MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140 Content-Location: file:///C:/680AD646/UA190030101_440F.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНi= 7;ТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

Долутеграв= ір, Ламівудин т = 72; Тенофовір дизопроксиl= 3; фумарат

Таблетки 50 мг/300 мг/300 мг

 

Склад:

діючі речовини: д = 86;лутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, міститn= 0; д = 86;лутегравір&#= 1091; натрію еквівалентl= 5;о долу = 90;егравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофоk= 4;іру дизопроксиl= 3;у фумарату 300 мг= ;=

допоміжні речовини: маніт (Е 4= 21), целюлоза мікрокристk= 2;лічна*, натрію крохмальглo= 0;колят, повідон, лактози мон = 86;гідрат, натрію кроскармелl= 6;за, = гіпромелозk= 2;, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, пок= 088;иття Opadry II 85F18422 White**;

* використовm= 1;ється целюлоза мікрокристk= 2;лічна PH101 та PH112;

**= 089;клад покриття Opadry II 85F18422 White: спирт полівінілоk= 4;ий, макрогол, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171).

=  

Лікарсn= 0;ка форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основн= 110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: д = 74;оопуклі таблетк = 80; капсулоподo= 0;бної форми зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою б = 10;лого кольору, з тисненням «L160= » з одного бок= 091; і гладенькі = 079; іншого.

 

Фармакотер&= #1072;певтична група.

Проm= 0;ивірусні засоби для &#= 1089;истемного застосуванl= 5;я прямої дії. Противірусl= 5;і засоби дl= 3;я лікування ВІЛ-інфекці = 81; у комбінаціяm= 3;. Код АТХ J05<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>A<= /span> R.

 

Фармакl= 6;логічні властивостo= 0;.

= Фармак= 086;динаміка.

Долу&= #1090;егравір

Механіk= 9;м дії

h= 4;олутеграві= 088; пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту ін = 90;егрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої дезоксирибl= 6;нуклеїново= 111; кислоти (ДНК), який є основним дл = 03; циклу реплікації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

i= 1;амівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-3’-т= іацитидину, є аналогом дидезоксинm= 1;клеозиду.

i= 8;енофовіру дизопроксиl= 3;у фумарат перетворюєm= 0;ься in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог=   аденозинмl= 6;нофосфату.

i= 1;амівудин і тенофовір фосфорилююm= 0;ься клітинними ферментами для утворення ламівудину = 90;рифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламі= вудину трифосфат т = 72; тенофовіру дифосфат конкурентнl= 6; пригнічуютn= 0; ВІЛ-1 зворотну тр= анскриптазm= 1; (RT), що призводить до пk= 7;реривання ланцюга ДНК. Обидві речовини активні пр= оти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепа = 90;иту В.

Против= 110;русна активність = 91; культурі клітин

Долутеграв= ;ір. <= /span>IC50 долутег = 88;авіру в різних лабораторнl= 0;х штамах ВІЛ-1 і&= #1079; використанl= 5;ям мононуклеаl= 8;них клітин пери = 92;еричної крові (PBMC) становив 0,5 нМ, а при використанl= 5;і клітин МТ-4 – у діапазоні від 0,7 до 2 нМ. IC50 був подібни = 84; для клінічних ізолятів бе = 79; суттєвої різниці між = 087;ідтипами (A, B, C, D, E, F і G). Середн= 108; значення IC50 для трьох ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазо= н 0,09–0,61 нМ).

= 051;амівудин. <= /span>Противірус= ;ну активність ламівудину щодо ВІЛ-1 оцінювали у = 085;изці клітинних ліній, включаючи моноцити та PBM= C, використовm= 1;ючи стандартні аналізи чутливості. Значення EC50 знаходилисn= 3; в діапазоні від 0,003 до 15 мкМ проти вірусів ВІЛ-1 підтипів A–G і групи O.

Тенофовіру дизопроксиl= 3;. <= /span>Противірус= ;ну активність тенофовіру щодо лабораторнl= 0;х та клінічни = 93; ізолятів ВІЛ-1 оцінюва&#= 1083;и у Т-лімфобла= 089;тоїдних клітинних лініях, первинних моноцитарнl= 0;х/макрофага&#= 1083;ьних клітинах та PBM= C. Значення EC50 для тенофов = 10;ру знаходилисn= 3; в межах 0,04–8,5 мк&#= 1052;. Тенофовір проявляв антивіруснm= 1; активність = 91; культурі клітин прот = 80; вірусів ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та O (значення = EC50 були в діапазоні 0,5–2= ,2 мкМ).

Против= 110;русна активність = 91; поєднанні з дією інших противірусl= 5;их засобів

= 053;е виявлено антагоністl= 0;чного ефекту in vitro з долутегравo= 0;ром та іншими тестованимl= 0; антиретровo= 0;русними засобами, такими як ставудин, абакавір, ефавіренц, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок і ралтегравіl= 8;. Крім того, не виявлено антагоністl= 0;чного ефекту щодо долутегравo= 0;ру та адефовір = 91;: рибавірин н = 77; мав явного впливу на активність долутегравo= 0;ру.

= 053;е виявлено антагоністl= 0;чного ефекту in vitro щодо ламівудину та інших антиретровo= 0;русних препаратів (тестовані засоби: абакавір, диданозин, невірапін т = 72; зидовудин).

Вплив сироватки к = 88;ові людини

= 059; 100 % сироватці крові людин = 80; була в середньому 75-кратна зміна інгібуючої концентрацo= 0;ї (ІС) долутегр&#= 1072;віру, в результат = 10; чого IC90, скоригованk= 2; з урахуванняl= 4; звʼязування з білками, становила 0,064 мкг/мл.

Резист= 077;нтність in vitro (долутеграв = 10;р)

= 059; штаму NL432 були = 79;афіксовані мутації E92Q (FC 3) та G193E (також FC 3). Мутація E92Q була у паціє= 085;тів з попереднь = 86; існуючою резистентнo= 0;стю до ралтегравіl= 8;у, які потім отримували долутегравo= 0;р (кваліфіков = 72;но як вторинну мутацію для долутегравo= 0;ру).

= 059; клінічній програмі з використанl= 5;ям клінічних ізолятів підтипів B, C і A/G спостеріг= 072;лася мутація R263K. У підтипі культур C і A/G заміна інтегрази R263K була зафікс = 86;вана в одній культурі, а G118R = 211; у двох культурах. Про мутацію R26= 3K повідомлялl= 6;ся у двох пацієнтів &#= 1079; підтипами В та С, які отримували антиретровo= 0;русну терапію і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість до долутегр = 72;віру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегр = 72;віру в сайт-направ = 83;ених мутантах (FC 10), але не виявлялася = 91; пацієнтів, які отримували = 76;олутеграві&#= 1088; у програмі фази ІІІ.

= 055;ервинні мутації ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q і T66I) не впливают= ;ь на чутливість in vitro до долутегравo= 0;ру як одиночні мутації. Кол= 080; в експерименm= 0;ах зі сайт-направ= леними = 084;утантами до цих первинних мутацій додаються мутації, пов’язані з вторинними = 10;нгібіторам&#= 1080; (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), чутливість до долутегравo= 0;ру залишаєтьсn= 3; незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком мутацій Q148, де FC становить 5–10 або вище з комбінацієn= 2; певних вторинних мутацій. Ефект мутацій Q148 (H/R/K) також був перевірениl= 1; в експерименm= 0;ах проходженнn= 3; зі сайт-нап= 088;авленими = 084;утантами. При послідовноl= 4;у проходженнo= 0; зі штамом NL432, починаючи з = 10; сайт-направ= лених = 084;утантів, що містять N155H або E92Q, подальший вибір резистентнl= 6;сті не відбувся (показник FC не змінював= ся, залишаючисn= 0; близьким до 1). На противагу цьому, щодо мутантів, що переносять мутацію Q148H (FC 1), були виявлені різні втори = 85;ні мутації з подальшим збільшенняl= 4; показника FC до значень >10. Клінічно значуще значення фенотипічнl= 6;го відключеннn= 3; (FC проти «дикого» типу вірусу) не було визначено; генотипова резистентнo= 0;сть була кращим прогностичl= 5;им показником результатіk= 4;.

 

= 042; аналізі на чутливість до долутегравo= 0;ру в стійких до ралтегравіl= 8;у ізолятах пацієнтів, які приймал = 80; раніше ралтегравіl= 8;, долутегравo= 0;р мав показник FC ≤ 10 = 91; 94 % із 705 клінічних культур.

Резист= 077;нтність in vivo (долутеграв = 10;р)

= 059; раніше не лікованих пацієнтів, які у клініч= 085;их дослідженнn= 3;х отримували долутегравo= 0;р + 2 нуклеозиднo= 0; інгібітори зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080; (НІЗТ), резистентнo= 0;сть не розвивал = 72;ся до інгібіторіk= 4; інтегрази а = 73;о до НІЗТ (n =3D 1118, спостережеl= 5;ня за 48–96 тижнів).

= 059; пацієнтів, у яких попереднє антиретровo= 0;русне лікування було невдалим і які не отрим= 091;вали інгібітор інтегрази, заміна інгібіторіk= 4; інтегрази відбулася у 4 з 354 пацієнтів (подальше спостережеl= 5;ня протягом 48 тижнів), які отримували долутегравo= 0;р, призначениl= 1; за обраним дослідникоl= 4; фоновим реж = 80;мом. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну R263K інтегрази, максимум FC 1,93, один мав поліморфну заміну V151V/I, мак&#= 1089;имум FC 0,9= 2, а один мав існуючі мутації інтегрази і, як вважаєть = 89;я, був лікований інгібітораl= 4;и інтегрази або інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інгібіторіk= 4; інтегрази. Мутація R263K також була вибрана in vitro (див. вище).

= 047;а наявності резистентнl= 6;сті до класу інгібіторіk= 4; інтегрази були обрані нижчезазнаm= 5;ені мутації через 24 тижні у 32 пацієнтів із визначеною протоколом вірусологіm= 5;ною неефек&#= 1090;ивністю (ВПВН) та з парними генотипами (всі отримув= 072;ли долутегравo= 0;р по 50 мг 2 рази на добу + оптимізоваl= 5;і фонові агенти): L74L/M (n =3D 1), E9= 2Q (n =3D 2), T97A (n =3D 9), E138K/A/T (n =3D 8= ), G140S (n =3D 2), Y143H (n =3D 1), S147G (n =3D 1), = Q148H/K/R (n =3D 4), N155H (n =3D 1) та E157E/Q (n =3D 1). Резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; інтегрази, щ= 086; виникає до лікування, зазвичай з’являєтьсn= 3; у пацієнтів = 079; анамнезом мутації Q148 (вихідної аб= 086; історичної). Пʼять інших суб’єктів м = 72;ли ВПВН між 24 та 48 тижнями, а 2 з цих 5 мали мутації, що виникали на тлі лікування. Спостережуk= 4;аними мутаціями або сумішам = 80; мутацій бул = 80; L74I (n =3D 1), N155H (n =3D 2). Мутації= ;, що виникают = 00; при лікуванні, у 30 субʼєктів з первинною генотиповоn= 2; резистентнo= 0;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази, які отримув = 72;ли лікування долутегравo= 0;ром (плюс оптимі= 079;ована фонова терапія), при скринінгу в = 10;дповідали цим результатаl= 4;.

Резист= 077;нтність in vitro та in vivo (л&#= 1072;мівудин та тенофові = 88;)

= 052;утацію K65R вибирають in vitro, коли ВІЛ-1 культивуютn= 0; при наявності зростаючої концентрацo= 0;ї тенофовіру. Ця мутація також може зʼявитися in vivo при вірусологіm= 5;ній неефек&#= 1090;ивності схеми лікування, щ= 086; включає тенофовір. Мутація K65R зменшує чутливість до тенофові = 88;у in vitro приблизно у 2 рази і повʼязана з відсутністn= 2; відповіді н = 72; терапію, що включає тенофовір. У клінічних дослідженнn= 3;х пацієнтів, які пройшли лікування, оцінювали анти-ВІЛ активність тенофовіру проти штамі = 74; ВІЛ-1 із резистентнo= 0;стю до нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4;. Отримані результати вказують на те, що в паціє&= #1085;тів, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних = 10;з тимідин-ана = 83;огом (thymidine‑ana= logue associated mutations – TAMs), що включали аб = 86; мутацію M41L, або мутаціn= 2; зворотної транскриптk= 2;зи L210W, спостерігk= 2;лася зменшена реакція на лікування з = 72; допомогою тенофовіру.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудиноl= 4; є неефективнl= 6;ю (хоч і рідше, коли схема лікування містить інгібітор п = 88;отеази, посилений ритонавіроl= 4;), мута&= #1094;ія M184V може виявлятися на ранній стадії лікування. Мута&= #1094;ія M184V спричиняє високий рівень стій = 82;ості до ламівудину (зниження чутливості = 73;ільш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мут= 072;цією M184V є меншою, ні= 078; у незміненогl= 6; вірусу. Дані in vitro дають змогу припустити, що продовженнn= 3; лікування ламівудиноl= 4; у складі антиретровo= 0;русної терапії, незважаючи на розвиток M18= 4V, може забезпечитl= 0; залишкову антиретровo= 0;русну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановленk= 2;. Тому підтримуваl= 3;ьне лікування ламівудиноl= 4; за наявност = 10; мутації M184V можна розглянути = 90;ільки у разі високого ризику неефективнl= 6;сті основної схеми лікування Н = 30;ЗТ.

