MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

І Н = 057; Т Р У К Ц І Я
для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

АДВАГРАФ^®=

(ADVAGRAF^®)

= 057;клад:

діюча речовина: такролімус:

1 капсула містить такролімусm= 1; (у вигляді кристалогіk= 6;рату) 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 м = 75;;

допоміж = 85;і речовини: гіпромелозk= 2;, етилцелюлоk= 9;а, лактози моногідрат, магнію стеарат; оболонка капсули: тит= 072;ну діоксид (Е 171), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), желатин, натрію лаурилсульm= 2;ат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецитин (соє= 074;ий), симетикон, заліза окси = 76; червоний (Е 172), гіпролоза.=

      &nb= sp;

Лікарсь = 82;а форма. Капсул= 080; пролонговаl= 5;ої дії.

Ос= 085;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули № 5, на блідо-жовті = 81; кришці капсули нанесений червоний на = 87;ис «0,5 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі капсули – «647». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок;=

ка= 087;сули 1 мг: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришц= 10; капсули нанесений червоний напис «1 mg», на = 78;овтогарячо&#= 1084;у корпусі капсули – «677». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок;

ка= 087;сули 3 мг: тверді желатинові капсули № 1, на жовтогарячo= 0;й кришці капсули нанесений ч = 77;рвоний напис «3 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі капсули – «637». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок;

капсу= ли 5 мг: тверді желатинові капсули № 0, на сірувато-че = 88;воній кришці капсули нанесений червоний напис «5 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі кап = 89;ули – «687». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок.

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Імуносупреl= 9;ант. Інгібітор кальциневрl= 0;ну.

Код АТХ L04A D02.

=

Фарм= ;акологічні властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

На молекулярнl= 6;му рівні ефект = 80; і внутрішньоl= 2;літинна кумуляція такролімусm= 1; зумовлені зв'язування = 84; з цитозольниl= 4; білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно = 10; конкурентнl= 6; інгібує кальциневрl= 0;н, забезпечуюm= 5;и кальційзалk= 7;жне блокування шляхів пере = 76;ачі    Т-к&#= 1083;ітинних сигналів і запобігаючl= 0; транскрипцo= 0;ї дискретногl= 6; ряду лімфок= 10;нних генів.

Та= 082;ролімус – високоактиk= 4;ний імунодепреl= 9;ант. В експерименm= 0;ах in vitro і in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичl= 5;их лімфоцитів, що відіграють ключову рол= 00; у реакції відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкі = 85;-2, -3,         =     γ-інтер&#= 1092;ерон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіl= 5;у-2, а також залежну від        Т-хелперів проліферацo= 0;ю В-клітин.

Фарм= ;акокінетик = 72;.

Аб= 089;орбція

Вс= 090;ановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсо = 88;бується у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Адва= 075;раф^® (капсули пролонговаl= 5;ої дії) – препар&#= 1072;т в лікарські = 81; формі, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусm= 1; у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Середній ча = 89; досягнення = 57;_maxстановить приблизно 2 години. Абсорбція т = 72;кролімусу варіабельнk= 2; (варіабельн= 10;сть абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6–43 = %). Біодоступнo= 0;сть такролімусm= 1; при прийомі внутрішньо = 91; вигляді капсул становить у = 089;ередньому 20–25 %. Біодоступнo= 0;сть, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусm= 1; при одночас = 85;ому прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділk= 7;ння не впливає н= 072; абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; при прийомі = 040;дваграфу^® відзначаєтn= 0;ся висока кореляція між AUC і мініма= ;льними (C₀) рівнями такролімусm= 1; у крові. Тому моніторинг мінімальниm= 3; (С₀) концентрацo= 0;й такролімусm= 1; у крові дає можливість виявити системну експозицію препарату.=

Р= ;озподіл та елімінація=

Роз&#= 1087;оділ такролімусm= 1; в організмі людини післ= 03; внутрішньоk= 4;енного введення ма= 08; двофазний характер. У системному = 82;ровотоці такролімус добре зв’язуєтьсn= 3; з еритроцитаl= 4;и.
Співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й такролімусm= 1; у цільній крові і плазмі ~ 20:1. Значна частка= такролімуl= 9;у плазми (> 98,8 %) знаходитьсn= 3; у зв'язаному з білками плазми кров= 10; (сироватков = 80;й альбумін, α-1-кислий глікопротеo= 1;н) стані.

Так&#= 1088;олімус широко розподіляєm= 0;ься в організмі. Стаціонарнl= 0;й об’єм розподілу з урахуванняl= 4; концентрацo= 0;й у плазмі крові стано = 74;ить приблизно 1300 л (= у здорових добровольцo= 0;в), а за показни= 082;ами цільної крові – у середньому 47,6 л.<= o:p>

Так&#= 1088;олімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольцo= 0;в середній за = 75;альний кліренс, розрахованl= 0;й за концентр = 72;ціями у цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серц= 103; кліренс становив 4,1 л/г= ;од, 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит = 10; гіпопротеїl= 5;емія сприяють збільшенню незв’язаноo= 1; фракції такролімусm= 1;, прискорюючl= 0; кліренс такролімусm= 1;. Кортикостеl= 8;оїди, що застосов = 91;ються при трансплантk= 2;ції, також можут= 00; підвищити інтенсивніl= 9;ть метаболізмm= 1; і прискорит = 80; кліренс такролімусm= 1;.

Пер&#= 1110;од напіввиведk= 7;ння такролімусm= 1; тривалий і мінливий. У здорових добровольцo= 0;в середній період напіввиведk= 7;ння у цільній кр= 086;ві становить майже 43 години.

М= ;етаболізм і біотрансфоl= 8;мація

Так&#= 1088;олімус активно метаболізуn= 8;ться у печінці, го&#= 1083;овним чином за допомогою цитохрому         = P450-3A4. Метаболізм такролімусm= 1; інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Ідентифікоk= 4;ано кілька метаболітіk= 4; такролімусm= 1;. В експериме = 85;тах in vitro бул&= #1086; показано, що тільки один із метаболі = 90;ів має імуносупреl= 9;ивну активність, близьку до активності такролімусm= 1;. Інші метаболіти відрізнялиl= 9;я слабкою імуносупреl= 9;ивною активністю або її відсу= 090;ністю. У системном = 91; кровотоці виявлено тільки один із метаболітіk= 4; такролімусm= 1; у низьких концентрацo= 0;ях. Таким чином, фармакологo= 0;чна активність препарату практично н = 77; залежить ві = 76; метаболітіk= 4;.

Е= ;кскреція=

Піс&#= 1083;я внутрішньоk= 4;енного і пероральноk= 5;о введення ¹⁴i= 7;-міченого такролімусm= 1; основна частка раді = 86;активності виявлялася = 91; фекаліях. Пр= 080;близно 2 % радіоактивl= 5;ості реєструвалl= 6;ся в сечі. У сечі = і фекаліях приблизно 1 % такролімусm= 1; визначався = 91; незміненомm= 1; стані. Отже, такролімус = 87;еред елімінацієn= 2; практично цілком метаболізуk= 4;ався; основним шляхом елімінації була жовч.

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

= 055;оказання.

Поп&#= 1077;редження і лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата печінки, нирки у дорослих па = 94;ієнтів.

Лік&#= 1091;вання відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата, резистентнl= 6;го до стандартниm= 3; режимів іму = 85;осупресивн&#= 1086;ї терапії у дорослих пацієнтів.=

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

Гіперчутли&= #1074;ість до такролімусm= 1;, інших макро = 83;ідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

=

Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Систем = 85;о доступний такролімус метаболізуn= 8;ться у печінці CYP3A4. Існують також доказ = 80; шлунково-ки = 96;кового метаболізмm= 1; CYP3A4 у стінці ки= 096;ечнику. Одночасний прийом преп = 72;ратів з установленl= 6;ю інгібуючою або індукую = 95;ою дією на CYP3A4 мож= 077; відповідно підвищити або зменшит = 80; концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; у крові.

