритроміцину та флуконаз= олу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серц= евої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.<= /span>

Галофантрин.

Флуконазол може спричинити підвищення концентра= ції галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночк= ова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації= цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)

Сумісне застосування флуконаз= олу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон

Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконаз= олу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування до= зи.

- Вплив інш= их лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або з подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.=

Рифампіцин.=

Одночасне застосування флуконазолу та рифампіци= ну призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, = слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлорот= іазид.

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одноч= асне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові = на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

- Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємоді= й, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP= 2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 д= іб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (= див. розділ «Протипоказання»).

Аброцитиніб= : флуконазол (інгібітор CYP2C19, 2C9, 3A4) підвищував експозицію активної частини аброцитинібу на 155 %. При одночасному застосуванні з флуконазолом слід відкоригувати дозу аброцитинібу відповідно до інструкції для медичного застосування аброцитинібу.

Альфентаніл= .

Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортрипти= лін.

Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У = разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В.

Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікован= им мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом = дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутніс= ть взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus= . Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагуля= нти.

Як і при застосуванні інших азольних протигрибк= ових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли = про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового ча= су. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двокра= тне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданед= іон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянта.

Бензодіазеп= іни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам.

Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації міда= золаму та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефект= ів триазоламу. Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити = та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепі= н.

Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Іс= нує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідн= им коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів.

Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодип= ін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб.=

При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфам= ід.

Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сиров= атці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищ= ення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.<= /p>
Фентаніл.

Повідомляли про один летальний випадок інтоксик= ації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж= , у дослідженні з участю здорових добровольців було продемонстровано, що флукон= азол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин),= або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин (зниж= ення печінкового метаболізму статину)), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу (дозазалежно). У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або під= озрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити. Може виникнути необхідність зниження доз інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, як зазначено в інструкції для медичного застосування статинів.

Ібритиніб.<= /i>

Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу у плазмі крові та можуть підвищувати риз= ик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно зменши= ти дозу ібритинібу до 280 мг один раз на добу (2 капсули) з метою продовження застосування інгібітору та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор (як монотерапія або= в комбінації з препаратами такого самого терапевтичного класу).

Одночасне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) в 1,9 раза. Необхідне зниження дози івакафтору (як монотерапії або в комбінації), як зазначено в інструкції для медичного застосування івакафтору (як монотерапії або в комбінації).

Олапариб.

Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу с= лід обмежити дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупрес= ори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин= .

Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/д= обу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.=

Еверолімус.=

Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, в= ідомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові ч= ерез пригнічення CYP3А4.

Сиролімус.

Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за у= мови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус.=

Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижу= вати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан.

Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до йо= го активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму= до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Луразидон.<= /i>

Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, можуть підвищувати концентрацію луразидону у плазмі крові. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід зменшити дозу луразидону, як зазначено в інструкції для медичного застосування луразидону.

Метадон.

Флуконазол може підвищувати концентрацію метадо= ну у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може = бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно пор= івняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 = ;мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуют= ься CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичн= их проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування дози НПЗП.=

Фенітоїн.

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC_{24
фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. При одночасному
застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації
фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.=}

Преднізон.<= /span>

Повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла піс= ля припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело = до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з м= етою попередження розвитку недостатно= сті кори надниркових залоз п= ісля припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин.<= o:p>

Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. П= ри одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомляли про випадки = розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір.=

Флуконазол підвищує AUC та C_maxсакв= інавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини.

При одночасному застосуванні флуконазол пролонг= ує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін.

У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18&nbs= p;%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб= .

Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Толваптан.<= o:p>

Експозиція толваптану значно зростала (200 % AU= C, 80 % C_max), коли толваптан, субстрат CYP3A4, застосовували одноч= асно з флуконазолом, помірним інгібітором CYP3A4, при цьому дуже зростав ризик виникнення побічних реакцій, зокрема значного збільшення діурезу, зневоднен= ня та гострої ниркової недостатності. У разі одночасного призначення слід змен= шити дозу толваптану згідно з вказівками в інструкції з медичного застосування та регулярно перевіряти стан пацієнта на наявність будь-яких побічних реакцій, пов’язаних із толваптаном.

Алкалоїди барвінку.

Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.<= /span>

Вітамін А.<= o:p>

Повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконаз= ол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконаз= олу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про р= изик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4).