Перехресна резистентнo= 0;сть, спричинена = 84;утацією M184V, обмежена нуклеозиднl= 0;ми/ нуклеотиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и класу антиретровo= 0;русних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентнo= 0;сть до емтрицитабo= 0;ну. [На основі систематичl= 5;ого огляду передбачаєm= 0;ься, що емтрицитабo= 0;н та ламівуди = 85; є фармаколо = 75;ічно еквівалентl= 5;ими, а отже, клінічно взаємозаміl= 5;ними для терапії ВІЛ-інфекці = 11;. Тому тут посилаютьсn= 3; також на дані, отримані щодо емтрицитабo= 0;ну]. Зидовудин т = 72; ставудин зберігають свою антире = 90;ровірусну активність проти стійк = 86;го до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір підтримує свою антиретровo= 0;русну активність проти резис = 90;ентного до ламівудину ВІЛ-1, який містить лиш = 77; мутацію M184V. Мутаціn= 3; M184V демонструє < 4-кратне зни= ;ження чутливості до диданозину, клінічне значення цього невідомо.=

Вплив на електрокарk= 6;іографічні показники<= /span>

= 053;е було виявлено впливу на інтервал QTc при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу у дозах, які в 3 рази перевищуваl= 3;и клінічну дозу.

Клін&= #1110;чні результати

= 050;ілька клінічних досліджень підтвердилl= 0; ефективнісm= 0;ь окремих компонентіk= 4; цього комбінованl= 6;го препарату з фіксованою = 76;озою. Долутегравo= 0;р, ламівудин т = 72; тенофовіру дизопроксиl= 3; використовm= 1;вались як окремі речовини у різних комбінованl= 0;х схемах. Клінічних д = 86;сліджень з комбінацієn= 2; долутегравo= 0;ру, ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у не проводил = 86;ся.

Кол= и емтрицитабo= 0;н і тенофовір = 91; дизопроксиl= 3; поєднувалиl= 9;ь із долутегр = 72;віром у двох клінічних дослідженнn= 3;х за участю раніше не лікованих пацієнтів з ВІЛ-1-інфекці&#= 1108;ю, частка пацієнтів (ІТТ) із ВІЛ-РНК < 50 ко= ;пій/мл становила 93 % та 94 % на 48 тижн = 10;.

= Фармакl= 6;кінетика.

Долу&= #1090;егравір

Фармакl= 6;кінетика долутегравo= 0;ру аналогічна = 91; здорових до = 73;ровольців та ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів. Варіаб&#= 1077;льність фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру низька або середня. Абсол= 102;тна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не визначаласn= 3;.

Всмокту&= #1074;ання

Долутеграв&= #1110;р швидко всмоктуєтьl= 9;я після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я зі середнім ча= 089;ом досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (Tmax) 2–3 годин= 080; після прийому таблетки.=

Вживанl= 5;я їжі збільшувало ступінь і сповільнювk= 2;ло швидкість всмоктуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру залежить ві = 76; складу продуктів харчування: продукти з н= 080;зьким,  середні&= #1084;  і  високим<= /span>  вмістом жирів збільшувалl= 0; пл= 086;щу під фармакокінk= 7;тичною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC(0-¥)) долутегравo= 0;ру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшувалl= 0; ма= 082;симальну концентрацo= 0;ю (Cmax) на 46 %, 52 % і 67 %, подовжувалl= 0; Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому нат = 97;е відповідно. Вказане підвищення фармакокінk= 7;тичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнтів існує певна резистентнo= 0;сть до препарат = 10;в класу інгібіторіk= 4; інтегрази. Т= 072;ким чином, преп&= #1072;рат рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти під час вж= 080;вання їжі пацієнтам, інфікованиl= 4; ВІЛ, з резистентнo= 0;стю до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не визначаласn= 3;.

Ро= зподіл

Долутеграв = 10;р має високу здатність д = 86; зв’язуваннn= 3; (> 99 <= /span>%) з білками плазми крові, що було встановленl= 6; на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ, на основі попу = 83;яційного аналізу фармакокінk= 7;тики. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, у крові та плазмі коливаютьсn= 3; в діапазоні = 074;ід 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок рад = 10;оактивност&#= 1110; з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. Незв’язана частка долутегравo= 0;ру в плазмі кро= ;ві збі&#= 1083;ьшується при низьком = 91; рівні сироватковl= 6;го альбуміну (<35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю середнього ступеня тяж = 82;ості.

Долутеграв = 10;р визначаєтьl= 9;я у спинномоз = 82;овій рідині (СМР). У= 13 пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і в той момент знаходилисn= 3; на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці = 11; з абакавіро = 84;/ламівудино&= #1084;, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР у середньом= 091; становила 18 нг/мл (що є на рівні конце = 85;трації незв’язаноo= 1; частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

 

Долутеграв = 10;р визначаєтьl= 9;я у статевих ш= 083;яхах чоловіків т = 72; жінок. AUC у шийково-піх = 74;ових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви стан= ;овила 6–10 % відповідноk= 5;о показника у плазмі, визначеногl= 6; у рівноважноl= 4;у стані. AUC у сім’яній рі = 76;ині та тканині прямої кишк = 80; становила в = 10;дповідно 7 % = та 17 % аналогічноk= 5;о показника у плазмі, визначеногl= 6; у рівноважноl= 4;у стані.

Бі= отрансформk= 2;ція

Долутеk= 5;равір метаболізуn= 8;ться переважно в процесі глюкуронізk= 2;ції ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долут= 077;гравір циркулює го= 083;овним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої = 76;іючої речовини досить низьке (<1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться у незміненомm= 1; вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи = 095;астково це пов’язан = 86; з неабсорбовk= 2;ним препаратом або екскрецією = 79; жовчю кон’югату глюкуронідm= 1;, який може в подальшому розкладатиl= 9;я з утворення = 84; вихідної сполуки у просвіті кишечнику. 32<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'> % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяєтьсn= 3; зі сечею у вигляді глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілува= 085;ня (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного = 96;ляхом окиснення на бензиловомm= 1; вуглеці (3 % загальної дози).

Виведен&= #1085;я

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми кров = 10; (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ, що було встановленl= 6; на основі популяційнl= 6;го аналізу фар = 84;акокінетик&#= 1080;.

Взаєм= 086;дія з лікарськимl= 0; засобами (in vitro)

Транспо&= #1088;тери: немає відповідноk= 5;о інгібуваннn= 3; P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4; нема= 108; субстрату OATP 1B1, O= ATP 1B3 або OCT 1.

Метабол&= #1110;зуючі ферменти: немає відповідноk= 5;о інгібуваннn= 3; (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифоl= 9;фату глюкуронозl= 0;л-трансфера&#= 1079;и (UGT) 1A1 або UGT2B7; немає індукції CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

Те= нофовіру дизопроксиl= 3;у фумарат

Т= енофовіру дизопроксиl= 3;у фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепараm= 0;у, який швидко перетворюєm= 0;ься in vivo на тенофl= 6;вір та формальдегo= 0;д.

Т= енофовір перетворюєm= 0;ься внутрішньоl= 2;літинно на тенофовіру монофосфат та на активн= 080;й компонент – тенофовіру дифосфат.=

Всмокту&= #1074;ання

П= ісля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я у ВІЛ-інфіко= 074;аних пацієнтів тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарат швидко всмо = 82;тується та перетворюєm= 0;ься на тенофові = 88;. Пероральна біодоступнo= 0;сть – 25 %. Значення Cmax і AUC становили 35,9 % і 24,0 % відповідно, Тmax – 1,03 (± 0,60) години.

У разі прийому тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату з багатою на жири їжею підвищувалася пероральна біодоступнo= 0;сть, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалl= 6;ся приблизно н = 72; 40 %, а Cmax – приблизно н = 72; 14 %. Проте застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінk= 7;тику тенофовіру.

Розподі&= #1083;

П= ісля внутрішньоk= 4;енного введення сталий об’є = 84; розподілу тенофовіру становив приблизно 800 м= л/кг. Зв’язув&= #1072;ння in vitro тенофовіру = 79; білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно.

Виведе = 85;ня

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортнl= 6;ю системою, пр= 080; цьому після внутрішньоk= 4;енного введення приблизно 70–80= % дози виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді із сечею. З= агальний кліренс станов = 80;в приблиз&= #1085;о 230 мл/год/кг (прибли = 79;но 300 мл/хв). Нирк&#= 1086;вий кліренс спосте = 88;ігався на рівні швидкості гломеруля = 88;ної фільтрації пр= иблизно 160 мл/год/кг (прибли = 79;но         =         210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярн = 72; секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після пероральноk= 5;о заст&= #1086;сування остаточни= 081; період напіввиведk= 7;ння тенофовіру становить від 12 до 18 годи = 85;. У мононуклеаl= 8;них клітинах периферійнl= 6;ї крові людин = 80;, що не відтворюютn= 0;ся, період напі = 74;виведення тенофовіру = 76;ифосфату становить приблизно 50 г&= #1086;дин, тоді як у стимульоваl= 5;их фітогемоглn= 2;тиніном PBMCs цей показник становив приблизно 10 г&= #1086;дин.

У процесі дослідженнn= 3; встановленl= 6;, що тенофові = 88; виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимал = 00;ні канальцеві к= літини за допомого = 02; транспортеl= 8;ів органічних іонів людини (hOAT) 1 та 3= , та виво= 076;иться зі сечею за допомогою резистентнl= 6;го до багатьох лікарс = 00;ких засобів білка 4 (multidrug resistant protein= 4 – MRP 4).

Дослідженн&= #1103; in vitro показали, що ні тенофові = 88;, ні тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарат не є субстратамl= 0; ферментної системи CYP450. Н= ;емає значного пригніченнn= 3; CYP3A4, <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRomanPSMT;mso-fareast-language:RU'>CYP2D6, <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRomanPSMT;mso-fareast-language:RU'>CYP2C9, <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRomanPSMT;mso-fareast-language:RU'>CYP2E1 або CYP1A= 1/2.

Ламівуk= 6;ин

i= 1;амівудин швидко всмоктуєтьl= 9;я після перор = 72;льного застосуванl= 5;я.

h= 1;іодоступні= 089;ть ламівудину становить 80–85= %.

Значенl= 5;я Cmax і AUC становl= 0;ли 27,2 % і 22,5 % відповідно, Тmax – 2,11 (± 0,86) годин&= #1080;. Одночасне застосуванl= 5;я ламівудину = 79; їжею призводить до подовження = 58;max та зниження Cmax на 47 %. Проте кількість ламівудину, що всмоктує = 90;ься (згідно з показником AUC), не змінюєть = 89;я.

Розподіл=

Досl= 3;ідження показали, що після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я середній об’єм розпо = 76;ілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінk= 7;тику у терапевти = 95;ному діапазоні доз та показує обм = 77;жене зв’язуваннn= 3; з основними білками пла = 79;ми крові (<36 % сироватковl= 6;го альбуміну in vitro).

Метаболізм<= /span>

Ламo= 0;вудин проходить через мале коло виведе = 85;ня. Ламівудин виводиться = 87;ереважно у незміненомm= 1; вигляді нир = 82;ами. Імовірністn= 0; метаболічнl= 6;ї взаємодії з = 083;амівудином низька, оскільки незначна кількість ламівудину метаболізуn= 8;ться печінкою (5–10= %) т = 72; рівень зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10; низькиl= 1;.

Виведен&= #1085;я

П= еріод напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння вн= утрішньоклo= 0;тинного ламівудину т= рифосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кл = 10;ренсом (біль&= #1096;е 70 %), включаючи канальцеву секрецію через орган = 10;чну катіонну транспортнm= 1; систему.

Особ&= #1083;иві групи пацієнтів<= /span>

Діти<= o:p>

Дослідженн&= #1103; фармакокінk= 7;тики (ФК) долутегравo= 0;ру у 10 ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них підлітків віком від 12 до= 18 років, які мали попередній досвід антиретровo= 0;русної терапії, продемонстl= 8;ували, що доза долутегравo= 0;ру 50 мг 1 раз на добу призводила до впливу долутегравo= 0;ру, порівнянноk= 5;о з таким у дор&#= 1086;слих, які отримували дозу 50 мг 1 раз на добу. У про&= #1094;есі дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики у дітей віко= 084; від 6 до 12 рокіk= 4; встановленl= 6;, що дози 25 мг    1 раз на добу у пац&#= 1110;єнтів з масою тіла не менше 20 кг та 35 мг 1 раз на добу у паціє= 085;тів з масою тіла не менше 30 кг призводили до впливу долутегравo= 0;ру, порівнянноk= 5;о з таким у дорослих. Крім того, популяційнk= 7; моделюваннn= 3; ФК та імітаційниl= 1; аналіз пока = 79;али, що дозуванн = 03; на основі маси тіла (20 мг= ;, 25 мг, 35 мг та 50 мг) = 91; дітей віком = 074;ід 6 років з масою тіла н= 077; менше 15 кг забезпечує порівнянниl= 1; вплив з таки= 084; у дорослих (50 м= ;г), а найменший діапазон маси тіла 15–20 кг відповідає дозі 20 мг на до= ;бу.

Експозиція тенофовіру, досягнута у пацієнтів підлітковоk= 5;о віку, які отримували пероральні добові дози 245= мг тенофовіру дизопроксиl= 3;у, була схожа н= 072; експозицію, досягнуту у дорослих, як= 110; отримували = 86;дноразові добові дози тенофовіру дизопроксиl= 3;у 245 мг.

Не проводилисn= 3; фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; тенофовіру дизопроксиl= 3;у в дозі 245 мг у лікарській формі таблеток за участю діте = 81; віком до 12 років або з порушеннямl= 0; функції нирок.

 

 

Наявні обмежені дані щодо підлітків, які отримув = 72;ли добову дозу 300= мг ламівудину. Фармакокінk= 7;тичні параметри порівнянні = 79; такими у дорослих.=

Паці&= #1108;нти літнього віку

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний аналіз долу = 90;егравіру з використанl= 5;ям даних, отрим= 072;них у ВІЛ-інфіко= 074;аних дорослих, показав, що клінічно значимого впливу віку пацієнта на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не було.

Фармакокін&= #1077;тичні дані щодо долутегравo= 0;ру, тенофовіру та ламівудину = 74; осіб віком в= 110;д 65 років обмежені.=

Пору&= #1096;ення функції нирок

Фармакокін&= #1077;тичні дані були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, тенофовіру та ламівудину окремо.

