ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

АДЕМПАС®

(ADEMPAS®)

Склад:

діюча речовина:ріоцигуат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 0,5
мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1,0
мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1,5
мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,0
мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5
мг ріоцигуату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, лактози моногідрат,
магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, пропіленгліколь,
титану діоксид (Е 171) або заліза оксид червоний (Е 172), або заліза оксид
жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті
плівковою оболонкою.

Основні
фізико-хімічні властивості:

таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг:круглі двоопуклі таблетки білого
кольоруз тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням
«R» і «0,5» – з іншого боку;

таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, по 1 мг: круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого
кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням
«R» і «1» – з іншого боку;

таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, по 1,5 мг: круглі двоопуклі таблетки
жовто-оранжевого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного
боку та тисненням «R» і «1,5» – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: круглі двоопуклі таблетки
блідо-оранжевого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного
боку та тисненням «R» і «2» – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг: круглі двоопуклі таблетки
червоно-оранжевого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з
одного боку та тисненням «R» і «2,5» – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антигіпертензивні засоби для лікування легеневої
артеріальної гіпертензії.

Код АТХ C02KX05

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ріоцигуат є
стимулятором розчинної гуанілатциклази (рГЦ) – ферменту, який присутній в
серці, легенях та є рецептором оксиду азоту (NO).

При
зв’язуванні NO з рГЦ під дією ферменту відбувається посилення синтезу
сигнальної молекули циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Внутрішньоклітинний
цГМФ відіграє важливу роль у регулюванні судинного тонусу, процесів
проліферації, фіброзу та запалення.

Легенева
гіпертензія пов’язана з дисфункцією ендотелію, погіршенням синтезу оксиду азоту
та недостатньою активацією ланцюга NO – рГЦ – цГМФ.

Ріоцигуат
має подвійний механізм дії: підвищує чутливість рГЦ до ендогенного NO,
стабілізуючи його зв’язування з рГЦ, а також напряму стимулює рГЦ через інший
активний центр, незалежно від NO.

Ріоцигуат
стимулює шлях NO – рГЦ – цГМФ, що призводить до збільшення вироблення цГМФ.

Фармакодинамічна дія. Ріоцигуат стимулює шлях NO – рГЦ - цГМФ, внаслідок чого відбувається
суттєве поліпшення гемодинаміки легеневих судин та збільшення толерантності до
фізичного навантаження у пацієнтів.

Існує прямий
взаємозв’язок між концентрацією ріоцигуату в плазмі та гемодинамічними
параметрами, такими як загальний периферичний судинний опір, систолічний тиск
крові, легеневий судинний опір та об’ємна швидкість кровотоку серця.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти з хронічною тромбоемболічною легеневою
гіпертензією. Було проведено рандомізоване міжнародне плацебо-контрольоване подвійно
сліпе дослідження фази ІІІ (CHEST‑1) за участю 261 дорослого пацієнта з
неоперабельною хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією (ХТЕЛГ) (72 %)
або стійкою/рецидивуючою ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії (28 %). Протягом
перших 8 тижнів проводили титрування ріоцигуату 1 раз на 2 тижні, відповідно до
показників систолічного артеріального тиску та симптомів гіпотензії до
досягнення оптимальної індивідуальної дози (в діапазоні від 0,5 мг до 2,5 мг 3
рази на добу),яку застосували впродовж наступних 8 тижнів. Первинною кінцевою
точкою дослідження були зміни пройденої дистанції в тесті шестихвилинної ходи
(ТШХ) за період від вихідного візити до останнього (тиждень 16) порівняно з
результатами у групі плацебо.

На момент останнього візиту збільшення дистанції у ТШХ
(порівняно з плацебо) у групі, яка отримувала ріоцигуат, становило 46 м (95 %
довірчий інтервал (ДІ): від 25 м до 67 м; p<0,0001).

В основних досліджуваних підгрупах були отримані нижчезазначені
результати (статистичний аналіз всіх рандомізованих пацієнтів ((ITT-аналіз),
див. таблицю 1).

Таблиця 1. Вплив ріоцигуату на показники ТШХ у ході
дослідження CHEST‑1 за даними останнього візиту

Загальна
популяція пацієнтів

Ріоцигуат

(n=173)

Плацебо

(n=88)

Вихідний
рівень (м)

(стандартне відхилення (СВ))

342

(82)

356

(75)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

39

(79)

-6

(84)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ (значення p)

46

від 25 до 67 (<0,0001)

Пацієнти, які
належать до III ФК

Ріоцигуат

(n=107)

Плацебо

(n=60)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

326

(81)

345

(73)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

38

(75)

-17

(95)

Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ

56

від 29 до 83

Пацієнти, які
належать до II ФК

Ріоцигуат

(n=55)

Плацебо

(n=25)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

387

(59)

386

(64)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

45

(82)

20

(51)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ

25

від -10 до 61

Неоперабельні
пацієнти

Ріоцигуат

(n=121)

Плацебо

(n=68)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

335

(83)

351

(75)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

44

(84)

-8

(88)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ

54

від 29 до 79

Пацієнти з
ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії

Ріоцигуат

(n=52)

Плацебо

(n=20)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

360

(78)

374

(72)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

27

(68)

1.8

(73)

Плацебо-корегована різниця середніх значень (м)

95% ДІ

27

від -10 до 63

Збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося
покращенням значної кількості показників клінічно значимих вторинних кінцевих
точок. Ці результати відповідали визначеному в дослідженні покращенню
додаткових гемодинамічних параметрів.

Таблиця 2. Вплив
ріоцигуату на PVR, NT‑proBNP та функціональний клас за ВООЗ, відмічений
під час останнього візиту в дослідженні CHEST‑1

PVR

Ріоцигуат

(n=151)

Плацебо

(n=82)

Вихідний
рівень (дін·с·cм-5)

(СВ)

790,7

(431,6)

779,3

(400,9)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (дін·с·cм-5)

(СВ)

-225,7

(247,50

23,1

(273,5)

Плацебо-корегована
різниця (дін·с·cм-5)

95% ДI,
(значення p)

-246,4

від –303,3 до –189,5 (<0,0001)

NT‑proBNP

Ріоцигуат

(n=150)

Плацебо

(n=73)

Вихідний
рівень (нг/л)

(СВ)

1508,3

(2337,8)

1705,8

(2567,2)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (нг/л)

(СВ)

-290,7

(1716,9)

76,4

(1446,6)

Плацебо-корегована
різниця (нг/л)

95% ДІ,
(значення p)

-444,0

від -843,0 до -45,0 (<0,0001)

Зміни функціонального класу за ВООЗ

Ріоцигуат

(n=173)

Плацебо

(n=87)

Покращення

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Стабільний

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Погіршення

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

p

0,0026

PVR – легеневий судинний опір.

NT-proBNP –
N-термінальний прогормон мозкового натрійуретичного пептиду.

Частота побічних реакцій, через які пацієнти були
виключені з дослідження, була однаковою в обох підгрупах (ріоцигуат,
індивідуальне титрування дози (IDT) 1,0–2,5 мг,– 2,9 %; плацебо – 2,3 %).

