ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>
СУНІТІНІБ-ВІСТА

(SUNITINIB-VISTA)<= /span>

<= /p>
Склад:

діюча речовина: сунітініб;

1 капсула містить 12,5 мг або 25 мг, або 37,5 мг, або 50 мг сунітінібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), манітол (E 421), натрію кроскармелоза, повідон (Е 1201), магнію стеар= ат (Е 470b);

оболонка капсули: желатин, для капсул по:

12,5 мг – заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (E 171);

25 мг та 50= мг – заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171);

37,5 мг – заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171).

=

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

12,5 мг: желатинові капсули розміром 4 з оранжевим ковпачком та оранжевим корпусом, з написом білим чорнилом «12,5 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтог= о до оранжевого кольору;

25 мг: желатинові капсули розміром 3 з карамелевим ковпачком та оранжевими корпусо= м, з написом білим чорнилом «25 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого = до оранжевого кольору;

37,5 мг: желатинові капсули розміром 2 з жовтим ковпачком та жовтим корпусом, з напи= сом чорним чорнилом «37,5 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

50 мг: желатинові капсули розміром 1 з карамелевим ковпачком та карамелевим корпус= ом, з написом білим чорнилом «50 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтог= о до оранжевого кольору.

=

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази. Код&nb= sp;АТХ L01X Е04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Механізм ді= ї.

Сунітініб – це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітініб оцінювали за йо= го інгібіторною активністю щодо різних кіназ (>80 кіназ) і визначал= и як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ= ;), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецеп= тора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітінібом було продемонстровано у біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції = — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно з сунітінібом у біохімічних і клітинних аналізах. Су= нітініб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантат= ах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини = або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моде= лях раку. Сунітініб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини,= що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або = KIT) in vitro, та інгібувати PDGFR= b- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика сунітінібу та малату сунітінібу була оцінена у 135 здорових добровольців та у 266 пацієнтів із солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітінібу у плазмі крові (Cmax) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до максимальної концентрації у пла= змі крові [T_max]) після перорального застосування. Харчування не впл= иває на біодоступність сунітінібу. Сунітініб-Вісту можна приймати незалежно від прийому їжі.

Зв’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту з бі= лком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 % відпов= ідно без концентраційної залежності у межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–1= 00 мг AUC і Cmax збільшуються пропорційно до дози. Сунітініб метаболізується насамперед ферментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Основний активний метаболіт становить від 23 % до 37 % від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини= [¹⁴C]сунітінібу 61 % дози був виведений із фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введеної дози. Сунітініб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язаними з лікарськими засобами, виявленими у плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не у плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндивідуальні коливання становили 40&nbs= p;%.

Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігалося 3–4-кратне накопичен= ня, тоді як основний метаболіт накопичується 7‑10-кратно. Рівноважні концентрації сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінована концентрація у плазмі кр= ові сунітінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітінібу або первинного актив= ного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повто= рних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому чи= слі пацієнтів із ГІСП (гастроінтестинальна стромальна пухлина) і НКК (нирковоклітинна карцинома). Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.=

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі або бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику сунітінібу або первинного активного метаболіту.<= /span>

Застосув= ання дітям. Фармакокінетика сунітінібу не була оцінена у дітей.

Ниркова недостатність. Системна експозиція сунітінібу після одноразової дози лікарського засобу була подібною у пацієнтів із тяжк= ими порушеннями функції нирок (CL_cr < 30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (CL_cr>80 мл/хв). Незважаючи на те, що сунітініб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів із термінальної стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.<= /span>

Печінкова недостатність. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів з легкою екзокринною (клас A за класи= фікацією Чайлда-П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Електрофізіологія серця.

Сунітініб може спричиняти дозозалежне подовження інтервалу QT, що м= оже призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розд. «Особливості застосування»)= .

Клінічні дослідження.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина.=

Дослідження 1.

Дослідження 1 (NCT #00075218) являло собою міжнародне рандомізоване подві= йно сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 2 групах cун= ітінібу у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігалось прогресування захворювання під ч= ас попереднього лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переноси= ли іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували cунітініб плюс найкращу підтримуючу терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс найкращу підтримуючу терапію. Інші цілі включали виживаність без прогресування хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаність (ЗВ). Пацієнти б= ули рандомізовані (2 : 1) для отримання або 50 мг cунітінібу, або плацебо перорально один раз на добу за графіком 4/2 до прогресування захворювання або вилучення з дослідження з іншої причини.

У cун= ітінібу була статистично значуща перевага над плацебо при ЧДП, що відповідає первин= ній кінцевій точці. Результати ефективності наведено у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати ефективності при ГІСП у дослідженні = ;1 (фаза подвійно сліпого лікування)

Параметр ефективності

C= унітініб (N =3D 207)

Плацебо

(N =3D 105)

p-значення
(логранговий критерій)

ВР (95 % ДІ)

Час до прогресування пухлини^a

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

27,3 (16,0, 32,1)

6,4 (4,4, 10,0)

< 0,0001*

0,33 (0,23, 0,47)

Виживаність без прогресування^b

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

24,1 (11,1, 28,3)

6,0 (4,4, 9,9)

< 0,0001

0,33 (0,24, 0,47)

Об’єктивна частота відповіді (ЧВ)

[%, (95% ІД)]

6,8
(3,7, 11,1)

0

0,006^c

* Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій дострокового припинення дослідження О’Браєна-Флемінга).

Скорочення:= ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтестинальна стромальна пухл= ина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів;= ЧВ – часткова відповідь.

^a Час від рандомізації до прогресування; лета= льні наслідки до задокументованого прогресування були цензуровані під час останн= ьої рентгенографічної оцінки.

^b Час від рандомізації до прогресування або летального наслідку через будь-яку причину.

^c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Дослідження 2.

Дослідження 2 було відкритим багатоцентровим дослідженням із однією групою та збільшенням дози, проведеним за участю пацієнтів із ГІСП п= ісля прогресування при прийомі або з непереносимістю іматинібу. Після ідентифіка= ції рекомендованого режиму (50 мг один раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів у цьому дослідженні отримували cунітініб у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. Часткові відповіді (ЧВ) спостерігались у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Ни= рковоклітинна карцинома (НКК).

