ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосу= вання лікарського засобу

ВАЗОСТАТ-ЗДОРОВ’Я

(VASOSTAT-ZDOROVYE)

Склад:<= i><= /span>

діюча речовина: simvastatin;

1 таблетка = містить симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

допоміжні речовини:

дозування 10 мг або 20 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кислота лимонна, моногідрат; целактоза (суміш лактози, моногідрату, та целюлози порошкоподібної (75:25)); кремнію діоксид колоїдний безводний; крохмаль картопляний; магнію стеарат= ; гіпромелоза; кандурин (ср= ібний блиск), що містить алюмосилікат калію, титану діоксид (E 171); барвник «Сепісперс сухий жовтий R», що містить гіпромелозу, целюло= зу мікрокристалічну, рибофлавін (Е 101); поліетиленглікол= ь 4000; титану діоксид (Е 171);

дозування 4= 0 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кис= лота лимонна, моногідрат; лактоза, моногідрат; магнію стеар= ат; гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; коповідон; натрію кроскармелоза<= /span>; кандурин (срібний блиск), що містить алюмосилікат кал= ію, титану діоксид (E 171); барвник «Сепісперс сухий жовтий R», що містить гіпромелозу, целюлозу мікрокристалічну, рибофлавін (Е 101); поліетиленглікол= ь 4000; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма.<= /span> Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, круглої форми з двоопуклою поверхнею від світло-жовтого до жовтого кольору.

група. Інгібітори ГМГ-Ко= А-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакологічні властив= ості.

Фармакодинаміка.

Після прийо= му внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоно= м, гідролізується в печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щ= одо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) – ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мев= алонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Доведено, що <= span class=3DSpellE>симвастатин знижує нормальний та підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюється з ліпопротеїну дуже низ= ької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізується головним ч= ином рецепторами з високою спорідненістю з ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефе= кту симвастатин може складатись як зі зниження концентрац= ії ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, що призводить до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рівень аполіпопротеїну B також значно знижується під час застосування симвастатину. Крім того, симвастатин помітно збільшує ХС ЛПВЩ та знижує рівень= тригліцеридів у плазмі. В результаті цих змін зменшує= ться співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.

Фармакок= інетика.

Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo у бета-гідроксикислоту<= /span>, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається, головним чином, у печінці; швидкість гідролізу у пла= змі крові людини дуже мала.

Фармакокінетичні властивості оцінювалися з участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей і підлітків відсутні= .

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується = та проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що надходження бета-гідроксикисл= оти до системного кровообігу після пероральної дози симвас= татину становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторі= в у плазмі досягається приблизно через 1–2 години після прийому симвастатину. Супутнє вживання їжі не впливає на абсо= рбцію. Фармакокінетика одноразової та багаторазової доз симва= статину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського засобу після багаторазового застосування.

Розподіл= . Зв’язування симва= статину та його активного метаболіту з білками плазми становить >95 %.

Виведенн= я. Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. ро= зділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими у плазмі людини, є бета-гідроксикислота= та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної д= ози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виявлено у = фекаліях і 13 % – у сечі. Виявлена у фекаліях кількість представляє еквівалентн= ий абсорбований лікарський засіб, що виділяється з жовчю<= /span>, а також неабсорбований лікарський засіб. Після внутрішньовенної ін’єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіввиведення становить у середньому 1,9 години= . У формі інгібіторів із сечею виводиться в середньому тільки 0,3 % дози.<= /span>

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.

Симвастатин є субстратом ефл= юксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP).=

Особливі= групи пацієнтів.

Поліморфізм SLCO1B1.

У носіїв ал= еля c.521T>C гена SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня площа під кривою «концентрація–час» (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120 % – у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у гомозиготн= их носіїв (СС) порівняно з пацієнтами з найпоширенішим генотипом (ТТ). Алель С= у пацієнтів європеоїдної раси зустрічається з частотою 18 %. У пацієнтів= із поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик ро= звитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Гіперхолестеринемія

Лікування п= ервинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні за= соби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) недостатня.<= /o:p>

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не є прийнятними.