Тривала терапія
ХТЕЛГ. У відкритому розширеному дослідженні CHEST-2 взяли участь 237 пацієнтів, які завершили участь у дослідженні CHEST-1. Наприкінці
дослідження середня тривалість лікування в загальній групі становила 1285 (709)
днів, а медіана – 1174 дні (від 15 до 3512 днів). Загалом 221 пацієнт (93,2 %)
мав тривалість лікування приблизно 1 рік (щонайменше 48 тижнів), 205 пацієнтів
(86,5 %) – приблизно 2 роки (принаймні 96 тижнів) і 142 пацієнти
(59,9 %) –
приблизно 3 роки (щонайменше 144 тижнів). Загальна тривалість лікування
становила 834 людино-роки.

Профіль безпеки ріоцигуату в дослідженні CHEST-2 був
подібним до того, що спостерігався у базових дослідженнях. У загальній
популяції після лікування ріоцигуатом середній показник ТШХ покращився на 53 м
за 12 місяців (n = 208), на 48 м за 24 місяці (n = 182) та на 49 м за
36 місяців (n = 117) порівняно з вихідним рівнем. Покращення ТШХ
зберігалося до кінця дослідження.

У таблиці 3 показано частку
пацієнтів* зі змінами функціонального класу за ВООЗ під час лікування
ріоцигуатом порівняно з вихідним рівнем.

Таблиця 3. CHEST-2: Зміни функціонального класу за ВООЗ

Тривалість лікування
у дослідженні CHEST-2

Зміни
функціонального класу за ВООЗ

(n (%) пацієнтів)

Покращення

Стабільний

Погіршення

1 рік (n = 217)

100 (46 %)

109 (50 %)

6 (3 %)

2 роки (n = 193)

76 (39 %)

111 (58 %)

5 (3 %)

3 роки (n = 128)

48 (38 %)

65 (51 %)

14 (11 %)

* Пацієнти брали участь у
дослідженні, доки препарат не був затверджений та комерційно доступний у їхніх
країнах.

Імовірність виживання становила
97 % через 1 рік, 93 % через 2 роки і 89 % після 3 років лікування ріоцигуатом.

Ефективність у пацієнтів з
ЛАГ. Було проведено
рандомізоване міжнародне плацебо-контрольоване подвійно сліпе дослідження фази
ІІІ PATENT‑1 за участю 443 дорослих пацієнтів з ЛАГ, які були розділені
таким чином: індивідуальне титрування дози ріоцигуату до 2,5 мг 3 рази на добу
(n=254), плацебо-група (n=126), титрування з обмеженням максимальної дози
ріоцигуату до 1,5 мг (група із застосуванням дослідницької дози, повний
статистичний аналіз не проводили (CT)) (n=63). З усіх пацієнтів, які увійшли у
дослідження, 50 % не отримували попереднього лікування, 43% отримували раніше
лікування антагоністами рецепторів ендотеліну, 7 % – аналогами
простацикліну (інгаляційно (ілопрост), перорально (берапрост) або підшкірно
(трепростиніл); також встановлено, що ідіопатичну або спадкову форму ЛАГ мали
63,4 % пацієнтів, включених в дослідження, ЛАГ, пов’язану із захворюваннями
сполучної тканини, – 25,1 % та вроджені вади серця – 7,9 %.
Протягом перших 8 тижнів 1 раз на 2 тижні проводили титрування ріоцигуату відповідно
до показників систолічного артеріального тиску пацієнта та симптомів гіпотензії
до визначення оптимальної індивідуальної дози (діапазон – від 0,5 мг до
2,5 мг 3 рази на добу),яку застосовували протягом наступних 4 тижнів. Первинною
кінцевою точкою дослідження були плацебо-кореговані зміни пройденої дистанції в
ТШХ, відмічені під час останнього візиту (12-й тиждень).

На момент останнього візиту збільшення дистанції в ТШХ на фоні
індивідуального титрування дози (IDT) становило 36 м (95% ДI: від 20 м до 52 м;
p<0,0001) на
відміну від даних в групі плацебо. У пацієнтів, які не отримували попереднього
лікування (n=189), дистанція збільшилася на 38 м, а у хворих, які отримували
попередню терапію (n=191), – на 36 м ((ITT-аналіз), див. таблицю 4). В ході подальшого
експлоративного аналізу в підгрупах було виявлено лікувальний ефект, який
характеризувався збільшенням дистанції на 26 м (95% ДІ: від 5 м до 46 м) у
пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами рецепторів ендотеліну
(n=167), та 101 м (95% ДІ: від 27 м до 176 м) у пацієнтів, які отримували
попереднє лікування аналогами простацикліну (n=27).

Таблиця 4. Вплив
ріоцигуату на показники ТШХ в дослідженні PATENT‑1 за даними останнього
візиту

Загальна
популяція пацієнтів

Ріоцигуат IDT

(n=254)

Плацебо

(n=126)

Ріоцигуат CT

(n=63)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

361

(68)

368

(75)

363

(67)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

30

(66)

-6

(86)

31

(79)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ,
(значення p)

36

від 20 до 52 (<0,0001)

Пацієнти, які
належать до III ФК

Ріоцигуат IDT

(n=140)

Плацебо

(n=58)

Ріоцигуат CT

(n=39)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

338

(70)

347

(78)

351

(968)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

31

(64)

-27

(98)

29

(94)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ

58

від 35 до 81

Пацієнти, які
належать до II ФК

Ріоцигуат IDT

(n=108)

Плацебо

(n=60)

Ріоцигуат CT

(n=19)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

392

(51)

393

(61)

378

(64)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

29

(69)

19

(63)

43

(50)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ

10

від -11 до 31

Пацієнти, які
раніше не отримували лікування

Ріоцигуат IDT

(n=123)

Плацебо

(n=66)

Ріоцигуат CT

(n=32)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

370

(66)

360

(80)

347

(72)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

32

(74)

-6

(88)

49

(47)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ

38

від 14 до 62

Пацієнти, які
раніше отримували лікування

Ріоцигуат IDT

(n=131)

Плацебо

(n=60)

Ріоцигуат CT

(n=31)

Вихідний
рівень (м)

(СВ)

353

(69)

376

(68)

380

(57)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м)

(СВ)

27

(58)

-5

(83)

12

(100)

Плацебо-корегована
різниця (м)

95% ДІ

36

від 15 до 56

Збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося
покращенням значної кількості показників клінічно значущих вторинних кінцевих
точок. Ці результати відповідали визначеному в дослідженні покращенню
додаткових гемодинамічних параметрів (див. таблицю 5).

Таблиця 5. Вплив
ріоцигуату на PVR та NT‑proBNP, відмічений під час останнього візиту в
дослідженні PATENT‑1

PVR

Ріоцигуат IDT

(n=232)

Плацебо

(n=107)

Ріоцигуат CT

(n=58)

Вихідний
рівень (дін·с·cм-5)

(СВ)

791

(452,6)

834,1

(476,7)

84,8

(548,2)

Зміна
середнього значення PVR порівняно з вихідним рівнем (дін·с·cм-5)

(СВ)

-223

(260,1)

-8,9

(316,6)

-167,8

(320,2)

Плацебо-корегована
різниця (дін·с·cм-5)

95% ДI,
(значення p)

-225,7

від -281,4 до -170,1(<0,0001)

NT‑proBNP

Ріоцигуат IDT

(n = 228)

Плацебо

(n = 106)

Ріоцигуат CT

(n=54)

Вихідний
рівень (нг/л)

(СВ)

1026,7

(1799,2)

1228,1

(1774,9)

1189,7

(1404,7)

Зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (нг/л)

(СВ)

-197,9

(1721,3)

232,4

(1011,1)

-471,5

(913,0)

Плацебо-корегована
різниця (нг/л)

95% ДI,
(значення p)

-431,8

(від -781,5 до -82,1) (<0,0001)

Зміни функціонального класу за ВООЗ

Ріоцигуат IDT

(n = 254)

Плацебо

(n = 125)

Ріоцигуат CT

(n=63)

Покращення

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23,8 %)

Стабільний

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68,3 %)

Погіршення

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7,9 %)

Значення p

0,0033

У пацієнтів, які отримували ріоцигуат, спостерігали значно пізніше настання
клінічного погіршення порівняно з хворими групи плацебо (p=0,0046;
стратифікований логранговий тест) (див. таблицю 6).