Суворо рекомендуєm= 0;ься уважно стежити за р= 110;внем такролімусm= 1; в крові, а також запод = 86;вженням інтервалу QT (ЕКГ), контро = 83;ювати функцію нирок та інш= 110; побічні ефекти, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і речовин, що м&#= 1072;ють потенціал, щоб змінити метаболізм CYP3= A4, або іншим чином впливають н = 72; рівні такролімусm= 1; в крові, і у разі необхідносm= 0;і при необхідносm= 0;і, перервати або змінити дозу такрол= 10;мусу для підтримки еквівалентl= 5;ої експозиції = 90;акролімусу (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інгі= ;бітори CYP3A4, що потенційно призводять до збільшен = 85;я рівня такролімусm= 1; крові
= Для нижчеза = 79;начених речовин клінічно бу = 83;о показано можливість збільшення рівня такролімусm= 1; у крові. Сильн= 110; взаємодії спостерігаl= 3;ися з протигриб = 82;овими агентами, такими як кетоконазоl= 3;, флуконазол, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3; та ізаву = 82;оназол, макролідни= м антибіотикl= 6;м еритроміциl= 5;ом, інгібітораl= 4;и протеази ВІ = 51; (наприклад, ритонавір, нелфінавір, = 089;аквінавір) або інгібітораl= 4;и протеази HCV (на= ;приклад, телапревір, = 073;оцепревір = 10; комбінація омбітасвірm= 1; та паритапр = 77;віру з ритонавіроl= 4; при застосуванl= 5;і з дасабувір = 86;м або без ньог= 086;) чи противірусl= 5;им засобом для лікування цитомегалоk= 4;ірусної інфекції летермовірl= 6;м, фармакокін= 077;тичним підсилювачk= 7;м кобіцистатl= 6;м та інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи нілотинібоl= 4; та іматинібом.

Одноч= асне застосуванl= 5;я цих речовин може спричинити необхіднісm= 0;ь зменшити дози такролімусm= 1; майже у всіх пацієнтів. Дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики показало, що &#= 1088;івень такролімусm= 1; в крові збіл= 100;шується в основному = 091; результаті збільшення біодоступнl= 6;сті внаслідок інгіб= ;ування шлунково-ки = 96;кового метаболізмm= 1;. Вплив на печінковий кліренс мен = 96; виражений. &= #1057;лабкі взаємодії спостерігаl= 3;ися з клотримазоl= 3;ом, кларитроміm= 4;ином, джозаміцинl= 6;м, ніфедипіноl= 4;, нікардипінl= 6;м, дилтіаземоl= 4;, верапамілоl= 4;, аміодароноl= 4;, даназолом, ет= 080;нілестраді&= #1086;лом, омепразолоl= 4;, нефазодоноl= 4; і лікарськимl= 0; засобами, що містять екстракт лимонника (Schisandra sphenanthera), відомого як південна магнолія виноградноo= 1; лози чи півд= 077;нна ягода з 5 смаками.

У дослідженнn= 3;х іn vitro так= ;і речовини були виділені як потенційні = 10;нгібітори метаболізмm= 1; такролімусm= 1;: бромокриптl= 0;н, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, ме= 092;енітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетиндроl= 5;, хінідин, тамоксифен, (триацетил) олеандоміцl= 0;н.

Грейпф = 88;утовий сік, як повідомляєm= 0;ься, може збільшити рівень такролімусm= 1; в крові, тому слід уникат = 80; його вживан = 85;я.

Лансоп = 88;азол і циклоспориl= 5; потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкl= 6;ваного метаболізмm= 1; такролімусm= 1; і , отже, збільшити показники концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; в крові.

&= #1030;нші взаємодії, які потенційно призводять до збільшення рівня такролімусm= 1; крові
= Такролімус значною мірою зв'язується = 079; білками плазми кров= 10;. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких вст= 072;новлено, що вони мают= 100; високу спорідненіl= 9;ть з білками плазми (наприклад, НПЗЗ, пероральні антикоагулn= 3;нти або пероральні протидіабеm= 0;ичні засоби).
Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такро = 83;імусу, включають взаємодії з прокі= ;нетичними агентами (такі як метоклопраl= 4;ід і цизаприд), а також з циметиди = 85;ом і магній-алюм= 10;ній-гідрокс&= #1080;дом.

&= #1030;ндуктори CYP3A4, які потенційно призводять до зниження рівня такро = 83;імусу крові

На підставі клінічного досвіду бул = 86; встановленl= 6;, що концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; в крові можуть зменшити &= #1085;ижчезазнач= ;ені препарати.=

Сильні взаємодії спостерігаl= 3;ися з рифампіци = 85;ом, фенітоїном, лікарськимl= 0; засобами на основі звіробою; пр= 080; цьому може бути необхідним збільшеннn= 3; дози такрол= 10;мусу майже у всіх хворих. Клінічно зн = 72;чущі взаємодії спостерігаl= 3;ися також з фенобарбітk= 2;лом. Підтримуючo= 0; дози кортик = 86;стероїдів знижують концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; в крові.

Високі дози преднізолоl= 5;у або метилпреднo= 0;золону, що застосовуюm= 0;ься для лікування гострого відторгненl= 5;я, можуть= збільшуваm= 0;и або зменшувати рівні такролімусm= 1; в крові.
Карбама = 79;епін, метамізол т = 72; ізоніазид можуть знижувати концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; в крові.
Вплив такролімусm= 1; на метаболізм інших лікар = 89;ьких засобів

Такрол= 10;мус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одноча = 89;не застосуванl= 5;я такролімусm= 1; з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; метаболізуn= 2;ться з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікар = 89;ьких засобів.

Період напіввиведk= 7;ння циклоспориl= 5;у подовжуєтьl= 9;я, коли одночасно вводиться такролімус. Крім того, можливий си = 85;ергічний ефект / додат&#= 1082;овий нефротоксиm= 5;ний вплив. З цих причин комбінованk= 7; введення циклоспориl= 5;у і такролімусm= 1; не рекомендуєm= 0;ься, а лікарю слі= 076; проявляти обережністn= 0; при признач = 77;нні такролімусm= 1; пацієнтам, які раніше отримували циклоспориl= 5; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

Для такр= ;олімусу було показано, що даний лікар = 89;ький засіб може спричинити підвищення = 88;івня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичl= 5;ий діапазон гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, що зазвичай призводить до збільшен = 85;я гормональнl= 6;ї експозиції, слід проявл= 03;ти особливу увагу і обережністn= 0; при прийнятті рішення про методи контрацепцo= 0;ї. На даний час недостатньо інформації про взаємодію м= 10;ж такролімусl= 6;м і статинами. Клінічні дані свідчать пр = 86; те, що фармакокінk= 7;тика статинів значною мірою не змінюється при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з такроліму = 89;ом.

Дослідженн&= #1103; на тварина = 93; показали, щ= 086; такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити п = 77;ріод напіврозпаk= 6;у пентобарбіm= 0;алу та антипіри = 85;у.

Мікофен= ;олова кислота

Сл= 110;д дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при пе= реведенні хворих, які одержують = 82;омбіновану терапію з циклоспориl= 5;ом (який вплива= 108; на ентерогепаm= 0;ичну рециркуляцo= 0;ю мікофенолоk= 4;ої кислоти), на такролімус, = 091; якого такий ефект відсутній, оскільки це може призве = 89;ти до зміни впливу мікофенолоk= 4;ої кислоти. Препарати, які впливають н = 72; ентерогепаm= 0;ичний цикл мікофенолоk= 4;ої кислоти, можуть знизити рівень= у плазмі та ефективнісm= 0;ь мікофенолоk= 4;ої кислоти.

