ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГАНЦИЛ

(GANCIL)

Склад:

діюча речовина: = валганцикловір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить валганцикловіру 450 мг у вигляді валганцикловіру гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідон, кислота стеаринова;

= оболонка таблетки: Opadry pink 15B24005 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80).<= /o:p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хім= ічні властивості: овальні, д= воопуклі таблетки рожевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом «J» з одно= го боку та «156» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди та нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Валганцикловір. Код ATХ J05A B14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Валганцикловір є L-валіловим ефіром (проліками) ганцикловіру. Після прийому всередину валганцикловір шви= дко і активно метаболізується в ганцикловір кишковими і печінковими естеразами. Ганцикловір є синтетичним аналогом 2'-дезоксигуанозину та пригнічує репліка= цію вірусів герпесу in vitro та in vivo. Чутливими вірусами людини= є цитомегаловірус людини (ЦМВ), вірус простого герпесу 1 і 2 (ВПГ-1 і ВПГ-2), вірус герпесу людини 6, 7 і 8 (ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8), вірус Епштейна ̶ Барр (ВЕБ), вірус вітряної віспи (ВВ= В) і вірус гепатиту В (ВГВ).

У ЦМВ-інфікованих клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється вірусною протеїнкіназою pUL97 до ганцикловіру монофосфату. Далі фосфорилювання відбувається клітинними кіназ= ами до отримання ганцикловіру трифосфату, який потім повільно метаболізується внутрішньоклітинно. Було показано, що метаболізм трифосфату відбувається у = ВПГ- і ЦМВ-інфікованих клітинах з періодом напіврозпаду 18 годин та від 6 до 24 годин відповідно після виведення ганцикловіру з позаклітинного простору. Оскільки фосфорилювання переважно залежить від вірусної кінази, фосфорилюва= ння ганцикловіру в основному відбувається в інфікованих вірусом клітинах.<= /o:p>

Вірусостатична активність ганцикловіру зумовлена інгібуванням синтезу вірусної ДНК шляхом конкурентно= го гальмування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату в ДНК за допомогою вірусної ДНК-полімерази і включення ганцикловіру трифосфату у вірусну ДНК, = що спричиняє термінацію або дуже обмежено – подальше подовження вірусної ДНК.<= o:p>

Противірусна активність

Противірусна активність in vitro, виражена як IC_{50
ганцикловіру проти ЦМВ, знаходиться в діапазоні 0,08 мкM (0,02 мкг/мл – 14 =
мкM
(3,5 мкг/мл).}

Клінічний противірусний ефект= валганцикловіру був продемонстрований у лікуванні хворих на СНІД із вперше діагностованим ЦМВ-ретинітом. Кількість пацієнтів з виділенням ЦМВ в сечі зменшилося з 46 % (32/69) на початку дослідження до 7 % (4/55) у наступні чотири тижні лікува= ння валганцикловіром.

Фармакокінетика

Фармакокіне= тичні властивості валганцикловіру вивчали у ВІЛ- та ЦМВ-серопозитивних пацієнтів, пацієнтів, хворих на СНІД і ЦМВ-ретиніт, і у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів.

Пропорційні= сть дозі показника AUC ганцикловіру після застосування 450–2625 мг валганцикловіру б= ула продемонстрована тільки за умови прийому після вживання їжі.

Всмоктування

Валганцикло= вір є проліками ганцикловіру. Він добре всмоктується зі шлунково-кишкового трак= ту і швидко та активно метаболізується в стінці кишечнику і в печінці в ганцикло= вір. Системна експозиція валганцикловіру транзиторна і низька. Абсолютна біодоступність ганцикловіру з валганцикловіру приблизно 60 % у всіх групах пацієнтів, а підсумкова експозиція ганцикловіру аналогічна такій після його внутрішньовенного введення (див. нижче). Для порівняння, біодоступність ганцикловіру після прийому 1000 мг ганцикловіру перорально (у вигляді капсу= л) становить 6–8 %.

Валганцикловір у ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пацієнтів=

Показники системної експозиції у ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пацієнтів після введе= ння ганцикловіру і валганцикловіру два рази на добу протягом одного тижня навед= ено у таблиці 1.

= = = = Таблиця 1

Фармакокіне= тичні параметри у ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пацієнтів після введення ганцикловіру і валганцикловіру два рази на добу протягом одного тижня=

Параметр	Ганциклов= ір (5 мг/кг, внутрішньовенно) n =3D 18<= o:p>	Валганцик= ловір (900 мг, перорально) n =3D 25<= o:p>
Ганцикловір	Валганцикловір
AUC_{(= 0-12 год)} (мкг.год/мл)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
С_max=(мкг/мл)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Ефективність ганцикловіру у збільшенні часу до прогресування ЦМВ-ретиніту, як було показано, корелює з показником системної експозиції (AUC).

