MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D719B8.B8FB9010" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D719B8.B8FB9010 Content-Location: file:///C:/680A9461/UA185740101_3CAA.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

АСТИН®=

(ASTIN)= =

 =

Склад:

діюча речовина: аторвастатину кальцію тригідрат;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію тригідрату еквівалентно аторвастатину 1= 0 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокрис= талічна (Avicel PH 10= 1); кальцію карбонат; лактоза, моногідрат (Super tab 11 SD); натрію кроскармело= за (Ac-Di-Sol); гідроксипропілцелюлоза (Klucel EXF); полісорбат 80 (Tween 80); магнію стеар= ат (VG-EP); плівкова оболонка Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/гіпромелоза, макрогол/PEG, титану діоксид (Е 171), тальк.

 =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: =

таблетки по= 10 мг: білі або майже білі таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «90» з іншого, приблизно 9,70 мм у довжину та 5,10 мм у ширину;

таблетки по 20 мг: білі або майже б= ілі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «91» з іншого, приблизно 12,00 мм у довжину та 6,50 мм у шир= ину;

таблетки по 40 мг: білі або майже б= ілі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «92» з іншого, приблизно 15,30 мм у довжину та 8,00 мм у шир= ину;

таблетки по 80 мг: білі або майже б= ілі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «93» з іншого, приблизно 19,00 мм у довжину та 10,40 мм у ширину.

 =

Фармакотера= певтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

 =

Фармакологічні властивості.

= Фармакодина= міка. <= /p>

= АСТИН®= являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібіт= ором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A (ГМГ-КоА) редуктази – ферменту= , що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – початковий та лімітуючий = етап біосинтезу холестерину.

= Аторвастати= н є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту = A в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.

= В експериментальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні кл= ітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ, також зменшує продукування ЛП= НЩ та кількість цих частинок.

= Аторвастати= н, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активним у людини. Головним мі= сцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерин= у та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від його системної концентрації, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір д= ози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ= «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокіне= тика.

= Всмоктуванн= я. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому, та максимальна концентрація його у плазмі крові (Cmax) досягається протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози препарату АСТИН®. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідн= ий лікарський засіб) становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низь= ку системну доступність препарату пов’язують із передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, з огляду на показни= ки Cmax та AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним при прийомі препарату АСТИН® як з їжею, так і окремо. При застосуван= ні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблиз= но на 30 % за показниками Cmax та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від ча= су прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= Розподіл. Середній об= ’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр. Понад 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказанн= я» та «Особливості застосування»).=

= Метаболізм.= Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різн= их продуктів бета-окиснення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), що узгоджується з підвищеною концентрацією аторвастатину у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Екскреція.<= /span> Аторвастати= н та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, але, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через вплив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату із сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Особливі популяції пацієнтів

= Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у плазмі крові є вищою (приблизно 40 % для C= max та 30 % для AUC) у здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату= у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

= Діти. Уявний клір= енс при пероральному прийомі аторвастатину у дітей виявився подібним до кліренс= у у дорослих при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса тіла бу= ла єдиною значною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторваста= тину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (віком від 10 до 17 років), у відкритому 8-тижневому дослідженні.=

= Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вище за показником Cmax та на 10 % нижче за показником AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатин= у у чоловіків та жінок.

= Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на зниження холестерину ліпопротеїнів низь= кої щільності (ХС-ЛПНЩ), тому коригування дози препарату для пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

= Гемодіаліз.= Незважаючи = на те, що дослідження за участю пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок не проводили, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки він інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.

= Печінкова недостатність. Концентрація аторвастатину у плазмі крові помітно підвищена у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А= за шкалою Чайлда ‒ П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки к= ласу В за шкалою Чайлда ‒ П’ю значення показників C<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протипоказання»).<= /o:p>

= Дослідження взаємодії лікарських засобів. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, OATP1B1 та OATP1B3 транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксного транспортера білка резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастат= ину.