Серцево-= судинна профілактика

Зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом з нормаль= ним або підвищеним рівнем холестерину, як додаткова терапія для корекції інших = факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (= див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Гіперчутливі= сть до симваста= тину або до будь-якої складової препарату.

Захворювання печінки в активній ф= азі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансамін= аз сироватки.

Супутній прийом потужних інгібіто= рів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, ворикона= зол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кл= аритроміцин, телітроміцин та нефаз= одон, і лікарських засобів, які містять кобіцистат (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або дана= золу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

= У разі гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії = пацієнтам, які отримують ломітапід, симвастатин у дозах більше 40 мг протипоказано (див. розділи «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосуванн= я» та «Спосіб застосування та дози»).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Декілька ме= ханізмів дії лікарського засобу можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, які гальмують деякі дії ферментів (наприклад, CYP3A4) та/або транспортера (наприклад, OATP1B), можу= ть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі та призвести до підвищення ризику міопатії/рабдоміолізу.

Зверніться = до інструкції для медичного застосування на всі одночасно використовувані препарати для отримання додаткової інформації про їх потенційну взаємодію і= з симвастатином та/або можливість змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози і режимів застосування.

Існують дані взаємодії тільки у дорослих.

Фармакодинамічна= взаємодія

Взаємоді= ї з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при при= йомі окремо можуть спричинити міопатію. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, зростає при одночасному введенні з фібратами. Крім того, спостерігається фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівнів симвастатину в плазмі крові (= див. підрозділ «Фармакокінетична взаємодія» нижче та розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Щодо комбінації симвастатину і фенофібрату, то немає підтверджень того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного препарату. Стосовно інших фібратів адекватні дані фармаконагляду і фармакокінетичних досліджень відсутні.

Іноді випад= ки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися із супутнім прийомом симвастатину з лі= підомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетична= взаємодія

Рекомендації щодо одноча= сного застосування лікарських засобів, що взаємодіють із сим= вастатином, узагальнено в таблиці нижче (див. також розділи «Протипоказання», «Особливо= сті застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу=

Пр= епарати взаємодії

Ві= дповідні рекомендації

= Потужні інгібітори CYP3A4, наприклад= ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір= , телапревір, нефазодон, = кобіцистат, циклоспорин= , даназол, гемфіброзил

= Протипоказані при прийомі симвастатину

= Інші фібрати (за винятком фенофібрату)

= Не перевищувати 10 мг симвастатину на добу

= Фузидинова кислота

= Не рекомендується із симвастатином

= Ніацин (нікотинова кислота) (≥ 1 г/добу)

= Не рекомендується призначати разом і= з симвастатином пацієнтам азійського походження

= Аміодарон, амлодипін, верапаміл, дилтіазем, <= span class=3DSpellE>елбасвір, гразопревір

= Не перевищувати 20 мг симвастатину на добу

= Ломітапід

= Пацієнтам із Го= СГ симвастатин призначають удозі<= /span> не вище 40 мг на добу

= Грейпфрутовий сік

= При прийомі сим= вастатину уникати вживання грейпфрутового соку.

<= span lang=3DUK style=3D'background:white'>Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємоді= я з інгібіторами CYP3A4. Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгіб= ітори цитохрому P450 3A4 збільшують ризик міопатії та рабдом= іолізу внаслідок підвищення інг= ібуючої активності щодо ГМГ-КоА-ре= дуктази в плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол,= вориконазол, еритроміцин, кларит= роміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), б= оцепревір, телапревір, нефазодон та лікарські засоби, що містять кобіцистат. Супутн= ій прийом ітраконазолу призводив до підвищення біл= ьше ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кисло= ти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-разового підвищення експоз= иції симвастатинової кислоти. Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазол= ом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодо= ном, а також із лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказана, = як і комбінація з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. розділ «Протипоказання»). Як= що терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC прибл= изно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином та розглянути варіант застосування альтернативного статину. Слід з обережністю комбінувати симвастатин з іншими, менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).=

Флуконазол. Зрідка повідомляли про випадки рабдоміолізу, що асоціювалися із супутнім прийомом симвастатину та флуконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).=

Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зр= остає при поєднаному застосуванні циклоспорину із симвастатином, тому застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії неповністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення= AUC симвастатину відбувається насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1.