НКК без попереднього лікування.=

Дослідження 3 (NCT # 00083889) було багатоцентровим міжнародним рандомізованим дослідженням, яке порівнювало монотерапію cунітінібом із інтерфероном‑a (ІНФ‑a) у пацієнтів із НКК без попереднього лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримували cунітініб, порівняно з пацієнтами, які отриму= вали ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧВ, ЗВ та безпеку. 750 пацієнтів було рандомізовано (1:1) для отримання або 50 мг cун= ітінібу один раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародних одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання а= бо виходу з дослідження. Спостерігалася статистично значуща перевага cунітінібу над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2).= У попередньо визначених факторах стратифікації, таких як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН порівняно з ≤ 1,5 ВМН), функціональний статус ECOG (0 або 1) та попередня нефректомія (так або ні), відношення риз= иків показало перевагу cунітінібу над ІФН-a. = ОЧВ була вищою в групі cунітінібу (див. таблицю 2).<= /span>

Таблиця 2.     Результати ефективності= при НКК без попереднього лікування (проміжний аналіз), отримані у дослідженні 3=

Параметр ефективності

C= унітініб (N =3D 375)

ІФН-a (N =3D 375)

p‑значення

(лог‑ранговий критерій)

ВР (95 % ДІ)

Виживаність без прогресування^a

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

47,3 (42,6, 50,7)

22,0 (16,4, 24,0)

< 0,000001^b

0,415 (0,320, 0,539)

Об’єктивна частота відповіді^a
[%, (95 % ДІ)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001^c

НЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-α – інтерферон-альфа;= НЗ – не застосовується; НКК – нирковоклітинна карцинома.

^a    Оцінюється сліпою радіологічною лабораторією; знімки 90 пацієнтів не були прочитані на момент аналізу.=

^b    Порівняння вважається статистично знач= ущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попереднього припинення дослідже= ння О’Брайєна-Флемінга).

^c    Критерій хі-квадрат Пірсона.

Рефрактерна до цитокіну НКК.

Використання cунітінібу як монотерапії при рефрактерній до цитокіну НКК було досліджено в двох багатоцентрових дослідженнях з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених до цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. У дослідженні 4 (NCT # 00077974) неефективність попередньої цитокінової терапії ґрунтувалася на рентгенографічних ознаках прогресування захворювання, визначених критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкін-2, ІФН-a п= люс інтерлейкін-2; пацієнти, які одержували тільки ІФН-a, повинні були отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженні&n= bsp;5 (NCT # 00054886) неефективність попередньої терапії цитокінами визначалася = як прогресування хвороби або неприйнятна токсичність, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінена. 106 пацієнтів були включені в дослідження 4 та 63 пацієнти були включені в дослідження 5. Пацієнти отримували 50 мг cун= ітінібу за графіком 4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнях 4 та 5 наведено в таблиці 3= . У дослідженні 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральною радіологічною лабораторією для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженні 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідниками для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивних відповідей на хворобу спостерігались протягом перших 4 цик= лів; остання зареєстрована відповідь спостерігалася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженні 4 є передчасними, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли на лікування, зазнали прогресування захворювання= або померли під час відбору даних.

Таблиця 3. Результати ефективності при цитокін-рефракторному НКК, отримані у дослідженнях 4 та 5

Параметр ефективності

Дослідження 4

(N =3D 106)

Дослідження 5

(N =3D 63)

Об’єктивна частота відповіді [%, (95 % ДІ)]

34,0^a(25,0, 43,8)

36,5^b(24,7, 49,6)

Тривалість відповіді
[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

НД* (42,0, *)

54^b (34,3, 70,1)

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НД – не досягнуто; НКК – нирково-клітинна карцинома.

^a Оцінюється всліпу радіологічною лабораторією.

^b Оцінюється дослідниками.

&n= bsp;

Ад’ювантна терапія НКК=

У схемі ад’ювантної терапії cун= ітініб досліджували у S-TRAC (NCT #00375674), багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за уча= стю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НКК після нефректомії. Пацієнти повинні були мати світлоклітинну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецидив= у, який визначався як пухлини ≥ Т3 та/або N+. 615 пацієнтів бу= ло рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання або 50 мг cун= ітінібу один раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або відкликання згоди на участь у дослідженні.

Основним критерієм оцінки ефективності була виживаність без захворювання (ВБЗ) у пацієнтів, які отримували cун= ітініб, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральною оцінкою в сліпому режи= мі (НЦОС). Загальна виживаність була додатковою кінцевою точкою. Статистично достовірне поліпшення ВБЗ спостерігалося у пацієнтів, які приймали <= /span>cун= ітініб, порівняно з плацебо (таблиця 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про вижи= вання не були достовірними, причому показник смертності у пацієнтів становив 141 = із 615 (23 %).

Таблиця 4. Результати виживаності без захворювання, оцінені у НЦОС при ад’ювантній терапії НКК (популяція пацієнт= ів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC

= Показник

C= унітініб N =3D 309

= Плацебо

= N =3D 306

= p-значення^a

= ВР^a (95 % ДІ)

= Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

= 6,8 (5,8, НД)

= 5,6 (3,8, 6,6)

= 0,03

= 0,76 (0,59, 0,98)

= Випадки ВБЗ

= 113 (36,6%)

= 144 (47,1%)

=

= Частота ВБЗ за 5 років

= 59,3%

= 51,3%

=

^aP-= значення на основі логрангового критерію, стратифікованого за прогностичною групою інтегрованої системи стадій Каліфорнійського університету штату Лос-Анджелес (UISS); ВР базується на моделі пропорційного ризику Кокса, стратифікованій = за прогностичною групою UISS.

Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцін= ка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання;= ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклітинна карцин= ома.