Нирковий кліренс незміненої діючої речо = 74;ини є другорядниl= 4; шляхом виведення долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру вивчали у дорослих із вираженими порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (кліренс кре= 072;тиніну менше 30 мл/хв) та порівнювалl= 0; з такою у здорових до = 73;ровольців контрольниm= 3; груп. Вплив долутегравo= 0;ру зменшився приблизно н = 72; 40 % у осіб із вираженими порушеннямl= 0; функції нирок. Механізм зменшення невідомий. Для пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок коригуваннn= 3; дози не потрібне. Долутегравo= 0;р не вивчався = 091; пацієнтів н = 72; діалізі.

Дослідженн&= #1103; ламівудину показують, щ= 086; концентрацo= 0;я його у плазм= 110; крові (AUC) збільшуєтьl= 9;я у пацієнтів = 110;з порушеннямl= 0; функції нирок через зменшення кліренсу. На підставі даних про ламівудин п = 88;епарат не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

i= 5;орівняно з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок, середня експозиція тенофовіру зросла з 2,185 нгR= 26;год/мл у осіб з кліренсом креатиніну понад 80 мл/хв, не заражени = 93; ВІЛ або вірусом гепатиту В, д&#= 1086; 3064 нг•год/мл, 6009 нг•год/мл та 15= ,985 нг•год/мл у пацієнтів і = 79; легкими, середніми т = 72; вираженими порушеннямl= 0; функції нирок відповідно.

Очікується, що рекомендацo= 0;ї зі збільшен = 85;я інтервалу дозування у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції нирок призведуть до вищих пікових концентрацo= 0;й у плазмі та зниження рівня Cmin пор&#= 1110;вняно з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок. Кліні= 095;ні наслідки цього невідомі.=

i= 9; пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (ТСНН) (клірен&= #1089; креатиніну менше 10 мл/хв), що потребує гемодіалізm= 1;, концентрацo= 0;я тенофовіру між діалізо = 84; значно збільшуєтьl= 9;я протягом 48 годин, досягаючи середнього показника Cmax 1032 нг/мл та середнього показника AUC0-4= 8год 42857 нг•год/мл. Рекомендуєm= 0;ься змінювати і = 85;тервал дозування тенофовіру дизопроксиl= 3;у 245 мг у пацієнтів і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або m= 1; пацієнтів, які вже мают= 100; ТСНН та потребують діалізу.

Фармакокін&= #1077;тика тенофовіру = 74; пацієнтів і = 79; кліренсом креатиніну < 10 мл/хв, які не перебуваютn= 0; на гемодіал = 10;зі, та у пацієнтів і = 79; ТСНН, які отримують перитонеалn= 0;ний або інші форми діалізу, не вивчалася.=

Пору&= #1096;ення функції печінки

Фармакокін&= #1077;тичні дані були отримані дл = 03; долутеграв&= #1110;ру, тенофовіру та ламівудину = 86;кремо. Долутегравo= 0;р в основному метаболізуn= 8;ться і виводитьс = 03; печінкою. Коли однора = 79;ову дозу 50 мг долутегравo= 0;ру вводили 8 пац&#= 1110;єнтам із помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) та 8 здоровим дорослим до = 73;ровольцям для контрол = 02;, загальна концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в плазмі кро= 074;і була однаковою. Однак спостерігаl= 3;ося у 1,5–2 рази збільшення незвʼязаног= ;о долутегравo= 0;ру в осіб із помірними порушеннямl= 0; функції печінки порівняно з = 10; здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; контрольниm= 3; груп. Коригуваннn= 3; дози не вважається необхідним для пацієнтів і = 79; легкими та помірними порушеннямl= 0; функції печінки. Вплив тяжки = 93; порушень фу = 85;кції печінки на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не вивчався.

Суттєвих змін у фармакокінk= 7;тиці ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у не спостері = 75;алось у осіб із різним ступенем ураження пе = 95;інки.

Полі&= #1084;орфізми у ферментах, що метаболізуn= 2;ть лікарські з = 72;соби

Не виявлено поширених поліморфізl= 4;ів у ферментах, що метаболізуn= 2;ть лікарські засоби, які змінюють фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру в клінічно значущій мірі. У метааналізo= 0; з використанl= 5;ям фармакогенl= 6;міки у пацієнтів = 079; генотипами UGT1= A1 спостерігаk= 4;ся на 32 % нижчий кліренс долутегравo= 0;ру та на 46 % вищий показник AUC порівняно з = 087;ацієнтами із генотипами, повʼязаними з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м через UGT1A1.

Стат&= #1100;

Аналіз зведених фармакокінk= 7;тичних даних, отриманих у дослідженнn= 3;х за участю до= 088;ослих, не виявив клінічно значущого впливу стат = 10; на фармакокінk= 7;тику долуте = 75;равіру. Немає доказів тог = 86;, що коригува = 90;и дозу долутегравo= 0;ру, тенофовіру або ламівудину потрібно на основі впливу стат = 10; на фармакокінk= 7;тичні параметри.=

Раса<= o:p>

Аналіз зведених фармакокінk= 7;тичних даних, отриманих у дослідженнn= 3;х за участю дорослих, не виявив клінічно значущого впливу раси на експозиц = 10;ю долутегравo= 0;ру. Немає доказів тог = 86;, що коригува = 90;и дозу долутегравo= 0;ру, тенофовіру або ламівудину потрібно на = 086;снові впливу раси = 085;а фармакокінk= 7;тичні параметри.=

Одно&= #1095;асне інфікуваннn= 3; гепатитом В або С

Фармакокін&= #1077;тичний аналіз показав, що коінфекція гепатиту С не має клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику долуте = 75;равіру. Дані щодо осіб із коінфекцієn= 2; гепатиту В є обмеженим = 80;.

 

Клінічl= 5;і характерисm= 0;ики.

Показаl= 5;ня.

Ліку&= #1074;ання дорослих та дітей віко&= #1084; від 12 років з= масою тіла більше 40 кг, інфікованиm= 3; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

 

Протипl= 6;казання.<= /b>

Підk= 4;ищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини лікарськогl= 6; засобу.

Однl= 6;часне застосуванl= 5;я з дофетилідоl= 4;.

Одно&#= 1095;асне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, які є субстратамl= 0; переносникk= 2; органічних = 82;атіонів 2 (OCT2), включаючи фампридин (також відомий як д= 072;лфампридин) (див. рl= 6;зділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій.

Досліджень взаємодії препарату з іншими ліка = 88;ськими засобами не проводили. Будь-які взаємодії, я= 082;і були визначені при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру, ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у окремо, можливі у разі застосуванl= 5;я цих речовин = 091; комбінації. Дослідженнn= 3; взаємодії з вищезазначk= 7;ними речовинами проводилисn= 3; лише за участю дорослих.=

До= лутегравір=

Вплив інших препаратів = 85;а фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру

k= 1;кщо існує резистентнo= 0;сть до препаратів = 82;ласу інгібіторіk= 4; інтегрази, п= 086;трібно не допустит = 80; впливу факторів, як= 110; зменшують концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Долm= 1;тегравір виводиться = 87;ереважно шляхом метаболізмm= 1; під дією ферменту UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субс= 090;ратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози); таким чином, лікарські з = 72;соби, які індукують ц = 10; ферменти, можуть зниз = 80;ти плазмову концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру і зменшити й= 086;го терапевтичl= 5;ий ефект. Одночасне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; пригнічуютn= 0; ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Всмl= 6;ктування долутегравo= 0;ру зменшуєтьсn= 3; певними антациднимl= 0; препаратамl= 0; (див. таблицю <= /span>1).

Вплив долутегравo= 0;ру на фармакокінk= 7;тику інших препаратів

In vivo долутегравo= 0;р не впливає н= 072; мідазолам – детектор CYP3A4. Н= 072; основі іn vivo та іn vi= tro даних не очікується впливу долутегравo= 0;ру на фармакок = 10;нетику лікарських засобів, які є субстрата = 84;и будь-якого основного ферменту аб = 86; переносникk= 2;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутег= равір пригнічує нирковий білок – переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереl= 5;осник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1).= In vivo у па = 94;ієнтів спостерігаl= 3;ося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить ві = 76; переносникk= 2; OCT2 та MATE-1). In viv= o долутегравo= 0;р може підвищуватl= 0; плазмову ко= нцентрацію лікарських засобів, виведення яких залежи = 90;ь від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічує ниркові переносникl= 0; захоплення субстратів, переносникl= 0; органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатніl= 1; вплив субстрату тенофовіру на фармакок = 10;нетику ОАТ in vivo, пригніченнn= 3; ОАТ1 in vivo= мk= 2;лоймовірне. Пригніченнn= 3; OAT3 не досліджуваl= 3;ося in vivo. Долутегравo= 0;р може збільшуватl= 0; плазмову концентрацo= 0;ю лікарських засобів, виведення яких залежи = 90;ь від OAT3.=

Встановлен= ;і та теоретично можливі взаємодії з окремими антиретровo= 0;русними та іншими лікарськимl= 0; засобами перелічені = 91; таблиці 1; фармакокінk= 7;тичні дані відображаюm= 0;ь результати дослідженнn= 3; у дорослих.

Взає= ;модії, що стосуються ламівудину=

Ймовірніст= ;ь метаболічнl= 0;х взаємодій низька чере = 79; обмежений метаболізм та зв’язува = 85;ня білка плазм = 80; та майже повний нирк = 86;вий кліренс.

Введення триметоприl= 4;у/сульфамет&#= 1086;ксазолу 160 мг/800 мг призводить до збільшення на 40 % впливу ламівудину через компонент триметоприl= 4;; компонент сульфаметоl= 2;сазол не взаємодіяв. = 054;днак, якщо у пацієнта немає порушень функції нирок, не потрібно коригувати дозування ламівудину (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Ламівудин н = 77; впливає на фармакокінk= 7;тику триметоприl= 4;у або сульфаметоl= 2;сазолу. Коли супутн = 08; введення обґрунтоваl= 5;о, пацієнтів слід контролюваm= 0;и клінічно. По= 090;рібно уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ламівудину = 79; високими до = 79;ами ко-тримокса = 79;олу для лікування Pneumocy= stis jirovecii пневмоніo= 1; (PCP) та токсоплазмl= 6;зу.

Необхідно враховуватl= 0; можливість взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; одночасно вводять, особливо коли основним способом елімінації = 08; активна ниркова секреція через органічну катіонну транспортнm= 1; систему, наприклад триметоприl= 4;. Інші лікарські засоби (зокр= 077;ма ранітидин, циметидин) з= 072; цим механізмом = 95;астково усуваються, = 090;акож доведено, що вони не взаємодіютn= 0; з ламівудиноl= 4;. Аналоги нуклеозидіk= 4; (наприклад, диданозин), такі як зидовудин, н= 077; усуваються цим механіз = 84;ом і навряд чи взаємодіютn= 0; з ламівудин = 86;м.

Спостеріга= ;лося незначне підвищення Cmax (28 %) зидовудинm= 1; при застосу = 74;анні ламівудину, проте AUC суттєво не змінюється. Зидовудин н = 77; впливає на фармакокінk= 7;тику ламівудину (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«Фармак= 086;кінетика»).

Через подібність ламівудин н = 77; слід застос = 86;вувати одночасно з іншими цитидиновиl= 4;и аналогами, такими як емтрицитабo= 0;н. Також комбі = 85;ацію не слід приймати з будь-якими і= 085;шими лікарськимl= 0; засобами, що містять ламівудин.=

Ламівудин in vitro пригнічує внутрішньоl= 2;літинне фосфорилювk= 2;ння кладрибіну, що призводить до потенцій = 85;ого ризику втрати ефективносm= 0;і кладрибіну = 91; разі їх поєднання в клінічних умовах. Деяк= 110; клінічні результати також підтр = 80;мують можливу взаємодію між ламівуд = 80;ном та кладрибіноl= 4;. Тому одночасне застосуванl= 5;я ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Метаболізм ламівудину не передбачає CYP3= A, що робить взаємодію з лікарськимl= 0; засобами, які метаболізуn= 2;ться цією системою (наприклад, з інгібітораl= 4;и протеази), малоймовірl= 5;ою.

О= дночасне введення розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г= ;, 13,4 г) з однораз = 86;вою дозою 300 мг ламівудину, розчину орального, призвело до дозозалежнl= 6;го зменшення відповідно = 85;а 14 %, 32 % та 36 % AUC∞ лам&= #1110;вудину і на 28 %, 52 % та 55 % Cmax ламівудину = 91; дорослих. Якщо це можливо, слі= 076; уникати тривалого одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату з лікарськимl= 0; засобами, що містять сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії, або моно&#= 1089;ахаридні спирти (наприклад, ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Необхідний більш части = 81; моніторинг вірусного навантаженl= 5;я на ВІЛ-1, коли тривалого одночасногl= 6; застосуванl= 5;я уникнути неможливо.=

&n= bsp;

Тенофовіро&= #1087;осередковані взаємодії<= /span>

&#= 1044;иданозин. &#= 1054;дночасне застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату та диданозину не рекомендуєm= 0;ься.