Пр= 080; переході з циклоспориl= 5;у на такролімус або навпаки може бути доцільним проведення моніторингm= 1; терапевтич&#= 1085;ого ефекту міко = 92;енолової кислоти. <= /p>
Інші взаємодії, щ= 086; призводять до клінічно = 096;кідливих наслідків<= /span>

Одночасне застосуванl= 5;я такролімусm= 1; з лікарськи = 84;и засобами, дл= 103; яких встановленk= 2; нефротоксиm= 5;на або нейрото = 82;сична дія, може збільшити ц= 10; ефекти (наприклад, аміноглікоk= 9;иди, інгібітори гірази, ванкоміцин, = 082;о-тримоксаз= ол, НПЗП, ганцикловіl= 8; або ациклов= 10;р).
Відзнач = 72;ється підвищена нефротоксl= 0;чність після застосуванl= 5;я амфотерициl= 5;у В та ібупрофену = 91; поєднанні з такролімусl= 6;м.

Ос= 082;ільки лікування такролімусl= 6;м може бути пов'язано з гіперкалієl= 4;ією або може збільшити п = 88;ояви вже існуючо= 11; гіперкалієl= 4;ії, слід уникат = 80; підвищеногl= 6; прийому калію або за= 089;тосування калійзберіk= 5;аючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіроно = 83;актон) (= див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Імуносупре&= #1089;анти можуть вплинути на відповідь н = 72; вакцинацію, тому проведення вакцинаціo= 1; при лікуванні такролімусl= 6;м може бути менш ефективним. Слід уникат = 80; застосуванl= 5;я ослаблених живих вакци = 85; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 054;собливості застосуванl= 5;я.

Відзначали&= #1089;ь помилки при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу, у тому числі при випадковомm= 1;, ненавмисноl= 4;у або неконтрольl= 6;ваному заміщенні л= 10;карських форм такрол= 10;мусу негайного вивільненнn= 3; або пролонг = 86;ваної форми. Це може призвести д = 86; виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі д= 086; відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та, або інших по= 073;ічних реакцій, які можуть бути наслідком а = 73;о недостатньl= 6;ї, або надмірн = 86;ї дії такролі = 84;усу. Пацієнти повинні отримувати одну лікарську форму такролімусm= 1; з відповідниl= 4; щоденним режимом дозування; зміни лікарськиm= 3; формах або режимів повинні відбуватисn= 3; тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантk= 2;ції (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Побічні реакції»).

Адвагр = 72;ф^® не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я дітям через обмежені дані з безпе= 082;и та/або ефективносm= 0;і його застосуванl= 5;я для цієї категорії пацієнтів.=

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні да = 85;і щодо застосуванl= 5;я Адваграфу^® пр&#= 1086;лонгованої дії при відторгненl= 5;і, рефрактернl= 6;му до терапії іншими імунодепреl= 9;антами.

На даний час немає клінічних даних щодо з= 072;стосування Адваграфу^® з метою профілактиl= 2;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та при пересадженl= 5;і серця.

У початкововl= 0;й посттранспl= 3;антаційний період слід проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальнl= 0;й тиск, ЕКГ, неврологічl= 5;ий статус і ста= 085; зору, рівень глікемії натще, концентрацo= 0;я електролітo= 0;в (особливо калію), показники печінкової = 10; ниркової функції, гематологіm= 5;ні показники, к= 086;агулограма, визначення рівня білка = 074; крові. При наявності клінічно значущих змін необхі = 76;на корекція імуносупреl= 9;ивної терапії.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарських засобів з потенційниl= 4;и взаємодіямl= 0;, особливо інгібіторіk= 4; CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, телітроміцl= 0;н або кларитроміm= 4;ин) або індукторів CYP3= A4 (таких як рифампіцин, рифабутин), необхідно контролюваm= 0;и рівень такролімусm= 1; в крові, щоб підтримуваm= 0;и необхідні п = 86;казники експозиціo= 1; такролімусm= 1;.

При застосуванl= 5;і Адваграфу^® слід уникат = 80; призначеннn= 3; рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, щ= 086; призводять до зниження рівня такролімусm= 1; в крові і терапевтичl= 5;ого ефекту Адваграфу^®.=

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у і такролімусm= 1;, з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти такролімус пацієнтам, які раніше о= 090;римували циклоспориl= 5; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/ = 87;родуктів, що містять високу кількість калію, або калійзберіk= 5;аючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і такролімусm= 1; з лікарськимl= 0; засобами з в= 110;домою нефротоксиm= 5;ною або нейротоксиm= 5;ною дією може підвищуватl= 0;ся ризик виникнення нефротоксиm= 5;них і нейротоксl= 0;чних реакцій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
Імунос = 91;пресанти можуть вплинути на відповідь н = 72; вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусl= 6;м. Слід уникат = 80; використанl= 5;я живих ослаблених вакцин.

&= #1064;лунково-киm= 6;кові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялl= 6;сь про шлунково-ки = 96;кові перфорації. Перфораціn= 3; шлунково-ки = 96;кового тракту є медично важ = 83;ивим ускладненнn= 3;м, що може призвести д = 86; стану, який загрожує життю. Слід негайно при появі підозрілих симптомів призначити адекватне лікування.=

При діареї рівні такролімусm= 1; в крові можу= 090;ь значно змінюватисn= 3;; при виникненні = 76;іареї необхідний = 88;етельний моніторинг концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; в крові.

Серцеві захворюванl= 5;я

Випадки гіпертрофіo= 1; шлуночків або гіпертр = 86;фії перегородоl= 2; серця, про які повідом = 83;ялося як про кардіоміопk= 2;тії, траплялися = 88;ідко, але спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; Програф, і тому можлив= 10; при лікуван = 85;і Адваграфом^®. У більшості випадків гіпертрофіn= 3; міокарда була оборот = 85;а і спостерігаl= 3;ася при концентрацo= 0;ях такролімусm= 1; в крові, що перевищуютn= 0; максимальнo= 0; рекомендовk= 2;ні рівні. До інших факто = 88;ів, що підвищую = 90;ь ризик цього небажаного явища, належить: наявність попередньоk= 5;о захворюванl= 5;я серця, застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ниркова і печінкова д = 80;сфункція, інфекції, гіперволемo= 0;я, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отр= 080;мують інтенсивну імуносупреl= 9;ивну терапію, до і після трансплантk= 2;ції (через 3 місяці і потім через 9–12 місяціk= 4;) необхідно проводити ехокардіогl= 8;афічний та ЕКГ-контрол= 00;. Якщо виявляютьсn= 3; аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфу^® аб&#= 1086; заміни преп = 72;рату на інший імунодепреl= 9;ант.

Такрол= 10;мус може подовжуватl= 0; інтервал QT і с= причиняти torsades de pointes. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосуванl= 5;і пацієнтам з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуалn= 0;ним чи спадкови = 84; подовженняl= 4; інтервалу QT, пацієнтів і = 79; застійною серцевою недостатніl= 9;тю, брадіаритмo= 0;єю, порушенням рівня електролітo= 0;в. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам з діагностовk= 2;ним або підозрюванl= 0;м вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT та пацієнта = 84;, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітo= 0;в чи відоме підвищення рівня електролітo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Лімфопролo= 0;феративні захворюванl= 5;я і злоякісні новоутвореl= 5;ня

У пацієнтів, які лікувалися такролімусl= 6;м, можливий розвиток посттранспl= 3;антаційних лімфопроліm= 2;еративних захворюванn= 0; (ПТЛЗ), асоційованl= 0;х з вірусом Епштейна&= #8211;Барр (EBV) (див. розділ «Побічні еф = 77;кти»). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і імуносупреl= 9;орів з антилімфоцl= 0;тарними антитілами (такими як базиліксимk= 2;б, даклізумаб) = 087;ідвищуєтьс&= #1103; ризик виникнення посттранспl= 3;антаційних лімфопроліm= 2;еративних захворюванn= 0; (ПТЛЗ), асоційованl= 0;х з вірусом Епштейна&= #8211;Барр (EBV). Також є відомості про підвищення ризику вини = 82;нення лімфопроліm= 2;еративних розладів у пацієнтів з негативним EBV-= VCA (вірусний капсидний антиген). Том&#= 1091; перед призначеннn= 3;м Адваграфу^® ці&#= 1081; групі пацієнтів слід провести серологічнk= 7; дослідженнn= 3; на EBV-VCA. У процес&= #1110; лікування рекомендуєm= 0;ься проводити ретельний моніторинг EBV за допомого= 02; полімеразнl= 6;ї ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатисn= 3; протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лім= 092;оми.