Таблиця 5. Виживаність без захворювання= за характеристиками захворювання на вихідному рівні<= /a>

= Кількість випадків/всього

= n/N

= Медіанне значення ВБЗ

= [років (95 % ДІ)]

= ВР^a
(95 % ДІ)

c= унітініб

= Плацебо

c= унітініб

= Плацебо

=

= T3 Середня^b

= 35/115

= 46/112

= НД

= (5,2, НД)

= 6,4

= (4,7, НД)

= 0,82

= (0,53; 1,28)

= T3 Висока^c

= 63/165

= 79/166

= 6,8

= (5,0, НД)

= 5,3

= (2,9, НД)

= 0,77

= (0,55; 1,07)

= T4/Вузлова форма^d

= 15/29

= 19/28

= 3,5

= (1,2, НД)

= 1,7

= (0,4; 3,0)

= 0,62

= (0,31; 1,23)

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієн= тів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.

^a В= Р на основі моделі пропорційного ризику Кокса.

^bT3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурмано= м, функціональний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом 1, функціональний статус за ECOG >&= nbsp;1.

^cT3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом ><= /u> 2, функціональний статус за ECOG > 1.

^dT4= /Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози.=

Дослідження 6 (NCT # 00428597) являло собою багатоцентрове між= народне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження монотерапії = cун= ітінібом за участю пацієнтів з неоперабельною НППЗ (нейроендокринною пухлиною підшлункової залози). Пацієнти повинні були мати документально підтверджене= за критеріями RECIST прогресування захворювання за останні 12 місяців; вони бу= ли рандомізовані (1:1) для отримання або 37,5 мг cунітінібу (N =3D 86), або плацебо (N =3D 85) один раз на добу без планового періоду перерви в лікув= анні. Основна мета полягала у порівнянні ВБП у пацієнтів, які отримували <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: RU;mso-bidi-font-style:italic'>cун= ітініб, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. Інші кінцеві точки включали ЗВ, ОЧ= В та безпеку. У дослідженні було дозволено використання аналогів соматостатину.<= o:p>

Як рекомендовано Комітетом незалежного моніторингу даних, досліджен= ня було припинено достроково до попередньо визначеного проміжного аналізу. Це могло призвести до переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпше= ння після cун= ітінібу відносно плацебо при ВБП було помічено як дослідником, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків на користь cунітінібу спостерігалося в усіх підгрупах характеристик на вихідному рівні. Дані ЗВ не були достовірними на момент аналізу. У групі cунітінібу було 9 летальних наслідків і 21 летальний наслідок – у групі плацебо. Відмічено статистично значущу різницю в ОЧВ, що вказувало на перевагу cунітінібу порівняно із плацебо. Результати ефективності наведено у таблиці 6.

Таблиця 6.     Результа= ти ефективності дослідження 6 НППЗ

Параметр ефективності

C= унітініб (N =3D 86)

Плацебо (N =3D 85)

p‑значення

ВР (95 % ДІ)

Виживаність без прогресування

[медіанне значення, місяців (95 % ДІ)]

10,2 (7,4, 16,9)=

5,4 (3,4, 6,0)

0,000146^a

0,427 (0,271, 0,673)

Об’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

9,3 (3,2; 15,4)

0

0,0066^b

НЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів;= НЗ – не застосовується; НППЗ – панкреатичні нейроендокринні пухлини.

^a Двосторонній нестратифікований логранговий критерій.

^b Точний критерій Фішера.

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Сунітініб-В= іста показаний для лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини після прогресування захворювання або при непереносимості іматинібу мезилату.

Прогресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК).

Сунітініб-Віста показаний для лікування прогресуючої нирковоклітинної карциноми. Ад’юван= тна терапія нирковоклітинної карциноми (НКК).

Сунітініб-В= іста показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Прогресуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сунітініб-В= іста показаний для лікування прогресуючих, добре диференційованих нейроендокринн= их пухлин підшлункової залози у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдж= еним або метастатичним захворюванням.

=

Протипоказання.

Підвищена чутливість до сунітінібу малату або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сильні інгібітори CYP3A4.=

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування Сунітінібу-Віста із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC= 0-= ¥ відповідно після однократного прийому Сунітінібу-Віста у здорових добровольців. Одночасне застосування Сунітінібу-Віста разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, сайкінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшити концентрацію сунітінібу. Грейпфрут також може збільшити концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Зниження дози Сунітінібу-Віста слід враховувати, коли його необхідно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Сильні індуктори CYP3A4.

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препар= ату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування cунітінібу разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зменшення на 23 % та 46 % комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC0-= ¥ відповідно після одноразової дози cунітінібу у здорових добровольців. Одночасне застосування Сунітініб-Віста разом із індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, препарати звіробою) може знизити концентрацію сунітінібу. Збільшення дози <= /span>Сунітінібу-Віста слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом із індукторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP.

Дослідження= in vitro показали, що сунітініб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідження in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ= CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не маю= ть жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із лікарськими засобами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Препарати, = які подовжують інтервал QT.

Сунітініб м= оже подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами,= що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою = ЕКГ.

<= /b>

Особливості застосування.

Гепатотокси= чність.

Сунітініб м= оже спричиняти тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатнос= ті або летального наслідку. Печінкова недостатність спостерігалася з частотою = < 1 % у клінічних дослідженнях. До симптомів печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанн= і з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю. Слід контролюв= ати показники функції печінки (аланінамінотрансфераза [АЛТ], аспартатамінотрансфераза [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, прот= ягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування Сунітінібу-Віста при побічних реакціях ступеня ІІІ або ІV з бо= ку печінки, пов’язаних із лікарським засобом, та припинити його застосування, = якщо вони не проходять. Не слід знову починати застосування сунітінібу, якщо у пацієнтів спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки або симптоми печінкової недостатності.

Безпека застосування пацієнтам з рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза переви= щує верхню межу норми (ВМН), або при наявності метастаз у печінку – у > = ;5 разів перевищує ВМН, не встановлено.

Панкреатит.=

У пацієнтів= із різними солідними пухлинами, які приймали сунітініб, спостерігали підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту в ос= іб з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли= про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до леталь= ного наслідку. При наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.<= /p>
Серцево-суд= инні захворювання.

Повідомляли про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були летальними.

У 3 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N =3D 7527) при ГІСП, прогресуючі= й НКК, як ад’ювантну терапію НКК та НППЗ, спостерігалася серцева недостатність; у 71 % пацієнтів із серцевою недостатністю повідомляли про одужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у < 1 % пацієнті= в.