Даназол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні даназолу з <= span class=3DSpellE>симвастатином, тому застосування із даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»)= .

Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинов= ої кислоти в 1,9 раза, можливо, внаслідок пригнічення шляху глюкуронізації та/або білка О= АТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.<= o:p>

Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи р= абдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидинової кислоти та статинів. Механізм такої взаємодії (= фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механ= ізми) невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Якщо необхідне систематичне лікування фузидиновою кислотою, на цей час терапію симвастатином слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»). Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі= .

Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У процесі клінічного дослідження = про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали с= имвастатин у дозі 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на до= бу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо = з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів.

• Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується= під час супутнього прийому верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У процесі фармакокінетичн= ого дослідження супутній прийом із верапамілом приз= вів до 2,3-кратного збільшення AUC симвастатинової кис= лоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому= доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на до= бу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо = з верапамілом.

• Дилтіазем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому дилтіазему із симвастатином 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У процесі фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом призв= ів до 2,7-кратного підвищення AUC симвастатинової кис= лоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому доза сим= вастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіа= земом.

• Амлодипін. Пацієнти, які приймають амлодипін су= путньо із симвастатином, мають підвищений ризик розвит= ку міопатії. У процесі фармакокінетичного дослідже= ння супутній прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кр= атного збільшення AUC симвастатинової кислоти. Тому до= за симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на до= бу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо = з амлодипіном.

• Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміол= ізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину (див. розділи «Особливості застосування», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»). Отже, для пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні з= ломітапідом доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг на добу.

Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий вплив на CYP3A4, супутньо із сим= вастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1. Симвастатинова<= /span> кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Супутнє застосування лікарс= ьких засобів, які відомі як інгібітори білка-переносника ОАТР1В1, може призводит= и до збільшення концентрації симвастатинової кислоти= у плазмі крові і до підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Протип= оказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори білкa резисте= нтності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (включаючи лікарські засоби, які містять елбасвір або гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і підв= ищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).<= /i>

Ніацин (нікотинова кислота). <= /span>Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися із супутнім прийомом ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікот= инової кислоти). У процесі фармакокінетичного дослідже= ння супутній прийом одноразово 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з= 20 мг симвастатину призвів до помірного підвищення= AUC симвастатину та симвастатинової<= /span> кислоти та максимальної концентрації у плазмі крові (C= _max) симвастатинової кислоти.

Сік грейпфрута. Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P4= 50 3A4. Одночасне вживання великих кількостей соку грейпфрута (понад 1 л = на добу) і симвастатину викликало семикратне збіль= шення активності препарату. Вживання 240 мл грейпфрутового соку зранку і симвастатину ввечері також призводило до збільшення д= ії в 1,9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати вживання соку грейпфрута.<= i>

Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.=

Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіц= ином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. У процесі фармакок= інетичного дослідження за участю здорових добровольців AUC симвас= татинової кислоти зменшилася на 93 % при супутньому введенні рифампіцину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. <= span lang=3DUK style=3D'background:white'>Симвастатин не має інгібуючого = впливу на цитохром P450 3A4, тому не очікують, що симвастатин= впливатиме на концентрацію в плазмі крові речовин, що = метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.<= /o:p>

Пероральні антикоагулянти. У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких = брали участь здорові добровольці, а в іншому – хворі з гіпер= холестеринемією, симвастатин у дозах 20–40 мг/добу помірно збільшував ефект кумарин= ових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визна= чали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 і з 2,6 до 3,4 у здорових добровольців та хворих відповідно. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МН= С. У хворих, які лікуються кумариновими антикоагулян= тами, слід перевіряти протромбіновий час перед початк= ом терапії симвастатином і досить часто – на почат= ку терапії, щоб упевнитись у відсутності значущої зміни цього показника. Після досягнення стабілізації протромбінового часу йо= го можна перевіряти через інтервали часу, які зазвичай рекомендуються для хвор= их, що лікуються кумариновими антикоагулянтами. При= зміні дози або при відміні симвастатину цю процедуру необхідно повторити. Під час терапії симвастатином у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не спостерігалося кровотеч або зміни протромбінового часу.