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином вивод = 80;ться нирками, одночасне застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату з лікарськимl= 0; засобами, що пригнічуютn= 0; функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію через транспортнo= 0; білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацo= 0;ю тенофовіру та/або препаратів, = 097;о одночасно застосовуюm= 0;ься, у сироватці крові.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату з нефротоксиm= 5;ними лікарськимl= 0; засобами (наприклад, з &= #1072;міноглікоз= ;идами, амфотерициl= 5;ом&n= bsp;B, фоскармето= ;м, ганцикловіl= 8;ом, пентамідинl= 6;м, ванкоміцинl= 6;м, цидофовіроl= 4; або інтерлейкіl= 5;ом‑2).

h= 7;важаючи на те, щl= 6; такролімус може впливати на функцію нирок, реком= 077;ндується проводити ретельний контроль ст = 72;ну пацієнта пр = 80; його призначеннo= 0; разом із тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумаратом.=

В= 079;аємодії між комбінацієn= 2; долутегравo= 0;р, ламівудин т = 72; тенофовіру дизопроксиl= 3; та лікарськ = 80;ми засобами, що приймаютьсn= 3; одночасно, перераховаl= 5;і у таблиці 1 (збільшення позначено ↑, зменшення – ↓, без змін – ↔, площа під кривою «кон = 94;ентрація–ч&#= 1072;с» – AUC, максимальнk= 2; спостережуk= 4;ана концентрацo= 0;я – Cmax, концентрацo= 0;я в кінці інтервалу дозування – Cτ).

 

Таблиця 1

 

Лікарсь&#= 1082;і засоби за терапев = 90;ичною дією

Взаємодія<= /o:p>

(зміни показано як середнє геометричн= 077;)

Рекомен&#= 1076;ації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

ПРОТИІНФЕК&= #1062;ІЙНІ

Антирет&#= 1088;овірусні

Ненуклеози&= #1076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Етравір&#= 1080;н без посилен&#= 1085;я інгібітора= 084;и протеази/
долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ↓

AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52 %= ; Cτ ↓ 88 %

Етравір&#= 1080;н ↔

(індукці&= #1103; UGT1A1 і CYP3A ферментів)

 

 

 

 

Етравірин знижував концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Рекомендов= 072;на доза долутеграв= 110;ру для доросли&#= 1093; становить 50 мг 2 рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з етравірин&#= 1086;м без посилення інгібітора= 084;и протеази. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за масою тіла, слід розділити на 2 прийоми. При застосуван= 085;і етравірину у разі наявності інфекцій, резистентн= 080;х до інгібіторі= 074; інтегрази, долутеграв= 110;р слід одночасно застосовув= 072;ти з атазанаві&#= 1088;ом/ритонаві= ;ром або дарунавіро= 084;/ритонавіро= м, або лопінавіро= 084;/ритонавіро= м.

Лопіна= вір/ритонав = 10;р + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

 

 

Лопінавір/&#= 1088;итонавір + тенофовіру дизопрокси= 083;

 

 

Долутег&#= 1088;авір ↔

AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7 %; C&= #964; ↑ 28 %

LPV ↔

RTV ↔

Немає суттєвого впливу на ФК-параметр&#= 1080; лопінавіру/&#= 1088;итонавіру

Тенофо= вір:

AUC ↑ 32 %;

Cmax ↔;

Cmin ↑ 51 % <= /span>

Не потрібно коригувати дозу

Дарунавір/&#= 1088;итонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір

 

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12 %= ; Cτ ↓ 36 %

DRV ↔

RTV ↔

Не потрібно коригувати дозу

Ефавіренц/k= 6;олутеграві= 088;

Долуте= гравір ↓  <= /p>

AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39 %= ;

Cτ ↓ 75%

Ефавіренц ↔ (історичні контролі) (індукція  UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при призначенн= 110; ефавіренцу. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за  масою тіла, слід розділити на 2 прийоми. i= 9; разі інфекції, стійкої до інгібіторі= 074; інтегрази, слід розглянути альтернати= 074;ні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірап&#= 1110;н/долутегра= ;вір

Долуте= гравір ↓

(не вивчено, очікується зниження експозиції, аналогічне такому при застосуван= 085;і ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендов= ;ана доза для долутеграв= 110;ру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при призначенн= 110; невірапіну. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за  масою тіла, слід розділити на 2 прийоми.
У разі інфекції, стійкої до інгібіторі= 074; інтегрази, слід розглянути альтернати= 074;ні комбінації, що не включають невірапін.

Рилпівірин= ;/

долутеграв= ;ір

 

Долуте= гравір ↔

AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13&n= bsp;%; Cτ ↑ 22 %

Рилпів= ірин ↔

Не потрібно коригувати дозу

Нуклеозидн= ;і  інгібітор= 080;  звор = 86;тної  транскрип= 090;ази (НІЗТ)

Емтрицитаб= ;ін/

ламівудин<= /o:p>

 

Препарат нk= 7; слід одночасно застосовув= 072;ти через подібність з емтрицитаб= 110;ном та ламівуди&#= 1085;ом, а отже, через очікувану додаткову т&#= 1086;ксичність та відсутніст= 100; підвищення ефективнос= 090;і.

Диданозин/m= 0;енофовіру дизопрокси= 083;

Диданозин AUC ↑ 40–60 %

 

Ризик побічних ефектів, пов’язаних з диданозин&#= 1086;м (наприклад, п= анкреатит, молочний ацидоз), ймовірно, збільшуєть= 089;я, а кількість CD4-клітин можk= 7; значно змен&#= 1096;уватися при одночасном= 091; застосуван= 085;і. Також диданозин у дозі 250 мг, що приймаєтьс= 103; разом із тенофовіру дизопрокси= 083;ом у кількох різних режимах антиретров= 110;русної комбінації, був пов’язаний з високою швидкістю вірусологі= 095;ної недостатно= 089;ті. Не рекоменд&#= 1091;ється застосовув= 072;ти одночасно лікарський засіб та диданозин (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я»).

Адефовіру дипівоксил/ тенофовіру дизопрокси= 083;

AUC ↔

Cmax ↔

Тенофовіру дизопрокси= 083; не слід застосовув= 072;ти одночасно з адефовіру дипівоксил= 086;м (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я»).

Ентекавір/m= 0;енофовіру дизопрокси= 083;

AUC ↔

Cmax ↔

Не було клінічно значущих фармакокін= 077;тичних взаємодій при одночасном= 091; застосуван= 085;і тенофовіру дизопрокси= 083;у з ентекавіро= 084;.

Інгібітори<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  протеази  (ІП)

Атазанавір= ;/долутеграв= 110;р

 

 

 

 

Атазана&#= 1074;ір/тенофові= ;ру дизопрокси= 083;

Долутеграв= ;ір ↑

AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50 %; <= o:p>

Cτ ↑ 180 %

Атазанавір ↔ (історичні контролі) (інгібіція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Атазана&#= 1074;ір:

AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 21 %; <= o:p>

Cmin ↓ 40 %

Тенофовір:=

AUC ↑ 24 %; Cmax ↑ 14 %; <= o:p>

Cmin ↑ 22 %

Доза долутеграв= 110;ру не повинна перевищува= 090;и 50 мг 2 рази на добу у поєднанні з атазанавір= 086;м.

 

Якщо одночасно застосовую= 090;ь атазанавір &#= 1090;а комбінацію долутеграв= 110;р, ламівудин, тенофовіру дизопрокси= 083;, доза атазан&#= 1072;віру, який застосовую= 090;ь зі 100 мг ритонавіру, повинна становити 300 мг 1 раз на добу (щодо посилення ритонавіро= 084; див. інформацію нижче)

Атазана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

 

 

 

 

Атазана&#= 1074;ір + ритонавір/ тенофовіру дизопрокси= 083;

 

Долутег&#= 1088;авір ↑

AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %;

Cτ ↑ 121 %

Атазан= авір ↔

Ритонав&#= 1110;р ↔

(інгібіц&= #1110;я UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Тенофов&#= 1110;р:

AUC ↑ 37 %; Cmax ↑ 34 %; <= o:p>

Cmin ↑ 29 %

Атазана&#= 1074;ір:

AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 28 = ;%;

Cmin ↓ 26 %

Не потрібнl= 6; коригувати дозу.
Доза долутеграв= 110;ру не повинна перевищува= 090;и 50 мг 2 рази на добу у поєднанні з атазанавір= 086;м.

 

Підвищена експозиція тенофовіру може потенц&#= 1110;ювати пов’язані з тенофовіро= 084; побічні явища, включаючи ниркові розлади. Фун&= #1082;цію нирок слід ретельно контролюва= 090;и.

Типрана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

 

Долутег&#= 1088;авір ↓

AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47 %= ;

Cτ ↓ 76 % <= /p>

(індукц= ;ія UGT1A1 і CYP3A ферментів)

 

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для доросли&#= 1093; становить 50 мг 2 рази на дl= 6;бу при призначенн= 110; типранавір= 091;/ритонавіру. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за масою тіла, слід розділити на 2 прийоми.
У разі інфекції, стійкої до інгібіторі= 074; інтегрази, слід розглянути альтернати= 074;ні комбінації, що не включають невірапін.

Фосампр&#= 1077;навір + ритонавір/д= олутегравіl= 8;

Долутег&#= 1088;авір ↓  <= /p>

AUC ↓ 35 %; Cmax &#= 8595; 24 %;

Cτ ↓ 49 %

(індукці&= #1103; UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Не потрібнl= 6; коригувати дозу за відсутност= 110; резистентн= 086;сті до класу інтегрази.

У разі інфекції, стійкої до інгібіторі= 074; інтегрази, слід розглянути альтернати= 074;ні комбінації, які не включають фосампрена= 074;ір/ритонаві= р.

Дарунав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

 

 

 

Дарунав&#= 1110;р + ритонавір/ тенофовіру дизопрокси= 083;

Долутеграв= ;ір ↓  <= /p>

AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11 %; <= o:p>

C24год ↓ 38 % =

(індукція UGT1A1 = 10; CYP3A ферментів)

Дарунавір:=

Немає суттєвого впливу на ФК-= параме= три дарунавіру/&#= 1088;итонавіру

Тенофовір:

AUC ↑ 22 %; Cmin ↑ 37 %=

Не потрібнl= 6; коригувати дозу.

 

 

 

 

Підвищена експозиція тенофовіру може потенц&#= 1110;ювати пов’язані з тенофовіро= 084; побічні реа&#= 1082;ції, включаючи ниркові розлади. Фун&= #1082;цію нирок слід ретельно контролюва= 090;и.

Лопінав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

 

Лопінав&#= 1110;р + ритонавір/ тенофовіру дизопрокси= 083;

Долутег&#= 1088;авір ↔

AUC ↓ 4 %; Cmax ↔ 0 %;

C24год ↓ 6 % =

 

Лопінавір/l= 8;итонавір:

Немає суттєвого впливу на ФК-параметр&#= 1080; лопінавіру/&#= 1088;итонавіру

Тенофовір:=

AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; =

Cmin ↑ 51 %

Не потрібнl= 6; коригувати дозу.

 

 

Підвищена експозиція тенофовіру може потенц&#= 1110;ювати пов’язані з тенофовіро= 084; побічні реа&#= 1082;ції, включаючи ниркові розлади. Фун&= #1082;цію нирок слід ретельно контролюва= 090;и.

Прот= ;ивірусні засоби проти гепатиту C

Даклатасві= ;р/

долутеграв= ;ір

 

 

 

 

 

 

Даклатасві= ;р/

тенофовіру дизопрокси= 083;

Долутег&#= 1088;авір ↔

AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29 %; =

Cτ ↑ 45 %

Teнофовo= 0;р ↔

AUC ↑ 10 %; Cmax = 595; 5 %;

Cmin ↑ 17 %

Даклатасві= ;р ↔

 

↔ Даклатасві= 088;

AUC 1,10 (1,01; 1,21); <= /p>

Cmax 1,06 (0,98; 1,15);

Cmin 1,15 (1,02; 1,30)

↔ Тенофовір

AUC 1,10 (1,05; 1,15); <= /p>

Cmax 0,95 (0,89; 1,02);

Cmin 1,17 (1,10; 1,24)

Не потрібнl= 6; коригувати дозу.

Софосбувір= ;/тенофовіру дизопрокси= 083;

 

Teнoфoвiр

↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45);=

↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05); =

↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)

Софосбу&#= 1074;ір

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10);=

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16); =

Cmin (NA)

GS-331007 (переважаюч&#= 1080;й неактивний метаболіт софосбувір= 091;)

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84);=

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92); =

Cmin (NA) 

При одночасном= 091; застосуван= 085;і софосбувір= 091; та препарату не потрібно коригувати дозу софосбувір= 091; або препара&#= 1090;у.

Ледіпасвір= ;/софосбувір

+ долутеграв= 110;р +

тенофовіру дизопрокси= 083;

(+ емтрицитаб= 110;н)

Софосбу&#= 1074;ір:

AUC ↔; Cmax ↔

GS-3310072

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔

Ледіпа= свір:

AUC ↔; Cmax ↔= ; Cmin ↔

Долутег&#= 1088;авір

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔

Емтрици&#= 1090;абін:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔

Тенофо= вір:

AUC ↑ 65 %; <= /p>

Cmax ↑ 61 %;

Cmin ↑ 115 %

Моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіро= 084;, у пацієнтів, які отримують ледіпасвір/

софосбувір одночасно з препаратом. Функцію нир&#= 1086;к слід ретельно контролюва= 090;и (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я»).

Софосб= увір/велпат = 72;свір

+ тенофовір = 91; дизопрокси= 083;

Соф= 086;сбувір:

AUC ↔; =

Cmax ↔ =

GS-3310072: <= /span>

AUC ↔; =

Cmax ↔ = ;

Cmin ↑ 42 %

Вел= 087;атасвір:

AUC ↑ 142 %; =

Cmax ↑ 55 %;

Cmin ↑ 301 %

Тен= 086;фовір:

AUC ↔; =

Cmax ↑ 55 %;

Cmin ↑ 39 %

Доведено, щ = 86; софосбувір/&#= 1074;елпатасвір збільшує вплив тенофовіру (інгібуванн&#= 1103;
P-gp). Зростання впливу тенофовіру (A= UC та Cmax) становило п&#= 1088;иблизно 40–80 % під час прийому соф&#= 1086;сбувіру/вел= ;патасвіру та тенофовіру &#= 1076;изопроксил= у у складі різних режимів лік&#= 1091;вання ВІЛ.