Таблиця 6. Вплив
ріоцигуату на явища клінічного погіршення в ході дослідженні PATENT-1

Явища
клінічного погіршення

Ріоцигуат IDT

(n=254)

Плацебо

(n=126)

Ріоцигуат CT

(n=63)

Пацієнти, у
яких відмічене будь-яке клінічне погіршення

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2 %)

Летальні випадки

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6 %)

Госпіталізації внаслідок легеневої гіпертензії (ЛГ)

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

0

Зниження показників дистанції в ТШХ внаслідок ЛГ

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6 %)

Стійке погіршення функціонального класу внаслідок ЛГ

0

1 (0,8%)

0

Початок нової терапії ЛГ

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

У пацієнтів, які отримували лікування ріоцигуатом, відмічено значне
покращення результатів за шкалою оцінки задишки за Боргом CR 10 (зміна
середнього значення порівняно з вихідним рівнем (СВ): ріоцигуат – 0,4 (2),
плацебо – 0,1 (2); p = 0,0022).

Побічні реакції, що стали причиною припинення участі в
дослідженні, спостерігалися рідше в обох групах, які отримували ріоцигуат, ніж
в групі плацебо (ріоцигуат IDT 1,0 – 2,5 мг, 3,1 %; ріоцигуат CT 1,6 %;
плацебо, 7,1 %).

Тривале лікування ЛАГ.
У відкритому розширеному дослідженні PATENT‑2 взяли участь 396 пацієнтів, які завершили участь у дослідженні PATENT‑1.У ході дослідження
PATENT-2 середня тривалість лікування в загальній групі (не
включаючи експозицію в PATENT-1) становила 1375 (772) днів, а середня
тривалість становила 1331 день (від 1 до 3565 днів). Загалом тривалість
лікування становила приблизно 1 рік (принаймні 48 тижнів) для 90 % пацієнтів, 2
роки (принаймні 96 тижнів) для 85 % пацієнтів і 3 роки (принаймні 144 тижні)
для 70 % пацієнтів. Загальна тривалість лікування склала 1491 людино-рік.

Профіль безпеки ріоцигуату у ході
дослідження PATENT-2 був подібним до того, що спостерігався у базових дослідженнях.
У загальній популяції після лікування ріоцигуатом середній показник ТШХ покращився
на 50 м за 12 місяців (n = 347), на 46 м за 24 місяці (n = 311) та на 46 м за
36 місяців (n = 238) порівняно з вихідним рівнем. Покращення ТШХ зберігалося до
кінця дослідження.

У таблиці 7 показано частку
пацієнтів* зі змінами функціонального класу за ВООЗ під час лікування
ріоцигуатом порівняно з вихідним рівнем.

Таблиця 7. PATENT-2: Зміни функціонального класу за ВООЗ

Тривалість лікування
у дослідженні PATENT-2

Зміни
функціонального класу за ВООЗ

(n (%) пацієнтів)

Покращення

Стабільний

Погіршення

1 рік (n = 358)

116 (32 %)

222 (62 %)

20 (6 %)

2 роки (n = 321)

106 (33 %)

189 (59 %)

26 (8 %)

3 роки (n = 257)

88 (34 %)

147 (57 %)

22 (9 %)

* Пацієнти брали участь у
дослідженні, доки препарат не був затверджений та комерційно доступний у їхніх
країнах.

Імовірність виживання становила
97 % через 1 рік, 93 % через 2 роки і 88 % після 3 років лікування ріоцигуатом.

Пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією,
асоційованою з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією (ЛАГ-ІІП). ІІ фаза рандомізованого подвійно сліпого
плацебо-контрольованого дослідження (RISE-IIP) щодо оцінки ефективності та
безпеки застосування ріоцигуату пацієнтам із симптоматичною ЛАГ-ІІП була
завершена раніше через підвищений ризик смертності та серйозні побічні реакції
у осіб, які отримували ріоцигуат, та відсутність ефективності. У ході основної фази дослідження більше
пацієнтів, які застосовували ріоцигуат, мали летальний наслідок (11 % порівняно
з 4 %) та серйозні побічні реакції (37 % порівняно з

23 %). При довготривалому застосуванні більше пацієнтів, які перейшли з групи
плацебо до групи ріоцигуату (21 %), мали летальний наслідок порівняно з тими,
хто продовжував приймати ріоцигуат (3 %).

Тому ріоцигуат протипоказаний
для застосування пацієнтам з ЛАГ-ІІП (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Адсорбція. Ріоцигуат
має високу абсолютну біодоступність (94 %). Адсорбція ріоцигуату є швидкою, а
максимальна концентрація (Cmax) досягається через 1–1,5 години після
прийому таблетки. Прийом препарату з їжею незначно зменшує AUC ріоцигуату та
знижує Cmax на 35 %.

Біодоступність (AUC та Cmax)
препарату Адемпас® у разі його застосування перорально у вигляді подрібнених
таблеток з яблучним пюре або водою та цілих таблеток порівнянна (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Зв’язування з
білками плазми крові у людини є високим і становить майже 95 %, при цьому
основними зв’язуючими компонентами є сироватковий альбумін та альфа1-кислий
глікопротеїн. Об’єм розподілу є помірним і у рівноважному стані становить
близько 30 л.

Біотрансформація. Основним шляхом
біотрансформації ріоцигуату є N-деметилювання, каталізоване ізоферментами
CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5 і CYP2J2, внаслідок якого відбувається утворення
головного циркулюючого активного метаболіту M 1 (фармакологічна активність –
від 1/10 до 1/3 ріоцигуату) з подальшою його метаболізацією до фармакологічно
неактивного N-глюкуроніду.

Ізофермент CYP1A1 каталізує
формування основного метаболіту ріоцигуату в печінці та легенях та, як відомо,
індукується поліциклічними ароматичними вуглеводами, що присутні, наприклад, у
тютюновому диму.

Виведення. Виведення
ріоцигуату (вихідної сполуки та метаболітів) здійснюється як нирковим шляхом
(33–45 %), так і з жовчю/калом (48–59 %). Близько 4–19 % введеної дози
виводиться через нирки у вигляді незміненого ріоцигуату, 9–44 % виявляють у
незміненій формі у калі.

In vitro ріоцигуат та його
основний метаболіт є субстратами транспортних білків P-gp (Р-глікопротеїн) та
BCRP (білок резистентності раку молочної залози). З огляду на системний кліренс,
що становить приблизно 3–6 л/год, ріоцигуат може бути віднесений до препаратів
з низьким кліренсом. Період напіввиведення становить майже 7 годин у здорових
осіб і близько 12 годин у хворих.