Валганцикловір у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних орг= анів=

Сталий стан= системної експозиції ганцикловіру у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів після щоденного перорального введення ганцикловіру і валганцикловіру наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

Фармакокінетичні параметри у пацієн= тів після трансплантації паренхіматозних органів

після щоденного перорального п= рийому ганцикловіру і валганцикловіру =

Параметр	Ганциклов= ір (1000 мг 2 рази на добу) n =3D 82	Валганцик= ловір (900 мг 1= раз на добу) n =3D 161
Ганциклов= ір
AUC_{(= 0-24 год)} (мкг.год/мл)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
С_max=(мкг/мл)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Системна експозиція ганцикловіру в серці, нирках і печінці реципієнтів була подібна після перорального прийому валганцикловіру відповідно до алгоритму дозуванн= я з урахуванням ниркової функції.

Ефект їжі=

Коли валганцикловір застосовували з їжею в рекомендованій дозі 900 мг, були встановлені більш високі, ніж при прийомі натще, значення як середньої AUC ганцикловіру (близько

30 %), так і середньої C_maxганцикловіру (близько 14 %). Крім того, індивідуа= льні відмінності у впливі ганцикловіру зменшуються при прийомі валганцикловіру з їжею. В клінічних дослідженнях валганцикловір застосовували тільки з їжею. = Тому рекомендується Ганцил застосовувати з їжею (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Розподіл

Через швидке перетворення валганцикловіру на ганцикловір зв’язування з білками крові валганцикловіру не було визначено. Сталий об’єм розподілу (V<= sub>d) ганцикловіру після внутрішньовенного введення становив 0,680 ± 0,161 л/кг= (n =3D 114). Для ганцикловіру, що застосовується внутрішньовенно, об’єм розпод= ілу корелює із масою тіла пацієнта і становить у рівноважному стані 0,54–0,87 л= /кг. Ганцикловір проникає у спинномозкову рідину. При концентраціях ганцикловіру= від 0,5 до 51 мкг/мл зв’язування з білками плазми крові становило 1–2 %.

Біотрансформація

Валганцикло= вір швидко і активно метаболізується в ганцикловір; жодних інших метаболітів не було виявлено. Ганцикловір значною мірою не метаболізується.

Виведення

Після перорального прийому валганцикловір швидко гідролізується до ганцикловіру. У пацієнтів з нормальною функцією нирок більше 90 % внутрішньовенно введеного ганцикловіру виводилося з сечею у незміненому вигляді протягом 24 годин. У пацієнтів із нормальною функцією нирок після застосування валганцикловіру післяпікові концентрації ганцикловіру у плазмі крові знижув= алися з періодом напіввиведення в діапазоні від 0,4 години до 2,0 години.

Фармакокінетика в особливих клінічних популяціях

Діти

У досліджен= нях фармакокінетики та безпеки II фази з участю дітей після трансплантації паренхіматозних органів (у віці від 4 місяців до 16 років, n =3D 63) валганцикловір (порошок для орального розчину або таблетки) застосовували 1= раз на добу протягом періоду до 100 днів. Параметри фармакокінетики були схожі у групах пацієнтів за типом органів і віком та порівнянні з такими у дорослих. Популяційне фармакокінетичне моделювання показало біодоступність близько 60= %. На кліренс позитивно впливають площа поверхні тіла і функція нирок пацієнта= .

У досліджен= ні фармакокінетики і безпеки I фази з участю дітей після трансплантації серця (віком від 3 тижнів до 125 днів, n =3D 14) валганцикловір (порошок для орал= ьного розчину) застосовували 1 раз на добу протягом 2 днів дослідження. За популяційною оцінкою фармакокінетики середня біодоступність становила 64 %.=

Порівняння результатів цих двох досліджень і фармакокінетичних результатів у дорослих = пацієнтів показує, що діапазони AUC_{0-24 год} були дуже схожі у всіх вікових групах, у тому числі у дорослих. Середні значення AUC_{0-24 год} і = C_max були також схожі у педіатричних вікових групах < 12 років, хоча спостерігалася тенденція зниження середніх значень AUC_0-24год і = C_max у дітей усього вікового діапазону, що, як виявлено, корелює зі збільшенням віку. Ця тенденція була більш очевидною для середніх значень кліренсу і пер= іоду напіввиведення (t_½). Проте це було очікувано, оскільки кліренс залежить від змін маси тіла, зросту і пов’язаної зі зростом ниркової функції пацієнта, що було показано за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання.

=

У таблиці 3 узагальнено модельні розрахункові діапазони AUC_{0-24 год} ганцикло= віру з цих двох досліджень, а також середнє значення і стандартне відхилення пок= азників AUC_{0-24 год}, C_max, кліренсу і t_½ у відповідних дитячих вікових групах у порівнянні з дорослими.

Таблиця 3

        Фар= макокінетичні параметри ганцикловіру у відповідних дитячих вікових групах

                                                   порівняно з дорослими                                                =

Фармакокінетичний параметр

Дорослі*

Діти

≥ 18 років

(n=3D160)

< 4 міс.

(n=3D14)

4 міс. - ≤ 2 р.

(n=3D17)

> 2 - < 12 р.

(n=3D21)

≥ = 12 р. - 16 р.