Безпека тенофовіру дизопрокси= 083;у при застосу&#= 1074;анні із софосбувір= 086;м/ велпатасві= 088;ом та фармакокін= 077;тичним підсилювач= 077;м (наприклад, із ритонавіро= 084; або кобіцистат= 086;м) не встановл&#= 1077;на.

Стан пацієнтів, які одночасно отримують т&#= 1077;нофовіру дизопрокси= 083; та софосбувір/&#= 1074;елпатасвір, потрібно контролюва= 090;и щодо виникн&#= 1077;ння побічних реакцій, пов’язаних &#= 1110;з тенофовіру дизопрокси= 083;ом (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я»).

Софосб= увір/

велпат= асвір/

воксил= апревір +

тенофо= віру дизопрокси= 083;

(+ емтрицитаб= 110;н + дарунавір/р&#= 1080;тонавір)

Софосб= увір:

AUC ↔;

Cmax ↓ 30 %;

Cmin N/A

GS-3310072:

AUC ↔; Cmax↔; Cmin N/A <= o:p>

Велпат= асвір:

AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ͛= 6;

В= ;оксилапрев = 10;р:

AUC ↑ 143 %;

Cmax↑ 72 %;

Cmin ↑ 300 %

Дарунав&#= 1110;р:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34 %

Ритонав&#= 1110;р:

AUC ↑ 45 %;

Cmax↑ 60 %;

Cmin ↔

Емтриц= итабін:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔

Тенофо= вір:

AUC ↑ 39 %; <= /p>

Cmax ↑ 48 %;

Cmin ↑ 47 %=

Доведено, щ = 86; софосбувір/&#= 1074;елпатасвір/ воксилапре= 074;ір збільшує вплив тенофовіру (інгібуванн&#= 1103; P-gp). Збільшенн= 103; впливу тенофовіру (A= UC та Cmax) становило п&#= 1088;иблизно 40 % у разі одночасног= 086; лікування софосбувір= 086;м/ велпатасві= 088;ом/ воксилапре= 074;іром та дарунаві&#= 1088;ом + ритонавіро&= #1084; + тенофовіру дизопрокси= 083;ом/ емтрицитаб= 110;ном.

Безпека тенофовіру &#= 1076;изопроксил= у при застосуван= 085;і зі софосбувір= 086;м/ велпатасві= 088;ом/воксилап= ревіром та фармакокін= 077;тичним підсилювач= 077;м (наприклад, із ритонавіро= 084; або кобіцистат= 086;м) не встановлен= 072;.

Стан пацієнтів, які одночасно отримують т&#= 1077;нофовіру дизопрокси= 083; та софосбувір/&#= 1074;елпатасвір= /воксилапре = 74;ір, потрібно контролюва= 090;и щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопрокси= 083;ом (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я»).

А= ;нтибіотики

Рифампіци= 085;/

долутегра= 074;ір

 

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43 %;

Cτ ↓ 72 %

(індукці&= #1103; UGT1A1 і CYP3A ферментів)

 

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для доросли&#= 1093; становить 50 мг 2 рази на = 76;обу при прийомі разом із рифампіцин= 086;м. Педіатричн= 080;м пацієнтам д&#= 1086;бову дозу, розрахован= 091; за  масою тіла, слід розділити на 2 прийоми.
У разі інфекції, ст&= #1110;йкої до інгібіторі= 074; інтегрази, слід уникат&#= 1080; одночасног= 086; застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру та рифампіцин= 091;.

Рифабутин/&#= 1076;олутеграві= р

 

Долуте= гравір ↔

AUC ↓ 5 %; Cmax ↑ 16 %;

Cτ ↓ 30 %

(індукці&= #1103; UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Не потрібнl= 6; коригувати дозу.

Протигрибк= ;ові засоби

Флукон= азол

Ітрако= назол

Кетоко= назол

Посако= назол

Ворико= назол

 

Теоретично не очікується взаємодії з долутеграв= 110;ром, тенофовіру дизопрокси= 083;ом або ламівудино= 084;.

Прот= ;иепілептич = 85;і препарати

Карбам= азепін/

долуте= гравір

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 49 %; Cmax = 595; 33 %;

Cτ ↓ 73 % =

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для доросли&#= 1093; становить 50 мг 2 рази на добу при призначенн= 110; карбамазеп= 110;ну. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за  масою тіла, слід розділити н&#= 1072; 2 прийоми.
Альтернати= 074;у карбамазеп= 110;ну слід застосовув= 072;ти пацієнтам з інфекцією, с&= #1090;ійкою до інгібіторі= 074; інтегрази.

Окскарб&#= 1072;зепін/ долутеграв= 110;р

 

Фенітої&#= 1085;/долутеграв= ;ір

 

Фенобар&#= 1073;італ/ долутеграв= 110;р

 

Долутегра= 074;ір ↓

(не вивчено; очікується зниження у зв’язку з індукцією ферментів UGT1A1 та CYP3A; очікуєт&#= 1100;ся зниження експозиції, яке подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазе&#= 1087;іном)

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для доросли&#= 1093; становить 50 мг 2 рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з вказаними стимулятор= 072;ми метаболізм= 091;. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за масою тіла, слід розділити на 2 прийоми.
Пацієнтам і&#= 1079; резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернати= 074;ні вказаним стимулятор= 072;м метаболізм= 091;.

П= ;ротиаритмі = 95;ні засоби

Дофетил&#= 1110;д/

долутег&#= 1088;авір

Дофетилід ↑

(не вивчено, очікується збільшення у зв’язку з інгібуванн= 103;м транспорте= 088;а OCT2)

Одночасне застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру та дофетиліду протипоказ= 072;не через потенційну небезпеку для життя, викликану високою концентрац= 110;єю дофетиліду. <= o:p>

Блокатори калієвих каналів

Фамприд&#= 1080;н (також відомий як далфамприд= 080;н)/

долутег&#= 1088;авір

Фампридин ↑

Одночасне застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру може викликати судоми через підвищення концентрац= 110;ї фампридину в плазмі через пригн&#= 1110;чення переносник= 072; ОСТ2. Одночасне з&#= 1072;стосування не досліджува= 083;ося, тому протипоказ= 072;не.

= Антацидні засоби та добавки

Антацид, що містить магній або алюміній/ долутеграв= 110;р

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 74 %; Cmax = 595; 72 %

(компле= ;ксне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Антациди, що містять магній або алюміній, не = слід застосовув= 072;ти одночасно із долутеграв= 110;ром (застосовув&#= 1072;ти мінімум за 6 годин до або через 2 години після засто&#= 1089;ування долутеграв= 110;ру).

Добавки кальцію/
долутеграв= 110;р

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37 %; C= 24год ↓ 39 %

(компле= ;ксне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Препарати кальцію, препарати заліза або п&= #1086;лівітаміни не слід заст&= #1086;совувати одночасно з долутеграв= 110;ром (застосовув&#= 1072;ти мінімум за 6 годин до або через 2 години після засто&#= 1089;ування долутеграв= 110;ру).

Добавки заліза/
долутеграв= 110;р

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57 %; C= 24год ↓ 56 %

(комплексн&#= 1077; звʼязуванн = 03; з полівалент= 085;ими іонами)

Мультив&#= 1110;таміни/

долутег&#= 1088;авір

Долуте= гравір ↓

AUC ↓ 33 %; Cmax = 595; 35 % C24год ↓ 32 %

(компле= ;ксне звʼязуванн = 03; з полівалент= 085;ими іонами)

Протид= іабетичні засоби

Метформ&#= 1110;н/

долутег&#= 1088;авір

 

Одноча= сно з 50 мг долутеграв= 110;ру 1 раз на добу:=

метфор= мін ↑

AUC ↑ 79 %; Cmax = 593; 66 %

Одноча= сно з 50 мг долутеграв= 110;ру 2 рази на доб&= #1091;:

метфор= мін ↑

AUC ↑ 145 %; Cmax ↑ 111 %

Необхідно коригувати дозу метформіну на початку та під час припинення одночасног= 086; прийому долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтрим&#= 1082;и глікемічно= 075;о контролю. Пацієнтам і&#= 1079; помірною нирковою недостатні= 089;тю слід коригу&#= 1074;ати дозу метформіну при призначенн= 110; долутеграв= 110;ру, оскільки ризик виникнення лактоацидо= 079;у збільшуєть= 089;я у пацієнтів із помірним&#= 1080; порушенням= 080; функції нирок через підвищення концентрац= 110;ї метформіну.

Конт= ;рацептиви=

Етиніле&#= 1089;традіол та норелгестр= 086;мін/ долутеграв= 110;р

Долуте= гравір ↔

Етиніл= естрадіол ↔

AUC ↑ 3 %; Cmax U= 95; 1 %

Норелг= естромін ↔

AUC ↓ 2 %; Cmax ↓ 11&nb= sp;%

Долутеграв= ;ір не мав фармакодин= 072;мічного впливу на лютеїнізую= 095;ий гормон, фолікулост= 080;мулюючий гормон та прогестеро= 085;. Не потрібно коригувати дозу пероральни= 093; контрацепт= 080;вів при призначенн= 110; долутеграв= 110;ру.

К= ;ортикостер = 86;їди

Преднізон/&#= 1076;олутеграві= р

 

Долуте= гравір ↔

AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6 %;

Cτ ↑ 17 %

Не потрібнl= 6; коригувати дозу.

Зловживанн&= #1103; наркотикам= 080;

Метадо= н/долутегра = 74;ір

 

Долуте= гравір ↔

Метадо= н ↔  <= /p>

AUC ↓ 2 %; Cmax U= 96; 0 %;

Cτ ↓ 1 % <= /o:p>

Не потрібно коригувати дозу.

Рослинні препарати

Звіробі&#= 1081;/долутеграв= ;ір

 

Долутег&#= 1088;авір ↓

(не вивчено; очікується зниження у зв’язку з індукцією ферментів UGT1A1 та CYP3A; очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для доросли&#= 1093; становить 50 мг 2 рази на добу при прийомі разом із препаратам= 080; звіробою. Педіатричн= 080;м пацієнтам добову дозу, розрахован= 091; за масою тіл&= #1072;, слід розділити на 2 прийоми. Альтернати= 074;у препаратам звіробою слід застосовув= 072;ти пацієнтам з інфекцією, стійкою до інгібіторі= 074; інтегрази.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Тестування на антитіла до вірусу гепатиту В слід запропонувk= 2;ти всім пацієнтам п = 77;ред початком терапії, що містить ламівудин і тенофовіру дизопроксиl= 3; (див. далі «Пацієнти з ВІЛ та коінфекцієn= 2; вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)»).

Передача ВІЛ

Ефективна противірусl= 5;а терапія мож = 77; істотно зме = 85;шити ризик передачі ВІ = 51; статевим шляхом. Одна= 082; ризик може бути усунутим не повністю. Тому для запобіганнn= 3; передачі важливо вживати заходи безпеки відповідно до національнl= 0;х та інших авторитетнl= 0;х рекомендацo= 0;й.

ВІЛ-1, стійки = 81; до інгібіторіk= 4; інтегрази<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>

При вирішенні питання про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру за наявност = 10; резистентнl= 6;сті ВІЛ-1 до інгібіторіk= 4; інтегрази потрібно вр = 72;ховувати, що він значн= 086; менш активний що = 76;о вірусних штамів з Q148 із двома або більше вторинними мутаціями в = 10;д G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ефективнісm= 0;ь долутегравo= 0;ру малоймовірl= 5;а, коли його застосовуюm= 0;ь для лікуван = 85;я ВІЛ-1 з таким типом резистентнl= 6;сті до інгібіто = 88;ів інтегрази.=

Реакції гіперчутлиk= 4;ості

Реакції гіl= 7;ерчутливос= 090;і, пов’язані з долутегравo= 0;ром, характеризm= 1;ються висипаннямl= 0;, с = 90;руктурними змінами, а іноді – порушеннямl= 0; функцій окремих органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінк = 80;. Застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру та інших препаратів слід негайн = 86; припинити у разі розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості (значні висипання або висипан = 85;я, що супроводжуn= 2;ться підвищенняl= 4; рівня ферментів печінки, гар= 103;чкою, загальним нездужанняl= 4;, втомою, боле= 084; у м’язах або суглобах, пухирями, ураженнями слизової оболонки ротової порожнини, к= 086;нʼюнктивіт&#= 1086;м, набряком обличчя, еозинофіліn= 8;ю та ангіоедемоn= 2;). Клінічний стан, включа= 102;чи рівень амінотрансm= 2;ерази печінки та б= 110;лірубіну, слід контролюваm= 0;и. Зволікання = 10;з припиненняl= 4; лікування долутегравo= 0;ром або іншими препаратамl= 0; при виникненні = 88;еакцій гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; небезпечноo= 1; для життя алергічної реакції.

Синдром імунної реактиваціo= 1;

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; вираженою і = 84;унною недостатніl= 9;тю на початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові умовно-пато = 75;енні патогени та спричинити серйозні клінічні стани або посилити симптоми. За= 079;вичай такі реакці = 11; виникають протягом перших кіль = 82;ох тижнів або місяців КАР = 58;. Прикладами таких стані = 74; є цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані або вогнищеві мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати т = 72; лікувати у разі необхідносm= 0;і.

Також повідомлялl= 6;ся про аутоімунні розлади (так= 110; як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит), я = 82;і виникали в процесі відновленнn= 3; імунітету. Однак час виникнення захворюванl= 5;я, про який повідомлялl= 6;ся, є більш варіабельнl= 0;м, і ці явища можуть виникнути через багат = 86; місяців після початку лікування.

Підвищений рівень ферментів печінки, що відповідає синдрому ві = 76;новлення імунітету, визначався = 91; деяких пацієнтів, які мали гепатит В аб= 086; С на початку терапії долутегравo= 0;ром. Моніторинг функцій печінки рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; гепатитом &#= 1042; або С. Особливо обережно слід розпоч = 80;нати або підтримуваm= 0;и ефективну терапію гепатиту В (дотримуючи = 89;ь рекомендацo= 0;й щодо лікування) н= 072; початку терапії на основі долутегравo= 0;ру у пацієнтів = 079; гепатитом В.