Лінійність. Ріоцигуат у
дозах від 0,5 до 2,5 мг має лінійну фармакокінетику. Коефіцієнт варіації (CV)
експозиції ріоцигуату (AUC) на фоні всіх доз становить близько 60 %.

Особливі групи

Стать. З огляду на
фармакокінетичні дані, відсутні будь-які значущі відмінності експозиції
ріоцигуату, що зумовлені статтю пацієнта.

Діти. Дослідження
фармакокінетики ріоцигуату у дітей не проводили.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) відмічали вищі концентрації у
плазмі крові, ніж у молодших пацієнтів, зі збільшенням середніх значень AUC
майже на 40 % переважно внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу.

Міжетнічні відмінності. З огляду на фармакокінетичні дані, не виявлено жодних значущих міжетнічних
відмінностей.

Відмінності, пов’язані з масою тіла. З огляду на фармакокінетичні дані, відсутні будь-які
значущі відмінності в експозиції ріоцигуату, зумовлені масою тіла.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з цирозом печінки (некурців) та печінковою недостатністю
легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) спостерігали збільшення
середнього значення AUC ріоцигуату на 35 % порівняно з таким у здорових
добровольців контрольної групи, що не виходить за межі нормальної
міжіндивідуальної варіабельності. Середній показник AUC ріоцигуату у пацієнтів
з цирозом печінки (некурців) та печінковою недостатністю помірного ступеня
(клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) був на 51 % вищим, ніж у здорових
добровольців контрольної групи. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою
недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні.

Застосування ріоцигуату
пацієнтам з підвищеним рівнем АЛТ (перевищення верхньої межі норми більше ніж у
3 рази) або підвищеним рівнем білірубіну (перевищення верхньої межі норми
більше ніж у 2 рази) не вивчали (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. Загалом, у пацієнтів з нирковою недостатністю нормалізовані за дозою та
масою середні значення експозиції ріоцигуату були вищими, ніж у пацієнтів без
порушення функції нирок. Відповідні значення основного метаболіту були більшими
у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з такими у здорових
добровольців. У пацієнтів, які не палять і мають ниркову недостатність легкого
(кліренс креатиніну 80–50 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну <50–30
мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, спостерігали
підвищення концентрації ріоцигуату в плазмі крові (AUC) на 53 %, 139 % та 54 %
відповідно. Відомості щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв є
обмеженими, а дані щодо хворих на діалізі відсутні.

З огляду на високе зв’язування
ріоцигуату з білками плазми крові, виведення препарату під час діалізу є
малоймовірним.

Дані доклінічних досліджень.

Доклінічні дані, отримані в ході традиційних фармакологічних досліджень з
безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності та канцерогенного
потенціалу, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відмічені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були
переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ріоцигуату (вплив на
гемодинамічні параметри та міорелаксуючий вплив на гладку мускулатуру).

У молодих тварин, тварин у період росту
та незрілих тварин спостерігався вплив на процеси остеогенезу. У молодих тварин
зміни включали потовщення губчастих кісток, гіперостоз та перебудову метафізарної
та діафізарної частини кісток, а у незрілих тварин відмічали загальне
збільшення кісткової маси. У дорослих тварин подібні
явища не спостерігалися.

У дослідженні репродуктивної токсичності
у тварин відмічено зниження маси сім’яників на фоні системної експозиції, що
майже в 7 разів перевищувала експозицію у людини, при цьому не спостерігалося
будь-якого впливу на фертильність самців або самиць. Було виявлено помірне
проходження препарату через плацентарний бар’єр. Дослідження несприятливого
впливу на внутрішньоутробний розвиток у тварин продемонстрували репродуктивну
токсичність ріоцигуату. У тварин на фоні системної експозиції в організмі
матері, що перевищувала майже в 7 разів експозицію у людини (2,5 мг 3 рази на
добу), спостерігалося підвищення частоти виникнення вад розвитку та зменшення
тривалості вагітності внаслідок ранньої резорбції. Внаслідок системної
експозиції, що була приблизно в 3 рази вищою, ніж експозиція у людини, у тварин
відмічали викидні та токсичний вплив на плід.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічна
тромбоемболічна легенева гіпертензія (ХТЕЛГ)

Для лікування
дорослих пацієнтів, які належать до ІІ–ІІІ функціонального класу за
класифікацією ВООЗ та мають

•      неоперабельну ХТЕЛГ,

•      стійку або рецидивуючу ХТЕЛГ після хірургічного
втручання з метою збільшення толерантності до фізичного навантаження (див.
розділ «Фармакологічні властивості»).

Легенева
артеріальна гіпертензія (ЛАГ)

Як монотерапія або
в комбінації з антагоністами рецепторів ендотеліну для лікування у дорослих пацієнтів
легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) ІІ–ІІІ функціонального класу за
класифікацією ВООЗ з метою збільшення толерантності до фізичного навантаження.

Ефективність
препарату була визначена у пацієнтів з ідіопатичною або спадковою формою ЛАГ
або ЛАГ, пов’язаною із захворюваннями сполучної тканини (див. розділ
«Фармакологічні властивості»).

Протипоказання.

-
Супутнє
застосування з інгібіторами фосфодіестерази 5 (наприклад силденафілом,
тадалафілом або варденафілом) (див.
розділи «Спосіб
застосування та дози» та «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-
Тяжка печінкова
недостатність (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю).

-
Підвищена
чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

-
Вагітність (див.
розділи «Особливості
застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування
груддю»).

-
Супутнє
застосування з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом)
у будь-якій формі, включаючи рекреаційні препарати, так звані «попперси» (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-
Одночасне застосування з іншими стимуляторами розчинної гуанілатциклази.

-
Систолічний
артеріальний тиск < 95 мм рт. ст. на початку лікування.

-
Легенева
артеріальна гіпертензія, асоційована з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією
(ЛАГ-ІІП) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні
взаємодії

Нітрати

У ході клінічного
дослідження при застосуванні найвищої дози лікарського засобу Адемпас®
(таблетки по 2,5 мг 3 рази на день) спостерігали посилення гіпотензивної дії
сублінгвальної форми нітрогліцерину (0,4 мг), прийнятого через 4 та 8 годин
після лікарського засобу Адемпас®. Тому одночасне застосування лікарського засобу Адемпас® з
нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом) у будь-якій
формі, включаючи рекреаційні препарати, так звані «попперси», протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори фосфодіестерази 5 (ФДЕ 5)

Дані доклінічних
досліджень, які були проведені на тваринах, показали наявність адитивного
ефекту на зниження артеріального тиску при застосуванні ріоцигуату в комбінації
з силденафілом або варденафілом. У деяких випадках у міру збільшення доз
відмічали надмірний адитивний ефект щодо зниження артеріального тиску.

В ході експлораторного
дослідження медикаментозної взаємодії, яке проводили за участю 7 пацієнтів з
ЛАГ, які отримували терапію силденафілом у постійній дозі (20 мг 3 рази на
день), одноразові дози ріоцигуату (послідовно 0,5 мг та 1 мг) викликали
додаткові гемодинамічні ефекти. У цьому дослідженні не вивчали дози ріоцигуату,
вищі за 1 мг.