(n=3D25)

AUC_{0=
-24
год} (мкг.год/мл)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19= ,8

64,3 ± 29= ,2

59,2 ± 15= ,1

50,3 ± 15= ,0

Діапазон = AUC_{0-24
год}

15,4-116,= 1

34-124

34-152

36-108

22-93

C_max= (мкг/мл)

5,3 ± 1,5=

10,5 ± 3,= 36

10,3 ± 3,= 3

9,4 ± 2,7=

8,0 ± 2,4=

Кліренс (л/год)

12,7 ± 4,= 5

1,25 ± 0,= 473

2,5 ± 2,4=

4,5 ± 2,9=

6,4 ± 2,9=

t_&fr=
ac12; (год)

6,5 ± 1,4=

1,97 ± 0,= 185

3,1 ±1,4<= o:p>

4,1 ± 1,3=

5,5 ± 1,1=

*Витяг зі з= віту дослідження PV 16000.

Разову добо= ву дозу валганцикловіру в обох вищезазначених дослідженнях визначали за площею поверхні тіла (ППТ) і кліренсом креатиніну (КК), вирахуваним за модифікован= ою формулою Шварца:

Доза для дитини (мг) =3D 7 &t= imes; ППТ × КК (див. формулу для ППТ за Мостеллером і формулу для КК за Шварцом), де:

;

;

де k =3D 0,45* для пацієнтів = віком < 2 років, k =3D 0,55 для хлопчиків віком від 2 до 13 років і дівча= ток віком від 2 до 16 років, k =3D 0,7 для хлопчиків віком від 13 до 16 років.<= o:p>

Доза не повинна перевищувати = 900 мг. Якщо розрахунковий кліренс креатиніну за Шварцом перевищує 150 мл/хв/1,= 73 м², то в рівнянні слід використовувати максимальне значення 150 мл/хв/1,73 м2.

Фармакокіне= тику ганцикловіру після введення валганцикловіру (порошку для орального застосування) також оцінили у двох дослідженнях у новонароджених і немовлят= із симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією. У першому дослідженні 24 новонароджених віком= від 8 до 34 днів отримували ганцикловір 6 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу. Пацієнти потім отримували валганцикловір перорально, доза валганцикловіру, порошку для орального розчину, становила від 14 мг/кг до 20 мг/кг двіч= і на добу, загальна тривалість лікування становила 6 тижнів. Доза валганцикловір= у, порошку для орального розчину, 16 мг/кг двічі на добу забезпечує експозицію ганцикловіру, порівнянну з такою при застосуванні 6 мг/кг внутрішньовенно двічі на добу у новонароджених, а також аналогічну ефективн= ій внутрішньовенній дозі для дорослих 5 мг/кг.

У другому дослідженні 109 новонароджених віком від 2 до 30 днів отримували по 16 мг/кг валганцикловіру, порошку для перорального розчину, два рази на добу протягом 6 тижнів. Потім 96 зі 109 зареєстрованих пацієнтів були рандомізовані для продовження прийому валганцикловіру або плацебо протягом 6 місяців. Проте середнє значення AUC_0-12год було нижчим, ніж сере= дні значення AUC_0-12год у першому дослідженні. У таблиці 4 наведено середні значення AUC, C_max і t_½, включаючи стандартні відхилення порівняно з дорослими.

=

Таблиця 4

       Фармакокінетичні параметри ганцикловіру і валганцикловіру у дітей

                                              порівняно з дорослим= и                                                =                                                                            =

Фармакокінетичний параметр

Дорослі

Новонароджені (новонароджені і немовлята)

5 мг/кг ГАН

Разова доза
(n =3D 8)

6 мг/кг ГАН

Два рази на день (n=3D19)<= o:p>

16 мг/кг ВАЛ

Два рази на день (n=3D19)<= o:p>

16 мг/кг ВАЛ

Два рази на день (n = =3D 100)

AUC_0-∞

(мкг.год/мл)

25,4 ± 4,32

-

-

-

AUC_0-12год

(мкг.год/мл)

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

С_max (мкг/мл)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4, 04

-

t _½ (год)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0, 55

2,98 ± 1, 26

2,98 ± 1,12

ГАН – ганцикловір, внутрішньовенно.

ВАЛ – валганцикловір, перорально.

=

Ці дані зан= адто обмежені, щоб зробити висновки щодо ефективності або надати рекомендації що= до дозування для дітей із вродженою ЦМВ-інфекцією.

Пацієнти літнього віку

Досліджень фармакокінетики валганцикловіру або ганцикловіру у дорослих віком від 65 років не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Фармакокінетику ганцикловіру після прийому одноразової пероральної дози= 900 мг валганцикловіру оцінювали у 24 добровольців з порушенням функції нирок б= ез інших патологій.