= 055;анкреатит

Лікування препаратом слід негайн = 86; припинити, якщо виникають клінічні ознаки, симп= 090;оми або лабораторнo= 0; порушення, які свідчат = 00; про панкреатит (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«По&= #1073;ічні реакції»).

Функці= 103; нирок

Ламівудин o= 0; тенофовіру дизопроксиl= 3; виводяться головним чином нирками шляхом клуб = 86;чкової фільтрації та активної канальцевоo= 1; секреції. Пр= 077;парат не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; помірними або вираженими порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Пацієнти з помірними або вираженими порушеннямl= 0; функції нирок потребують коригуваннn= 3; дози ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у, чого неможливо досягти при застосуванl= 5;і комбінованl= 6;ї таблетки (див. розділи <= /span>«Фармак= 086;кінетика» та= «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Повідомлялl= 6;ся про ниркову недостатніl= 9;ть, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатk= 7;мію та проксима = 83;ьну тубулопатіn= 2; (включаючи синдром Фан = 82;оні) на тлі застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у в клінічній практиці (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«По&= #1073;ічні реакції»).

Рекомендує= ;ться розраховувk= 2;ти кліренс кре = 72;тиніну/швид&= #1082;ість клубочковоo= 1; фільтрації = 91; всіх пацієнтів д = 86; початку терапії та, якщо це клінічно доцільно, пі= 076; час терапії = 087;репаратом. Якщо тест на креатинін регулярно доступний, перед початком терапії, що містить тен = 86;фовіру дизопроксиl= 3;, слід використовm= 1;вати розрахункоk= 4;ий показник швидкості клубочковоo= 1; фільтрації на початковомm= 1; рівні. Якщо тест на креатинін недоступниl= 1; у звичайному режимі, то для виявлення глікозурії або вираженої нефротоксиm= 5;ності тенофовіру дизопроксиl= 3;у пацієнтам без факторі = 74; ризику можн = 72; застосуватl= 0; індикаторнo= 0; смужки для експрес-ана = 83;ізу сечі. Тестування на креатині = 85; особливо доцільно проводити пацієнтам і = 79; високим ризиком розвитку порушень ни = 88;ок (пацієнтам літнього віку, тим, хто має супутні захворюванl= 5;я нирок, трива= 083;ий цукровий діабет або неконтрольl= 6;вану гіпертензіn= 2; та отримуют = 00; інгібітори протеази аб = 86; нефротоксиm= 5;ні препарати) д= 083;я виявлення подальшого прогресуваl= 5;ня ниркової недостатноl= 9;ті та запобіга = 85;ня йому. Корист= 100; та ризики потрібно ре = 90;ельно зважити. При можливості = 91; цих пацієнт = 10;в також слід контролюваm= 0;и рівень фосф = 72;ту в сироватці крові. Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) абl= 6; кліренс креатиніну знижується до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, як= 080;й отримує цей препарат, функцію нир = 86;к потрібно повторно оцінити протягом одного тижн = 03;, включаючи вимірюваннn= 3; рівня глюко = 79;и у крові, концентрацo= 0;ю калію в кров= 110; та глюкози в сечі (див. роз&= #1076;іл &laqu= o;Побічні реакції», проксимальl= 5;а тубулопатіn= 3;). Оскільки інтервал дозування окремих компонентіk= 4; комбінован&#= 1086;го препарату н = 77; може бути змінений, лікування цим препара = 90;ом необхідно перервати у пацієнтів і = 79; підтвердже&= #1085;им кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або k= 9;меншенням рівня фосфату у сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).<= /p>

Тимчасове припинення лікування слід також розглянути = 91; разі прогресуючl= 6;го зниження функції нирок, коли не виявлено іншої причи = 85;и. У разі необхідносm= 0;і припинення терапії одним із компонентіk= 4; або зміни дози однієї = 079; діючих речо = 74;ин лікарськогl= 6; засобу застосовуюm= 0;ь окремі препарати долутегравo= 0;ру, ламівудину = 90;а дизопроксиl= 3;у тенофовіру.

Слід уникати призначеннn= 3; препарату у разі одночасногl= 6; або недавнього застосуванl= 5;я нефротоксиm= 5;ного лікарськогl= 6; засобу (наприклад, високих або багаторазоk= 4;их доз нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них препаратів, аміноглікоk= 9;идів, амфотерициl= 5;у В, фоскарнету, ганцикловіl= 8;у, пентамідинm= 1;, ванкоміцинm= 1;, цидофовіру, інтерлейкіl= 5;у-2). Якщо супутн = 08; застосуванl= 5;я препарату т = 72; нефротоксиm= 5;них препаратів необхідне, функції нирок слід контролюваm= 0;и щотижня (див. розділ «В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тенофовіру дизопроксиl= 3; клінічно не оцінювали у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, які виводяться одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортнo= 0; білки транспортеl= 8;а органічногl= 6; аніону людини (hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір, відомий нефротоксиm= 5;ний лікарський засіб). Ці ниркові транспортнo= 0; білки можут = 00; бути відповідалn= 0;ними за канальце = 74;у секрецію і частково за ниркову елімінацію = 90;енофовіру та цидофовіру. Отже, фармакокінk= 7;тика цих лікарських = 79;асобів, які секретуютьl= 9;я одним і тим же нирковим = 096;ляхом, включаючи транспортнo= 0; білки hOAT 1 і 3 або = MRP 4, може бути модифіковаl= 5;а при їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і. За винятком крайньої необхідносm= 0;і, одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які виділяютьсn= 3; одним і тим же нирковим шляхом, не рекомендуєm= 0;ься, але якщо так= 077; застосуванl= 5;я необхідне, слід контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к щотижня (див. розділ «В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієн= 090;и літнього віку

У пацієнтіk= 4; літнього віку частіш = 77; спостерігаn= 8;ться зниження функції нирок, тому слід проявляти обережністn= 0; при застосу = 74;анні таким пацієнтам тенофовіру дизопроксиl= 3;у.

Кістко= 074;і ефекти

У контрольовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; у дорослих, у яких порівнювалl= 0; тенофовіру дизопроксиl= 3; та ставудин (кожен у поєднанні з ламівудиноl= 4; та ефавіренцоl= 4;), мінеральна щільність кісток (МЩК) х&= #1088;ебта знижуваласn= 3;, а кісткові біомаркери змінювалисn= 0; від вихідни = 93; показників = 74; обох групах лікування, але зміни були значно більшими у групі теноф = 86;віру дизопроксиl= 3;у на 144 тижні. Зниження МЩ = 50; стегна було значно вищи = 84; у цій групі до 96 тижнів. Однак протягом 144 тижнів ризи = 82; переломів н = 77; збільшувавl= 9;я і не було дан&#= 1080;х про клінічн = 86; значимі відхилення = 91; кістках.

У інфікованиm= 3; ВІЛ-1 підлітків віком від 12 ро= ків середній показник приросту кісток був меншим у групі застосуванl= 5;я тенофовіру = 76;изопроксил&#= 1091; порівняно з групою плац = 77;бо. На скелетни = 81; ріст впливу не виявлено. Маркери обороту кісток у підлітків, які застосо = 74;ували тенофовіру дизопроксиl= 3;, дають змогу припустити збільшення кісткової оборотностo= 0;, що відповідає ефектам у до= 088;ослих. Через можливий вплив тенофовіру на кісткови = 81; метаболізм = 87;репарат слід застосовувk= 2;ти підліткам віком до 18 років лише т= 086;ді, коли очікувана користь пер = 77;вищує можливий ризик (див. також розді = 83; «По&= #1073;ічні реакції»).

Аномалії кісток (нечасто спр= 080;чиняють переломи) можуть бути пов’язані з проксимальl= 5;ою нирковою тубулопатіn= 8;ю (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«По&= #1073;ічні реакції»). Якщо є підозра на кісткові порушення, т= 086; слід отримати відповідну консультацo= 0;ю.

Остеон= 077;кроз

Повідомлял= ;ося про остеонекроk= 9;, особливо у пацієнтів і = 79; запущеною ВІЛ-хворобо = 02; або після тривалої КА = 56;Т. Етіологія може бути багатофактl= 6;рною і включати застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, зловживаннn= 3; алкоголем, сильну імунодепреl= 9;ію та надмірну масу тіла. Пацієнтів слід попередити про необхід = 85;ість звертатися до лікаря, якщо у них виникли бол = 10; в суглобах, скутість суглобів аб = 86; утруднення під час руху.

Функція печінки

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату н = 77; встановленo= 0; для пацієнтів з = 10; значними ос = 85;овними порушеннямl= 0; печінки. Пацієнти з раніше існуючою дисфункцієn= 2; печінки, вкл= 102;чаючи хронічний активний гепатит, маю= 090;ь підвищену частоту порушень функції печ = 10;нки під час КАРТ, і їх слід контролюваm= 0;и відповідно до стандарт = 85;ої практики. Якщо є дані про погірше = 85;ня захворюванl= 5;я печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про перериваннn= 3; або припинення лікування.=

Пацієн= 090;и з ВІЛ та коінфекцієn= 2; вірусом геп = 72;титу В (ВГВ) або С (ВГС)

Медичні працівники повинні вра = 93;овувати сучасні відповідні рекомендацo= 0;ї щодо лікування для оптимальноk= 5;о контролю ВІЛ-інфекці = 11; у пацієнтів, коінфіковаl= 5;их ВГС або ВГС.

У пацієнтіk= 4; із хронічним гепатитом В або С, які отримують К = 40;РТ, підвищений ризик виник = 85;ення тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінк = 80;. У разі супут= 085;ьої противірусl= 5;ої терапії гепатиту В або С також н&#= 1077;обхідно враховуватl= 0; відповідну інформацію про ці лікарські засоби.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксиl= 3; також активні про = 90;и ВГВ. Тому припинення прийому пре = 87;арату у пацієнтів, коінфіковаl= 5;их ВІЛ та ВГВ, може бути пов’язане з тяжким загостреннn= 3;м гепатиту. Пацієнтам, коінфіковаl= 5;им ВІЛ та ВГВ, як&= #1110; припиняють прийом преп = 72;рату, необхідне ретельне як клінічне, та= 082; і лаборатор = 85;е спостережеl= 5;ня протягом принаймні 6 м&#= 1110;сяців після припинення лікування. Якщо необхі = 76;но, відновленнn= 3; терапії гепатиту В може бути обґрунтоваl= 5;им. Пацієнтам і = 79; запущеною хворобою печінки або цирозом при = 87;инення лікування н = 77; рекомендуєm= 0;ься, оскільки загостреннn= 3; гепатиту після відміни лікування може призве = 89;ти до декомпенсаm= 4;ії печінки.

= 047;агострення гепатиту<= /i>

Спалахи захворюванl= 5;я під час лікування.= Спонтанні загостреннn= 3; при хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризm= 1;ються тимчасовим підвищенняl= 4; рівня алані = 85;амінотранс&#= 1092;ерази (АЛТ) у сироватці крові. Після початку противірусl= 5;ої терапії рів = 77;нь сироватковl= 6;ї АЛТ може збільшитисn= 3; у деяких пацієнтів (д= 080;в. розділ «По&= #1073;ічні реакції»). У пацієнтів і = 79; компенсоваl= 5;им захворюванl= 5;ям печінки підвищення АЛТ у сироватці крові зазви = 95;ай не супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; концентрацo= 0;ї білірубіну = 74; сироватці крові або декомпенсаm= 4;ією печінки. Пацієнти з цирозом можуть мати більш високий ризик декомпенсаm= 4;ії печінки піс = 83;я загостреннn= 3; гепатиту, а тому під час терапії слі = 76; уважно стежити за с= 090;аном таких пацієнтів.=

Спалахи захворюванl= 5;я після припинення = 83;ікування. Повідомлялl= 6;ся про загостреннn= 3; гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію гепатиту В. Загостреннn= 3; після лікування зазвичай пов’язані з підвищенняl= 4; ДНК ВГВ, і більшість, вірогідно, проходять самостійно. Однак повідомлялl= 6;ся про тяжкі загостреннn= 3;, зокрема летальні. Фу= 085;кцію печінки слі = 76; регулярно контролюваm= 0;и як клінічно, &#= 1090;ак і лабораторнl= 6; протягом принаймні 6 місяців після припинення терапії гепатиту В. Якщо необхідно, можливе відновленнn= 3; терапії гепатиту В. = 59; пацієнтів і = 79; запущеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування н = 77; рекомендуєm= 0;ься, оскільки за = 75;острення гепатиту після припинення = 83;ікування може призвести д = 86; декомпенсаm= 4;ії печінки.=

Спалахи захворюванl= 5;я печінки особливо се = 88;йозні, а іноді й летальні, у пацієнтів з декомпенсоk= 4;аною хворобою пе = 95;інки.

Против= 110;русні засоби прот = 80; ВГС

Показано, щ = 86; одночасне застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у з ледіпасвірl= 6;м/ софосбувірl= 6;м, софосбувірl= 6;м/велпатасв&#= 1110;ром або софосбувірl= 6;м/велпатасв&#= 1110;ром/ воксилапреk= 4;іром збільшує плазмову концентрацo= 0;ю тенофовіру, особливо пр = 80; застосуванl= 5;і разом із терапією ВІ = 51;, що містить тенофовіру дизопроксиl= 3; та фармакокінk= 7;тичний підсилювач. Тому стан пацієнтів, які отримую = 90;ь ледіпасвір/ = 89;офосбувір, софосбувір/ = 74;елпатасвір або софосбу = 74;ір/велпатас&= #1074;ір/воксилаl= 7;ревір одночасно з тенофовіру дизопроксиl= 3;ом, слід контро = 83;ювати щодо виникнення побічних ре = 72;кцій, пов’язаних = 10;з тенофовіру дизопроксиl= 3;ом.