Таблиця&nbs= p;1

Вплив препаратів, які застосовують одночасно з аторвастатином, на його фармакокінетику

Препарати, які застосовують одночасно, та режим дозування

Аторваста= тин

Доза (мг)

Співвідношення

 AUC&

Співвід-<= o:p>

ношення

Cmax&

#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

8,69

10,66

#Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

10 мг одноразово

9,36<= /p>

8,58<= /p>

#Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 7 дн= ів

8,28<= /p>

22,00=

#Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів

20 мг одноразово

7,88<= /p>

10,60=

#, ‡Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ритонавір 400 мг 2 рази на добу, 15 днів

40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

3,93<= /p>

4,31<= /p>

#Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/граз= опревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів

10 мг одноразово

1,94<= /p>

4,34<= /p>

#Симепревір 150 мг 1 раз на добу, = 10 днів

40 мг одноразово

2,12<= /p>

1,70<= /p>

#Кларитроміцин 500 мг 2 рази = на добу, 9 днів

80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів<= /span>

4,54<= /p>

5,38<= /p>

#Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

3,45<= /p>

2,25<= /p>

#Ітраконазол 200 мг 1 ра= з на добу, 4 дні

40 мг одноразово

3,32<= /p>

1,20<= /p>

Летермовір 480 мг 1 раз на добу, = 10 днів

20 мг одноразово

3,29<= /p>

2,17<= /p>

#Фосампренавір 700 мг 2 рази = на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

2,53<= /p>

2,84<= /p>

#Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

2,30<= /p>

4,04<= /p>

#Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів=

1,74<= /p>

2,22<= /p>

#Грейпфрутовий сік 240 мл 1 р= аз на добу*

40 мг 1 раз на добу

1,37<= /p>

1,16<= /p>

Дилтіазем 240 мг 1 раз на до= бу, 28 днів

40 мг 1 раз на добу

1,51<= /p>

1,00

Еритроміцин 500 мг 4 ра= зи на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на добу

1,33<= /p>

1,38<= /p>

Амлодипін 10 мг, разова доза=

80 мг 1 раз на добу

1,18<= /p>

0,91<= /p>

Циметидин 300 мг 4 рази= на добу, 2 тижні

10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижні= в

1,00<= /p>

0,89<= /p>

Колестипол 10 г 2 рази = на добу, 24 тижні

40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижні= в

не застосовується

0,74**

Маалокс TC® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів=

0,66<= /p>

0,67<= /p>

Ефавіренз 600 мг 1 раз = на добу, 14 днів

10 мг впродовж 3 днів

0,59<= /p>

1,01<= /p>

#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному засто-суванні) †

40 мг 1 раз на добу

1,12<= /p>

2,90<= /p>

#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами) †

40 мг 1 раз на добу

0,20<= /p>

0,60<= /p>

#Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

1,35

1,00

#Фенофібрат 160 мг 1 раз= на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

1,03

1,02

#Боцепревір 800 мг 3 раз= и на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на добу

2,32

2,66

   & Співвідношення за методами лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином  порівняно із застосуванням аторвастатину окремо).

  #    Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

 *    Повідомляли про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або Cmax (співвідношення Сmax до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

 **  Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 годин після застосув= ання дози.

  †      Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки = було показано, що відстрочений прийом аторвастатину після застосування рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.<= /span>

  ‡     Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому застосовувати препарат слід з обережністю та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця&nbs= p;2

Вплив аторвастатину на фармакокінет= ику лікарських засобів, які застосовують одночасно

Аторвастатин

Лікарський засіб, який застосовують одночасно з аторвастатином, та режим дозування

Препарат/доза (мг)

Співвідношення

AUC

Співвідно= шення

Cmax=

80 мг 1 раз на добу  впродовж 15 днів

Антипірин 600 мг одноразово

1,03<= /p>

0,89

80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів=

#Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 д= нів

1,15<= /p>

1,20<= /p>

40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів=

Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці:

– норетистерон 1 мг;

– етинілестрадіол 35 мкг



1,28 

1,19 

 

 

1,23 

1,30 

10 мг 1 раз на добу

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

1,08

0,96

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= o:p>

Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,73

0,82

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів<= /span>

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритон= авір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,99

0,94

# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

 =

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, АСТИН® пок= азаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

- зменшення ризику виникнення інсульту;

- зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат АСТИН® показаний д= ля:

     - зменшення ризику виникнення інфарк= ту міокарда;

     - зменшення ризику виникнення інсуль= ту.