У досліджен= ні ад’ювантної терапії НКК у 11 пацієнтів у кожній групі спостерігалося знижен= ня фракції викиду, що відповідало критеріям CTCAE для ступеня ІІ (ФВЛШ 40̴= 9;50 % та зниження на 10–19 % порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня ІІІ–ІV. Фракції викиду у трьох пацієнтів у групі сунітінібу та двох пацієнтів у групі плацебо не повернулися до ≥= 50 % або до початкового рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієн= та, який отримував сунітініб, не було діагностовано ЗСН.

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування сунітінібу спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад або тромбоемболія легеневої артерії, були виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка, пов’язано= ї з лікарським засобом.

Необхідно розглянути можливість моніторингу ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких спостерігаються клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосування препарату і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗС= Н, у яких фракція викиду більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % ниж= ча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне значення фракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует». сунітін= іб може спричиняти дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігалась у < 0,1 % пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом. Слід контролювати стан пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритмічні лікарські засоби, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. При застосуванні сунітінібу слід розглянути можливість періодичного моніторингу електрокардіограм і електролітів (магній, калій) протягом лікування. Одноча= сне лікування сильними інгібіторами CYP3A4 може підвищувати концентрацію суніті= нібу у плазмі крові, тому слід розглянути можливість зниження дози сунітінібу (д= ив. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Слід контролювати наявність у пацієнтів проявів артеріальної гіпертензії та у ра= зі необхідності проводити стандартну антигіпертензивну терапію. У разі тяжкої гіпертензії рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу, по= ки гіпертензія не буде контрольованою.

У 29 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N =3D 7527) при ГІСП, поширеній Н= КК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7 % пацієнтів спостерігалася гіпертензія ступеня ІІІ, а у 0,2 % пацієнтів - гіпертензія ступеня ІV. Гіперчутливість/ангіоневротичний наб= ряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні нап= ади.

У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні напади. Пацієнти, які мають судомні напад= и і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кіркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»= ).

Геморагічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічні прояви, про які повідомляли після реєстрації (деякі з яких були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних органів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. У 30 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (= N =3D 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостеріга= лися геморагічні прояви, а у 4,2 % пацієнтів спостерігалися прояви ступеня = ІІІ або ІV. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступеня ≥ = ;ІІІ.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легене= вий крововилив. У клінічних випробуваннях спостерігалися випадки легеневої кровотечі, деякі з них були летальними; вони були зареєстровані у післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували сунітініб при метастатичній НКК, ГІСП і метастатичному ракові легенів. Сунітініб не затверджений для застосування пацієнтам із раком легенів. Клінічна оцінка геморагічних проявів повинна включати серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів.

У пацієнтів= із інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували сунітініб, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включа= ючи шлунково-кишкову перфорацію.

Синдром ліз= ису пухлини (СЛП).

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, переважно в пацієнтів із НКК або ГІСП, які отримували сунітініб. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають висо= ке пухлинне навантаження до початку лікування. Слід ретельно контролювати стан таких пацієнтів і проводити лікування відповідно до клінічних показань.

Аневризми та артеріальна диссекція.

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з гіпертонією або без неї може сприяти формуванню аневризм та/або артериальних дисекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розглянути цей ри= зик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамне= зі. Тромботична мікроангіопатія.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатнос= ті або летального наслідку, спостерігалася в клінічних дослідженнях та в постреєстраційний період застосування сунітінібу як монотерапії та у комбін= ації з бевацизумабом. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігалося зникнення ефектів ТМА після припинення лікування.

Протеїнурія= .
Спостерігал= ася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатності та летальних наслідків. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Слід проводити початков= ий і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня бі= лка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування сунітінібу і зменшувати дозу до досягнення рівня білка в добовій сечі Ͱ= 5; 3 грамів. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня білка в сечі ≥3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії сунітінібом для пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією систематично не оцінювалася. <= u>Шкірна токсичність.

Були повідомлення про серйозні шкірні реакції, включаючи випадки мультиформної е= ритеми (МЕ), синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичного епідермального некролі= зу (ТЕН), деякі з яких були летальними. Якщо виникають симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад прогресуючий висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слиз= ової оболонки), слід припинити лікування сунітінібом. Якщо існує підозра на діаг= ноз ССД або ТЕН, лікування сунітінібом не слід відновлювати.<= /p>
Некротичний фасцит, у тому числі летальні випадки, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи ділянку промежини та формування свищів. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвивається = некротичний фасцит.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії.

Повідомляло= сь про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) у <&nbs= p;1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. У пацієнтів може спостерігатись гіпертонія, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтвердження діагнозу необхідне проведення магнітно-резонансної томографії. Необхідно призупинити застосува= ння сунітінібу до купірування стану. Безпека повторного застосування сунітінібу пацієнтам з СЗЗЛ невідома. Дисфункц= ія щитовидної залози.

Рекомендова= но лабораторні вимірювання функції щитовидної залози на початковому рівні; пацієнти з гіпотиреозом або гіпертиреозом мають отримувати лікування відпов= ідно до стандартної медичної практики до початку лікування сунітінібом. За станом усіх пацієнтів необхідно уважно спостерігати на наявність симптомів дисфунк= ції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, протягом лікування сунітінібом. Пацієнти з ознаками, які свідчать про дисфункцію щитовидної залози, мають проходити лабораторний моніторинг функції щитовидн= ої залози та отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики.=

Випадки гіпертиреозу, деякі з яких супроводжуються гіпотиреозом, були зареєстровані= у клінічних випробуваннях та у післяреєстраційний період.
Гіпоглікемі= я.

Сунітініб м= оже спричиняти симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомо= сті або вимагати госпіталізації. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях= у 2 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування поширених НКК і ГІСП, і приблизно 10 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування НППЗ.= У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, гіпоглікемія не спостерігалася. У разі отримання сунітінібу при НППЗ у всіх пацієнтів із гіпоглікемією аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігалося. Зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів із цукровим діаб= етом може бути сильнішим. Слід регулярно перевіряти рівень глюкози в крові під ч= ас і після припинення лікування сунітінібом. Слід оцінити, чи потрібно коригувати дозу антидіабетичних препаратів для мінімізації ризику гіпоглікемії. Ост= еонекроз щелепи (ОНЩ).