Одночасне застосування вориконазолу перорально = (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 го= дин протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у перший ден= ь, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здор= овим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC<= sub>τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %= ) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, ас= оційованих із вориконазолом.

Зидовудин.

Флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуван= ні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 = ;% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна ро= зглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин= .

У ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольці= в, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного = при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлен= о не було.

Пероральні контрацептиви.

Проводили 2 фармакокінетичних дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рів= ень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левонор= гестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазол= у у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

=

Особливості застосування.

Дерматофіті= я.

Відповідно до результатів дослідження флуконазо= лу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Т= ому флуконазолне слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз= .

Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози.

Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз = та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система.

Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат = слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатніс= ть надниркових залоз.

Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночас= ним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби= ».

Гепатобіліа= рна система.

Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загал= ьної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвич= ай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконаз= олу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-суд= инна система.

Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюю= ться з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтер= вал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I_kr). Подо= вження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) = може посилюватися шляхом пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли= про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факт= орів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій= та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Флуконазолслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізують= ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин= .

Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних доза= х. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологі= чні реакції.

Під час застосування флуконазолу рідко повідомл= яли про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонс= она та токсичний епідермальний некроліз. Повідомляли про медикаментозну реакцію= з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарс= ьких засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються вис= ипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної ерит= еми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутлив= ість.

У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450.

Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікн= ом, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин.

Слід ретель= но спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кандидоз.

Дослідження продемонстрували зростання поширеності інфекцій, спричинених іншими видами Сandida, крім C. a= lbicans. Вони часто є природно стійкими (наприклад, C. krusei та C. auris) або демонструють знижену чутливість до флуконазолу (С. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії після невдалого лікування. Отже, лікарям, які призначають засіб, рекомендується враховувати поширеність стійкості різних видів Candida = до флуконазолу.

Допоміжні речовини.

Препарат містить 0,9 % розчин натрію хлориду. 200 мг препарату (контейнер по 100 мл) містить 15 мМоль іонів натрію. Слід бути обережн= им при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти, з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітн= ості або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразової дози слід витримати період виведення флуконазолу, який становить приблизно 1 тиждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення), до настання вагітності (див. розділ «Фармакокінетика»).

При тривалих курсах лікування жінкам репродуктивного віку слід розглянути використання контрацепції протя= гом усього періоду лікування та протягом 1 тижня після прийому останньої дози.<= o:p>

Вагітність

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першог= о та/або другого триместру, порівняно з таким у жінок, які не приймали флуконазол або отримували місцеві азоли у той самий період.

Дані щодо кількох тисяч вагітних жінок, які отримували лікування флуконазолом у кумулятивній дозі ≤ 150 мг у І триместрі, демонструють відсутність зростання загального ризику вад розвитку плода. В одному великому спостережному когортному дослідженні пероральне застосування флуконазолу в І триместрі було пов’язане з невеликим підвищеним ризиком вад розвитку скелетно-м’язової системи, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ = 450 мг, порівняно з жінками, які отримували азоли місцевої дії, і приблизно 4 додатковим випадкам на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози більше 4= 50 мг. Скоригований відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ: 1,05–1,58) для дози флуконазолу 150 мг перорально та 1,98 (95 % ДІ: 1,23–3,17) для доз флуконаз= олу більше 450 мг.

Наявні епідеміологічні дослідження щодо розвитку вад серця при застосуванні флуконазолу у період вагітності дають суперечливі результати. Однак метаана= ліз 5 обсерваційних досліджень, проведених за участю кількох тисяч вагітних жін= ок, які отримували флуконазол протягом першого триместру, виявив підвищення риз= ику розвитку вад серця у немовлят в 1,8–2 рази порівняно з таким у немовлят, ма= тері яких не отримували флуконазол та/або використовували азоли для місцевого застосування.

У повід= омленнях про випадки описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримува= ли високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконазолу у період вагітності протяг= ом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Серед вроджених вад, які спостерігалися у цих дітей, – брахіцефалія, дисплазія вушних раковин, надмі= рне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегнової кістки та променево-плечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням флуконазолу та вродженими вадами не встановлений.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу= та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування г= руддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування гр= уддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, = що становить 150 мг. Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті і будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильніст= ь.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолуна здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів с= лід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосовування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу зале= жить від виду і тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активно= го інфекційного процесу.