Як і для інших сильних імуносупреl= 9;ивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Як і для інших імуносупреl= 9;ивних препаратів, = 091; зв'язку з потенційниl= 4; ризиком виникнення злоякісних новоутвореl= 5;ь шкіри необх= 10;дно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолk= 7;тового випромінювk= 2;ння, слід носити захисний одяг і використовm= 1;вати сонцезахисl= 5;ий крем з високим фактором за = 93;исту.

= 30;нфекції, включаючи опортуністl= 0;чні інфекції<= /u>

У пацієнтів, які отримують імунодепреl= 9;анти, у тому числі Адваграф^®, існує підвищений = 88;изик виникнення опортуністl= 0;чних інфекцій (бактеріаl= 3;ьних, грибкових, вірусних та протозойниm= 3;), = 86;собливо таких, як нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. У пацієнтів також існує підвищений ризик виник = 85;ення інфекційниm= 3; вірусних гепатитів (наприклад реактиваціn= 3; гепатитів В та С та/або нове інфікуваннn= 3;, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов'язані з високим заг = 72;льним імуносупреl= 9;ивним навантаженl= 5;ям і можуть призводити до серйозни = 93; або летальних наслідків, щ= 086; слід брати д= 086; уваги лікарям при проведенні диференціаl= 3;ьної діагностикl= 0; у пацієнтів = 079; ослабленим імунітетом при погірше = 85;ні функції печі= ;нки або нирок ч= 080; появі неврологічl= 5;их симптомів. Профілактиl= 2;а та лікуванн= 03; повинні відповідатl= 0; чинним клінічним настановам.

Си= 085;дром задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (PRES)

Як повідомлялl= 6;ся, у пацієнтів, які отримув = 72;ли такролімус, розвиваєтьl= 9;я синдром обо = 88;отної постеріорнl= 6;ї енцефалопаm= 0;ії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаютn= 0;ся симптоми PRES, такі як голо= 074;ний біль, зміни психічного стану, судом= 080; та порушенн= 03; зору, слід проводити відповідні діагностичl= 5;і процедури (наприклад МРТ). При діагностувk= 2;нні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне за = 89;тосування такролімусm= 1;, провести адекватний контроль рі = 74;ня артеріальнl= 6;го тиску і появ= 080; судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеногl= 6; відповідноk= 5;о лікування.

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялl= 6;ся про порушення з боку органі = 74; зору, що інод&#= 1110; прогресуваl= 3;и до втрати зору. У окремих випадках повідомлялl= 0; про вирішен = 85;я питання щод = 86; переходу на альтернатиk= 4;ну імуносупреl= 9;ивну терапію. Пацієнтів с = 83;ід попередити про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефек = 90;у поля зору; в таких випадках рекомендуєm= 0;ься негайне обстеження = 79; направленнn= 3;м до офтальмолоk= 5;а, якщо це необхідно.=

Випадки істинної еритроцита&= #1088;ної аплазії

У пацієнтів, які отримув = 72;ли такролімус, повідомлялl= 6;ся про випадки істинної еритроцитаl= 8;ної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були наявні фактори ризику= IEA, такі як інm= 2;екція парвовірусm= 1; В19, наявність основного з = 72;хворювання або одночасний прийом ліка = 88;ських засобів, пов'язаних з IE= A.

Особли = 74;і популяції<= /span>

Існує о= 073;межений клінічний досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам неєвропіоїk= 6;ної раси і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічl= 5;их порушень (наприклад, при ретрансплаl= 5;тації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).<= /p>
Пац= ;ієнтам із тяжкими ураженнями печінки мож = 77; бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).
Допоміж = 85;і речовини<= /u>

Капсули Адваг= рафу^® містя= ть лакто= зу (капсу= ;ла по 0,5 мг містить 51,09 мг лактози, капсула по 1 мг – 102,17 мг лактози, капсула по 3 мг – 306,52 мг лактози, кап= 089;ула по 5 мг – 510,9 мг лактози відповідно), тому не слід застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам = 79; рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, пов'язаними = 079; непереносиl= 4;істю галактози, недостатніl= 9;тю лактази Лап = 87;а (Lapp) або мальабсорбm= 4;ією глюкозо-гал = 72;ктози.

Друкар = 89;ька фарба, що використовm= 1;ється для позначення капсул Адваграфу^®, містить незн= ;ачну кількість (сліди) соєвого лецитину (0,48 % у загальному складі друкарськоo= 1; фарби). Для пацієнтів з гіперчутлиk= 4;істю до арахісов = 80;х або соєвих продуктів с = 83;ід зважити користь від застосуванl= 5;я Адваграфу^® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110;.

1 капсула Адваграфу^® (по = 0,5 мг, 1 мг, 3 мг та 5 мг) містить менше ніж 1 ммоль натрі= 02; (23 мг).

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

В= ;агітність=

Дані про застосуванl= 5;я людям показують, що такролімус проникає через плаценту у жінок. Обмежені дані реципієнтіk= 4; після пересадки органів показують відсутністn= 0; доказів існування підвищеногl= 6; ризику виникнення побічних впливів на перебіг і наслідок вагітності при застосу = 74;анні такролімусm= 1; порівняно = 79; іншими імун = 86;супресивни&#= 1084;и лікарськимl= 0; засобами. Од= 085;ак були зареєстровk= 2;ні випадки спонтанногl= 6; аборту. На даний час відсутні інші відпов= 10;дні епідеміолоk= 5;ічні дані. Лікування т = 72;кролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатиk= 4;а і коли можлива користь для вагітної виправдовуn= 8; потенційниl= 1; ризик для плода. З метою виявлення потенційниm= 3; побічних еф = 77;ктів такролімуl= 9;у рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и стан новонароджk= 7;них, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасниm= 3; пологів     (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, прот= 077; дані показували, що більшіст= 00; новонароджk= 7;них при народженні мали нормальну масу тіла дл= 103; їх гестаційноk= 5;о віку), а також існує ризик появи гіперкалієl= 4;ії в новонароджk= 7;ного (частота 8 зі 111 новонароджk= 7;них, тобто   7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізуєm= 0;ься.

У дослідженнn= 3;х на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетаl= 3;ьної токсичносm= 0;і при застосуванl= 5;і у дозах, що асоціюютьсn= 3; з токсичніс = 90;ю для матері.

Фертильніс = 90;ь.<= /o:p>

У щурів відмічався негативний вплив такролімусm= 1; на чоловічу фертильнісm= 0;ь, зниження кількості сперматозоo= 1;дів і їх рухливі= 089;ть.

Період годування груддю

Дані показу= ють, що такролімус проникає у грудне молоко. Оскі= 083;ьки виключити несприятлиk= 4;ий вплив такролімусm= 1; на новонаро = 76;женого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф^®, слід припинити годування груддю.

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;.

Так&#= 1088;олімус може спричи = 85;ити зорові і неврологічl= 5;і розлади, особливо у поєднанні Адваграфу^® з алкоголем.=

Від&#= 1089;утні дослідженнn= 3; впливу такролімусm= 1; (Адваграфу^®) на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими механізмамl= 0;.