Таблиця 5

        =         = Фармакокінетичні показники ганцикловіру після прийому одноразової

        пероральної дози 900 мг валганцик= ловіру у формі таблеток у пацієнтів з різними

                               ступенями порушення функції нирок                                                =                                                      <= o:p>

Розрахунковий кліренс креатиніну (мл/хв)

N

Встановлений кліренс (мл/хв),

середнє значення ± СВ

AUC_{останній} (мкг.год/мл),

середнє значення ± СВ

Період напіввиведення (год),

середнє значення ± СВ

51–70

6

249 ± 99

49,5 ± 22,4

4,85 ± 1,4

21–50

6

136 ± 64

91,9 ± 43,9

10,2 ± 4,4

11–20

6

45 ± 11

223 ± 46

21,8 ± 5,2

≤ 10

6

12,8 ± 8

366 ± 66

67,5 ± 34

Зниження функції нирок призво= дить до зниження кліренсу ганцикловіру з валганцикловіру з відповідним збільшенн= ям термінального періоду напіввиведення. Таким чином, для пацієнтів з порушенн= ям функції нирок потрібна корекція дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі=

Для пацієнт= ів, які перебувають на гемодіалізі, рекомендації щодо дози валганцикловіру не можуть бути надані, оскільки індивідуальна доза валганцикловіру для цих пацієнтів менша, ніж 450 мг, що містяться в таблетці. Таким чином, валганци= кловір у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, не слід застосовувати цим па= цієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Стабільні пацієнти після трансплантації печінки

Фармакокінетику ганцикловіру, утвореного з валганцикловіру, у стабільних пацієнтів після трансплантації печінки вивчали в одному відкритому перехресному дослідженні (N=3D28), що складалося із 4 частин. Біодоступність ганцикловіру, утвореного з валганцикловіру, після разової дози 900 мг валганцикловіру, який застосовув= али після прийому їжі, становила приблизно 60 %. AUC_0‑24год ганцикловіру була зіставною з такою після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 5 мг/кг пацієнтам після трансплантації печінки.

Пацієнти з порушенням функції печінки=

Безпека та ефективність застосування валганцикловіру пацієнтам з порушенням функції печінки не були вивчені. Печінкова недостатність не повинна впливати на фармакокінетику ганцикловіру, оскільки препарат виводиться нирками, тому жо= дних конкретних рекомендацій з дозування надати не можна.

Пацієнти з муковісцидозом

У фармакокі= нетичному дослідженні I фази з участю пацієнтів після трансплантації легень з муковіс= цидозом (МВ) або без такого 31 пацієнт (16 з МВ / 15 без МВ) отримав після трансплантації профілактику валганцикловіром у дозі 900 мг/добу. Дослідження показало, що муковісцидоз не мав статистично значущого впливу на загальну середню системну експозицію ганцикловіру в легенях пацієнтів після трансплантації. Експозиція ганцикловіру у пацієнтів з трансплантацією легень була порівнянною з тією, що продемонструвала ефективність у профілактиці ЦМВ-інфекції у інших пацієнтів з трансплантацією органів.=

=

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Ганцил призначений для:

– Індукції і підтримувального лікування цитомегаловірусного ретиніту у пацієнтів з синдр= омом набутого імунодефіциту (СНІД).

– Профілактики ЦМВ-інфек= ції у ЦМВ-негативних пацієнтів, яким проведено трансплантацію паренхіматозних органів від ЦМВ-позитивних донорів.

Протипоказання

– Підвищена чутливість до валганцикловіру, ганцикловіру або до будь-якої з допоміжних речовин.

– Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій=

Взаємодії лікарських засобів з валганцикловіром

Фармакокінетичні взаємодії

Пробенецид

Одночасне пероральне застосув= ання пробенециду статистично істотно зменшує нирковий кліренс ганцикловіру (20 %= ), що статистично достовірно збільшує його експозицію (40 %). Це пояснюється механізмом взаємодії – конкуренцією за канальцеву ниркову екскрецію. Необхі= дно ретельно спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно приймають пробенец= ид та валганцикловір, щоб уникнути токсичного впливу ганцикловіру.<= /span>

Диданозин

Встановлено послідовне підвищ= ення концентрацій диданозину у плазмі крові у разі одночасного застосування з га= нцикловіром, який вводиться внутрішньовенно. Пі= д час застосування доз 5 і 10 мг/кг/добу внутрішньовенно спостерігалося підвищення AUC (площа під кривою «концентрація-час») диданозину на 38–67 %,= що підтверджує фармакокінетичну взаємодію у разі одночасного застосування цих препаратів. Суттєвого впливу на концентрації ганцикловіру не спостерігалося. Слід здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів для виявлення проявів токсичності диданозину, зокрема пацієнтів з панкреатитом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші антиретровірусні лікарські засоби

Ізоферменти цитохрому P450 не беруть участі у фармакокінетиці ганцикловіру. Таким чином, не очікуються фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Фармакодинамічні взаємодії

Іміпенем/циластатин

Повідомляли про виникнення су= дом у пацієнтів, які одночасно приймали ганцикловір та іміпенем/циластатин, і фармакодинамічна взаємодія між цими двома засобами не може бути зменшена. Ці препарати можна застосовувати одночасно, тільки якщо потенційна користь переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Зидовудин