Для дорослих пацієнтів із клінічно вираженою ішемічною хворобою серця АСТИН<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>® показаний для:

     - зменшення ризику виникнення нелета= льного інфаркту міокарда;

     - зменшення ризику виникнення леталь= ного та нелетального інсульту;

     - зменшення ризику проведення процед= ур реваскуляризації;

     - зменшення ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

     - зменшення ризику виникнення стенок= ардії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієнтів:

    - як доповнення до дієти, щ= об зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпоп= ротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів= з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона);=

=     - як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона);

=     - для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією   Фредріксона) у випадках, коли дотриман= ня дієти є недостатньо ефективним;

    - для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікува= ння (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

= У дітей:

=     - як доповнення до дієти для зменшення рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготн= ою сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

= a) холестер= ин ЛПНЩ залишається ³ 190 м= г/дл (4,91 ммоль/л) або

= б) холестер= ин ЛПНЩ ³ 160 м= г/дл (4,14 ммоль/л) та:

= • у сімейно= му анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

= • два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань прису= тні наявні у пацієнта дитячого віку.

=  =

= Протипоказа= ння.

- Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рів= нів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутлив= ість до будь-якого з компонентів препарату.

- Вагітність.

- Період годування груддю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під ч= ас лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4) (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ і вірусу гепатиту С та ітраконазолу) (див. розділи= «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування препарату АСТИН® з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрац= ії аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування= з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, циклоспорином, телітроміцин= ом, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякими противірусними препаратами для лікува= ння HCV (наприклад, елбасвіром/гразопревіром) та інгібіторами протеази ВІЛ, у т= ому числі з ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). = Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування менших доз, початкової та максималь= ної, аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 3).

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у пл= азмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів суп= роводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засо= бів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а от= же, одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосува= нні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3А4 слід розглянути можливість призначення нижчих максимальних доз аторвастатину та проведення клінічного моніторингу стану пацієнта. Також клінічний моніторинг стану пацієнта рекомендовано проводити  п= ісля початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Грейпфрутов= ий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можу= ть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірн= ому споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).<= /span>

Кларитроміц= ин. Значення A= UC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастати= ну у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати АСТИН® у до= зі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеази. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнтам, які приймають типрана= вір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір, слід уникати одночасного застосування із препаратом АСТИН®. Пацієнтам, які приймають лопінавір + ритонавір або симепревір, препарат АСТИН® слід застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір= + ритонавір або елбасвір + гразопревір, доза препарату АСТИН® не повинна перевищувати 20 мг. При застосуванні пацієнтам, які приймають нелфінавір, доза препарату АСТИН® не повинна перевищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спо= сіб застосування та дози»).

Ітраконазол= . Значення A= UC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастати= ну у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). От= же, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препа= рату АСТИН® перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосува= ння» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин= . Аторвастат= ин є субстратом печінкових транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фарма= кологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування препарату АСТИН= ® та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).=

Летермовір.= Одночасне застосування аторвастатину у дозі 20 мг та летермовіру у дозі 480 мг на добу призводило до підвищення рівня впливу аторвастатину (співвідношення AU= C: 3,29) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Летермовір є інгібітором ефлюксних транспортерів P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 та печінкового транспортера OATP1B1/1В3, таким чином він підвищує рівень впливу аторвастатину. Доза препарату АСТИН® не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

Ступінь опосередкованих лікарських взаємодій CYP3A та OATP1B1/1B3 на супутні препарати може бути рі= зним при одночасному застосуванні летермовіру з циклосплорином. Застосування препарату АСТИН® не рекомендується пацієнтам, які приймають летермовір одночасно із циклоспорином.

Глекапревір= і пібрентасвір, елбасвір та гразопревір. Супутнє застосування глекапревіру та пібрентасвіру або елбасвіру та гразопревіру мо= же призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові та підвищеного ризику міопатії.

При одночасному застосуванні глекапревіру і пібрентасвіру з аторвастатином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 8,3 раза частково через BCRP, OATP1B1/1В3 та CYP3A інгібування, тому не рекомендується одночасне застосування препарату АСТИН® пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що містять глекапревір та пібрентасвір.

При одночасному застосуванні елбасвіру та гразопревіру з аторвастатином плазмова концентрація аторвастат= ину підвищується до 1,9 раза частково через BCRP, OATP1B1/1В3 та CYP3A інгібува= ння, тому доза препарату АСТИН® не повинна перевищувати 20 мг на добу= при застосуванні пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що містять елбасвір та гразопревір (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці = ;3 (див. також розділи «Фармакологіч= ні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця&nbs= p;3

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють

Медичні рекомендації щодо застосування

Циклоспорин, типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином=

Уникати застосування аторвастатину

Кларитроміцин, ітраконазол, саквінавір + ритонавір*, дарунавір + рито= навір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопреві= р, летермовір

Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу

Нелфінавір

Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

Лопінавір + ритонавір, симепревір, похідні фібринової кислоти, еритро= міцин, азольні протигрибкові засоби, ліпідомодифікуючі дози ніацину, колхіцин

Застосовувати з обережністю та у найменшій необхідній дозі=

*Застосовувати у найменшій необхідній дозі.