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Адваграф^® – перорал= ьна форма такролімусm= 1;, що застосовуєm= 0;ься 1 раз на добу. Терапія Адваграфом^® вимагає ретельного контролю з боку персон = 72;лу, що володіє відповідноn= 2; кваліфікацo= 0;єю і має у розпоряджеl= 5;ні відповідне = 86;бладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати = 10; вносити зміни у курс імуносупрk= 7;сивної терапії, що проводитьсn= 3;, тільки= лікарі, які мають досві = 76; проведення імуносупреl= 9;ивної терапії у пацієнтів з пересадженl= 0;ми органами.=

Різні пероральні форми такролімусm= 1; не слід замінювати без клінічного нагляду.
В= ;ипадкова, ненавмисна або неконтрольl= 6;вана заміна різних пероральниm= 3; лікарських &nbs= p;форм препарату з різним вивільненнn= 3;м є небезпечн = 86;ю. Ц= ;е може призвести д = 86; відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньl= 6;ї або надмірної імуносупреl= 9;ії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностn= 3;ми у системном = 91; впливі такролімусm= 1;. Пацієнти повинні дотримуватl= 0;ся режиму застосуванl= 5;я однієї лікарської форми такро = 83;імусу з відповідниl= 4; щоденним графіком дозування; при цьому зміни лікарської форми або ре= 078;иму застосуванl= 5;я повинні відбуватисn= 3; тільки під ретельним наглядом фахівця з тр= 072;нсплантаці&= #1111; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Побічні ефекти»). Після перев = 77;дення на будь-яку іншу альтернатиk= 4;ну лікарської форму необхідно контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; у крові і проводити корекцію до = 79;и препарату для підтримки системної е = 82;спозиції такролімусm= 1; на адекватномm= 1; рівні.

Спосіб застосуванl= 5;я

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози, представлеl= 5;і нижче, є орієнтовниl= 4;и.

У початковий післяопераm= 4;ійний період Адваграф^® зазвичай слід застосовувk= 2;ти одночасно з = 110;ншими імуносупреl= 9;ивними лікарськимl= 0; засобами. Дозу можна змінювати залежно від = 086;браної імуносупреl= 9;ивної терапії. Дозування Адваграфу^® потрібно встановлюk= 4;ати у першу чергу на основі клінічної о = 94;інки ризику відт = 86;ргнення та індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті лікарськогl= 6; засобу, а також зважаючи на дані моніторингm= 1; рівня такролімусm= 1; в крові (див. нижче у розділі «Терап= 077;втичний моніторинг лікарськогl= 6; засобу»). При появі клінічних симптомів відторгненl= 5;я необхідно розглянути питання необхідносm= 0;і проведення корекції режиму імуносупреl= 9;ивної терапії.=

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC_0-24 такролімусm= 1; для лікарськогl= 6; засобу Адва = 75;раф^® на 1-й день був на= 30 % і 50 % нижчим порівняно = 79; таким при пр= 080; застосуванl= 5;і такої ж дози лікарськогl= 6; засобу у лікарській формі капсу = 83; негайного вивільненнn= 3; (Програф). На 4-m= 0;у добу системна експозиція такролімусm= 1; (вимірювали = 89;я мінімальні рівні у плазмі кров= 10;) була однакова дл= 03; двох вищевказанl= 0;х лікарських форм такрол= 10;мусу у пацієнтів = 079; пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпеченl= 5;я адекватної експозиції такролімусm= 1; при лікуванні А = 76;ваграфом^® протягом перших 2 тижнів післ= 03; трансплантk= 2;ції рекомендуєm= 0;ься регулярний = 10; ретельний моніторинг мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; у крові. Оскільки такролімус R= 11; речовина з низьким кліренсом, для досягне = 85;ня рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й після корек = 94;ії дози Адваграфу^® може бути потрібно де = 82;ілька днів.

Для профілактиl= 2;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та стан імуносупреl= 9;ії необхідно п= 10;дтримувати постійно; отже, тривалість = 90;ерапії необмежена.

Профілакти&= #1082;а відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та нирки

Пе= 088;оральну терапію Адваграфом^® слід розпочинатl= 0; з добової дози 0,2–0,3 мг/кг/добу, яку застосовуюm= 0;ь за один прийом вранці. Прийом препарату розпочинатl= 0; протягом 24 годин після трансплантk= 2;ції.

Дозу Адваграфу^® зазвичай слід зменшувати = 91; посттранспl= 3;антаційний період. У деяких випадках можлива відміна суп = 91;тньої імуносупреl= 9;ивної терапії, що п&#= 1088;изводить до монотерапіo= 1; Адваграфом^®. Посттранспl= 3;антаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінk= 7;тику такролімусm= 1; і вимагати подальшого коригуваннn= 3; дози Адваграфу^®.

Профілакти&= #1082;а відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та печінки

Пер&#= 1086;ральну терапію Адваграфом^® слід розпочинатl= 0; з добової дози 0,1–0,2 мг/к= 075; 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату розпочинатl= 0; через 12-18 годиl= 5; після трансплантk= 2;ції.

Дозу Адваграфу^® зазвичай слід зменшувати = 91; посттранспl= 3;антаційний період. У деяких випадках можлива відміна суп = 91;тньої імуносупреl= 9;ивної терапії, що п&#= 1088;изводить до монотерапіo= 1; Адваграфом^®. Посттра&= #1085;сплантацій= ;ні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінk= 7;тику такролімусm= 1; і вимагати подальшого коригуваннn= 3; дози Адваграфу^®.

Переведенн&= #1103; пацієнтів з лікування препаратом Програф на Адваграф^®<= o:p>

Якщо пацієнтів після алотрансплk= 2;нтації, які приймал = 80; Програф^® (капсули) у підтримуюm= 5;ій дозі двічі н= 072; добу, необхідно перевести н = 72; прийом Адваграфу^® 1 ра= 079; на добу, співвідноm= 6;ення добових доз = 091; період переходу повинно становити 1:1 (мг:мг). Адваграф^® слід застосовувk= 2;ти вранці.

У стабільних пацієнтів, переведениm= 3; з капсул Програф (двічі на день) на Адва&#= 1075;раф^® (1 раз на день) у співвідношk= 7;нні 1:1 (мг: мг) за заг&#= 1072;льною добовою дозою, системна експозиція такролімусm= 1; (AUC _0-24) для Адваграфу^® була приблизно н = 72; 10 % нижча, ніж для Програф = 91;^®. Співвідношk= 7;ння між мінімал= 00;ним рівнем такролімусm= 1; (C₂₄) і системною експозицієn= 2; (AUC _0-24) для Адваграфу^® таке ж, як для Прографу^®. При переході з капсул Прографу^® на капсули Адваграфу^® слід вимірювати мінімальну концентрацo= 0;ю препарату у плазмі кров= 10; до переходу = 110; протягом двох тижнів після переходу. Після переходу не = 86;бхідно контролюваm= 0;и мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у плазмі крові і у разі необхі = 76;ності корегувати дозу для підтримки такої ж системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для під= 090;римки системної експозиції такролімусm= 1; на попередньоl= 4;у рівні.

Перехід з циклоспориl= 5;у на такролімус=

Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при перевед = 77;нні пацієнтів з базової терапії цик = 83;оспорином на базову терапію такролімусl= 6;м (див. розділи «Особливост&#= 1110; застосуванl= 5;я» та «Взаємодіn= 3; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я циклоспорl= 0;ну і такролімусm= 1;. Терапію Адваграфом^® необхідно розпочинатl= 0; після визначення = 82;онцентраці&#= 1111; циклоспориl= 5;у у плазмі кро= 074;і та аналізу клінічного стану пацієнта. Пе= 088;ехід слід відкласти при підвищеномm= 1; рівні циклоспориl= 5;у в крові. На практиці терапія так = 88;олімусом розпочинаєm= 0;ься через 12–24 години після припинення застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у. Після переходу рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и рівень циклоспориl= 5;у в крові, оскі&#= 1083;ьки можливий вплив на кліренс цик = 83;оспорину в крові.

Лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата

З метою купі= ;рування відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та рекомендуюm= 0;ься такі підход = 80;: підвищення дози такролімусm= 1;, посилення терапії кортикостеl= 8;оїдами, короткі курси терап= 10;ї моно-/полікл= 086;нальними антитіламl= 0;. При виникненні ознак токсичностo= 0; такролімусm= 1; (наприклад, тяжкі побічні реа = 82;ції (див. розділ «Побічні реакції»), може бути потрібне зменшення дози Адваграфу^®.<= /p>
Лікування відторгненl= 5;я аллотранспl= 3;антата нирки або печінки

При переході з інших імунодепреl= 9;антів на застосуванl= 5;я Адваграфу^® лікування слід розпочинатl= 0; з початкови = 93; пероральни&= #1093; доз, що рекомендуюm= 0;ься для профілактиl= 2;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та при трансплантk= 2;ції нирок і печінки відповідно.

Лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата після трансплантk= 2;ції серця

Для дорослих пацієнтів, переведениm= 3; на Адваграф^®, початкова п = 77;роральна доза становить        =             &nb= sp;    0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата після трансплантk= 2;ції інших алотр = 72;нсплантаті&#= 1074;
Клінічн = 80;й досвід застосуванl= 5;я Адваграфу^® длn= 3; лікування пацієнтів після трансплантk= 2;ції легень, підш= 083;ункової залози, кишечнику відсутній. Л= 110;карський засіб Програф^® слід призначати для лікування п = 72;цієнтів після трансплантk= 2;ції легень у початковій пероральніl= 1; дозі        =             &nb= sp;            = 0,10– у початковій пероральніl= 1; дозі 0,2 мг/кг/добу і п&= #1110;сля трансплантk= 2;ції кишечнику – = 091; початковій пероральніl= 1; дозі 0,3 мг/кг добу.

Терапевтич&= #1085;ий моніторинг лікарськогl= 6; препарату<= /i>

Ви= 073;ір доз повинен ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці індивідуалn= 0;ного ризику відт = 86;ргнення і переносимоl= 9;ті препарату, а також на даних моніторингm= 1; терапевтичl= 5;ого мінімальноk= 5;о рівня такролімусm= 1; в крові.

Дл= 103; вибору оптимальноo= 1; дози слід застосовувk= 2;ти кілька методів визначення концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; у цільній крові. Порів= 085;яння результатіk= 4; моніторингm= 1;, опубліковаl= 5;их у літератур= 10;, з результатаl= 4;и моніторингm= 1; в окремій клініці необхідно здійснюватl= 0; з урахуванняl= 4; застосовувk= 2;ного методу визначення концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусm= 1; в крові контролюютn= 0;ся переважно з = 72; допомогою методів імуноаналіk= 9;у. Кореляція між мінімальниl= 4; рівнем конц = 77;нтрації (С_{24) і
системною
експозицієn=
2;
(AUC_0-24) такроліl=
4;усу
в крові при
застосуванl=
5;і
обох препар
=
72;тів
(Адваграф^® і
Програф^®)
практично
однакова.}=

У п&#= 1086;сттранспла= нтаційний період необхідно контролюваm= 0;и мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у крові. Мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у крові слід визначати приблизно ч = 77;рез 24 години після початку прийому Адваграфу^® перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантk= 2;ції рекомендуєm= 0;ься частіший контроль мінімальноk= 5;о рівня такро = 83;імусу, а потім, у період підтримуючl= 6;ї терапії, – періодичниl= 1; моніторинг. Терапевтичl= 5;ий мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у крові слід особливо ретельно контролюваm= 0;и після перех = 86;ду з Прографу^® на Адваграф^®, пр = 80; проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупреl= 9;ивної терапії або при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарських засобів, що можуть змінювати концентрацo= 0;ю такролімуl= 9;у в крові (див. розділ «Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингm= 1; рівня лікарськогl= 6; засобу визначаєтьl= 9;я клінічною необхіднісm= 0;ю. Оскільки такролімуl= 9; – це речовин= 072; з низьким кл= 110;ренсом, для досягнення рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й такролімусm= 1; в крові післ= 103; корекції дози Адваграфу^® може бути потрібно кілька днів.

Зг= 110;дно з даними клінічних досліджень, = 091; більшості випадків лікування пацієнтів у = 89;пішне при терапевтичl= 5;их мінімальниm= 3; рівнях такролімусm= 1; в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпр = 77;тації даних про терапевтичl= 5;у мінімальну концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; в крові необ= 093;ідно брати до уваги клінічний стан пацієн = 90;а. За наявними даними, у початковий посттранспl= 3;антаційний період у пацієнтів після транс = 87;лантації печінки терапевтичl= 5;ий рівень препарату в крові знаходитьсn= 3; в діапазоні 5–20 нг/мл, а після пересадженl= 5;я нирки або серця – 10–20 нг/мл. Піk= 6; час підтримуючl= 6;ї імуносупреl= 9;ивної терапії у пацієнтів після пересадки п = 77;чінки, нирки або серця концентрацo= 0;я препарату в крові зазвичай перебуває у межах 5–15 нг/мл.

Особливі популяції<= /i>

Печінкова недостатніl= 9;ть

Пацієнтам із тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки для підтримки мінімальноk= 5;о рівня такролімусm= 1; в крові у межах рекомендовk= 2;ного терапевтичl= 5;ого діапазону може бути потрібно зниження дози Адваграфу^®.<= /p>
Ниркова недостатніl= 9;ть

Ос= 082;ільки функція нирок не впливає на фармакокінk= 7;тику такролімусm= 1;, необхіднісm= 0;ь у корекції дози відсутня. Проте у зв’я= 079;ку з нефротоксиm= 5;ним потенціалоl= 4; такролімусm= 1; рекомендовk= 2;ний ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрацo= 0;ї креатиніну = 74; сироватці к = 88;ові, розрахунок кліренсу креатиніну та монітори = 85;г діурезу).

Ра= 089;а
Пацієнт = 72;м негроїдної раси для досягнення аналогічниm= 3; мінімальниm= 3; концентрац&#= 1110;й такролімуl= 9;у у плазмі крові можут= 00; бути потрібні більш висок= 10; дози такрол= 10;мусу порівняно з європеоїднl= 6;ю расою.
Стать
Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої ста = 90;і необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічноo= 1; мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього ві = 82;у необхідні особливі дози препарату, відсутні.=

&= #1052;етод застосуванl= 5;я.

Пер&#= 1086;ральну добову дозу Адваграфа^® рекомендуєm= 0;ься приймати вранці 1 раз на добу.

При&#= 1081;ом капсул Адваграфа^® пролонговаl= 5;ої дії здійснюватl= 0; одразу післ= 03; того, як їх вийняти з блістера. Па= 094;ієнтів слід попередити про наявність в = 091;паковці вологопоглl= 0;нача (пакетика із силікогелеl= 4;), що не призначениl= 1; для прийому. Капсули рекомендуєm= 0;ься приймати цілими, запи= 074;ати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальнl= 6;ї абсорбції Адваграф^® рекомендуєm= 0;ься приймати на порожній шл = 91;нок: за 1 годину до або через 2–3 години післ= 03; прийому їжі. Пропущену дозу необхі = 76;но прийняти якнайшвидшk= 7;, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступ = 85;ого ранку.

Для пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу післ= 03; пересадки органа, може бути ініційованk= 2; терапія такролімуl= 9;ом із внутрішн= 00;овенним введенням (див. інструкцію для медичного застосуванl= 5;я для Програф = 91;^®, 5 мг/м = 83;, концентратm= 1; для приготу = 74;ання розчину для інфузій) у дозі. приблизно 1/5 від рекомендовk= 2;ної пероральноo= 1; дози для відповідниm= 3; показань.<= /o:p>

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Адваграфу^® дітям до цього часу н= 077; встановленk= 2;. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня.