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) спостерігався у пацієнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів або стоматологічні захворювання/ інвазивні стоматологічні процедури, може збіль= шити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком застосуван= ня Сунітінібу-Віста та періодично під час терапії. Пацієнтам необхідно надати рекомендації стос= овно належної гігієни ротової порожнини. Призупинити, якщо це можливо, лікування Сунітінібом-Віста принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної опер= ації або інвазивних стоматологічних процедур. Припинити лікування Сунітінібом-Ві= ста у разі розвитку ОНЩ до його повного загоєння.

Погіршення загоєння ран.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, спостерігалось погіршення загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хірургічним втручанням слід принаймні за 3 тижні призупинити терапію сунітінібом. Не слід застосовувати препарат принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання = та до адекватного загоєння рани. Безпека відновлення лікування сунітінібом піс= ля усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріональн= о-фетальна токсичність.

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно в 5,5 та 0,3 раза більшої за клінічну систем= ну експозицію (AUC), при рекомендованих добових дозах (РДД) 50 мг/добу відпові= дно.

Слід попере= дити вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування сунітінібом і протягом 4 тижнів= після останньої дози (див. розд. «Фармакодинаміка» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування сунітінібу у дітей не встановлені.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів із ГІСП або метастатичною НКК, які отримували сунітініб у клінічн= их дослідженнях, вік 277 (34 %) становив від 65 років. У дослідженні НППЗ= 22 пацієнтам (27 %), які отримували сунітініб, було від 65 років. Жодних загальних відмінностей у безпечності та ефективності між молодшими та старш= ими пацієнтами не спостерігалося. Серед 158 пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, співвідношення ризи= ків для виживаності без ознак захворювання становило 0,59 (95 % ДІ: 0,36, 0,95). Серед пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб/плацебо= як ад’ювантну терапію НКК, у 50 пацієнтів (16 %) групи сунітінібу спостерігалася побічна реакція ІІІ–ІV ступеня порівняно з 15 пацієнтами (5 %) у групі плацебо.

Печінкова недостатність.

При застосуванні сунітінібу пацієнтам із порушеннями функції печінки класу A аб= о B за класифікацією Чайлда-П’ю не потрібне коригування початкової дози. Суніті= ніб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів із легким або середнім ступенем порушення функції печінки (клас A і B за класифікацією Чайлда-П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печі= нки. Не досліджувалося застосування сунітінібу пацієнтам із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда-П’ю) порушенням функції печінки. Із досліджень з участю хворих на рак були виключені пацієнти з АЛТ або АСТ > 2,5×ВМН= або при зумовленості метастазами в печінку – > 5,0×ВМН.=

Ниркова недостатність.

При застосуванні сунітінібу пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помірним (CLcr 30–< 50 мл/хв) або тяжким (CLcr < 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригування початкової дози. У пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі не потрібно коригувати початкову дозу. Пр= оте порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі. Тому наступні дози мож= уть бути поступово збільшені до 2 разів з урахуванням безпеки та переносимості.=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах і механізму дії, с= унітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «= Фармакодинаміка»). Не існує жодних даних щодо вагітних жінок для інформування про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженні розвитку та репродуктивної токсичності на тваринах пероральне застосування сунітінібу у вагітних самиць щурів та кролів протягом органогенезу призвело до тератогенних ефектів (ембріональних, черепно-лицьових і скелетних вад розвитку), які були відпов= ідно у 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні з такими при комбінованій AUC (комбінована системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту)= у пацієнтів, які отримували рекомендовану добову дозу 50 мг. Слід попередити жінок репродуктивного віку про потенційний ри= зик для плода. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:18.0pt;mso-ansi-= language: UK;mso-fareast-language:RU'>Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидня для зазначених груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитку, вики= дня або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозований фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Лактація.

Немає інформації про наявність сунітінібу та його метаболітів у грудному молоці людини. Сунітініб та його метаболіти виділялися в молоко щурів у концентраціях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі крові. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій у груд= них дітей жінці, яка годує груддю, рекомендовано не годувати груддю під час лікування сунітінібом і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози. Чоловіки і жінки репродуктивного віку.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:8.0pt;font-family:"T= imes New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>

Сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам = (див. розділ «Вагітність»).

Тестування під час вагітності.

Перед початком лікування Сунітінібом-Віста необхідно перевірити жінок репродуктивного віку на наявність вагітності= .

Контрацепція.

Жінки. Слід порадити жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування сунітінібом і принаймні протягом 4 тижнів пі= сля прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах = слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування Сунітінібом-Віста і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безпліддя.

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах су= нітініб може погіршувати фертильність чоловіків і жінок.

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Сунітініб-Віста має незначний= вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механіз= мами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під = час лікування сунітінібом.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій Н= КК.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітініб-Віста при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подаль= шою перервою у 2 тижні (графік 4/2). Сунітініб-Вісту можна приймати незалежно від прийому = їжі.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії НКК.

Рекомендована доза лікарсько= го засобу Сунітініб-Віста при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою= у 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітініб-Віс= та можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при НППЗ.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітініб-Віста при НППЗ становить 37,5 мг перорально 1 раз на добу постійно без планового періоду перерви. Сунітініб-Віста можна приймати незалежно від прийому їжі.

Модифікація дози.

Переривання та/або модифікація дози зі збільшенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуальної безпеки та переносимості. Максимальна доза, яку застосовували у дослідженні НППЗ, становила 50 мг на добу. У дослідженні ад’ювантної терапії НКК мініма= льна застосовувана доза становила 37,5 мг.

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Слід розглянути можливість зниження дози лікарського засобу Сунітініб-Віста до мінімум 37,5 мг (ГІСП і НКК) або 25 мг (НППЗ) на добу, я= кщо Сунітініб-Віста мають застосовувати разом із сильним інгібітором CYP3A4 (ди= в. розд. «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та «Фармакокінетика»).

