MIME-Version: 1.0 Content-Location: file:///C:/6A121503/UA179980102_BCFC.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

ЕРЛОТОКС

(ERLOTOX<= /span>)

 

Склад:

діюча речов= ина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболон= кою, містить ерлотинібу 25 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 2= 7,30 мг; ерлотинібу 100 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 109,30 мг або ерлотинібу 150 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 163,90 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, натрію крохмальгліколят (тип А), натр= ію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, м= агнію стеарат; плівкове покриття Opadry White 20A580000  (= гіпромелоза, гідроксипропілцелюл= оза, титану діоксид (Е 171), натрію= лаурилсульфат).

 =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі,= з гравіюванням «Е» та «25» на одній стороні, та без гравіювання з іншої сторо= ни;

таблетки 100 мг:<= /span> таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі,= з гравіюванням «Е» та «100» на одній стороні, та без гравіювання з іншої стор= они;

таблетки 150 мг:<= /span> таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі,= з гравіюванням «Е» та «150» на одній стороні, та без гравіювання з іншої стор= они.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопласти= чні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТX L01X E03.=

 

Фармакологічні властивості.<= /i>

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібіто= р тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора        1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилюван= ня EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні = як здорових, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфот= ирозину EGFR призводить до зупинки росту/загибелі клітин.

EGFR-активуючі мутації можуть призводит= и до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність = ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивни= х на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням = ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені = кінази EGFR. Завдяки блокуванню = нисхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.=

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через= 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольц= ів дозволило оцінити абсолютну біодоступність преп= арату, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищув= атися під впливом їжі.

Розподіл.

Ерлотиніб має середн= ій уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинні тканини людини. У дослідженні з участю 4 пацієн= тів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які прий= мали Ерлотокс у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації        = 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63&n= bsp;% (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 = %) рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Звʼязування з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотині= б зв’язується з сироватковим альбуміном та α1-кислим гліко= протеїном (ААG).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цито= хромів системи цитохрому, головним чином з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CY= P1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1= ) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з под= альшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули= з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; = 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової г= рупи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-4= 13, що утворюються у результаті О-деметилювання одного= з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом з активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні= у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокіне= тиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти ерл= отинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % = перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідн= ої речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз= з участю 591 пацієнта при застосуванні Ерлотоксу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напівв= иведення 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазмо= вої концентрації становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіл= а, статтю або етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників як концентрації загального білірубіну сироват= ки крові, α1-кислого <= span class=3DSpellE>глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і α1-кислого глік= опротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтвер= джено у ході фармакокінетичного дослідження застосува= ння одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, я= кі не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл в осіб, які не палять, і           689 нг/мл в осіб, які палять, а середнє співвідношення в = осіб, які не палять та у курців –    65,2= % (95 % ДІ: 44,3 – 95,9; р =3D 0,031). Середнє геометричне AUC0-inf становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять= і 6718 нг•год/мл в осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації24 години становило 288 нг/мл в осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95 % ДІ: 4,82 – 30,2; р =3D 0,0001). <= /o:p>

У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів курців з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n=3D16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше/в осіб, які= не палять (1,28 мкг/мл, n=3D108). Це супроводжувал= ося збільшенням плазмового кліренсу ерлотинібу на 2= 4 %.

У дослідженні фази І з підвищенням = дози з участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшенн= я дози Ерлотоксу від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує пал= ити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n= =3D17).

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити під час прийма= ння Ерлотоксу, оскільки інакше можливе зменшення плазмати= чної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у присутності опіоїдних препаратів експозиція = ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводили із залученням даних щодо ерлотинібу, отримані у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцита= біном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали= на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлунк= ової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фар= макокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальних досліджень з участю діт= ей не проводили.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних досліджень з участю пац= ієнтів літнього віку не проводили.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із солідними пухлинами = та помірним порушенням функції печінки (оцінка          7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax ерлотин= ібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та             1090 нг= /мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з перви= нним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C= max була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосов= но впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокіне= тику ерлотинібу. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлот= инібу.

Порушення функції нирок.

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. У ході популяційного фармакок= інетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і клірен= сом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/х= в.

 

Клінічні характеристики.