Одночасне застосуванl= 5;я з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /i>

Фіксовану комбінацію не слід застосовувk= 2;ти одночасно з іншими лікарськимl= 0; засобами, що містять як активні компоненти долутегравo= 0;р, ламівудин або тенофовіру дизопроксиl= 3;.

Через подібність = 79; ламівудиноl= 4; комбінацію не слід вводити одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабo= 0;н. Препарат не слід призначати одночасно з лікарськимl= 0; засобами, що містять адефовіру дипівоксил або тенофовіру алафенамід.

Одночасне застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у та диданозину не рекомендуєm= 0;ься, оскільки вплив диданозину значно збіл = 00;шується після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з тенофовір = 91; дизопроксиl= 3;ом (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялl= 6;ся про рідкісн = 10; випадки пан = 82;реатиту та лактоацидоk= 9;у, іноді летального.

Поєднання ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Немає даниm= 3; про безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я комбінованl= 6;го долутегравo= 0;ру, ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у у поєднанні = 079; іншими антиретровo= 0;русними засобами.=

Опортуніст= ;ичні інфекції<= /i>

У пацієнтіk= 4;, які отримують п = 88;епарат або будь-яку іншу антиретровo= 0;русну терапію, можуть продовжуваm= 0;и розвиватисn= 3; умовно-пато = 75;енні інфекції та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці = 11;. Тому пацієнти повинні зал = 80;шатися під ретельним клінічним спостережеl= 5;ням медичних працівникіk= 4;, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Маса тіла та метаболічнo= 0; параметри<= /span>

Під час антиретровo= 0;русної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів і гл= 102;кози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з = 10; ступенем контролю захворюванl= 5;я та способом = 078;иття. Щодо підвищення рівня ліпідів у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає жодни = 93; вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендацo= 0;ї щодо моніторингm= 1; рівня ліпідів та глюкози в кр= 086;ві під час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідносm= 0;і потрібно коригувати ліпідні розлади.

Мітохо= 085;дріальна дисфункція=

Н = 91;клеозидні та нуклеотиднo= 0; аналоги мож = 91;ть спричинити мітохондріk= 2;льне ураження рі = 79;ного ступеня. Повідомлялl= 6;ся про мітохондріk= 2;льну дисфункцію = 91; ВІЛ-негатив = 85;их немовлят, як= 110; внутрішньоm= 1;тробно або постнатальl= 5;о зазнали впливу нуклеозиднl= 0;х аналогів; в основному ц = 77; стосується терапії, що містить зид = 86;вудин. Основними побічними реакціями є гематологіm= 5;ні (анемія, нейтропеніn= 3;) та метаболічнo= 0; (гіперлакта = 90;емія, гіперліпасk= 7;мія). Ці реакції ч= 072;сто є минущими. Повідомлялl= 6;ся про деякі не= 074;рологічні порушення пізнього початку (гіп= 077;ртензія, судоми, порушення поведінки). Наскільки н = 77;врологічні порушення минущі або постійні, до= 090;епер невідомо. Будь-яка дитина, яка внутрішньоm= 1;тробно піддаваласn= 3; впливу нуклеозиднl= 0;х і нуклеотиднl= 0;х аналогів, навіть ВІЛ-негатив = 85;а, повинна пройти клінічне та лабораторнk= 7; обстеження щодо можливої мітохондріk= 2;льної дисфункції = 91; разі наявності відповідниm= 3; ознак або симптомів. Ц= 110; результати не впливают = 00; на національнo= 0; рекомендацo= 0;ї з антиретровo= 0;русної терапії вагітних що = 76;о запобіганнn= 3; вертикальнo= 0;й передачі ВІ = 51;.

Допоміk= 8;ні речовини<= /i>

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід &#= 1073;ути обережним при застосуванl= 5;і його = пацієнтам, які дотримуютьl= 9;я дієти з конт= 088;ольованим вмістом натрію.

Лікарський засіб містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; рідкісною вродженою непереносиl= 4;істю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбm= 4;ією глюкози-гал = 72;ктози.

Ц = 77;й лікарський засіб містить маніт, який м&#= 1086;же чинити м’як = 91; проносну ді = 02;.

 

Зас= тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

В = 72;гітність=

Долу&= #1090;егравір

Попереk= 6;ні дані спостережнl= 6;го дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували збільшену частоту вин = 80;кнення дефектів не = 88;вової трубки (ДНТ) (0,67 %) у плода у разі прийом = 91; матір’ю долутегравo= 0;ру на момент зачаття порівняно з відповідноn= 2; частотою у разі прийом = 91; антиретровo= 0;русної терапії, що н&#= 1077; містить долутегравo= 0;ру (0,1 %). Однак огляд більш зрілих результатіk= 4; дослідженнn= 3;, даних, отриманих в інших країнах, моделюваннn= 3; ризиків на рівні популяції загалом та п= 077;реваг застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру жінкам репродуктиk= 4;ного віку показали, що ризик розвитку ДН = 58; менший, ніж повідомлялl= 6;ся спочатку, зважений оціночний ризик 0,36 % (95 % ДІ 0= ,01–0,62). Хоча ризик розвитку ДН = 58; залишаєтьсn= 3; статистичнl= 6; вищим, ніж такий при застосуванl= 5;і інших антиретровo= 0;русних препаратів = 90;а фоновий показник, абсолютний ризик залиш = 72;ється дуже низьки = 84;. Постійний нагляд необ = 93;ідний для остаточногl= 6; підтверджеl= 5;ня або спросту = 74;ання інформації про збільшену ч = 72;стоту виникнення = 44;НТ, і кілька досліджень продовжуютn= 0;ся щодо цього.

ДНТ виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (після цього нервові трубки закр = 80;ваються). Отримані дані свідчать пр = 86; те, що будь-як&= #1080;й підвищений ризик буде пов’язаний із впливом долутегравo= 0;ру в період преконцепцo= 0;ї, а не на більш пізніх термінах вагітності.

Це ж обсерваційl= 5;е дослідженнn= 3; показує, що з&#= 1072;стосування долутегравo= 0;ру та антиретр = 86;вірусної терапії, що містить ефавіренц (к= 086;мпаратор), на більш пізніх термінах вагітності дають порів = 85;янні результати вагітності.

Доведеl= 5;о, що долутегравo= 0;р перетинає плаценту у тварин. У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; не було виявлено несприятлиk= 4;их результатіk= 4; розвитку плода у тварин, включаючи Д = 53;Т.

Дотепеl= 8; тривають активні дослідженнn= 3; та спостере = 78;ення за вагітним = 80; жінками, які піддаються впливу долутегравo= 0;ру на момент зачаття. Більше 1000 результатіk= 4; впливу долутегравo= 0;ру у другому та третьому триместрах вагітності не свідчать про збільшення ризику вини = 82;нення вад розвитк = 91;.

Жінки в першому триместрі вагітності повинні бут = 80; поінформовk= 2;ні про, можливо, збільшений ризик ДНТ у плода при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру. Схеми антиретровo= 0;русної терапії можуть змін = 02;ватись залежно від індивідуалn= 0;ної оцінки переваг/риз = 80;ку та місцевих обставин.=

Більше 1000 результатіk= 4; впливу долутегравo= 0;ру на жінок у другому та третьому триместрі вагітності свідчать пр = 86; відсутністn= 0; підвищеногl= 6; ризику несприятлиk= 4;их наслідків пологів.

Ламі&= #1074;удин і тенофовір = 91; дизопроксиl= 3;

Дослідk= 8;ення на тваринах = 085;е вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив тенофовіру дизопроксиl= 3;у або ламівуд = 80;ну на репродуктиk= 4;ну функцію. Безпека застосуванl= 5;я тенофовіру вагітним жі = 85;кам остаточно н = 77; встановленk= 2;. Однак для виявлення принаймні дворазовогl= 6; збільшення ризику зага = 83;ьних вроджених дефектів відстежуваl= 3;ася достатня кількість результатіk= 4; впливу цих препаратів на жінок у першому триместрі. З= 072; результатаl= 4;и досліджень було встановленl= 6;, що при прийомі тен = 86;фовіру дизопроксиl= 3;у або ламівудину збільшення вроджених вад не спостерігаn= 8;ться.

Жінк&= #1080; репродуктиk= 4;ного віку

Незважk= 2;ючи на те, що абсолютний ризик низьк = 80;й, залишаєтьсn= 3; можливість приблизно т = 88;икратного збільшення ризику ДНТ у плода у разі прийому жінкою в період прек = 86;нцепції долутегравo= 0;ру порівняно з іншими ВІЛ-препара = 90;ами, включаючи ефавіренц. Жінкам слід надати інфо = 88;мацію про переваг = 80; та ризики, щоб зробити = 086;бґрунтован&= #1080;й вибір щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру або використанl= 5;я іншої антиретровo= 0;русної терапії. Вибір альте = 88;нативного варіанту може відрізнятиl= 9;я залежно від індивідуалn= 0;ної оцінки переваг/риз = 80;ку та місцевих обставин.

Якщо це можливо, жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід пройти тестування на вагітність = 76;о початку прийому долутегравo= 0;ру. Жінок репро = 76;уктивного віку, які приймають препарат, слід попередити про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї.

Пері&= #1086;д годування груддю

Долутеk= 5;равір, ламівудин т = 72; тенофовіру дизопроксиl= 3; виявляютьсn= 3; у грудному молоці жіно = 82;. Препk= 2;рат не слід застосовувk= 2;ти під час годування г = 88;уддю.

Ферт&= #1080;льність

Немає даних про вплив долутегравo= 0;ру на фертильнісm= 0;ь чоловіків т = 72; жінок. Дослідженнn= 3; на тваринах показують в = 10;дсутність впливу долутегравo= 0;ру на фертильн = 10;сть самців чи самок. Дослідженнn= 3; на тваринах показують відсутністn= 0; шкідливого впливу долутегравo= 0;ру, ламівудину та тенофові = 88;у дизопроксиl= 3;у на фертильнісm= 0;ь.

 

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнm= 0;ів слід проінформуk= 4;ати, що препарат може викликати запаморочеl= 5;ня. Клінічний стан пацієнта та побічні реа = 82;ції препарату слід враховуватl= 0; для оцінки здатності пацієнта керувати ав = 90;омобілем або працювати з іншими механізмамl= 0;.=

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Препарk= 2;т повинен призначати лікар, який м&#= 1072;є досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Дози<= o:p>

Дорослі

Доз= а препарату становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Коригуванн= ;я дози

Якщ= о показано припинення терапії одним із компонентіk= 4; препарату або необхідна зміна дози, слід застосовувk= 2;ти окремі препарати долутегравo= 0;ру, ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у. Необхідно в = 88;ахувати відповідну інформацію = 97;одо застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Кол= и відомо або підозрюєтьl= 9;я, що у пацієнт= 072; інфекція ВІЛ-1 є резистентнl= 6;ю до інгібіто = 88;ів інтегрази, необхідні додаткові дози долуте = 75;равіру. Для отримання додаткової = 10;нформації потрібно враховуватl= 0; інформацію про лікарський засіб долут = 77;гравір.

Д= ;іти віком від 12 років з масою тіла не менше 40&n= bsp;кг

Доз= а для дітей віком в= ;ід 12 років з масою тіла не менше 40 кг з ВІЛ-1 інфекцією, н= 077; резистентнl= 6;ю до інгібіто = 88;ів інтегрази, становить 1 таблетку пр = 77;парату 1 раз на добу. Недостатньl= 6; інформації про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру дітям із ВІЛ-1 інфекцією, стійкою до інгібіторіk= 4; інтегрази.=

Діти

Пре= парат не слід застосовувk= 2;ти дітям з масо= 102; тіла менше 40 кг, оскільки не можна досягти відповідниm= 3; коригувань дози цього лікарськогl= 6; засобу. Потрібні окремі преп = 72;рати, що містять менші кількості долутегравo= 0;ру, тенофовіру дизопроксиl= 3;у або ламівуд = 80;ну.

Пацієнти літнього віку

Пре= парат слід з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти пацієнтам літнього віку (див. розділ «О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Порушення функції нирок

= 051;егке порушення функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв)

Коригу= 074;ати дозу не потрібно пацієнтам і = 79; легкими порушеннямl= 0; функції нирок.

= 055;омірне або виражен = 77; порушення функції нир = 86;к (кліренс креатиніну > 50 мл/хв)

Пре= парат не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ= ;и &laqu= o;Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка» та «Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я»), оскільки відповідні коригуваннn= 3; дози неможл = 80;ві. Таким пацієнтам слід застосовувk= 2;ти окремі препарати долутегравo= 0;ру, ламівудину та тенофовіру дизопроксиl= 3;у.

Порушення функції печінки

Кор= игувати дозу не потрібно пацієнтам і = 79; легкими або помірни = 84;и порушеннямl= 0; функції печінки (ступінь А або В за Чайл&#= 1076;ом-П’= ;ю). Немає даних щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру пацієнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (ступінь С за &= #1063;айлдом-П’ю), тому препар = 72;т слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; цим пацієнт = 72;м.

Припинення терапії

Якщ= о терапію пре = 87;аратом припинено у пацієнтів, коінфіковаl= 5;их ВІЛ та вірусом гепатиту В (ВГВ), за станом цих п= 072;цієнтів слід ретельно стежити щод = 86; виникнення ознак загос = 90;рення гепатиту (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Пропущена доза

Якщ= о пацієнт пропустив прийом дози = 087;репарату, її слід прийняти якнайшвидшk= 7; за умови, що д&= #1086; прийому наступної дози залишаєтьсn= 3; більше 12 годин. Якщо до прийому наступної дози залиша = 08;ться менше 12 годин, пропущену дозу прийма = 90;и не потрібно, слід приймати наступну до = 79;у у звичайний час.

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я

Пер= оральне застосуванl= 5;я.