Особливості застосування= .

У поодиноких випадках повідомлялося, щ= о статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс аб= о очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу. Повідомлялося про рецидиви при повторн= ому застосуванні того самого або іншого статину.

Міопатія/рабдоміоліз= . Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-= КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, хворобливості або слабкості та супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у десять разів вище верхньої межі норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми <= span class=3DSpellE>рабдоміолізу з або без гострої ниркової недостатності, обумовленої міоглобінурією; дуже рідко повідомляли про летальні випадки. Ризик міопатії збільшується внаслідок вис= окої інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової<= /span> кислоти у плазмі крові), що частково може бути пов’язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин та/або транспорту симвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. В базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота появи міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали= та були виключені деякі, одночасно використовувані лікарські засоби, що вступа= ли у потенційну взаємодію.

У процесі к= лінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали симвастатин у дозі 80 мг/добу (середній період спостереження – 6,7 року), частота міопатії становила приблизно 1,0 %, порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Приблизно половина з цих випадків міопатії спостерігали= ся протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1 % (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).

Ризик появи= міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симваста= тину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію, засновану на інших статинах з подібною ефективністю щодо зниження холест= ерину ЛПНЩ. Тому дозу симвастатину 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестер= инемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування нижчими дозами, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвас= татин 80 мг і яким необхідно одночасно застосовувати лікарський засіб, що мо= же потенційно взаємодіяти, слід застосовувати нижчу дозу = симвастатину або альтернативний статин з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче «Заходи для зниження ри= зику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами», «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопат= ії становила приблизно 0,05 % у пацієнтів-некитайців= (n=3D7367) порівняно з 0,24 % у пацієнтів-китайців (n=3D5468). Незважа= ючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азійська популяція була представлена лише китайцями, слід з обережністю застосовуват= и симвастатин пацієнтам а= зійського походження і призначати їм найменшу дозу.

Знижена функція білків-переносників.<= span lang=3DUK style=3D'background:white'> При зниженій функції печінкових білків-переносників ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу= . Зниження функції можливе як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад, циклоспорину) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипу.

У пацієнтів= -носіїв алеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастати= нової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить приблизно 1 %. Результати дослідження SEARCH показують, що у гомозиготних носіїв алеля С (яких познач= ають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80&nbs= p;мг, ризик розвитку міопатії протягом року становить 15 %, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алеля С (СТ) становить 1,5 %. Відповідний показн= ик ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3 %. За можливості, перш ніж призначати симваст= атин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у ни= х генотипування на наявність алеля С у рамках оцінки співвідношення користь-ризик і уникати призначення високих доз носіям генот= ипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генот= ипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.<= /u>

Вимір= ювання креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фіз= ичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищенн= я креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявн= их значень. При значному підвищенні рівня креатинкінази (більше ніж 5-кратне порівняно з ВМН) слід пр= овести повторне вимірювання через 5–7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. У<= /i>сіх пацієнтів, які починають терапію <= span class=3DSpellE>симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено= дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість вини= кнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого м’язового болю неясного характеру, хворобливості у м’язах або м’язової слабкості. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів зі сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З= метою встановлення відповідного початкового значення рівень = креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях:

літній вік (вік ≥ 65 р= оків);

жіноча стать;
порушення функції нирок;

неконтрольований гіпотиреоз;=

наявність в особистому або сімейн= ому анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;

наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;

зловживання алкоголем.

У таких сит= уаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендує= ться клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів п= ри прийомі фібрату або статин= у, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю. При значному вихідному підвищенні рівня креатинкінази (більше ніж у 5 разів ВМН) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівень кре= атинкінази. Якщо виявлено, що цей рівень, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищений (>5 разів ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптом= и з боку м’язів тяжкі та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень креатинкінази <5 разів ВМН, то можна розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої інш= ої причини, лікування слід припинити. Дуже рідко під час або після лікування статинами спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), пов’язаної із застосув= анням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слаб= кістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази= в сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Якщо симпто= ми зникли та рівень креатинкінази повернувся до норми, сл= ід розглянути повторний прийом того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе вияви= ти субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити за кілька = днів до великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заход= и для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськ= ими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвас= татину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол= , кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларит= роміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), б= оцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а = також із гемфіброзилом, циклоспо= рином та даназолом. Застосування цих лікарських засоб= ів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ризик розви= тку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу аб= о дилтіазему з певними дозами симв= астатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Спосіб застосування та дози»). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні= фузидинової кислоти зі статинами= (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні= ломітапіду і симвастатину= цей ризик зростає.

Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4= , ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, із нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кла= ритроміцином, телітроміцином, нефазодоно= м та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3= A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином= на час застосування даних препаратів та розгляну= ти варіант застосування альтернативного статину. Б= ільше того, слід з обережністю одночасно застосовувати симва= статин із певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флукона= золом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Спосіб застосування та дози»). Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та симвастатину.=

Застосуванн= я симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвит= ку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділи «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та доз= и»). Слід з обережністю призначати фенофібрат із симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію.

Симвастатин не слід приймати одночасно із системн= ими препаратами, що містять фузидинову кислоту, або протягом 7 днів після припинення застосування фузидино= вої кислоти. Якщо застосування фузидинової кислоти є необхідним, лікування статинами потрібно припинити на весь період прийому фузидинової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинової кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи у нього симптомів слабкості або б= олю у м’язах, болю або хворобливості. Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікува= ння фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину= та фузидинової кислоти потрібно розглядати тіль= ки у кожному окремому випадку та проводити під рет= ельним медичним спостереженням.

Комбіновано= го застосування симвастатину в дозах понад 20 мг н= а добу разом із аміодароном, амло= дипіном, верапамілом або дилтіаземо= м слід уникати. Пацієнтам із ГоСГ протипоказано одночасне застосування ломітапіду і симвастатину= в дозах більше ніж 40 мг на добу = (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, я= кі приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інг= ібуючий вплив на CYP3A4, супутнь= о із симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно у 2–5 разів) може бути потрібне коригування дози симвастатину. У разі супутнього застосування певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза – 20 мг симвастат= ину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Симвастатин є субстратом ефл= юксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір<= /span> і гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі і підвищення ризику розвитку міопатії. Тому залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP необхідно коригувати дозу симвастатину. Одночас= не застосування елбасвіру і г= разопревіру із симвастатином не вивчалось, однак добова доза симв= астатину не повинна перевищувати 20 мг для пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір = (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рідкісні ви= падки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 = г/добу) ніацину (нікот= инової кислоти); кожен із цих препаратів може викликати міопатію.

У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворюва= нь і з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНЩ на тлі прийому симвастатину в дозі 40 мг/добу разом з езетимібом у дозі 10 мг або без нього, додаткова кори= сть для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодиф= ікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікот= инової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої тера= пії симвастатином із ліпідомодифікую= чими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніац= ин, повинні добре зважити потенційну користь та ризики. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами щодо появи болю у м’язах, хворобливості або слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських засобів.

У досліджен= ні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24 % серед пацієнтів-китайців,= які приймали симвастатин у дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у до= зі 10/40 мг, порівняно з 1,24 % пацієнтів-китайців, яким призначали = симвастатин у дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у дозі 10/40 мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженн= і азійська популяція була представлена лише китайц= ями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вища, ніж серед пацієнтів-н= екитайців, призначати пацієнтам азійського походження одночасно с= имвастатин та ліпідомодифікуючі дози (≥ 1 = г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується= .

Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку м’язових токсичних ефектів може бути схожим на такий при прийомі ніацину.

Вплив на печінку. У процесі клінічних досліджень у декількох дорослих пацієнтів, які одержували= симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (у >3 рази ВМН). При перерві= в прийомі симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай посту= пово верталася до вихідного рівня.

Перед почат= ком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, яким планується підвищити дозу симвастатину до 80&nb= sp;мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше провод= ити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази ВМ= Н, препарат необхідно відмінити. Слід зауважити, що алані= намінотрансфераза може виділятися з м’язової тканини, тому підв= ищення аланінамінотрансферази з к= реатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдом= іоліз»).