Показання.=

Недрібноклітинний рак легень=

Перша лінія лікування пацієнтів з <= span class=3DSpellE>місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним = раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотокс також показаний для переведення на підтримуюче лікув= ання пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком лег= ень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання пі= сля хіміотерапії першої лінії.

Лікування місц= евопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективної однієї= або більше схем хіміотерапії.

При призначенні препарату Ерлотокс слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно знач= ущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, які не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами ім= уногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози=

Лікування метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном= .

При призначенні препарату Ерлотокс слід враховувати фактори, пов’язані з пролон= гованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним= раком підшлункової залози.

 

Протипоказання.

Гіперчутлив= ість до ерлотинібу або до будь-якого компонента препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види = взаємодій.

Дослідження взаємодії проводи= ли лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro= .

Фізіологічне значення потужно= го інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшуєтьс= я на 39 %, а максимальна концентрація (Cmax) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) акти= вних метаболітів збільшується на 60 % та 48 % для AUC та Cmax відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлотокс із ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміно= м). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування препарату Ерлотокс не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 –= мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося знижен= ня біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. У ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосу= ванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування= глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково за допомогою цього метаболічного шляху. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генети= чно зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера), можливе збільшення концентра= ції білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохро= мів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Поз= апечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшу= ють його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийо= м ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 дні= в) – потужним інгібітором CYP3A4 – призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % Cmax). Необхідно бути обережними при призн= аченні препарату Ерлотокс із потужними інгібіторами CY= P3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду= (кетоконазол, ітраконазол,= вориконазол), інгібіторами проте= ази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Ерлотокс= .

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижу= ють його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 дні= в) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг препарату Ерлотокс середня експозиція ерло= тинібу (AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому Ерлотоксу у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлото= кс та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування препар= атом Ерлотокс і потужним індуктором CYP3A4 (таким як= рифампіцин), слід розглянути підвищення дози препарат= у Ерлотокс до 300 мг при ретельному спостереженні за ст= аном пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості прот= ягом більше 2 тижнів дозу препарату Ерлотокс можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з інш= ими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. У= разі можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні препарату Ерлото= кс та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфа= рин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або М= НВ.

Ерлотиніб та статини.

При комбінованому застосуванні препарату Ерлотокс та стат= инів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої<= /span> міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотиніб та пацієнт= и, які палять

Результати фар= макокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUCinf,= Cmax і концентрацію е= рлотинібу у плазмі через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потр= ібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ерлотокс у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. Кл= інічні наслідки зниження експозиції ерлотинібу формаль= но не вивчали, проте, вірогідно, є клінічно значущими.

Ерлотиніб та інгібіт= ори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстрат= ом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Ерлотокс та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу= ) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерло= тинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для ЦНС, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.=

Ерлотиніб та лікарсь= кі засоби, що впливають на рН=

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність = ерлотинібу і його біодоступність= . При одночасному застосуванні препарату Ерлотокс= з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція = ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 46 % та 61 % відпові= дно. При цьому Tmax чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застос= уванні препарату Ерлотокс з раніт= идином (300 мг), антагоністом Н2-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax= ) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози Ерлотоксу при одночасному прийомі з подібними препара= тами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Ерлотокс призначали за 2 години до або через 10 годин= після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC= і Cmax ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можли= ве порушення всмоктування ерлотинібу, що може приз= вести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. От= же, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної = помпи слід уникати. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ерлотокс ці лікарські за= соби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Ерлотокс. Якщо призначат= и ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом= Ерлотоксу: препарат слід приймати щонайменше за 2 год= ини до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну<= /span> на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з = карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущо= го підвищення експозиції загальної платини AUC0-48 на 10,6 %, проте= це не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні факто= ри, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину= , такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплат= ину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін= може зумов= лювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийо= му ерлотинібу у комбінації з капеци= табіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлоти= нібу та граничне збільшення Cmax порівнян= о зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому е= рлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику <= span class=3DSpellE>капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібіт= ори протеасом

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом= , у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR)<= /u>, в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати д= оклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом пр= отеасом.=

 

Особливості застосування.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту

При проведенні дослідження на мутац= ії рецепторів епідермального фактора росту важливо застосовувати добре валідований і надійний метод з метою уникнення хибнонегативних та хибнопозитивн= их результатів.