Сильні інду= ктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Слід розглянути можливість підвищення дози Сунітінібу-Віста до максимум 87,5 мг (ГІСП і НКК) або 62,5 мг (НППЗ) на добу, якщо Сунітініб-Віста мають застосовувати р= азом із сильним індуктором CYP3A4. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити за ознаками токсичності у пацієнта (див. розд. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію лікарського засобу у пацієнтів із ТС= НН, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бу= ти поступово збільшені не більше ніж у 2 рази на основі даних з безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»).

=

Діти.

Безпека та ефективність застосування Сунітінібу-Віста дітям не встановлені.=

Передозування.=

Симптоми. Були повідомлення про випадкове передозування; ці випадки були пов’яза= ні з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітінібу або ж= без побічних реакцій. У доклінічних дослідженнях летальність спостерігалася вже= при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у щурів. При = цій дозі ознаки токсичності включали порушення координації м’язів, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Летальність і аналогічні ознаки токсичності спостерігалися при мен= ших дозах при введенні протягом більш тривалого терміну.

Лікування. Лікування випадків передозування сунітінібом повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот відсутній. Якщо існують показання, виведення лікарського засобу, який не абсорбувався, це повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка.

=

Побічні реакції.

Найбільш важливі серйозні поб= ічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад шл= унково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах= або в мозок).

До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у ході досліджень з участю пацієнтів з метастатичним нирковоклітинним раком, стромальними пухлинами травного тракту та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стомат= ит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватися. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз.=

До поширених побічних реакцій= на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад нейтропен= ія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ із летальним наслідко= м, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптовий летальний наслідок.

Нижче наведено перелік побічн= их реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними нирковоклітинними карциномами та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження проя= вів. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New = Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-char-type:symbol;mso-symbo= l-font-family: Symbol'>= ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від = ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від = ³ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією). Побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень (загальнодоступна інформація).

Інфекції та інвазії.

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^=
b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*.

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g.

З боку системи крові та лімфатичної системи.<= /p>
Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопені= я.

Часто: лімфопенія.

Нечасто: панцитопенія.

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*.=

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи.

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечасто: гіпертиреоз.

Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення.

Дуже часто: зменшення апетитуⁱ.

Часто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рідко: синдром лізису пухлини^*.

З боку психіки.

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйн= яття смаку^j.

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака. Рідко: синдром зворотної зад= ньої енцефалопатії*.

З боку органів зору.

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервал= у QT на електрокардіограмі. Рідко: н= едостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Нечасто: кровотеча з пухлини*.

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*

З боку системи органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.<= /span>

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту.

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^{p,
блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор. Часто:
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*,
езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровоте=
ча з
ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті,
сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.}
Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, ана= льна нориця, коліт^s.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.=

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^r,* порушення функції печінки. Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: зміна кольору шкіри^s, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^t, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^u, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкерат= оз, дерматит, ураження нігтів^v. Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса–Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.=

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*.

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія. Нечасто: кровотеча= із сечовивідних шляхів.=

Рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення лікарського засобу.

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^w (та загальна слабкість), набряк^x (набр= як обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка.

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Нечасто: порушення загоєння.<= /i>

Лабораторні дослідження.

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліп= ази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^y, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти кро= ві.

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотроп= ного гормону в крові.

^*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^аНазофарингіт та герпес ротової порожнини.<= /o:p>

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= ес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.=

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожни= ни.

^е Целюліт та інфекції шкіри.
^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепси= с, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зменшення апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^kГострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^lЗменшення/відхилення від норми фракції викиду.<= o:p>

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.=

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділ= ах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфора= ція.

^r Холецистит та акалькульозний холецистит.<= /o:p>

^s Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^t Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний виси= п, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербежем.

^u Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^w Втома і астенія.

^x Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.=

^yПідвищення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій.

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення п= ро випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (= див. розділ «Особливості застосування»).

З боку системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості ІІІ і ІV повідомляли відпов= ідно у 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16 % = та 1,6 % пацієнтів у дослідженні фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження кількості тромбоцитів ступенів тяжкості ІІІ і ІV спостерігали відповідно у 3,7 % та 0,4 % пацієн= тів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2 % та 1,1 % пацієнтів у фазі= 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про кровотечі у 18 % пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 39 % пацієн= тів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували сунітініб, порівн= яно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровот= ечі ІІІ ступеня або вище. У 26 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб = для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7 % пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ порівняно з 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

З боку імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакц= ію у вигляді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4 %), які отримували сунітініб= , у двох дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), = які отримували сунітініб, та 3 пацієнтів (< 1 %) у групі ІФН-α= ; у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показни= ків тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4 пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК (2 %). У цілому 7 % пацієнтів з НКК = мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2 % пацієнтів з ГІСП, = які отримували сунітініб, порівняно з 1 % у групі плацебо. У дослідженні ф= ази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2 %), які отриму= вали сунітініб, і у 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо.<= /span>

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб не схвалений для лікування раку молочної залоз= и. В одному дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6 = %), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровано в 1 (0,9 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували стандартне лікування. Не повідомляли про гіпертир= еоз у пацієнток, які отримували сунітініб, і в 1 (1 %) пацієнтки, яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостеріга= вся у 31 (13 %) пацієнтки, які отримували сунітініб, та у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстр= овано у 12 (5 %) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували капецитабін. Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7 %) пацієнток, які отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, які отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3 %) пацієнток, які отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримували сунітініб, та в 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігав= ся в 1 (0,8 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були І–ІІ ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із нейроендокринними пухлинами підшлункової залози спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з метастатичною нирковоклітинною карциномою та стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням. Розлади&n= bsp;нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (<&n= bsp;1 %), деякі з летальним наслідком, про суб'єктів з судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Суд= омні напади спостерігалися у пацієнтів при наявності або відсутності радіологічн= их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнях повідомляли про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на ≥&= nbsp;20 % і нижче нижньої межі норми приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітініб, у 4 % пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК т= а у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. У дослідж= енні раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, які отримували сунітініб, та= у 15 % пацієнтів, які отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (< 1 %), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів із ГІСП повідомля= ли про серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність або недостатність лівого шлуночка: в 1,2 % - з групи застосування сунітінібу, в 1 %= - з групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N=3D312) порушення функ= ції серця з летальним наслідком, пов’язані з лікарським засобом, спостерігали в 1 % пацієнтів у кожній групі дослідженн= я (а саме - в групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнті= в з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігали летальний інф= аркт міокарда, пов’язаний з лікарським засобом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з лікарським засобом.