У постмаркетинговий період рідко повідомляли про печінкову недостат= ність (у тому числі летальну) у пацієнтів, які приймали стат= ини, враховуючи симвастатин. При появі серйозного ур= аження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубіне= мії або жовтяниці під час лікування симвастатином с= лід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено і= ншої причини таких симптомів, не слід знову розпочинати прийом симвастатину.

Препарат сл= ід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем.

При лікуван= ні симвастатином, як і іншими ліпід= ознижувальними засобами, повідомляли про помірне (<3 разі= в ВМН) збільшення активності сироваткових трансаміназ.= Ці зміни з’являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не потребували відмі= ни терапії.

Цукро= вий діабет. Є докази того, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів із високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, тому він не повинен бути причиною для припинення лікуванн= я статинами. Стан пацієнтів із ризиком розвитку цукрово= го діабету (глюкоза натще 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла >30 к= г/м2, підв= ищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних наста= нов.

Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідом= ляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії (= див. розділ «Побічні реакції»). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загально= го стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтер= стиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити= .

Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутнін= ня кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впл= иву симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам літнього віку.= Ефективність застосування симвастатину д= ля лікування хворих віком від 65 років, які отримували його під час контрольов= аних клінічних досліджень, оцінювалася відносно зниження рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних реакцій, які б виявлялися клінічно або= за лабораторними показниками, не відмічено.<= span style=3D'letter-spacing:-.2pt'>

Допоміжні речовин= и. Препарат містить = лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не повинні приймати цей препарат. Якщо у пацієнта встановлена непереносиміс= ть деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Вагіт= ність.

Препаратпротипоказаний вагітн= им.

Безпека зас= тосування препарату вагітним не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю ваг= ітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМК-КoA-= редуктази. Однак аналіз приблизно 200 вагітних, за як= ими спостерігали проспективно і в яких протягом пер= шого триместру була експозиція до симвастатину або і= ншого подібного інгібітора ГМК-К= oA-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянно= ю з такою у загальній популяції. Такої кількості випадків вагітності було статистично достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалі= й у 2,5 раза та вище порівняно з частотою у загальн= ій популяції. Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених анома= лій у нащадків пацієнтів, які застосовували симвастатин або інший подібний інгібітор ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від такої у загальній популя= ції, лікування матері симвастатином може знизити у п= лода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом. Припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності зазвичай незначно впливає на віддалений ризик, пов’язаний із первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти а= бо у них є підозра, що вони вагітні. Симвастатин слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження,= що жінка не вагітна.

Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти у г= рудне молоко жінок. Оскільки значна кількість ліків виділяється у грудне молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають = симвастатин, слід утриматися від годування груддю.

Ферти= льність. Немає даних про клінічні дослідження = впливу симвастатину на фертильність людини. Симвастатин не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатніст= ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= /span>

Препарат не= впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механіч= ними засобами. Однак при керуванні автомобілем або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмарке= тингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.

Спосіб застосування та д= ози.

Діапазон до= зування симвастатину – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу, ввечері. У разі потреби дозу симвастати= ну слід збільшувати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, яку приймають 1 раз на добу, ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхоле= стеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікува= ння нижчими дозами, та коли очікується, що користь переважатиме потенційний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Гіперхолестеринемія.

Пацієнту сл= ід призначити стандартну холестеринознижувальну ді= єту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування симвастатином.

Зазвичай по= чаткова доза симвастатину становить 10–20 мг на добу, я= ку приймають одноразово ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше = як на 45 %) зниження рівня ХС-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20–40 м= г 1 раз на добу, ввечері. У разі необхідності підбір доз потрібно здійснювати способом, викладеним вище.<= /o:p>

Гомозиготна сімейна гіперхо= лестеринемія.

З огляду на результати контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова = доза симвастатину − 40 мг на добу одноразово, ввечері. Препарат слід застосову= вати як доповнення до іншого ліпідознижувального лік= ування (наприклад, аферезу ЛПНЩ) або якщо таке лікуван= ня недоступне.