Застосування пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу у плаз= мі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Інтерстиціа= льне захворюван= ня легень

Випадки явищ і= нтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи ІЗЛ із летальним наслідк= ом, нечасто спостерігалося у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримува= ли препарат Ерлотокс. У базовому дослідженні BR.21= у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або преп= арат Ерлотокс, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній = групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у пацієнтів з раком підшлункової залози,= які отримували препарат Ерлотокс і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі, які отримували гемцитабін та плацебо. Загальна частота випадків у пацієнтів, які отримували препарат = Ерлотокс, у т.ч. в ході неконтрольованих досліджень та досліджень з одночасним застосуванням хіміотерапії, становить 0,6 % порівня= но з 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо. ІЗЛ-подібні явища включали пневмоніт, променевий пневмоніт<= /span>, пневмоніт внаслідок реакцій гіпе= рчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт, які виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії препарато= м Ерлотокс. Часто були наявні фактори, пов’язані з супу= тнім або попереднім проведенням хіміо-, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями легенів в анамнезі, метастатичними ураженнями легень або інфекцією. Висока частота ІЗЛ (приблизно 5&nbs= p;% з рівнем летальності 1,5 %) спостерігається серед пацієнтів японського походження.

При розвитку нових та/або прогресув= анні симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) прийом препарату Ерлотокс необхідно тимчасово припинити до з’ясування причин. Пацієнтів, які отримують одночасне лікуванн= я ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо імовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити застосування препарату Ерлотокс і провести необ= хідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадк= и з летальним наслідком) спостерігалася у близько      50 % пацієнтів, які отримували ліку= вання препаратом Ерлотокс. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лопер= амід. У деяких випадках потрібно зменшити дозу лікарського засобу. У ході клінічн= их досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 м= г не вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, застосування препарату = Ерлотокс слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомляли про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). У деяких випадках дегідратація була зумовл= ена діареєю, блюванням та/або анорексією, тоді як в інших випадках інтерпретація б= ула ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випад= ках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах паціє= нтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших препаратів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікування препаратом Ерлотокс слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком розвит= ку дегідратації також необхідно моніторувати функц= ію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування препарату Ерлотокс зрідка повідомляли про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні наслідки). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів= . Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. При наявності виражених змін з боку печінкової функції лікування препаратом Ерлотокс слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом Ерлотокс не рекомендується пацієнтам= з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

Пацієнти, які приймають препарат Ерлотокс, належать до групи підвищеного ризику розвит= ку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окре= мі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорац= ії спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестеро= їдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або <= span class=3DSpellE>дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Ерло= токс слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).=

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри=

На тлі застосування препарату Ерлотокс спостерігалися бульозні, пухирцеві та ексфоліат= ивні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Ерлотокс слід тимчасово відмінити або припинити. Пацієнтам з бульозним та ексф= оліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затуманення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту= лікування препаратом Ерлотокс слід відмінити тимчасово аб= о остаточно. При встано= вленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікуван= ня препаратом Ерлотокс. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Ерлотокс слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення вираз= ок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування препар= ату Ерлотокс спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побі= чні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді = як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлотокс з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Інші форми взаємодії=

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у вер= хніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад, інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди<= /span>, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, його біодоступність. Малоймовірно, = що збільшення дози препарату Ерлотокс при одночасн= ому прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Ерлотокс і інгібі= торів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерл= отинібу з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засоб= ами під час застосування препарату Ерлотокс ці ліка= рські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після при= йому добової дози препарату Ерлотокс.

Таблетки містять лактозу, тому їх не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, дефіц= ит лактази Лаппа або мальабсо= рбція глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарат= у та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не с= лід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= /span>

Немає достатніх даних щодо застосув= ання ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на  тваринах продемонстрували відсутність о= знак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не мож= на виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Ерлотокс щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері перева= жає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи е= кскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Жінкам, які г= одують груддю, при застосуванні препарату Ерлотокс рекомендовано припинити грудне годування.

Фертильніст= ь

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. О= днак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

 

Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ерлотокс повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклі= тинний рак легень

Перед початком лікування препаратом= Ерлотокс пацієнтам з поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR).