 

Гемфіброзил= . У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препа= рату АСТИН® з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).=

Інші фібрат= и. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, АСТИ= Н® слід з обережністю застосовувати при сумісному призначенні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов = слід розглянути можливість зниження дози препарату АСТИН® (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату АСТИН® з рифампі= ном, оскільки було показано, що відстрочений прийом препарату після введення рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плаз= мі крові.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастати= ну (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблиз= но на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з = цих препаратів окремо.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміц= ину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастати= ну у плазмі крові.

Інгібітори транспорту. Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічен= ня накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб. Застосуван= ня езетимібу як монотерапії пов’язують із розвитком явищ з боку м’язової систе= ми, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетим= ібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано провод= ити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота. При одночасному системному за= стосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічн= ою або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на сьогодні невідомий. Повідомляли про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигокс= ину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід брати<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає А= СТИН®.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.=

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережні= стю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби. Клінічні дослідження показали= , що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в процесі естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводили.

 

Особливості застосування.

Скелетні м’= язи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирк= овою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інш= их лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують б= ільш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.=

= Аторвастати= н, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначаєть= ся як біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими засоба= ми, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ та вірусу гепатиту С), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлен= ня про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ харак= теризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без знач= ного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позити= вна динаміка.

= Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам с= лід рекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому препарату АСТИН®. Лікування препаратом слід припинити у разі значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

= Ризик міопа= тії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні лікарських засобів, зазначених у таблиці 3. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препаратом АСТИН® та будь-яким із зазначених препаратів, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-як= их проявів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початков= их місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийом= і з вищезгаданими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

= Повідомляли= про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом АСТИН® слід тимчасово або повністю припин= ити пацієнтам із гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або= при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміо= лізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

= Було показа= но, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні лікарські засоби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищ= ення (більш  ніж  у 3 рази вище верхньої межі нормал= ьного діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансамі= наз спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10,= 20, 40 та 80 мг відповідно.

= Під час клінічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не = були пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення до= зи, перерви у застосуванні аторвастатину або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рів= нів без негативних наслідків. 18 із 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатино= м у нижчих дозах.

= Перед тим як розпочинати терапію препаратом АСТИН®, рекомендується отримати результати аналізів щодо ферментів печінки та здавати аналізи повторно у ра= зі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про вип= адки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали= препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печін= ки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату АСТИН® слід негайно припинити лікування. = Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

= АСТИН®= слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або м= ають в анамнезі захворювання печінки. АСТИН® протипоказаний при актив= ному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

= Повідомляли= про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі аторвастатин= у.

= Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми = та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність спер= ми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

=  =

=  =

= Застосування пацієнтам із нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА)=

= При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом різкого зменшен= ня рівнів холестерину), під час якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або ТІА протягом попередніх 6 місяців, спостеріга= лася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,= 4 % у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; р=3D0,0168). Частота випадк= ів летального геморагічного інсульту була подібною у всіх групах лікування (17= та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелеталь= ного геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували = аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

= Серед 39828 пацієнтів, які отримували аторвастатин у клінічних дослідженнях, 15813 (40 %) пацієнтів були віком від 65 років, а 2800 (= 7 %) пацієнтів були віком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмі= нності щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам літнього віку= та пацієнтам молодшого віку, так само, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молод= шими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати біль= шу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки пацієнти літнього віку (віком= від 65 років) схильні до міопатії, слід з обережністю призначати їм аторвастатин.

= Печінкова недостатність<= /o:p>

= АСТИН®= протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Протипоказання»).

До початку лікування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic;mso-no-p= roof: yes'>

Аторвастат= ин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміол= ізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолі= зу, слід визначати рівень креатинкінази (КК) при:

- порушенні функції нирок;

- гіпофунк= ції щитовидної залози;

- спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі; <= /span>

- перенесе= них у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи; =

- перенесе= них у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієн= тів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особливим популяціям пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»)= , у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної корис= ті від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня КК<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic;mso-no-p= roof: yes'>

Рівень КК = не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це м= оже ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігає= ться значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5‒7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’яз= ах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі поя= ви цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень К= К у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сяг= ає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий хара= ктер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встанов= лено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик розв= итку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деяк= ими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плаз= мі крові. Прикладами таких препаратів можуть бути потужні інгібітори CYP = 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірд= ин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібіто= ри протеази ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними= фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапревіром = або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можна, слід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необх= ідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські засоб= и, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належн= ий клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомого= ю у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості= у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосуван= ня фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату АСТИН® та фузидової кислоти с= лід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Інтерстиці= альна хвороба легенів (ІХЛ)

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були опи= сані виняткові випадки розвитку ІХЛ. До проявів цієї хвороби можна віднести зади= шку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на ІХЛ слід припи= нити лікування статинами.

Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичн= их захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти= , що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби с= ерця прийом препарату АСТИН® можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

= Обмеження застосування

= Аторвастати= н не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеї= нів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Допоміжні = речовини

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкіс= ними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцит= ом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= o:p>

Оцінка ризиків

АСТИН® протипоказа= ний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним= і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів під час вагітност= і. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можли= во, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, АСТИ= Н® може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату АСТИН® слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).=

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий= . У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4&nb= sp;% та 15–20 % відповідно.

Контрацепція

Аторвастатин може завдавати ш= коди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бу= ти проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування ц= им препаратом.

= Клінічні да= ні

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, мета-аналізів та клінічних випа= дків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій або викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експоз= иції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало= , що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода = порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинял= ося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю

АСТИН® протипоказа= ний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, або на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин наявний у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, = які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препара= том АСТИН®, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»).<= o:p>

 

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

 <= /b>

Спосіб застосування та дози. =

Гіперліпіде= мія і змішана дисліпідемія

= Рекомендова= на початкова доза препарату АСТИН® становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату АСТИН® знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від вживання їжі. Початкову та підтримуючі дози препарату АСТИН® слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікув= ання та/або після титрування дози препарату АСТИН® слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

= Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 рокі= в)

Рекомендована початкова доза препарату АСТИН® становить 10 мг/добу, звичайний діапазон д= оз становить від 10 до 20 мг перорально 1 раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

= Доза препар= ату АСТИН® для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. АСТИН® слід застосовуват= и як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез Л= ПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

= Одночасна гіполіпідемічна тер= апія=

= АСТИН®= можна застосовувати зі секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом призначати з обережні= стю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Особливості застосування»).

Дозування д= ля пацієнтів із порушеннями функції нирок

= Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату для пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрібне (див. розд= іли «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

= Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препар= атом АСТИН® пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітори проте= ази ВІЛ типранавір + ритонавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібрентасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, АСТИН<= sup>® слід застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або летермовір, терапевтичну дозу препарату АСТИН® слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменш= ої необхідної дози препарату АСТИН®. Пацієнтам, які приймають інгіб= ітор протеази ВІЛ нелфінавір, лікування препаратом АСТИН® слід обмежи= ти дозою до 40 мг. При супутньому призначенні аторвастатину з іншими інгібіторами протеаз рекомендується проведення відповідних клінічних обстеж= ень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату АСТИН® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Особливості застосування»).

=  <= /p>

= Діти. =

= Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

= Безпека та ефективність застосування аторвастатину встановлені для дітей ві= ком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповн= ення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопрот= еїну В, коли після адекватної спроби дієтотерапії відмічаються:

·      = холестерин ЛПНЩ ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або<= o:p>

·      = холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) і

o   у сімейному анамнезі наявна сімейна холестеринемія або ранні серцево-судинні захворюван= ня у родичів першого або другого ступеня або

o   наявні два або більше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Показання д= ля застосування аторвастатину підтверджене на основі досліджень:

·        Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців, а так= ож дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг або 20 мг щодня, мали зага= лом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат.

·        Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ ˂130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність застосування аторвастатину при зниженні холестерину ЛПНЩ зазвичай відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієн= тів, незважаючи на обмеження плану контрольованого дослідження.

Для дів= чат після початку менструацій необхідна консультація щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгост= рокової ефективності терапії аторвастатином, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та смертност= і у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність терапії аторвастатином = не встановлена у дітей віком до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність аторвастатину у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року = була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

 <= /b>

Передозування.