У ході 12-тижневого
дослідження супутньої терапії порівнювали застосування 18 пацієнтам з ЛАГ
комбінації силденафілу у постійній дозі (20 мг 3 рази на день) та ріоцигуату
(від 1,0 мг до 2,5 мг 3 рази на день) і монотерапії силденафілом. Під час
тривалої розширеної частини цього дослідження (неконтрольованої фази) на фоні
супутнього застосування силденафілу і ріоцигуату спостерігалася висока частота
випадків виходу з дослідження, переважно внаслідок гіпотензії. Свідчення про
сприятливий клінічний ефект комбінації у досліджуваній групі були відсутні.
Одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ 5 (такими як силденафіл,
тадалафіл, варденафіл) протипоказане (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

24-тижневе
неконтрольоване дослідження RESPITE за участю 61 пацієнта з ЛАГ проводилося з
метою вивчення переходу із застосування інгібіторів ФДЕ-5 на застосування
ріоцигуату.

Усі пацієнти
мали ІІІ функціональний клас за ВООЗ і 82 % отримували стандартну терапію
антагоністами рецепторів ендотеліну (АРЕ). При переході із застосування
інгібіторів ФДЕ-5 на застосування ріоцигуату середній час відсутності терапії
становив 1 добу для силденафілу та 3 доби для тадалафілу. Загалом профіль
безпеки, що спостерігався у ході дослідження, був порівнянним з таким у
основних дослідженнях; відсутні повідомлення про серйозні побічні реакції у
період переходу. Шість пацієнтів (10 %) мали щонайменше одне погіршення
клінічного явища, включаючи 2 летальні випадки, не пов’язані із досліджуваним
лікарським засобом. Зміни відносно початкового рівня вказують на позитивний
вплив у окремих пацієнтів, наприклад: покращення результатів тесту
шестихвилинної ходьби (+31 м), рівнів (‑347 пг/мл) N‑термінального
прогормонального мозкового натрійуретичного пептиду (NT‑proBNP) та
функціонального класу за ВООЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), серцевого індексу (+0,3
л/хв/м2).

Стимулятори
розчинної гуанілатциклази

Одночасне застосування ріоцигуату з іншими
стимуляторами розчинної гуанілатциклази протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»).

Варфарин/фенпрокумон

При супутньому
застосуванні ріоцигуату з варфарином зміни протромбінового часу були типовими
для таких, що викликані варфарином. Також не очікується, що протромбіновий час
буде атипово змінюватися при одночасному прийомі ріоцигуату та інших похідних
кумарину (наприклад фенпрокумону).

У дослідженнях in vivo також не було виявлено
фармакокінетичних взаємодій між ріоцигуатом та субстратом CYP2C9 варфарином.

Ацетилсаліцилова кислота

При супутньому
застосуванні ріоцигуату з ацетилсаліциловою кислотою зміни часу кровотечі були
типовими для таких, що викликані ацетилсаліциловою кислотою. Ріоцигуат не
впливає на агрегацію тромбоцитів у людини.

Вплив
інших речовин на ріоцигуат

Кліренс ріоцигуату в
основному відбувається в процесі окислювального метаболізму, який
забезпечується цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5,
CYP2J2), безпосереднього виведення з жовчю/калом незміненого ріоцигуату та
ниркової екскреції незміненого ріоцигуату за допомогою клубочкової фільтрації.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами
CYP та Р-глікопротеїну (P-gp)/ білка резистентності раку молочної залози (BCRP)

In vitro абакавір, рилпівірин, ефавіренц, ритонавір,
кобіцистад та елвітегравір пригнічують CYP1A1 та метаболізм ріоцигуату (препарати
наведено у порядку зменшення потужності пригнічення(абакавір як найпотужніший
інгібітор). Кобіцистад, ритонавір, атазанавір та дарунавір додатково
класифіковані як інгібітори CYP3A. Також ритонавір показав пригнічення P-gp.

Вплив
високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) (включаючи різні комбінації
абакавіру, атазанавіру, кобіцистату, дарунавіру, долутегравіру, ефавіренцу,
елвітегравіру, емтрицитабіну, ламівудину, рилпівірину, ритонавіру та
тенофовіру) на експозицію ріоцигуату вивчався у спеціальному дослідженні у
пацієнтів з ВІЛ. Одночасне застосування комбінацій ВААРТ призводило до
підвищення середньої площі під фармакокінетичною кривою (AUC) ріоцигуату до близько
160 % і збільшення середньої Cmax до приблизно 30 %. Профіль безпеки,
що спостерігався у пацієнтів з ВІЛ, які приймали разову дозу 0,5 мг ріоцигуату
одночасно з різними комбінаціями лікарських засобів для лікування ВІЛ, що
використовуються у ВААРТ, в цілому був зіставним з таким в інших груп
пацієнтів.

Для зниження ризику розвитку
артеріальної гіпотензії на початку терапії лікарським засобом Адемпас®
у пацієнтів, які застосовують стабільні дози потужних інгібіторів CYP (особливо
CYP1A1 та CYP3A4) та P-gp/BCRP, наприклад таких, що входять до складу
високоактивної антиретровірусної терапії, слід розглянути зменшення початкової
дози. Рекомендовано проводити моніторинг щодо симптомів артеріальної гіпотензії
у цих пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості
застосування»).

Протигрибкові засоби

In vitro встановлено, що кетоконазол, який вважають потужним інгібітором
комплексу CYP3A4 та P-gp, виявляє також пригнічувальні властивості щодо
метаболічних шляхів CYP та Р-gp/BCRP при метаболізмі й виведенні ріоцигуату
(див. розділ «Фармакологічні властивості»). Після супутнього застосування 400
мг кетоконазолу 1 раз на день спостерігали збільшення середнього значення AUC
для ріоцигуату на 150 % (діапазон до 370 %) та зростання на 46 % середнього
показника Сmax. Кінцевий період напіввиведення зріс з 7,3 до 9,2
години, а загальний кліренс зменшився з 6,1 до 2,4 л/год.

Для зниження ризику розвитку артеріальної гіпотензії на
початку терапії лікарським засобом Адемпас® у пацієнтів, які застосовують
стабільні дози потужних інгібіторів CYP (особливо CYP1A1 та CYP3A4) та
P-gp/BCRP, наприклад кетоконазол, позаконазол або ітраконазол, слід розглянути зменшення
початкової дози. Рекомендовано проводити моніторинг щодо симптомів артеріальної
гіпотензії у цих пацієнтів(див. розділи «Спосіб застосування та дози» та
«Особливості застосування»).

Одночасне застосування з іншими інгібіторами CYP
та Р-глікопротеїну (P-gp)/білка резистентності раку молочної залози (BCRP)

Препарати, що потужно
пригнічують P-gp/BCRP, такі як імуносупресор циклоспорин А, потрібно
застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування»,
«Фармакологічні властивості»).