Рекомендована доза препарату Ерлотокс становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину д= о або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза препарату Ерлотокс становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину д= о або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемци= табіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемц= итабіну, показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії препаратом Ерлотокс (див. роз= діл «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози, дозу препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінуєть= ся шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однаковою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою= Чайлда-Пʼю) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуван= ні препарату Ерлотокс у пацієнтів з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату Ерлотокс необхідно зменшити або перервати лікування. Безпеку та ефективність застосування препарату Ерлоток= с пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, тому застосовувати пр= епарат Ерлотокс таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпеку та ефективність застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчали (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої= межі норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступе= нів тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати препарат Ерлотокс не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтам, які палять

Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимально переносима доза Ерлотоксу для пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які палять, становить 300 мг. Ефективність і довготривала без= пека доз, що перевищують рекомендовану початкову дозу, не були встановлені для пацієнтів, які продовжують палити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= » та «Фармакокінетика»). Таким чином, особам, які продовжують палити, рекомендує= ться припинити паління, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.=

 

Діти.

Безпека та ефективність застосуванн= я ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Ерлотокс дітям не рекомендується.

 

Передозування.

Симптоми

Однократний пероральний прийом Ерлотоксу у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями,= та до 1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з дани= ми цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікува= ння слід припинити і проводити симптоматичну терапію.

 

Побічні реакції.

Монотерапія= недрібноклітинного раку легень

У рандомізован= ому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (препарат Ерлоток= с призначали у вигляді другої лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75 %) і діарея (54 %), більшість із яких 1 і 2 ступенів тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3-4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які одержували препарат Ерлотокс, і кож= на з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у = 6 % та 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

У більшості цих випадків висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого або середнього сту= пенів тяжкості, що виникало або посилювалося на ділянках шкіри, доступних для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні). =

Побічні реакції, що виникали частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ерлотокс, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, у базовому дослідженні BR.21 та щонайменше у 10 % пацієнтів у групі препарату= Ерлотокс, представлені нижче за ступенями, визначеними згідно з «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту р= аку (NCI-CTC).

Наступні критерії використовують для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), в тому числі окремі повідомлення.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже часто= – тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмоні= я, сепсис, запалення підшкірної клітковини).

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто= – анорексія.

З боку органів зору: дуже часто – кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостінн= я: дуже часто – задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто= – діарея (може призвести до дегідратації, гіпокаліємії, ниркової недостатності), нудота, блювання, стоматит, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто= – висипання (включаючи вугреподібний дерматит), свербіж, сухість шкіри.

Загальні розлади: дуже часто= – втомлюваність.

У двох інших подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях      ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) препарат Ерлотокс застосовували у вигляді підтримуючої терапії після хіміотерапії першої ліні= ї. Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препар= атів платини. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.=

Найчастішими побічними реакціями, які спостерігалися у пацієнтів, яких лікували препаратом Ерлотокс у дослідженнях ВО1= 8192 і BO25460, були висипання та діарея (див. таблицю нижче). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висип= ання і діарея призвели до дострокового припинення терапії препаратом Ерлотокс у 1 % та < 1 % пацієнтів відповідно у дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування препаратом Ерлотокс<= /span> у зв’язку з висипанням або діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна у 8,3 % та = 3 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та у 5,6 % і 2,8 % пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460.

 

Найчастіші побічні реакції, які спостерігалися в дослідженнях BO18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO)

Taблиця 1

&nbs= p;

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Ерлотокс

n=3D433

Плацебо

n=3D445

Ерлотокс

n=3D322

Плацебо

n=3D319

%

%

%

%

Висипання, всі ступені тяжкості

49,2

5,8

39,4

10,0

3 ступеня тяжкості

6,0

0

5,0

1,6

Діарея, всі ступені тяжкості

20,3

4,5

24,2

4,4

3 ступеня тяжкості

1,8

0

2,5

0,3

*Популяція аналізу безпеки

 