Специфічного лікування передозування препаратом АСТИН® немає. У разі передозування паці= єнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату АСТИН® за допом= огою гемодіалізу.=

 <= /b>

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в різноманітних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відповідати показникам часто= ти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з інформацією клінічних досліджень, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, що призвод= или до припинення застосування препарату та траплялися з частотою, вищою (9,7 %= та 9,5 % пацієнтів відповідно), ніж у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діа= рея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

Найчастішими побічними реакціями (≥2 % порівняно з плацебо), незалежно від причини= , у пацієнтів, які отримували плацебо у дослідженнях (N=3D8755), були: назофари= нгіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекції сечовивідних шляхів (5,7 %).=

Таблиця&nbs= p;4

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2 % пацієнтів та більше, які отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієнтів).

 =

Небажана реакція*

Будь-яка доза N=3D8755

10 мг N=3D3908

20 мг N=3D188

40 мг N=3D604

80 мг N=3D4055

Плацебо N=3D7311

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7

4,2

8,2

Артралгія

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Біль у кінцівках

6

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Інфекція сечовивідних шляхів

5,7

6,9

6,4

8

4,1

5,6

Диспепсія

4,7

5,9

3,2

6

3,3

4,3

Нудота

4

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

М’язово-скелетний біль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

М’язові спазми

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Безсоння

3

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний біль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

 

 

*Небажана реакція >2 % у будь-якій дозі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомляли у процесі плацебо-контрольованих досліджень, належать:=

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексі= я;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилл= я);

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;=

з боку нервової системи: жахливі сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча; =

з боку шкіри та її придатків: кропив’янка;

з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги:<= /i> шум у вуха= х;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

З боку нервової системи: часто = – головний біль; нечасто – запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко – периферична нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор; нечасто – панкреатит, блювання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – біль у суглобах, біль у спині; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто – астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто – гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.<= /span>

З боку печ= інки та жовчного міхура:  дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку шкі= ри та сполучної тканини: нечасто – шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко –  ангіоневроти= чний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто – затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто – відхилення результатів функціональних проб печ= інки (підвищення активності трансаміназ сироватки крові), підвищення активності = креатинфосфокінази крові; нечасто – позитивний результат аналізу на вміст лейкоциті= в у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів,= які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (підвищення ВМН б= ільш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали атор= вастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та бу= ло оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 = ;% пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності КК сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала ВМН. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у процесі клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували ВМН більш ніж у 10 разів.

Повідомляли про розвиток побічних реакцій, що виникли у процесі клінічн= их досліджень: інфекції сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Побічні реакції під час клінічних досліджень застосування аторвастатину= у дітей

У процесі 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців, а також у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестерине= мією (у віці від 10 до 17 років) профіль безпеки та переносимості аторваста= тину у дозі від 10 до 20 мг на добу як доповнення до дієти для зниження загально= го холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну В був загалом подібним до профілю плацебо.

= Досвід післяреєстраційного застосування аторвастатину.

= Протягом післяреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.<= /p>

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після вихо= ду препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання = (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, під= вищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит = та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»); про когнітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’яз= ані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Повідомлення загалом не належали до категорії серйозних небажаних реакцій, ці прояви були оборотними після припинення прийому статинів, з різним періодом до початку прояву симптому (від першого дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описа= ні такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час тривалого лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

З боку кровоносної та лімфати= чної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок). <= /p>

Порушення метаболізму та харчування: збільшення = маси тіла.

З боку нервової системи: головний б= іль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку орг= анів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкір= и та підшкірної тканини: кропив’янка= .

З боку скелетно-м’язової сист= еми та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у груд= ях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланіна= мінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази у плазмі крові.<= /p>

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 =

Упаковка. <= o:p>

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.=

 =

Категорія відпуску. за рецептом.=

 =

Виробник.

МІКРО ЛАБС ЛІМІТЕД/MICRO LABS LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ділянка №. S.155 - S.159 та N1, Промислова зона Верна, Фаза ІІІ та Фаза= IV, Верна Салкетт, In-403 722, Індія/PLOT NO. S.155 TO S.159 & N1, VERNA INDUSTR= IAL ESTATE, PHASE III & PHASE IV, VERNA SALCETTE, IN-403 722, India.

------=_NextPart_01D719B8.B8FB9010 Content-Location: file:///C:/680A9461/UA185740101_3CAA.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D719B8.B8FB9010 Content-Location: file:///C:/680A9461/UA185740101_3CAA.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D719B8.B8FB9010 Content-Location: file:///C:/680A9461/UA185740101_3CAA.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

2

 

------=_NextPart_01D719B8.B8FB9010 Content-Location: file:///C:/680A9461/UA185740101_3CAA.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D719B8.B8FB9010--