Інгібітори
UDP-глікозилтрансферази (UGT) 1A1 і 1A9 можуть збільшувати експозицію
метаболіту ріоцигуату M-1, який є фармакологічно активним (фармакологічна
активність від 1/10 до 1/3 активності ріоцигуату). Для одночасного застосування із цими речовинами слід дотримуватися
рекомендацій щодо титрування дози (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

З досліджених in vitro ізоформ рекомбінантного CYP
CYP1A1 найефективніше каталізує формування основного метаболіту ріоцигуату.
Було встановлено, що клас інгібіторів тирозинкінази включає потужні інгібітори
CYP1A1, де ерлотиніб і гефітиніб виявляють найвищу пригнічувальну активність in vitro. Тому в результаті
медикаментозних взаємодій при пригніченні CYP1A1 можливе збільшення експозиції
ріоцигуату, особливо у курців (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід
з обережністю застосовувати потужні інгібітори CYP1A1 (див. розділ «Особливості
застосування»).

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які
підвищують рН шлунка

Ріоцигуат має нижчу
розчинність при нейтральному рівні рН, ніж у кислих середовищах. Супутнє
застосування препаратів, що збільшують рН шлунково-кишкового тракту, може
призводити до зниження пероральної біодоступності.

Супутнє застосування
антацидів, таких як алюмінію гідроксид/магнію гідроксид, призводить до зниження
середнього значення AUC ріоцигуату на 34 % та середнього Cmax на 56
% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Антациди слід приймати принаймні
за 2 години до або через 1 годину після застосування ріоцигуату.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4

Бозентан, що є помірним
індуктором комплексу CYP3A4, спричинює у пацієнтів з ЛАГ зниження рівноважних
концентрацій ріоцигуату в плазмі крові на 27 % (див. розділи
«Показання»,«Фармакологічні властивості»). У разі одночасного застосування з бозентаном слід дотримуватися рекомендацій
щодо титрування дози (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

Супутнє застосування
ріоцигуату з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном,
карбамазепіном, фенобарбіталом або звіробоєм) може також спричиняти зниження
концентрації ріоцигуату в плазмі крові.

Паління

У осіб, які палять,
експозиція ріоцигуату знижується на 50–60 % (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). Тому пацієнтам рекомендується припинити паління (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Вплив
ріоцигуату на інші речовини

In vitro ріоцигуат та його основний метаболіт у терапевтичних концентраціях у
плазмі крові не виявляють інгібіторних чи індукторних властивостей щодо
головних ізоформ CYP (в тому числі комплексу CYP 3A4) або транспортерів
(наприклад P-gp/BCRP).

Під час
терапії лікарським засобом Адемпас® пацієнткам не слід планувати
вагітність (див. розділ «Протипоказання»). Ріоцигуат (2,5 мг тричі на добу) не
мав клінічно значущого впливу на рівні у плазмі крові комбінованих пероральних
контрацептивів, що містять левоноргестрел та етинілестрадіол, при їх
одночасному застосуванні здоровим жінкам. На основі даного дослідження та з
огляду на те, що ріоцигуат не є індуктором будь-яких відповідних метаболічних
ферментів, не очікується фармакокінетичних взаємодій з іншими гормональними
контрацептивними засобами.

Ріоцигуат та його
основний метаболіт in vitro є
потужними інгібіторами CYP1A1. Отже, не можна виключати можливість виникнення
клінічно значущих медикаментозних взаємодій при супутньому застосуванні
препаратів, кліренс яких суттєво підвищується в ході біотрансформацій за участю
CYP1A1, таких як ерлотиніб або гранісетрон.

Особливості застосування.

Дослідження
застосування ріоцигуату при ЛАГ проводили переважно за участю хворих з
ідіопатичною або спадковою формами ЛАГ або ЛАГ, пов’язаною із захворюваннями
сполучної тканини. Не рекомендується призначати ріоцигуат при інших формах ЛАГ,
які не досліджувалися (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

При ХТЕЛГ
легенева ендартеректомія є методом вибору. Відповідно до загальноприйнятої
медичної практики, перед початком лікування ріоцигуатом потрібно провести
експертну оцінку операбельності пацієнта.

Венооклюзійна
хвороба легень

Легеневі
вазодилататори можуть значно погіршувати стан серцево-судинної системи у
пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень. Тому не рекомендується застосовувати
ріоцигуат таким пацієнтам. При появі ознак набряку легень необхідно розглянути
можливість розвитку асоційованої венооклюзійної хвороби легень та в разі
підтвердження діагнозу – припинити лікування ріоцигуатом.

Кровотечі з
дихальних шляхів

У пацієнтів
з легеневою гіпертензією спостерігається підвищення ймовірності розвитку
кровотеч з дихальних шляхів, зокрема у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну
терапію. Рекомендується ретельне спостереження за хворими, які отримують
антикоагулянти, відповідно до загальноприйнятої медичної практики.

Ризик
серйозних та летальних кровотеч з дихальних шляхів може підвищуватися при
лікуванні ріоцигуатом, особливо за наявності факторів ризику, таких як
нещодавні випадки кровохаркання (в тому числі такі, що потребували емболізації
бронхіальних артерій). Слід уникати застосування ріоцигуату пацієнтам з
випадками кровохаркання в анамнезі або хворим, яким раніше проводили
емболізацію бронхіальних артерій. У разі кровотеч з дихальних шляхів лікар
повинен постійно проводити оцінку співвідношення користь/ризик щодо продовження
лікування.

Серйозні
кровотечі спостерігалися у 2,4 % (12/490) пацієнтів, які отримували ріоцигуат,
на відміну від 0/214 хворих групи плацебо. На фоні терапії ріоцигуатом значне
кровохаркання відмічали у 1 % (5/490) пацієнтів, у тому числі один летальний
випадок, порівняно з 0/214 хворих при плацебо-терапії. Серйозні геморагічні
прояви включали також вагінальні кровотечі у 2 пацієнтів, крововиливи у місці
введення катетера у 2 пацієнтів та по 1 випадку субдуральної гематоми,
гематемезису та внутрішньочеревної кровотечі.

Гіпотензія

Ріоцигуат
має судинорозширювальні властивості, що може призводити до зниження
артеріального тиску. Перед призначенням ріоцигуату лікар повинен ретельно
врахувати всі супутні захворювання у пацієнта, на які може негативно вплинути
вазодилатація (наприклад отримання пацієнтом антигіпертензивної терапії або
наявність гіпотензії спокою, гіповолемії, тяжкої обструкції вихідного тракту
лівого шлуночку або вегетативної дисфункції).

Ріоцигуат не
можна застосовувати пацієнтам із систолічним артеріальним тиском нижче 95 мм
рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів віком від 65 років
відмічається збільшення ризику розвитку гіпотензії. Тому слід з обережністю
призначати ріоцигуат таким хворим.

Ниркова
недостатність

Дані щодо
пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв)
обмежені, а щодо пацієнтів, які отримують діалізну терапію, взагалі відсутні.
Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат таким хворим. У базових
дослідженнях брали участь пацієнти з нирковою недостатністю легкого та
середнього ступеня тяжкості. У таких хворих відмічали збільшення експозиції
ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти з нирковою
недостатністю мають більший ризик розвитку гіпотензії, тому індивідуальне
титрування доз  таким хворимслід
проводити з особливою обережністю.

Печінкова
недостатність

Пацієнтів з
тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не
досліджували, і тому застосування ріоцигуату таким хворим протипоказане (див.
розділ «Протипоказання»). У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього
ступеня (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), як показують фармакокінетичні
дані, підвищується експозиція ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). Індивідуальне титрування доз потрібно проводити з особливою
обережністю.