І зидовудин, і ганцикловір мо= жуть спричиняти нейтропенію та анемію. У разі одночасного застосування цих засоб= ів може виникати фармакодинамічна взаємодія. Деякі пацієнти можуть не переноси= ти одночасну терапію у разі отримання повної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливі взаємодії з лікарськими засобами

Токсичність може підвищуватис= я у разі одночасного застосування ганцикловіру/валганцикловіру з іншими лікарсь= кими засобами, які є мієлосупресорами або призводять до порушення функції нирок.= До таких засобів належать нуклеозидні (наприклад зидовудин, диданозин, ставуди= н) та нуклеотидні аналоги (наприклад тенофовір, адефовір), імуносупресанти (наприклад циклоспорин, такролімус, мофетилу мікофенолат), антинеопластичні засоби (наприклад доксорубіцин, вінбластин, вінкристин, гідроксисечовина) та антибактеріальні засоби (триметоприм/сульфонаміди, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамідин). Таким чином, зазначені лікарські засоби слід призначати одночасно з валганцикловіром лише у разі, коли очікувана користь= від лікування переважає можливі ризики (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Особливості застосування=

Перехресна гіперчутливість

Через подібність хімічної структури ганцикловіру з ацикловіром та пенцикловіром можливе виникнення реакції перехресної гіперчутливості між цими засобами. Тому слід з обережні= стю призначати валганцикловірпацієнтам із відомою гіперчутливістю до ацикловіру або пенцикловіру (або до їхніх проліків – валацикловіру або фамцикловіру відповідно).

Мутагенність, тератогенність, канцерогенність, фертильність та контраце= пція

До початку лікування валганцикловіром пацієнтів слід попереджати про потенційні ризики для плода= . У дослідженнях ганцикловіру на тваринах була встановлена його мутагенна, тератогенна і канцерогенна дії, а також супресивна дія щодо фертильності. Т= аким чином, валганцикловір слід розглядати як потенційний тератоген і канцероген= для людини, що може спричиняти вроджені дефекти і рак. Зважаючи на результати клінічних та доклінічних досліджень, вважається імовірним, що валганцикловір спричиняє тимчасове або постійне пригнічення сперматогенезу. Жінкам репр= одуктивного віку слід порадити використовувати ефективну контрацепцію під час лікування= та протягом щонайменше 30 днів після лікування. Чоловікам слід рекомендув= ати практикувати бар’єрну контрацепцію під час лікування і принаймні 90 днів після нього, як= що відсутня впевненість, що партнерка не має ризику завагітніти (див. розділи «Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю», «Побічні реакції»).

Валганцикловір може проявляти канцерогенну та репродуктивну токсичність у віддаленій перспективі.

Мієлосупресія

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку і апластична анемія спостерігались у пацієнтів, які отримували валганцикловір= (і ганцикловір). Терапію не слід розпочинати, якщо абсолютна кількість нейтроф= ілів менше 500 клітин/мкл або кількість тромбоцитів менше 25000/мкл, або рівень гемоглобіну менше 80 г/л (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).=

Якщо профілактика триває біль= ше 100 днів, слід взяти до уваги можливий ризик розвитку лейкопенії і нейтропе= нії (див. розді= ли «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка»).=

Валганцикловір слід застосову= вати з обережністю пацієнтам з уже наявною гематологічною цитопенією або з гематологічною цитопенією, пов’язаною з лікарськими засобами, в анамнезі і = пацієнтам, які отримують променеву терапію.

Рекомендується у процесі лікування регулярно проводити розгорнутий аналіз крові і підрахунок тромбоцитів. Посилений гематологічний контроль, принаймні щоразу під час ві= двідування трансплантаційного центру, може бути виправданий для пацієнтів з нирковою недостатністю і дітей. Якщо у пацієнтів розвиваються тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія та/або тромбоцитопенія, рекомендується розглянути питан= ня про необхідність лікування гемопоетичними факторами росту і/або переривання терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відмінність у біодоступності пероральної форми ганцикловіру<= /span>

Біодоступність ганцикловіру п= ісля застосування одноразової дози 900 мг валганцикловіру становить приблизно 60 % порівняно з приблизно 6 % після перорального застосування 1000 мг ганцикловіру (у вигляді капсул). Надмірна доза ганцикловіру може спричинити загрозливі для життя побічні реакції. Тому суворе дотримання рекомендацій з дозування необхідне на початку терапії, при переході з індукційної на підтримувальну терапію і для пацієнтів, які можуть переходити з перорального застосування ганцикловіру на валганцикловір, оскільки валганцикловір не може бути замінений на ганцикловір за принципом один на другий. Пацієнтів, які переходять з прийому капсул ганцикловіру, слід інформувати про ризик передо= зування, якщо вони застосовуватимуть більшу, ніж призначено, кількість таблеток валг= анцикловіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Передозування»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функц= ії нирок потрібна корекція дози відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Валганцикловір, таблетки, вкр= иті плівковою оболонкою, не слід застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»)= .