У відкритому р= андомізованому дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека препарату Ерлотокс при застосуванні пацієнтам першої лінії ліку= вання пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів та наявністю мутацій, що активу= ють рецептори епідермального фактора росту (EGFR), була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями бу= ли висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та   57 % відповідно), більшість із яких бу= ли 1 і 2 ступеня і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня спостерігал= ися у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея               4 ступеня не спостерігалис= я. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % хворих. Корекція до= зи (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю б= ула потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Рак підшлункової залози (одночасне застосування препарату = Ерлотокс з гемцитабіном= )

Найчастішими побічними реакціями у базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, я= кі отримували препарат Ерлотокс у дозі 100 мг у ко= мбінації із гемцитабіном, були втомлюваність, висипання = та діарея. У групі препарату Ерлотокс із гемцитабіно= м висипання і діарея 3-4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Середній= час до виникнення висипань – 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів, та дострокове вибуття з дослідженн= я – до 1 % пацієнтів.

У базовому дослідженні РА.3 побічні реакції виникали частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ерлотокс 100 мг у комбінації з гемцитабіном, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо= у комбінації з гемцитабіном, і щонайменше у 10 % пацієнтів у групі застосування препарату Ерлотокс 100 мг плюс гемцитабін. Ці побічні реакції представ= лені нижче за ступенями, визначеними згідно з «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC).

Наступні критерії використовують для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), в тому числі окремі повідомлення.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже часто= – тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмоні= я, сепсис, запалення підшкірної клітковини).

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто= – зменшення маси тіла.

Психічні розлади: дуже часто – депресія.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, нейропатія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостінн= я: дуже часто= – кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто= – діарея (може призвести до дегідратації, гіпокаліємії, ниркової недостатності), стоматит, диспепсія, метеоризм.<= /p>

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – висипання (включаючи вугреподібний дерматит), алопеція.

Загальні розлади: дуже часто= – втомлюваність, озноб, гарячка.

Інші спостереження

Безпека препарату Ерлотокс оцінювали на основі даних, отриманих від понад 1200 пацієнтів, які отримува= ли щонайменше 1 дозу препарату Ерлотокс 150 мг у р= ежимі монотерапії, і більше 300 пацієнтів, які отримали пре= парат Ерлотокс у комбінації з гемцитаб= іном.

У пацієнтів, які приймали препарат = Ерлотокс у вигляді монотерапії, та у пацієнтів, які приймали препарат одночасно з хіміотерапією, спостеріга= лися нижчезазначені побічні реакції.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

З боку органів зору: часто – кератит (див. розділ «Особливості застосування»), кон’юнктивіт1; нечасто – зміни з боку вій, включаючи, вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій; д= уже рідко – перфорації рогівки, утворення виразок рогівки, увеїт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостінн= я: часто – нос= ові кровотечі; серйозне інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ із летальними наслідками у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень або іншими поширеними солідними пухлинами, я= кі отримували препарат Ерлотокс (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто= – діарея (у тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»)); часто – шлунково-кишкові кровотечі (деякі з них були пов’я= зані з одночасним застосуванням варфарину, а інші – з прийомом НПЗЗ, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»)); нечасто – = шлунково-кишкові перфорації, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто= – порушення функції печінки (включаючи підвищення аланін= амінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), білірубі= ну), в основному були легкого або помірного ступенів тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами у печінку; рідко – печінкова недо= статність (у тому числі летальні випадки). Ускладнюючими факторами були фонові хвороби печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – алопеція, сухість шкіри1, пароніхія, фолікуліт, акне/вугреподіб= ний дерматит, тріщини шкіри; нечасто – гірсутизм, зміни з боку брів, ламкість та втрата нігтів, реакції з боку шкіри легкого ступеню тяжкості, такі як гіперпігментація; рідко – синдром долонно-підошовної еритродизестезії; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (у тому числі летальні випадки= (див. розділ «Особливості застосування»)).

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – ниркова недостатність1, нечасто – нефрит1, протеїнурі= я1.

 

1 У клінічному дослідженні PA.3.

 =

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Спеціальні умови зберігання препарату не передбачені.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. <= /b>

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД (ПЛАНТ 6) =

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6= )

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ (ДАЛC), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВІ МУМБАЙ, 400701, Індія

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DA= LS= ), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701,  India

 <= /p>

Заявник.

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД

M.BIOTECH LIMITED

 

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Бр= итанія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, <= span class=3DSpellE>Surrey, United Kingdom