Клінічний
досвід застосування ріоцигуату пацієнтам, які мали перед початком лікування
підвищений рівень печінкових трансаміназ (перевищення верхньої межі норми
більше ніж у 3 рази) або підвищений рівень прямого білірубіну (перевищення
верхньої межі норми більше ніж у 2 рази), відсутній; не рекомендується
призначати ріоцигуат таким хворим.

Вагітність/контрацепція

Адемпас®
протипоказаний до застосування під час вагітності (див. розділ
«Протипоказання»). Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати
ефективні засоби контрацепції під час лікування лікарським засобом Адемпас®.
Рекомендується щомісяця проводити тести на визначення вагітності.

Паління

Концентрації
ріоцигуату в плазмі крові хворих, які палять, є нижчими, ніж у некурців. У
пацієнтів, які починають або кидають палити впродовж лікування ріоцигуатом,
може виникнути потреба у корекції дози препарату (див. розділи «Спосіб
застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Супутнє
застосування разом з іншими лікарськими засобами

·
Одночасне
застосування ріоцигуату з потужними інгібіторами цитохрому Р450 (CYP) та
інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)/білка резистентності раку молочної залози
(BCRP), такими як азольні протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол,
позаконазол, ітраконазол), або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір),
призводить до суттєвого збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділи
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»,
«Фармакологічні властивості»).

·
Слід проводити
оцінку співвідношення користь/ризик для кожного пацієнта індивідуально перед
призначенням лікарського засобу Адемпас®у разі одночасного застосування
стабільних доз потужних інгібіторів CYP/Р-gp/BCRP. Для зниження ризику розвитку
артеріальної гіпотензії слід розглянути можливість зменшення дози та
спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів гіпотензії (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

·
Пацієнтам, які
застосовують стабільні дози лікарського засобу Адемпас®, не
рекомендується починати терапію потужними інгібіторами CYP та P-gp /BCRP,
оскільки через обмежені дані відсутні рекомендації щодо дозування. Слід
розглянути альтернативні методи терапії.

·
При супутньому
застосуванні ріоцигуату з потужними інгібіторами CYP1A1, наприклад з
інгібітором тирозинкінази ерлотинібом, та сильними інгібіторами P-gp/BCRP,
наприклад з імуносупресивним препаратом циклоспорином А, можливе збільшення
експозиції ріоцигуату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»). Ці лікарські засоби
потрібно застосовувати з обережністю. Необхідно контролювати артеріальний тиск
та враховувати можливість зниження дози ріоцигуату.

Адемпас®
містить лактозу

Пацієнти з
рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази
Лаппа або порушенням абсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей
лікарський засіб.

Вміст натрію
у лікарському засобі Адемпас®

Даний лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію
(23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування
груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування ріоцигуату
вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах виявили ознаки репродуктивної
токсичності та проходження через плаценту (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). Тому, препарат Адемпас® протипоказаний до
застосування під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендується
щомісяця проводити тести на визначення вагітності.

Жінки
репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку
повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування
препаратом Адемпас®.

Годування груддю

Дані щодо застосування
ріоцигуату жінкам, які годують груддю, відсутні. Дані, отримані в ході
досліджень на тваринах, вказують, що ріоцигуат виділяється у грудне молоко.
Зважаючи на можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які
перебувають на грудному вигодовуванні, препарат Адемпас® не
застосовують жінкам, які годують груддю. Не можна виключити наявності ризиків
для немовляти. Під час лікування цим препаратом необхідно припинити грудне
вигодовування.

Вплив на
фертильність

Спеціальні дослідження застосування
ріоцигуату людині з метою оцінки його впливу на фертильність не проводили. У
ході дослідження репродуктивної токсичності на тваринах відмічали зниження маси
сім’яників, проте без будь-якого впливу на фертильність (див. розділ
«Фармакологічні властивості»). Значення цих даних для людини невідоме.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Адемпас®
виявляє помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими
механізмами. Повідомлялося про випадки запаморочення, що можуть впливати на
здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами (див. розділ «Побічні
реакції»). Пацієнти повинні оцінити свою реакцію на препарат Адемпас®,
перш ніж керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування
може розпочинати та контролювати тільки лікар, який має досвід терапії ХТЕЛГ
або ЛАГ.

Дозування

Титрування дози

Рекомендована
початкова доза становить 1 мг 3 рази на день протягом 2 тижнів. Таблетки слід
приймати 3 рази на день, дотримуючись інтервалу між прийомом, що становить
приблизно 6–8 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Якщо
показник систолічного артеріального тиску становить ≥ 95 мм рт. ст. і у
пацієнта відсутні будь-які симптоми гіпотензії, необхідно підвищувати дозу на
0,5 мг 3 рази на день 1 раз на 2 тижні до досягнення максимальної дози, що
становить 2,5 мг 3 рази на день. У деяких пацієнтів з ЛАГ може бути отримана
належна реакція на ТШХ при застосуванні дози 1,5 мг 3 рази на день (див. розділ
«Фармакологічні властивості»). У разі зниження показників систолічного
артеріального тиску до рівня нижче 95 мм рт. ст., дозу залишають на
попередньому рівні за умови, що у пацієнта відсутні будь-які симптоми
гіпотензії. Якщо в будь-який час упродовж фази підвищення дози систолічний
артеріальний тиск знижується до рівня нижче 95 мм рт. ст. і у пацієнта
спостерігаються симптоми гіпотензії, дозу слід знизити на 0,5 мг 3 рази на
день.

Підтримуюча доза

Необхідно
приймати визначену індивідуальну дозу, окрім випадків появи симптомів
гіпотензії. Максимальна загальна добова доза становить 7,5 мг, тобто по 2,5 мг
3 рази на день. У разі пропуску дози препарату наступну приймають у звичайний
час.

У
разі виявлення непереносимості питання про зниження дози можна розглянути у
будь-який час.

Вплив їжі

Зазвичай
таблетки можна приймати незалежно від вживання їжі. Проте пацієнтам, схильним
до гіпотензії, як запобіжний захід рекомендується дотримуватися одного
постійного режиму прийому препарату Адемпас® (до їди або після їди)
через підвищення максимальної концентрації ріоцигуату в плазмі крові при
прийомі препарату натще порівняно з прийомом після їди (див. розділ
«Фармакологічні властивості»).

Перерва в лікуванні

Якщо
лікування необхідно перервати на 3 доби або більше, терапію препаратом
відновлюють, починаючи з дози 1 мг 3 рази на день протягом 2 тижнів, з
подальшим продовженням лікування із застосуванням зазначеного вище порядку
титрування дози.

Перехід із застосування інгібіторів ФДЕ-5 на застосування ріоцигуату

Відмінити
застосування силденафілу щонайменше за 24 години або тадалафілу щонайменше за
48 годин до застосування ріоцигуату. Відмінити застосування ріоцигуату
щонайменше за 24 години до застосування інгібіторів ФДЕ-5. Рекомендовано
спостереження щодо появи симптомів артеріальної гіпотензії після будь-якого
переходу (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).

Застосування особливим групам пацієнтів

Індивідуальне
титрування дози на початку лікування дає змогу підібрати дозу відповідно до
потреб пацієнта.