Для пацієнт= ів, які одночасно із симвастатином приймають ломітапід, доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг/добу (див. розділи «Протипоказання», «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Серцево-= судинна профілактика.

Звичайна до= за препарату симвастатину для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20–40 мг на добу одноразово, ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно з дієтою та фізкультурою. У р= азі необхідності підбір доз потрібно здійснювати способом, викладеним вище.<= o:p>

Супутня = терапія.

Препарат еф= ективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або= за >2 години до, або через >4 години після прийому = секвестранту жовчних кислот. Для пацієнтів, які приймають симвастат= ин одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10&nb= sp;мг/добу. Для пацієнтів, які одночасно із симвастатином приймають аміодаро= н, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза симвастат= ину не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»)= .

Ниркова недостатність.

Пацієнтам і= з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення дози 10 мг на добу. Якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.=

Застосув= ання пацієнтам літнього віку. Немає потреби в корегуванні дози.

Застосув= ання дітям і підліткам (10-17 років).

Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії ІІ за Таннером= та старші та дівчата, у яких принаймні один рік наявний менструальний цикл) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу, ввечері. До початку лікування симвастатином діт= ям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижув= альну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симва= статином.

Рекомендова= ні дози – 10–40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на до= бу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаці= ями лікування у педіатрії (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування»). Підбір дози слід проводити з інтервалами у 4 т= ижні або більше. Досвід застосування симвастатину ді= тям препубертатного віку обмежений.

Безпека та ефективність застосування доз понад 40 мг на добу ді= тям із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією= не вивчалися. Довгострокова ефективність терапії симваста= тином у дитинстві для зниження захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлена.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування <= span class=3DSpellE>симвастатину для пацієнтів віком 10–17 років із гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінюва= ли у процесі контрольованого клінічного дослідження за участю хлопців вікової ст= адії ІІ за Таннером та старших і дівчат, у яких прин= аймні один рік наявний менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, = які приймали симвастатин, загалом був подібний до т= акого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися у дан= ій групі пацієнтів. У цьому досліджені не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а та= кож на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. розділи «Фармакодинаміка», «Спосіб застосування= та дози» та «Побічні реакції»). Дівчаток слід проконсультувати щодо наявних мет= одів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності і годування груддю»). Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку застосува= ння препарату не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалений вплив на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідо= мий. Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком = до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у = дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

Передозування.<= /i>

На сьогодні= відомі кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідк= ів. Не існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід прово= дити симптоматичні та підтримуючі заходи.

=

Побічні реакції.<= /span>

Частота нижчезазначених побічних реакцій, про які повідомили під час клінічних досліджень та/або в період постмаркетинговог= о застосування, класифікована за оцінкою їхніх рівнів у процесі великих довготривалих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, включаючи HPS та= 4S за участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів. У HPS відмічались тільки серй= озні побічні реакції, а також міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та креатин= кінази. У 4S записувались усі зазначені нижче побічні реакції. Якщо у процесі цих досліджень рівні при прийомі симвастатину були = нижчі або подібні до тих, що і при прийомі плацебо, та були подібні спонтанні повідомлення про явища, які мали обґрунтований причинний зв’язок, ці побічні реакції класифікувались як рідкісні. У ході дослідження HPS за участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/добу симвастатину (n=3D10269) або плацебо (n=3D10267), профілі безпеки були порівнянними у па= цієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, та пацієнт= ів, які приймали плацебо в середньому протягом 5 років дослідження. Рівні припинення участі через побічні реакції були порівнянними (4,8 % у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг,= та 5,1 % у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота міопатії становила <0,1 % у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг. Підвищення трансаміназ (>3 разів= вище ВМН, підтверджене повторним аналізом) відбулось у 0,21 % (n=3D21) пацієнтів= , які приймали симвастатин 40 мг, порівняно з 0,09 % (n=3D9) пацієнтів, які приймали плацебо.

Частота побічних реакцій: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1= 000, <1/100), рідко (≥ 1/10000, <1/= 1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не = можна підрахувати за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи.<= span lang=3DUK style=3D'background:white'> Рідко: анемі= я.

З боку імунної системи. Дуже рідко: анафілаксія.
Психічні порушення. Дуже рідко: безсоння. Частота невідома: депресія.