Судинні порушення.

Гіпертензія= .

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомляли про гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його застосування тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітінібу= не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (> 200 мм рт. ст. систолічний або 110 мм рт. ст. діастолічний тиск) спостерігалася у 4,7 = ;% пацієнтів із солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензію спостерігали у 12 % пацієнтів, які раніше не отри= мували лікування, і у < 1 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензію було зареєстровано у 26,5 % пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензію повідомляли у 10 % пацієн= тів з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3 % пацієнтів з групи плацебо. = Венозна тромбоемболія.

У клінічних дослідженнях ГІСП= та НКР повідомляли про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з лікарським засобом, приблизно у 1,0 % пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП вип= адки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3 %), які отримув= али сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибо= ких вен (ТГВ) ІІІ ступеня та двоє–І або ІІ ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з = ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3 = %), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2 %) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять із цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії; один–ІІ ступеня і 8‑ІV ступеня. Вісім із цих пацієнтів мали = ТГВ; один–І ступеня, двоє–ІІ ступеня, четверо–ІІІ ступеня та один–ІV ступеня. Од= ин пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну= НКК переривав терапію. У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримува= ли ІФН-α, було зареєстровано 6 (2 %) випадків венозної тромбоемболії= ; в 1 пацієнта (< 1 %) спостерігався ТГВ ІІІ ступеня, а у 5 пацієнтів (1 %) – емболія легеневої артерії ІV ступеня.

Повідомляли про венозну тромбоемболію в одного (1,2 %) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Двоє= з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: один–ІІ ступеня і один–ІІІ ступеня.<= /o:p>

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомляли про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися у період післяреєстраційного застосуванн= я.

Випадки тромбоемболії легенев= ої артерії спостерігали приблизно у 3,1 % пацієнтів із ГІСП та приблизно у 1,2 % пацієнтів з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3.= У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідом= ляли про емболію легеневої артерії. Рідкісні випадки з летальним наслідком спостерігали у період післяреєстраційного застосування.
Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У пацієнтів, які отримували с= унітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (а саме: задиш= ка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7&nb= sp;% пацієнтів з НКК і у 12 % пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2 % паціє= нтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень. З боку шлунково-кишкового тракту.= Панкреатит спостерігався нечасто (< 1 %) у пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомляли про панкреатит, пов'язаний з лікарським засобом (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про шлунково-кишк= ові кровотечі з летальним наслідком у 0,98 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомляли= про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувалися гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утвор= ення нориць (фістул), іноді пов’язаних із некрозом та регресією пухлини, що в окремих випадках призводили до летального наслідку. У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу ще= лепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (= див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) сунітінібу у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад подовження інтервалу QT). Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень більше ніж н= а 60 мсек спостерігали в 1,1 % з 450 пацієнтів із солідними пухлинами; обид= ва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб у концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал = QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивч= али у дослідженні з участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як сер= едня зміна, скоригована за плацебо, > 10 мсек з 90 % довірчим інтервалом [ДI] верхня межа > 15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc > 500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався= у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації у плазмі крові, очікуваній після рекомендованої початкової доз= и 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, кліні= чне значення цього висновку незрозуміле. За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевт= ичні концентрації лікарського засобу, у жодного з пацієнтів у популяції, що підл= ягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ ІІІ ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.= 0). При терапевтичних концентраціях у плазмі крові максимальна середня різниця відносно початково= го значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показ= ав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у = 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж ІІ ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»). Довгострок= ова безпека під час лікування НКК.

Довгострокову безпеку сунітін= ібу у пацієнтів із НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14 %) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібом, більшість побічних явищ, пов’язаних з сунітінібом (ПЯПП), спочатку розвивалися в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібом не було пов'язане= з новими типами ПЯПП.

Діти.

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози з участю 35 дітей та молодих дорослих пацієнт= ів (віком від 2 до 21 року) з рефрактерними солідними пухлинами, більшіст= ь з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники досліджен= ня відзначали небажані реакції, а у пацієнтів, які попередньо застосовували ан= трацикліни або отримували опромінення ділянки серця, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, = які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для цієї групи пацієнтів не було встановлено максимальну переносиму дозу сунітінібу у зв’я= зку з токсичністю, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дітей, я= кі попередньо не застосовували антрацикліни або не отримували опромінення діля= нки серця, найбільш поширеними побічними реакціями були токсичність з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність та підвищен= ня рівня АЛТ.

З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики (ФК) та фармакокінетично-фармакодинамічний (ФК/ФД) аналіз, сунітініб у дозі 25 мг/м= ²/добу за схемою 4/2 у дітей (віком 6–11 і 12–17 років) зі стромальною пухлиною травного тракту має забезпечувати концентрацію лікарського засобу у плазмі крові, а отже, і профіль безпеки та ефективності, аналогічні таким у доросл= их пацієнтів зі стромальною пухлиною травного тракту, які отримують лікарський засіб у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

= Ад’ювантна терапія НКК. Безпека сунітінібу оцінювал= ась у S-TRAC, рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідже= нні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітініб п= о 50 мг на добу (n=3D306) за графіком 4/2 або плацебо (n=3D304). Медіанна тривал= ість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13‑14,9) для суніті= нібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарського засобу через побічну реакцію відбулося у 28 % пацієнтів, які отримували сунітініб, та 6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Побічні реакції, = які призводять до відміни лікарського засобу у > 2 % пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Переривання або затри= мка дозування спостерігались у 166 (54 %) та 84 (28 %) пацієнтів, які отримували сунітініб і плацебо відповідно. 140 пацієнтів (45,8 %) = із 306 у групі, що отримувала сунітініб, і 15 (5 %) пацієнтів із 304 у гр= упі плацебо зазнали зменшення дози. У таблиці 7 порівнюється частота поширених (≥ 10 %) побічних реакцій, що виникають при лікуванні пацієнтів, які отримують сунітініб, порівняно із плацебо. Побічні реакції, = про які повідомляли у S-TRAC у ≥ 10 % пацієнтів із НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо*