Пе= 088;едозування.=

Від&#= 1086;мості про передозуваl= 5;ня обмежені. По= 074;ідомлялося про кілька епізодів випадкових передозуваl= 5;ь у пацієнтів, які приймал = 80; такролімус. Симптоми включали тремор, голо= 074;ний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янкm= 1;, летаргійниl= 1; стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироватковl= 6;го креатиніну та аланінам= 10;нотрансфер&#= 1072;зи.

На сьогодні не існує специфічниm= 3; антидотів д = 86; такролімусm= 1;. У разі передозуваl= 5;ня необхідно вжити стандартниm= 3; підтримуючl= 0;х заходів і проводити симптоматиm= 5;не лікування.=

З огляду на високу молекулярнm= 1; масу такрол= 10;мусу, погану розчинністn= 0; у воді і виражене зв'язування = 079; еритроцитаl= 4;и і білками плазми діаліз неефективнl= 0;й. Для окремих пацієнтів з дуже високими концентрацo= 0;ями такролімусm= 1; в крові були ефективні гемофільтрk= 2;ція або діафільтраm= 4;ія. У разі пероральноk= 5;о передозуваl= 5;ня можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосуванl= 5;я адсорбентіk= 4; (наприклад активованоk= 5;о вугілля), якщо ці заходи розп = 86;чати одразу післ= 03; прийому пре = 87;арату.

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостn= 3;ми основного захворюванl= 5;я і великою кількістю лікарських = 87;репаратів, які одночасно застосовуюm= 0;ь після трансплантk= 2;ції, профіль побічних еф = 77;ктів імуносупреl= 9;антів точно встановити = 89;кладно.

Найчастіши&= #1084;и побічними реакціями (відзначали = 89;я в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатніl= 9;ть, гіперглікеl= 4;ічні стани, цукровий діабет, гіперкалієl= 4;ія, інфекції, гіпертензіn= 3; та безсоння.

Частота побічних реакцій визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити чер = 77;з недостатніl= 9;ть даних). У рамках кожної част = 86;тної групи побічні ефекти зазн = 72;чено у порядку зменшення серйозностo= 0;.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусl= 6;м, як і іншими сильнодіючl= 0;ми імуносупреl= 9;антами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальl= 5;их, грибкових, протозойниm= 3;). Може погіршитисn= 3; перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть вини = 82;ати прояви як місцевих, та= 082; і генераліз = 86;ваних інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупреl= 9;анти, у тому числі Адваграф^®, повідомлялl= 6;ся про нефропатію, асоційованm= 1; з BK-вірусом, а також випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ), асоційо&= #1074;аної з JC-вірусом.

Новоутворе&= #1085;ня (доброякісн= 10;, злоякісні т = 72; неуточнені)=

У пацієнтів, які отримують імуносупреl= 9;ивну терапію, існує підвищений ризик розви = 90;ку злоякісних новоутвореl= 5;ь. При застосу = 74;анні такролімусm= 1; повідомлялl= 6;ся як про
доброяк= 10;сні, так і про злоякісні новоутвореl= 5;ня, у тому числі вірус Епштейна–Бk= 2;рр (EBV) –асоційоваl= 5;і лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я та злоякісн= 10; новоутвореl= 5;ня шкіри.

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи

Часто: анемія= ;, тромбоцитоl= 7;енія, лейкопенія, відхилення = 91; показниках = 77;ритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатo= 0;ї, панцитопенo= 0;я, нейтропеніn= 3;, зміни показників коагуляції = 10; кровотеча.
Рідко: тромбоцитаl= 8;на тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, гіпопротроl= 4;бінемія, тромб = 86;тична мікроангіоl= 7;атія.

Частота невідома: істинна еритроцитаl= 8;на аплазія, агранулоциm= 0;оз, гемолітичнk= 2; анемія.
З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалиl= 9;я алергічні т = 72; анафілактоo= 1;дні реакції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізмm= 1; та травленн= 03;

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікеl= 4;ічні стани, гіперкалієl= 4;ія.

Часто: метаболічнl= 0;й ацидоз, інші порушення е = 83;ектролітів, гіпонатрієl= 4;ія, затримка рі = 76;ини, гіперурикеl= 4;ія, гіпомагнієl= 4;ія, гіпокаліємo= 0;я, гіпокальціn= 8;мія, зниження апетиту, гіперхолесm= 0;еринемія, гіперліпідk= 7;мія, гіпертриглo= 0;церидемія, гіпофосфатk= 7;мія.

Нечасто: зневодненнn= 3;, гіпоглікемo= 0;я, гіпопротеїl= 5;емія, гіперфосфаm= 0;емія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.=

Часто: сплутаністn= 0; свідомості = 10; дезорієнтаm= 4;ія, депресія, симптоми тривожностo= 0;, галюцинаціo= 1;, психічні розлади, пригнічениl= 1; настрій, розлади та порушення настрою, ніч= 085;і кошмари.
Нечасто: психотичниl= 1; розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, пору= 096;ення свідомості, периферичнo= 0; нейропатії, запаморочеl= 5;ня, парестезії = 90;а дизестезії, порушення письма.

Нечасто: енцефалопаm= 0;ія, крововиливl= 0; у центральніl= 1; нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляціo= 1;, паралічі і парези, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.=

З боку органів зор = 91;

Часто: розлади оче = 81;, затуманеннn= 3; зору, світло= 073;оязнь.
Нечаст&= #1086;: катаракта.
Рідко: сліпота.

Частота невідома: зоров = 72; нейропатія.
З боку ор= 075;анів слуху і рівноваги<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсоl= 8;на глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічн= 110; коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатніl= 9;ть, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрl= 0;кулярні аритмії, кардіоміопk= 2;тії, гіпертрофіn= 3; шлуночків, серцебиття. =

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія тип = 91; torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензіn= 3;.

Часто: тромбое = 84;болічні та ішемічні ускладненнn= 3;, судинні гіпотензивl= 5;і розлади, кровотечі, п= 077;риферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких ве = 85; кінцівок, шо= 082;, інфаркт.

З боку системи дихання, торакальні порушення т = 72; порушення середостінl= 5;я

Часто: легеневі паренхіматl= 6;зні розлади, зад= 080;шка, плевральниl= 1; випіт, кашель, фарингіт, за= 082;ладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатніl= 9;ть, розлади з боку дихальних ш = 83;яхів, астма.

Рідко: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-ки = 96;кові прояви і симптоми, бл= 102;вання, біль у шлунково-ки = 96;ковому тракті та жи= 074;оті, запальні захворюванl= 5;я шлунково-ки = 96;кового тракту, шлунково-ки = 96;кові кровотечі, ш= 083;унково-кишк= ові виразки та перфорації, = 072;сцит, стоматит і виразки, запор, диспептичнo= 0; прояви і симптоми, метеоризм, ві= 076;чуття здуття і розтягненнn= 3; у животі, рідкі випорожненl= 5;я.
Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітичнk= 2; кишкова непрохідніl= 9;ть, гастроезоm= 2;агальна рефлюксна хвороба, пор= 091;шення евакуаторнl= 6;ї функції шлунка.

Рідко: псевдокістl= 0; підшлунковl= 6;ї залози, часткова непрохідніl= 9;ть кишечнику (субілеус).

З боку гепатобіліа&= #1088;ної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: розлади з боку жовчни = 93; проток, гепатоцелn= 2;лярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.=

Рідко: венооклюзиk= 4;ні захворюванl= 5;я печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатніl= 9;ть.

З боку шкіри та підшкірної тк= 072;нини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіперг= 110;дроз.

Нечасто: дерматит, світлочутлl= 0;вість.

Рідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (си= 085;дром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса–Дk= 8;онсона.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язі= 074;, біль у кінцівках.=

Нечасто: розлади суглобів.=

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатніl= 9;ть.