Застосування з іншими лікарськими засобами

Судоми були зареєстровані у пацієнтів, які приймають іміпенем/циластатин і ганцикловір. Валганцикловір = не слід застосовувати одночасно з іміпенемом/циластатином, якщо потенційна кор= исть не переважає потенційні ризики (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо пацієнти отримували валг= анцикловір і 1) диданозин; 2) препарати, які, як відомо, чинять мієлосупресію (наприкл= ад зидовудин) або 3) речовини, що порушують функції нирок, слід уважно стежити= за ознаками адитивної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контрольоване клінічне дослідження застосування валганцикловіру для профілактичного лікування ЦМВ-інфекції при трансплантації не включало пацієнтів після трансплантації легенів і кишечнику. Таким чином, досвід щодо таких пацієнтів після трансплантації обмежений.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходжен= ня лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб= не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю=

Контрацепці= я у чоловіків та жінок

У зв’язку з можливою репродуктивною токсичністю і тератогенністю жінки репродуктивного віку пови= нні отримати консультацію щодо необхідності ефективної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 30 днів після лікування. Чоловікам слід рекомендувати використовувати бар’єрні методи контрацепції під час та щонайменше протягом 90 днів після лікування валганцикловіром, якщо відсутня впевненість, що партнерка не має ризику завагітніти (див. розділи «Особливо= сті застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Вагітність<= o:p>

Безпека застосування валганци= кловіру вагітним жінкам не встановлена. Його активний метаболіт, ганцикловір, легко проходить через плаценту людини. З огляду на його фармакологічний механізм = дії та репродуктивну токсичність, що спостерігається в дослідах на тваринах із ганцикловіром, існує теоретичний ризик тератогенності у людини.<= /span>

Валганцикловір не слід застосовувати у період вагітності, якщо тільки користь для жінки не перевищ= ує потенційний ризик тератогенного ушкодження плода.

Годування груддю

Невідомо, чи ганцикловір проникає у грудне молоко, але можливість екскреції ганцикловіру= у материнське молоко і серйозних побічних реакцій у немовляти не можна виключ= ати. Дані, отримані у ході досліджень на тваринах, показують, що ганцикловір екскретується у молоко у період лактації у щурів. Таким чином, грудне годування на період застосування валганцикловіру слід припинити (див. розділи «Протипоказання»)= .

Фертильніст= ь

У невеликому клінічному дослідженні з участю пацієнтів після трансплантації нирок, які отримували в= алганцикловір для профілактики ЦМВ-інфекції протягом періоду до 200 днів, продемонстрован= ий вплив валганцикловіру на сперматогенез зі зниженням густоти сперми та рухливості сперматозоїдів, що визначалися після завершення лікування. Цей е= фект був оборотним, і приблизно через 6 місяців після припинення застосування ва= лганцикловіру середня густота сперми та рухливість відновилися до рівнів, порівнянних з такими у групах контролю, які не отримували лікування.

У дослідженнях на тваринах ганцикловір спричиняв порушення фертильності у самців і самок мишей, а також пригнічував сперматогенез та спричиняв атрофію яєчок у мишей, щурів і собак= при застосуванні у дозах, які вважалися клінічно значущими.
Зважаючи на результати клініч= них та доклінічних досліджень, вважається імовірним, що ганцикловір (та валганцикловір) може спричиняти тимчасове або постійне пригнічення сперматогенезу у людини (див. розділ «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

Досліджень впливу на здатність керувати автомобілем і користуватися іншими механізмами= не проводили.

Судоми, запаморочення та сплутаність свідомості були зареєстровані під час застосув= ання валганцикловіру та/або ганцикловіру. Якщо виникають такі прояви, вони можуть вплинути на здатність виконувати роботу, що вимагає пильності, в тому числі= на здатність пацієнта керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.<= o:p>

<= /b>

Спосіб застосування та дози=

Дозування

Увага! Щоб уникнути передозув= ання, необхідно суворо дотримуватися рекомендацій щодо дозування (див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»).

Валганцикловір швидко і актив= но метаболізується в ганцикловір після перорального прийому. Пероральне застосування валганцикловіру 900 мг два рази на добу терапевтично еквівален= тне внутрішньовенному введенню ганцикловіру 5 мг/кг 2 рази на добу.<= /span>

Лікування цитомегаловірусного ретиніту

Дорослі пацієнти

Індукційна терапія ЦМВ-ретиніту

Для пацієнтів з активним ЦМВ-ретинітом рекомендована доза становить 900 мг валганцикловіру (2 таблет= ки препарату Ганцил по 450 мг) два рази на добу протягом 21 дня, по можливості приймати під час їди. Тривале індукційне лікування збільшує ризи= к токсичності для кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Підтримувал= ьна терапія ЦМВ-ретиніту

Після індукційної терапії або= у разі неактивного ЦМВ-ретиніту рекомендована доза становить 900 мг валганцикловіру (2 таблетки препарату Ганцил по 450 мг) один раз на добу, по можливості під час їди. Якщо перебіг ретиніту погіршується, можна повторити індукційну терапію; проте слід враховувати можливість резистентності вірусу= до ліків.