З боку нервової системи.= Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія. Дуже рідко: порушення пам’яті. Частота невідома<= /span>: міастенія гравіс.

З боку орг= анів зору. Частота невідома: очна міастенія.=
Респіраторні, тор= акальні та медіастинальні порушення. Частота невідома: інтерстиціальна хвороба ле= генiв (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту. Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреа= тит.

Гепатобіліарні= порушення. Рідко: гепатит/жовтяниця. Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатн= ість.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Рідко: висип= ання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини. Рідко: міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострої ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м’язові спазми.

* Під час к= лінічних досліджень міопатія частіше виникала у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 80 мг на добу, порівняно з пацієнтами, які приймали препарат у дозі 20 мг на добу (0,1 % проти 0,02 %, відповідно).

Частота невідома: тендинопатія, іноді ускладнена розривом, ІОНМ**.=

** Дуже рідко спостерігалися випадки ІОНМ, аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами.= ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищен= ням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникают= ь, незважаючи на припинення прийому статинів, озна= ками некротичної міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням = при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосуванн= я. Міопатія/рабдоміоліз»).

З боку репродуктивної системи та молоч= них залоз. Частота невідома: ерек= тильна дисфункція.

Загальні порушення та порушення умов п= рийому. Рідко: астен= ія. Зрідка повідомляли про синдром підвищеної чутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, т= ромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, дисп= ное та слабкість.

За дослі= дженнями. Рідко: підви= щення рівня сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділи «Особливості застосування», «Вплив на печінку»); підвищення р= івня лужної фосфатази; підвищення рівня сироваткової креати= нкінази (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі= статинів, включаючи симвастатин<= /span>, повідомляли про підвищення HbA1c та рівня глюкози сироватки в стані натще.<= o:p>

У процесі <= span class=3DSpellE>постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення п= ро порушення когнітивної функції (наприклад, втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин<= /span>. У цілому випадки були нетяжкими та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.=

При прийомі= деяких статинів повідомляли про такі додаткові побічні реакц= ії: розлади сну, включаючи нічні жахи; статева дисфункція<= /span>; цукровий діабет: частота появи залежатиме від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м^{2,
підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна
гіпертензія в анамнезі).

Діти та підлітки (віком 10–17 років)}

У процесі 48-тижневого дослідження за = участю дітей та підлітків (хлопчики вікової стадії II за Танн= ером та вище та дівчата, в яких один рік наявний менструальний цикл) віком 10–17 років із гетерозиготною сімейною гіп= ерліпідемією (n=3D175) профіль безпеки та переносимості у па= цієнтів, які приймали симвастатин, був загалом подібний = до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Довготривалий вплив на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомий. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Термін придатності. 3 роки. Не можна застосовувати препарат = після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

=

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Збер= ігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки № 10х3 у блістерах у коробці.

Категорія від= пуску. За рецептом.<= /span>

Виробник. ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕ= НОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я».

Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та адрес= а місця провадження його діяльності. Україна, 61013, Харківська обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.

(ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІС= ТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я»)

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕ= КС ГРУП»)

Пр= епарати взаємодії	Ві= дповідні рекомендації
= Потужні інгібітори CYP3A4, наприклад= ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір= , телапревір, нефазодон, = кобіцистат, циклоспорин= , даназол, гемфіброзил	= Протипоказані при прийомі симвастатину
= Інші фібрати (за винятком фенофібрату)	= Не перевищувати 10 мг симвастатину на добу
= Фузидинова кислота	= Не рекомендується із симвастатином
= Ніацин (нікотинова кислота) (≥ 1 г/добу)	= Не рекомендується призначати разом і= з симвастатином пацієнтам азійського походження
= Аміодарон, амлодипін, верапаміл, дилтіазем, <= span class=3DSpellE>елбасвір, гразопревір	= Не перевищувати 20 мг симвастатину на добу
= Ломітапід	= Пацієнтам із Го= СГ симвастатин призначають удозі<= /span> не вище 40 мг на добу
= Грейпфрутовий сік	= При прийомі сим= вастатину уникати вживання грейпфрутового соку.