Застосування літнім пацієнтам

У
пацієнтів літнього віку (від 65 років) відмічається підвищення ризику розвитку
гіпотензії, і тому індивідуальне титрування доз таким пацієнтам слід проводити
з особливою обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнти
з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не брали
участь у дослідженнях, і тому застосування лікарського засобу Адемпас®
таким хворим протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів з
печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією
Чайлда – П’ю) спостерігали підвищення експозиції ріоцигуату (див. розділ
«Фармакологічні властивості»). Індивідуальне титрування доз необхідно проводити
з особливою обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дані щодо пацієнтів з тяжкою
нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а щодо
пацієнтів, які отримують діалізну терапію, взагалі відсутні. Тому не рекомендується
застосовувати ріоцигуат таким хворим (див. розділ «Особливості застосування»).

У
пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну 80–30
мл/хв) відмічали збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). Пацієнти з нирковою недостатністю мають більший ризик розвитку
гіпотензії, тому індивідуальне титрування доз для таких хворих слід проводити з
особливою обережністю.

Пацієнти, які застосовують стабільні дози потужних
інгібіторів CYP/Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної
залози (BCRP)

На початку терапії лікарським
засобом Адемпас®для пацієнтів, які застосовують стабільні дози
потужних інгібіторів CYP/P-gp таBCRP, таких як азольні протигрибкові засоби
(наприклад кетоконазол, позаконазол, ітраконазол) або інгібітори ВІЛ-протеази
(наприклад ритонавір), слід розглянути застосування початкової дози 0,5 мг
тричі на добу для зменшення ризику розвитку артеріальної гіпотензії. Слід спостерігати
за станом пацієнта щодо виникнення симптомів гіпотензії на початку та протягом
періоду лікування.

Для пацієнтів, які застосовують
лікарський засіб Адемпас® у дозуванні вище або еквівалентно

1,0 мг, слід розглянути зниження дози при розвитку симптомів артеріальної
гіпотензії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування дітям

Безпека
та ефективність застосування ріоцигуату дітям (віком до 18 років) не
встановлені. Клінічні дані з цього питання відсутні. Дані доклінічних
досліджень вказують на негативний вплив препарату на кісткову тканину тварин у
процесі росту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До отримання більш
детальної інформації про значення цих результатів слід уникати застосування
ріоцигуату дітям (див. розділ «Діти»).

Застосування курцям

Пацієнтам,
які палять, під час лікування рекомендується припинити паління через ризик
зниження ефективності. Концентрація ріоцигуату в плазмі крові пацієнтів, які
палять, є нижчою, ніж у некурців. У пацієнтів, які палять або починають палити
впродовж лікування, може виникнути потреба у підвищенні дози до максимально
допустимої (до 2,5 мг 3 рази на день) (див. розділи «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти,
які кинули палити, можуть потребувати зниження дози.

Спосіб застосування

Для
перорального застосування.

Для
пацієнтів, які не здатні проковтнути таблетку лікарського засобу Адемпас®,
її можна подрібнити та змішати з водою або м’якою їжею, такою як яблучне пюре,
безпосередньо перед застосуванням (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека
та ефективність застосування ріоцигуату дітям (віком до 18 років) не
встановлені. Клінічні дані відсутні. Дані доклінічних досліджень вказують на
негативний вплив препарату на кісткову тканину тварин у процесі росту (див.
розділ «Фармакологічні властивості»). До отримання більш детальної інформації
про значення цих результатів слід уникати застосування ріоцигуату дітям (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Європейська
медична агенція відклала зобов’язання щодо подання результатів досліджень
застосування препарату Адемпас® для лікування легеневої гіпертензії
в одній або кількох підгрупах дітей.

Передозування.

Повідомляли
про ненавмисне передозування з прийомом загальних добових доз від 9 до 25 мг
ріоцигуату впродовж 2–32 днів. Відмічені побічні реакції не відрізнялися від
побічних реакцій, що спостерігаються на фоні нижчих доз (див. розділ «Побічні
реакції»).

У разі
передозування, якщо необхідно, проводять стандартні підтримуючі заходи.

У разі
вираженої гіпотензії може виникнути потреба в активній корекції гемодинамічних
параметрів. З огляду на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові,
виведення ріоцигуату під час діалізу є малоймовірним.

Побічні реакції.

Безпеку застосування препарату Адемпас®
оцінювали в ході досліджень фази ІІІ за участю 681 пацієнта з ХТЕЛГ та ЛАГ, які
отримали принаймні 1 дозу ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
При тривалішому спостереженні
в ході неконтрольованих довготривалих розширених досліджень профіль безпеки ріоцигуату
був подібним до того, що спостерігався у плацебо-контрольованих дослідженнях
фази III.

Переважна більшість побічних реакцій була спричинена
міорелаксацією гладких м’язових клітин судинної системи або шлунково-кишкового
тракту.Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції (що зустрічалися у
≥10 % пацієнтів, які отримували терапію препаратом Адемпас® у
дозі до 2,5 мг 3 рази на день), як головний біль, запаморочення, диспепсія,
периферичний набряк, нудота, діарея та блювання. У пацієнтів з ХТЕЛГ або ЛАГ, які
отримували лікування препаратом Адемпас®, відмічали випадки значного
кровохаркання та легеневих кровотеч, іноді з летальним наслідком (див. розділ
«Особливості застосування»). Профіль безпеки препарату Адемпас® у
пацієнтів з ХТЕЛГ та у хворих з ЛАГ виявився схожим, тому побічні реакції,
відмічені в ході плацебо-контрольованих 12-тижневого та 16-тижневого клінічних
досліджень, представлено з сумарною частотою в таблиці нижче (див. таблицю 8).

Побічні реакції, відмічені при застосуванні препарату Адемпас®,
наведено в таблиці нижче за класифікацією систем органів класів (MedDRA) та
частотою виникнення.

За частотою виділяють такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті
(≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100), дуже рідкі
(<1/10,000) та невідомо (не може бути встановлено з наявних даних).

Таблиця 8. Побічні реакції, відмічені
на фоні застосування препарату Адемпас® у дослідженнях фази ІІІ

MedDRA

Класи систем органів

Дуже часті

Часті

Нечасті

Інфекції та інвазії

Гастроентерит

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем

Анемія (в тому числі за лабораторними показниками)

Розлади з боку нервової системи

Запаморочення,

головний біль

Серцеві розлади

Прискорене серцебиття

Судинні розлади

Гіпотензія

Розлади з боку дихальної системи, органів середостіння
та грудної клітки

Кровохаркання,

носова
кровотеча,

закладеність носа

Легенева кровотеча*

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Диспепсія,

діарея,

нудота,

блювання

Гастрит,
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, біль по ходу
шлунково-кишкового тракту та біль у животі, запор, здуття живота

Загальні розлади

Периферичний набряк

*Про летальну легеневу кровотечу повідомляли в
неконтрольованих тривалих розширених дослідженнях.

Повідомлення
про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у
післяреєстраційний період є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати
контроль за співвідношенням користь/ризик застосування препарату. Медичні
працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг або 1,0 мг, або 1,5 мг,
або 2,0 мг, або 2,5 мг; по 42 (21×2) або 84 (21×4) таблетки у
блістерах в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ.

Місцезнаходження виробника та
його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее,
51368, Леверкузен, Німеччина.

Дата останнього перегляду.