Тривалість підтримувальної терапії слід визначати індивідуально.

Діти

Безпека та ефективність застосування валганцикловіру для лікування ЦМВ-ретиніту не були встановлені= в адекватних і добре контрольованих клінічних дослідженнях з участю дітей.

Профілактика ЦМВ-інфекції при трансплантації паренхіматозних органі= в=

Дорослі пацієнти

Для пацієнтів після трансплантації нирки рекомендована доза становить 900 мг (2 таблетки препарату Ганцил 450 мг) один раз на добу, починаючи у період 10 днів після трансплантації і продовжуючи до 100 днів після трансплантації. Профілактика може бути продовжена до 200 днів після трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка»).

Для пацієнтів, які перенесли пересадку паренхіматозних органів, крім нирок, рекомендована доза становить= 900 мг (2 таблетки препарату Ганцил 450 мг) один раз на добу, починаючи у періо= д 10 днів після трансплантації і продовжуючи до 100 днів після трансплантації.

По можливості таблетки слід приймати з їжею.

Діти

Препарат Ганцил таблетки, вкр= иті плівковою оболонкою, можна застосовувати дітям віком від 16 років. Для пацієнтів віком від 16 років застосовувати дозування, як для дорослих.=

Особливі вказівки щодо дозування

Діти

До= зування для дітей після трансплантації паренхіматозних органів визначає лікар індивідуально, залежно від функції нирок пацієнта та площі поверхі тіла.

Пацієнти літнього віку

Дл= я цієї популяції пацієнтів безпека та ефективність не встановлені. Досліджень з уч= астю дорослих віком від 65 років не проводили. Оскільки нирковий кліренс з віком знижується, пацієнтам літнього віку препарат Ганцил слід призначати з особл= ивою увагою до їхнього ниркового статусу (див. таблицю 6).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Рівні сироваткового креатиніну або розрахунковий кліренс креатиніну необхідно пильно контролювати. Дозуван= ня проводити відповідно до кліренсу креатиніну, як показано в таблиці 6 (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
Кліренс креатиніну (мл/хв) мо= же бути вирахуваний за рівнем креатиніну в сироватці крові за такими формулами= :

Для чоловіків =3D         <= /span>(140 – вік [років]) ´ (маса тіла [кг])                   =

(72) ´ (0,011 = ´ креатинін сироватки крові [мкмоль/л])

Для жінок =3D 0,85 = ´ значення у чоловіків

Таблиця 6

             Дозування препарату Валганци= кловір відповідно до кліренсу креатиніну        <= /span>                                                =

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Індукційна доза валганцикловіру

Підтримув= альна/профілактична доза валганцикловіру

³ 60

900 мг (2 таблетки) два рази на день

900 мг (2 таблетки) один раз на день

40–59

450 мг (1 таблетка) два рази на день

450 мг (1 таблетка) один раз на день

25–39

450 мг (1 таблетка) один раз на день

450 мг (1 таблетка) кожні 2 дні

1–24=

450 мг (1 таблетка) кожні 2 дні

450 мг (1 таблетка) два рази на тиждень

< = ;10

Не рекомендується

Не рекомендується

Пацієнти, я= кі перебувають на гемодіалізі

Для пацієнтів, які перебувают= ь на гемодіалізі (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) рекомендація щодо дози = не може бути надана. Таким чином, валганцикловір у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, не слід застосовувати таким пацієнтам (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність засто= сування валганцикловіру у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, для пацієнті= в із порушенням функції печінки не визначені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією і панцитопенією= =

Див. розділ «Особливості застосування» до початку терапі= ї.

Якщо виникло значне погіршенн= я показників формули крові під час терапії препаратом Ганцил, слід розглянути можливість лікування гемопоетичними факторами росту і/або переривання терапії (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Валганцикловір застосовувати перорально, по можливості його слід приймати під час їди (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застереження при застосуванні

Таблетки не слід ламати або подрібнювати. Валганцикловір вважається потенційно тератогенним і канцероге= нним засобом для людини. Слід дотримуватися обережності при поводженні зі зламан= ими таблетками (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати прямого контакту розламаних а= бо подрібнених таблеток зі шкірою або слизовими оболонками. Якщо такий контакт відбувся, слід ретельно промити ділянку контакту водою з милом, промити очі стерильною водою або звичайною водою, якщо стерильна вода недоступна.<= /o:p>

Діти=

Препарат Ганцил, таблетки, вк= риті плівковою оболонкою, можна застосовувати дітям віком від 16 років.

Для пацієнтів віком від 16 ро= ків застосовувати дозування, як для дорослих.