Ад’ювантна терапія НКК=

Побічна реакція<= /span>

Сунітініб (N=3D306)

Плацебо (N=3D304)

Всі ступені

%

Ступінь
ІІІ–ІV %

Всі ступені

%

Ступінь
ІІІ–ІV %

Будь-яка побічна реакція

99

60

88

15

Системні<= o:p>

Втома/астенія

Локалізований набряк^a

Гарячка

57

18

12

8

< 1

< 1

34

< 1

6

2

0

0

З боку шлунково-кишкового тракту

Мукозит/стоматит^b

Діарея

Нудота

Диспепсія

Біль у животі^c

Блювання

Запор

61

57

34

27

25

19

12

6

4

2

1

2

2

0

15

22

15

7

9

7

11

0

< 1

0

0

< 1

0

0

Серцеві

Артеріальна гіпертензія^d

Набряк/периферійний набряк

39

10

8

< 1

14

7

1

0

Дерматоло= гічні

Долонно-підошовний синдром

Зміни кольору волосся

Висип^e

Знебарвлення шкіри/ пожовтіння шкіри

Сухість шкіри

50

22

24

18

14

16

0

2

0

0

10

2

12

1

6

< 1

0

0

0

0

Неврологі= чні

Зміна смакових відчуттів^f

Головний біль

38

19

< 1

< 1

6

12

0

0

З боку кі= стково-м’язової системи

Біль у кінцівках

Артралгія

15

11

< 1

< 1

7

10

0

0

Ендокринна система

Гіпотиреоз/підвищений ТТГ

24

< 1

4

0

Метаболіз= м/харчування

Анорексія/зниження апетиту

19

< 1

5

0

Кровотеча=

Випадки кровотечі, всі місця^g

24

< 1⁼

5

< 1

* Загальні критерії термінолог= ії для побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скорочення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирково-клітинна карцинома.

^a Включає локалізований набряк, набряк обличчя, набряк повік, набряк зони навколо очей, припухлість обличчя та очей.<= /p>
^b Включає запалення слизової оболонки, афтозну виразку стоматит= у, виразку ротової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у рот= овій порожнині.

^c Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній ча= стині живота.

^d Включає гіпертензію, підвищення артеріального тиску, систоліч= ного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та гіпертонічний к= риз.

^e Включає дерматит, псоріазоподібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематозне висипан= ня, фолікулярне висипання, генералізоване висипання, макулярне висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання та висипання зі свербеже= м.

^f Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію. <= /p>
^g Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркування кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлунково-кишкового тракту, гематурію.

=

Побічні реа= кції ступеня ІV у пацієнтів, які отримували сунітініб, включали долонно-підошовн= ий синдром (1 %), втому (< 1 %), біль у животі (< 1&= nbsp;%), стоматит (< 1 %) та пірексію (< 1 %). Побічні реа= кції ступеня ІV у пацієнтів, які отримували плацебо, включали астенію (<1 %) та артеріальну гіпертензію (< 1 %). Зміни у лабораторних показниках ступеня ІІІ–ІV, що виникли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували сунітініб, включали нейтропенію (13 %), тромбоцитопенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3 %), підвищену аланінамінотрансферазу (2 %), підвищену аспаратамінотрансфер= азу (2 %), гіперглікемію (2 %) та гіперкаліємію (2 %).

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важли= вою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/риз= ик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідом= ляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомл= ень.

<= /b>

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 º= ;С. Зберігати в недоступному для д= ітей місці.

Уп= аковка.

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці (для дозування 12,5 = мг, 25 мг, 37,5 мг та 50 мг) або по 4 капсули у блістері; по 7 блістерів в картонній коробці (для дозування 37,5 мг та 50 мг).

Категорія відпуску. За рецептом.

Ви= робник.

Ремедіка Лтд

Мі= сцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. вул. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, будівля 5-гормони та кортикостероїди, будівля 10-антинеопластичні та імуномодулюючі препарати, Лімасол, 3056, Кіпр

Ви= робник.

Фармакеа Преміум Лтд

Мі= сцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ЕйчЕйчЕф003, Гал Фар Індастріал Естейт, Бірцеббугія, БіБіДжі 3000, Мальта

Параметр ефективності	C= унітініб (N =3D 207)	Плацебо (N =3D 105)	p-значення (логранговий критерій)	ВР (95 % ДІ)
Час до прогресування пухлини^a [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	27,3 (16,0, 32,1)	6,4 (4,4, 10,0)	< 0,0001*	0,33 (0,23, 0,47)
Виживаність без прогресування^b [медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	24,1 (11,1, 28,3)	6,0 (4,4, 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24, 0,47)
Об’єктивна частота відповіді (ЧВ) [%, (95% ІД)]	6,8 (3,7, 11,1)	0	0,006^c

= Показник	C= унітініб N =3D 309	= Плацебо = N =3D 306	= p-значення^a	= ВР^a (95 % ДІ)
= Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]	= 6,8 (5,8, НД)	= 5,6 (3,8, 6,6)	= 0,03	= 0,76 (0,59, 0,98)
= Випадки ВБЗ	= 113 (36,6%)	= 144 (47,1%)	=
= Частота ВБЗ за 5 років	= 59,3%	= 51,3%	=

	= Кількість випадків/всього = n/N	= Медіанне значення ВБЗ = [років (95 % ДІ)]	= ВР^a (95 % ДІ)
c= унітініб	= Плацебо	c= унітініб	= Плацебо	=
= T3 Середня^b	= 35/115	= 46/112	= НД = (5,2, НД)	= 6,4 = (4,7, НД)	= 0,82 = (0,53; 1,28)
= T3 Висока^c	= 63/165	= 79/166	= 6,8 = (5,0, НД)	= 5,3 = (2,9, НД)	= 0,77 = (0,55; 1,07)
= T4/Вузлова форма^d	= 15/29	= 19/28	= 3,5 = (1,2, НД)	= 1,7 = (0,4; 3,0)	= 0,62 = (0,31; 1,23)