Флуконазол застосовувати, залежно від лікарської форми, перорально (капсули) або внутрішньовенно шляхом інфузії (розчин для інфузій). Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану паціє= нта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його заст= осування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю, щ= о не перевищує 10 мл/хв.

Сумісність препарату.

Препарат сумісний з такими розчинами як:

– 5 % та 20 % розчин глюкози;

– розчин Рінгера;

– розчин Хартмана;

– розчин калію хлориду у глюкозі;

– 4,2 % та 5 % розчин натрію бікарбон= ату;

– 3,5 % розчин амінозину;

– 0,9 % розчин натрію хлориду;<= /span>

– діалафлекс (6,36 % розчин для інтраперитонеального діалізу).

Препарат можна вводити в інфузійну систему разо= м з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати препара= т з іншими препаратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для разового застосування. Розведення слід здійснювати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати лише тоді, коли він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату необхідно знищи= ти.

Дор= ослі.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тижнів. П= ри інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.=

– Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг один раз на добу протягом необмеженого часу= .

Кокцидiоїдоз.

Рекомендова= на доза становить 200–400 мг од= ин раз на добу. Тривалість лікування становить

11–24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільн= им застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози.

Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримувал= ьна доза – 400 мг один раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак і симптомів кандидемії.
Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом= .

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом= .

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг один раз на добу протягом 7–21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить до 28 д= нів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, = які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза станов= ить 100–200 мг один раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропеніє= ю.

Рекомендована доза становить 200–400 мг один раз на добу. Лікування с= лід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжув= ати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функ= цій нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).
Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться з організму переважно з с= ечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазол= у не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування = слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від показання. Після ць= ого добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до таблиці нижче:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без гемодіалізу)

50 %

Гемодіаліз

100 % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, повин= ні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діал= із не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосув= ання флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.
Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Преп= арат застосовувати 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушенням фун= кцій нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатністю».

Фармакокінетику флуконазолу не досліджували у д= ітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію щодо застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком = від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Діти віком = від 28 днів до 11 років.

– Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза –3 мг/кг один раз на добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидко= го досягнення рівноважної концентрації.

– Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: = доза препарату становить 6–12 мг/кг один р= аз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

– Підтримувальна терапія для попередження рецид= иву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг один раз на добу залежно від ступеня тяжко= сті захворювання.

– Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3–12 мг/кг один раз на добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти віком = від народження до 27 днів.

У новонароджених флуконазол виводиться з органі= зму повільно. Дані з фармакокінетики, на яких базуються дози для доношених новонароджених, зазначені нижче, наведено в розділі «Фармакокінетика».=

– Доношені новонароджені віком від 0 до 14 днів: дози, аналогічні зазначеним вище= для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.

– Доношені новонароджені віком від 15 до 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 48 годин. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 48 годин.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> =

Діти= .

Препарат можна застосовувати дітям від народжен= ня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведі= нку.

При передозуванні необхідно провести симптомати= чну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може пришвидшити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно= на 50 %.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпечності

У зв’язку з лікуванням флуконазолом повідомляли= про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвище= ння рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансфера= зи (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку сист= еми крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопен= ія, нейтропенія.

З боку імун= ної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні= та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемі= я, гіпокаліємія.

Психічні порушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нерв= ової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку орга= нів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серц= я.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).=

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, нудота, діаре= я, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліа= рні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лу= жної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкір= и та підшкірної тканини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).
Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдр= ом).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхил= ень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень з участю дітей співставні з такими у дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реа= кції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Термін придатності= . 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 25 ^ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці. =

Не заморожувати.

Невикористаний лікарський зас= іб необхідно знищити.

Несумісність.

Особливостей щодо несумісності препарату не відзначено. Не слід змішувати препарат з іншими лікарськими засобами в одній ємності, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

=

Упаковка. <= o:p>

По 100 мл препарату в контейнерах. По 1 контейнеру у плівці в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Євролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Хашра № 520, Бхагванпур, Рурк= і, Харідвар, Індія.

Заявник.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС, Обʼєднані Арабські Емірати/

AAR PHARMA FZ-LLC, United Arab Emirates.

Місцезнаходження заявника.

Приміщення = 702, 7 поверх, будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати/

Premises 70= 2, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emira= tes.

=

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодіалізу)	50 %
Гемодіаліз	100 % після кожного гемодіалізу