Часто: ниркова недостатніl= 9;ть, гостра ниркова недостатніl= 9;ть, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового мі = 93;ура і уретри.
Нечасто: гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, ану= 088;ія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічнl= 0;й цистит.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея = 10; маткова кровотеча.=
За= 075;альні розлади та ускладненнn= 3; у місці введ= 077;ння препарату<= u>

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, = 072;стенічні стани, набряки, пору= ;шення терморегулn= 3;ції.
Нечасто: гр= 080;поподібний синдром, = ві= 076;чуття тривоги, погіршення самопочуттn= 3;, поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, відчуття ти = 89;ку у грудях, порушення сприйняття температурl= 0; навколишньl= 6;го середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, сти= 089;каючий біль у грудній клітці, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирово= 11; тканини.

Ча= 089;тота невідома: фебрильна нейтропеніn= 3;.

Дослідженн&= #1103;

Дуже часто: зміни показників функції печ= 10;нки.

Часто: підви= щення рівня лужно= 11; фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищениl= 1; рівень амілази в крові, патологічl= 5;і показники Е = 50;Г, порушення ритму і частоти серце= ;вих скорочень т = 72; пульсу, зниження м = 72;си тіла, підвищеннn= 3; рівня лактатдегіk= 6;рогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіогl= 8;амі, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладненнn= 3;

Часто: первинна дисфункція трансплантk= 2;та.

Повідомлял&= #1086;ся пр&#= 1086; помилки у лікуванні, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтр = 86;льоване заміщення препаратів такролімусm= 1; негайного або пролонговаl= 5;ого вивільненнn= 3;. Повідомлялl= 6;ся про випадки відторгнеl= 5;ня трансплантk= 2;та (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Бі= 083;ь у кінцівках описується = 74; ряді опублі = 82;ованих звітів про випадки захворюванl= 5;я як частину індукованоk= 5;о інгібітораl= 4;и кальциневрl= 0;ну больового синдрому (КІБС). Цей біл= ь як правило є   двосторонl= 5;ій, симетричниl= 1;, важкий, висхідний біль у нижні= 093; кінцівках і може бути пов'язаний з &#= 1074;исоким терапевтичl= 5;им рівнем такролімусm= 1;. Синдром мож = 77; відреагуваm= 0;и на зменшенн= 03; дози такролімусm= 1;. У деяких випадках було необхі = 76;но перейти на альтернатиk= 4;ну імуносупреl= 9;ію.

&= nbsp;

Те= 088;мін придатностo= 0;.

3 роки.

Після розкриття алюмінієвоk= 5;о пакета – 1 рік.

Пре&#= 1087;арат не слід застосовувk= 2;ти після закін = 95;ення терміну придатностo= 0;, зазначеногl= 6; на упаковці.

Умови зберігання.

Зберіга&= #1090;и в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С.

Збер&= #1110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> =

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Уп= 072;ковка.
Кап&#= 1089;ули пролонговаl= 5;ої дії по 0,5 мг абl= 6; 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвоl= 4;у пакеті разо = 84; з пакетиком, що містить 1 г силікагелю.

По 1 пакету з алюмінієвоo= 1; фольги в картонній пачці.

Категор= 10;я відпуску. За рецептом.=

=

Виро= ;бник. = Астеллас Ірланд Ко. Лтд / Astellas Ireland Co. Ltd.

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Кіллорглін= ;, Ко. Керрі, V93 FC86, = 30;рландія / Killorglin, Co= . Kerry, V93 FC86, = Ireland.

Заяв= ;ник. Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B. V.

Місц= ;езнаходжен = 85;я заявника.

Сильвіусве&= #1075;, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представни&= #1094;тво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.

------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAABUAAAAUCAIAAADtKeFkAAAAAXNSR0IArs4c6QAAAAlwSFlzAAAO yAAADsUB+/L/IQAAAfhJREFUOE+NlLuPaVEUxu/ceCREPBIhgkJIRCQKmmk0KgmFRjPFJEp/AbWC f0GnpdRrFBpEFArxKJgIkYhE4tW4v2TLuWPPmRmr2Nl7rW+t/a317XNebrfbnyesUCiAqlQqEvbl mfxYLCbSer2enK/RaHA5nc58Ps+mWCx+ZeNwOHQ63fV63Ww2cr7P51ssFpLXZrOVSiW93vj+/ubx eIhSQv1+8q1Wq9lsbrfbqnOA2nq9JkRRVonCvX86hCHhbrf76zQjkYjC5a8yGNrDROwHCwQCRKPR qMA8zF+woMpwOFQtkcvl8NOvIqSsn5DqeDxOJhOpBNTC4XCr1eKO2Wymcr9wmUym8/ksJSeTycFg QAi/xWLpdDoCcO9fQWu1WikTzl6vdzqdogKkLpfLfr9XMA/8UchoNAq1MpkM63w+Z0Wzjw/H66tO EU+FfygUAsoN8Xj8dDotl0uOzHK327GBBRT8fn8qleKYTqfl/smHG7Ml4HK5RqMRG71eT0WaZ99s Nlm32y0wt9v90D9jNxgM4iGirYBih8OBsa9WK8EOs9vtSjLHe//ZbJZ8ZGs0GnjFm8cSiQRO6lar VWmuD/z7/T5n5VUpz5n++UBE0V/ymXwwGARULpdRWIg0Ho9rtdp3yf/5f0YIzer1Oqvq7+Az+Kn/ zw/3/wPWO/HTJO6powAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/image002.jpg Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/jpeg /9j/4AAQSkZJRgABAQEAYABgAAD/2wBDAAoHBwgHBgoICAgLCgoLDhgQDg0NDh0VFhEYIx8lJCIf IiEmKzcvJik0KSEiMEExNDk7Pj4+JS5ESUM8SDc9Pjv/2wBDAQoLCw4NDhwQEBw7KCIoOzs7Ozs7 Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozv/wAARCAAUABUDASIA AhEBAxEB/8QAHwAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAAECAwQFBgcICQoL/8QAtRAAAgEDAwIEAwUFBAQA AAF9AQIDAAQRBRIhMUEGE1FhByJxFDKBkaEII0KxwRVS0fAkM2JyggkKFhcYGRolJicoKSo0NTY3 ODk6Q0RFRkdISUpTVFVWV1hZWmNkZWZnaGlqc3R1dnd4eXqDhIWGh4iJipKTlJWWl5iZmqKjpKWm p6ipqrKztLW2t7i5usLDxMXGx8jJytLT1NXW19jZ2uHi4+Tl5ufo6erx8vP09fb3+Pn6/8QAHwEA AwEBAQEBAQEBAQAAAAAAAAECAwQFBgcICQoL/8QAtREAAgECBAQDBAcFBAQAAQJ3AAECAxEEBSEx BhJBUQdhcRMiMoEIFEKRobHBCSMzUvAVYnLRChYkNOEl8RcYGRomJygpKjU2Nzg5OkNERUZHSElK U1RVVldYWVpjZGVmZ2hpanN0dXZ3eHl6goOEhYaHiImKkpOUlZaXmJmaoqOkpaanqKmqsrO0tba3 uLm6wsPExcbHyMnK0tPU1dbX2Nna4uPk5ebn6Onq8vP09fb3+Pn6/9oADAMBAAIRAxEAPwA13xl8 R/At0IdVksdSR13JK9v8rDjO0ps6dDkZ56YwawdW+Lupa5q+kXH2BoYrCdZWtoJz/pD7geePQYHB Iy3XOB2PxV1HUdauh4W0uBTFCouLy5ZP9VxkfM2AigEEvno2MgAg+b+FfCV34i1VbTTVNudpf7TI S20D3AwORjOOrY+gB9EeH9ci8Q6YNQgs7u1jZyqrdIFZsY5GCeM8fUGiofCeiSeHfDVppMsqzPb7 8uq7QcuzdPxooA0Lqwt7yCeCZCUuF2ygMRuHp9McY71W0XQNO0C3eHT4BH5jbpHwNzntnA7f56mi igDSooooA//Z ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0 Content-Location: file:///C:/6A094C53/UA96870102_11A3.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D75C4F.25F1BBD0--