Таб= летку препарату рекомендуєm= 0;ься ковтати цілою, запиваючи в = 86;дою.

Пре= парат зазвичай можна приймати разом з їжею або між прийомами їжі.

Якщо ВІЛ-1 є стійким до інгібіторіk= 4; інтегрази, п= 088;епарат бажано приймати разом із їже= 102; для підвищення абсорбції (особливо па= 094;ієнтам із мутаціям = 80; Q148).

 

Діти.

Пре= парат застосовуюm= 0;ь дітям віком від 12 років з масою тіла н= 077; менше 40 кг. Препарат не слід застосовувk= 2;ти дітям з масо= 102; тіла менше 40 кг, оскільки не можна досягти відповідниm= 3; коригувань дози цього лікарськогl= 6; засобу.

 

Передоk= 9;ування.

У разі передозуваl= 5;ня стан пацієнта необхідно контролюваm= 0;и щодо виявлення ознак токси = 95;ності (див. розділ «Побічні реакції») та застосовувk= 2;ти стандартне підтримуючk= 7; лікування.=

Не існує специфічноk= 5;о лікування передозуваl= 5;ня препаратом. Якщо виника = 08; передозуваl= 5;ня, пацієнту слід надати підтримуючk= 7; лікування з відповідниl= 4; моніторингl= 6;м у разі необхідносm= 0;і. Оскільки незначну кількість ламівудину було видале = 85;о за допомого = 02; (4-годинного) гемодіалізm= 1;, безперервнl= 6;го амбулаторнl= 6;го перитонеалn= 0;ного діалізу та а= 074;томатизова&= #1085;ого перитонеалn= 0;ного діалізу, невідомо, чи буде постійний гемодіаліз = 82;лінічно сприятливиl= 4; при передозуваl= 5;ні ламівудину. Тенофовіру = 76;изопроксил можна видалити шляхом гемо = 76;іалізу; середній кліренс гемодіалізm= 1; тенофовіру дизопроксиl= 3;у становить 134 мл/хв. Елімі= нація тенофовіру дизопроксиl= 3;у методом перитонеалn= 0;ного діалізу не вивчалася. О= 089;кільки долутегравo= 0;р сильно зв’язуєтьсn= 3; з білками пл= 072;зми крові, малоймовірl= 5;о, що він виводиться під час діал= 110;зу.

 

Побічнo= 0; реакції.

Дані клінічних випробуванn= 0; використовm= 1;вались для оцінки частоти побічних подій, пов’я= 079;аних із лікуванням долутегравo= 0;ром. Найбільш тяжкі побіч = 85;і реакції – це реакції гіперчутлиk= 4;ості, які включають висипання і сильний вплив на печінку. Най= 087;оширеніші побічні реа = 82;ції долутегравo= 0;ру – це нудота (13 = %), діарея (18 %) та k= 5;оловний біль (13 %).

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксиl= 3;, повідомлялl= 6;ся про рідкісн = 10; випадки порушення функції нирок, ниркової недостатноl= 9;ті та проксимальl= 5;ої ниркової тубулопатіo= 1; (включаючи синдром Фанконі), що іноді призводять до порушенн = 03; кісткової тканини (нечасто спр= 080;чиняючи переломи). Моніторинг функції нирок реком = 77;ндується пацієнтам, які отримують п = 88;епарат (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Побічні реакції, які вважалися м = 86;жливо пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру, зазначені з = 72; системами організму, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥1/= 10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10 000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10<= /span> 000), частот= 072; невідома (не може бути визначена н = 72; основі наявних даних).

 

Таблицn= 3; 2

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Нечасто

нейтропені= ;я, анемія (зрідка виражена), тромбоцито= 087;енія

Дуже рідко=

чиста аплазія еритроциті= 074;

З боку метаболізм= 091;

Дуже часто=

гіпофосфат= ;емія

Рідко

лактоацидо= ;з

Частота невідома

гіпокалієм= ;ія

З боку дихальної системи, орг&= #1072;нів грудної клітки та середостін= 085;я

Часто

кашель, назальні симптоми

Дуже рідко=

задишка

З боку імунної системи

Нечасто

гіперчутли= ;вість (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я»)

с&#= 1080;ндром імунної реактиваці= 111; (див. розділ «Особ= ;ливості застосуван= 085;я» і також інформацію нижче)

З боку психіки

Часто

безсоння, н = 77;звичні сновидіння, депресія, тривога

Нечасто

с&#= 1091;їцидальні ідеї або спроби самогубств= 072; (особливо у пацієнтів з депресією а&#= 1073;о психічною хворобою)

З боку нервової системи

Дуже часто=

головний біль

Часто

запамороче= ;ння

Дуже рідко=

периферичн= ;а нейропатія (парестезія)<= o:p>

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто=

нудота, діарея

Часто

б&#= 1083;ювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, дискомфорт у животі

Рідко

панкреатит= ;, підвищені рівні сиров&#= 1072;ткових амілаз

Г&#= 1077;патобіліар= ні порушення

Нечасто

гепатит

Рідко

гостра печінкова недостатні= 089;ть

Частота невідома

стеатоз печінки

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто

висипання, свербіж, випадання волосся

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Нечасто

артралгія, міалгія

Частота невідома

р&#= 1072;бдоміоліз, остеомаляц= 110;я (проявляєть&#= 1089;я болем у кістках і нечасто спр&#= 1080;чиняє переломи), мʼязова слабкість, остеонекро= 079;

З боку нирок і сечовиділе= 085;ня

Рідко

Р&#= 1110;дкісна гостра ниркова недостатні= 089;ть, ниркова недостатні= 089;ть, проксималь= 085;а ниркова туб&#= 1091;лопатія (включаючи синдром Фанконі), під= вищення рівня сироватков= 086;го креатиніну

Дуже рідко=

гострий некроз канальців

Частота невідома

н&#= 1077;фрит (включаючи гострий інтерстиці= 072;льний нефрит), нефрогенни= 081; нецукровий діабет

З&#= 1072;гальні розлади

Часто

втома, нездужання, &= #1075;арячка

Дуже рідко=

астенія

Частота невідома

синдром імунного відновленн= 103;

Д&#= 1086;слідження

Часто

підвищення рівня AЛT та аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи (AСT), креатинк = 10;нази

О = 87;ис окремих побічних реакцій=

З = 84;іни креатиніну = 74; сироватці крові

Сироваm= 0;ковий креатинін може збільшуватl= 0;ся в перший тиждень лікування долутегравo= 0;ром, а потім залишатися стабільним. Середня зміна порівняно з базовим рівнем 10 мкм= 086;ль/літр відбулася після 48 тижнів лікування. Збільшення креатиніну було порівнянниl= 4; при різних схемах лікування. Ц= 110; зміни не вважаються клінічно значимими, оскільки не відображаюm= 0;ь зміни швидк = 86;сті клубочковоo= 1; фільтрації.

С = 80;ндром імунної реактиваціo= 1;

У хвори = 93; на ВІЛ з вираженою імунною недостатніl= 9;тю на початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. По= 074;ідомлялося також про аутоімунні порушення (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит), однак час настання є більш змінним, і ці події можут = 00; відбутися через багат = 86; місяців після початку лікування (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

П = 86;рушення функції нирок

Оскільl= 2;и ламівудин т = 72; тенофовіру дизопроксиl= 3; можуть спричинити ураження нирок, реком= 077;ндується контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»). Проксимальl= 5;а ниркова тубулопатіn= 3; зазвичай минає або послаблюєтn= 0;ся після відмі = 85;и тенофовіру дизопроксиl= 3;у. Однак у деяких паці = 08;нтів кліренс креатиніну не повністю нормалізуєm= 0;ься, незважаючи на припинен = 85;я прийому тенофовіру дизопроксиl= 3;у. Пацієнти з ризиком пор = 91;шення функції нирок (наприклад, пацієнти з базовими факторами ниркового р = 80;зику, розвиненою хворобою ВІ = 51; або пацієнт = 80;, які отримують супутні нефротоксиm= 5;ні препарати) мають підвищений ризик непов = 85;ого відновленнn= 3; функції нирок, незважаючи на припинення тенофовіру дизопроксиl= 3;у (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Н = 80;ркова тубулопатіn= 3;

Побічнo= 0; реакції, що можуть виникнути внаслідок проксимальl= 5;ої ниркової тубулопатіo= 1;: рабдоміоліk= 9;, остеомаляцo= 0;я (проявляєть = 89;я болем у кістках і нечасто спр = 80;чиняє переломи), гіпокаліємo= 0;я, м’язова слабкість, міопатія та = 075;іпофосфате&= #1084;ія. Причиною ци = 93; реакцій, ймо= 074;ірно, не може бути терапія тенофовіру дизопроксиl= 3;ом за відсутностo= 0; проксимальl= 5;ої ниркової тубулопатіo= 1;.

В = 79;аємодія з диданозиноl= 4;

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у та диданозину не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це призводить до збільшення на 40–60 % систем= ;ного впливу диданозину, що може підвищити ризик побічних реакцій, пов’язаних = 79; диданозиноl= 4; (див. розділ «В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялl= 6;ся про панкреатит та лактоаци = 76;оз, іноді летальний.=

Мета&= #1073;олічні параметри<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>=

Маса тіла і рівен= 100; ліпідів та глюкози у крові можут = 00; збільшуватl= 0;ся під час анти= 088;етровірусн&= #1086;ї терапії (див. розділ «О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Остеонекро&= #1079;

Повідоl= 4;лялося про випадки остеонекроk= 9;у, особливо у пацієнтів і = 79; загальновиk= 9;наними факторами ризику, прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям на ВІЛ або тривалим впливом КАР = 58;. Частота цьо = 75;о невідома (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Коінфекція гепатитом В або С

У кліні = 95;них дослідженнn= 3;х долутегравo= 0;ру профіль поб = 10;чних реакцій у пацієнтів, коінфіковаl= 5;их гепатитом В та/або С, був аналогічниl= 4; такому у пацієнтів б = 77;з гепатиту за умови, що базові показники ф = 91;нкцій печінки не перевищуваl= 3;и у 5 разів верх&= #1085;ю межу норми. Однак відхи = 83;ення від норми показників AСT та AЛT були більшими у пацієнтів і = 79; коінфекцієn= 2; гепатитом В або С. Підвищення рівня печінкових ферментів, щ= 086; відповідає синдрому імунної реактиваціo= 1;, відбулося у деяких осіб із коінфекцієn= 2; гепатитом В або С на початку терапії дол = 91;тегравіром, особливо у тих, у кого лікування гепатиту В було припинено.=

Обмежеl= 5;і дані про пацієнтів, коінфіковаl= 5;их ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, свідчать пр = 86; те, що профіл&#= 1100; побічних ефектів емтрицитабo= 0;ну та тенофові = 88;у дизопроксиl= 3;у у пацієнтів, коінфіковаl= 5;их ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, був подібний до того у паціє= 085;тів з ВІЛ без коінфекції. Однак, як і слід було очікувати, рівні АСТ та АЛТ підвищувалl= 0;ся частіше, ніж у загальній популяції В = 30;Л-інфікован&= #1080;х.

З = 72;гострення гепатиту після припинення = 83;ікування

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, коінфіковаl= 5;их ВГВ, клінічн= 077; та лаборато = 88;не підтверджеl= 5;ня гепатиту можливе після припинення лікування (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 14.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>«О = 89;обливості застосуванl= 5;я»).

Особ&= #1083;иві групи пацієнтів<= /span>

П = 77;діатрична популяція<= /span>

Обмежеl= 5;і дані щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру дітям та під= 083;іткам (віком від 6 до= 18 років та з масою тіла н= 077; менше 15 кг) свідчать пр = 86; відсутністn= 0; додаткових побічних реакцій, окрім тих, що спостерігаl= 3;ися у дорослих.

Побічнo= 0; реакції, що спостерігаl= 3;ися у педіатрич = 85;их пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксиl= 3;ом або ламівудиноl= 4; як окремими препаратамl= 0;, відповідалl= 0; тим, що спост&#= 1077;рігалися в клінічних дослідженнn= 3;х у дорослих.

Повідоl= 4;лялося про зниженн = 03; МЩК у дітей при застосуванl= 5;і тенофовіру дизопроксиl= 3;у. У ВІЛ-інфіков = 72;них підлітків, які отримув = 72;ли тенофовіру дизопроксиl= 3;, Z-показник МЩК був нижч= 080;м, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У ВІЛ-інфіков = 72;них дітей, які перейшли на тенофовіру дизопроксиl= 3;, Z-показник МЩК був нижч= 080;м, ніж у пацієнтів, які залишились на терапії, що містить ставудин аб = 86; зидовудин.=

П = 72;цієнти літнього віку

Слід проявляти обережністn= 0; при застосуванl= 5;і препарату пацієнтам л = 10;тнього віку, оскільки в них частіше = 089;постерігає&= #1090;ься зниження функції нирок.

 

Термін придатностo= 0;.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці. =

Зk= 3;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

По= 30 або 60 таблеток у пластиковоl= 4;у контейнері = 79; двома пакетиками вологопоглl= 0;нача.

По 90 або 180 таблеток у пластиковоl= 4;у контейнері = 79; трьома пакетиками вологопоглl= 0;нача.

 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Кате&= #1075;орія відпуску.

За рецептом.=

 

Виробник.

ЛЮПІ&= #1053; ЛІМІТЕД.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Юніт-1, Плот № 6A1, 6A<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:106%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>2, Сектор-17, Спешл Ікономік Зоун, Міхан, Нагпур, Маха= 088;аштра 441108, Індія.

------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140 Content-Location: file:///C:/680AD646/UA190030101_440F.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140 Content-Location: file:///C:/680AD646/UA190030101_440F.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140 Content-Location: file:///C:/680AD646/UA190030101_440F.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140 Content-Location: file:///C:/680AD646/UA190030101_440F.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140 Content-Location: file:///C:/680AD646/UA190030101_440F.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D81E6F.E3DCA140--