Передозування

Досвід передозування валганцикловіру та ганцикловіру у разі внутрішньовенного застосування

Очікується, що передозування валганцикловіру може спричинити збільшення ниркової токсичності (див. розді= ли «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Повідомлення про передозуванн= я, у тому числі летальні, у разі внутрішньов= енного введення ганцикловіру були отримані у ході клінічних досліджень і під час постмаркетингового спостереження. У деяких із цих випадків не було жодних негативних ефектів. У більшості пацієнтів розвинулись один або декілька з нижченаведених побічних ефектів:

-           гематологічна токсичність: мієлосупресія, зокрема панцитопенія, недостатність кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія;

-           гепатотоксичність: гепатит, розлад функції печінки;

-           ниркова токсичність: посилення гематурії у пацієнтів з раніше існуючим порушенням функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищений рівень креатиніну;<= o:p>

-           шлунково-кишкова токсичність: біль у животі, діарея, блювання;

-           нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Гем= одіаліз та гідратація можуть бути корисними для зменшення плазмової концентрації у пацієнтів, які отримали надмірну дозу валганцикловіру.

=

Побічні реакції

Валганцикловір є проліками ганцикловіру, він швидко і інтенсивно метаболізується до ганцикловіру після перорального застосування. Небажані ефекти, пов’язані із застосуванням ганцикловіру, можна очікувати у разі застосування валганцикловіру. Усі побі= чні реакції, що спостерігалися при застосуванні валганцикловіру під час клінічн= их досліджень, раніше спостерігалися при застосуванні ганцикловіру. Тому нижче наведено всі побічні реакції, про які повідомляли під час внутрішньовенного= або перорального (ця лікарська форма більше не застосовується) застосування ганцикловіру або валганцикловіру.

У пацієнтів, які отримували лікування валганцикловіром/ганцикловіром, найбільш серйозними та частими побічними реакціями були реакції з боку системи крові, які включають нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Показники частоти побічних реакцій вирахувано за даними, отриманими від загальної популяції пацієнтів = (n =3D 1704), які проходили підтримувальну терапію ганцикловіром або валганциклові= ром. Винятком є анафілактична реакція, агранулоцитоз і гранулоцитопенія, для яких показники частоти вирахувані на основі постмаркетингового досвіду застосува= ння. Побічні реакції наведено відповідно до класів систем органів MedDRA, їхня частота визначена за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000).

Загальний профіль безпеки ганцикловіру/валганцикловіру у популяціях ВІЛ-пацієнтів і пацієнтів після трансплантації є зіставним, за винятком відшарування сітківки, про яке повідомляли тільки пацієнти з ЦМВ-ретинітом. Однак є деякі відмінності у частоті окремих реакцій. Валганцикловір пов’язаний з більш високим ризиком виникнення діареї порівняно з ганцикловіром, який застосовують внутрішньове= нно. Про пірексію, кандидозні інфекції, депресію, тяжку нейтропенію (АЧН < 500/мкл) та реакції з боку шкіри частіше повідомляють у пацієнтів= з ВІЛ.

Інфекції та інвазії: дуже часто – кандидозні інфекції, зокрема кандидоз слизової оболонки ротової порожнини, інфекції верхніх відділів респіраторного тракту; часто – сепсис, грип, інфекції сечовивідних шляхів, запалення підшкірної клітковини (целюліт).

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто= – нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія; неч= асто – недостатність кісткового мозку; рідко – апластична анемія, агранулоцитоз*, гранулоцитопенія*.

З боку імунної системи: часто – підвищена чутливість; рідко – анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто= – зниження апетиту, часто – зниження маси тіла.

Психічні розлади: часто – депресія, тривожніст= ь, сплутаність свідомості; нечасто – ажитація, психотичний розлад, порушення мислення, галюцинації.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – безсоння, периферична невропатія, запаморочення, парестезія, гіпестезія, судоми, дисгевзія (порушення смаку); нечасто – тремор.

З боку органів зору: часто – порушення зору, відшарування сітківки**, плаваючі утворення у склистому тілі, біль в очах, = кон’юнктивіт, набряк макули.

З боку органів слуху і рівноваги: часто – біль у вухах; нечаст= о – глухота.

З боку серцевої системи: нечасто – аритмія.

З боку судинної системи: нечасто – гіпотонія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння:= дуже часто= – задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, біль у животі; часто – біль у верхній частині живота, диспепсія, запор, метеоризм, дисфагія, здуття живота, виразки у роті, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня луж= ної фосфатази у крові, порушення функції печінки, підвищення рівня аспартатамінотрансферази; підвищення рівня аланінамінотрансферази.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто= – дерматит; часто – нічне потіння, свербіж, висип, алопеція; нечасто – кропив= ’янка, сухість шкіри.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини: часто – бі= ль у спині, міалгія, артралгія, м’язові спазми.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок, зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівня креатиніну в крові; нечасто – гематурія, ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – чоловіче безпліддя.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто= – гіпертермія, втома; часто – біль, озноб, нездужання, астенія; нечасто – біл= ь у грудях.

* Част= оту виникнення побічних реакцій вирахувано на основі даних, отриманих у період постмаркетингового застосування препарату, усі інші категорії частоти ґрунтуються на даних, які отримано під час клінічних досліджень.=

** Відшарування сітківки= – побічна реакція, про яку повідомляли тільки у хворих на СНІД, які отримувал= и валганцикловір для лікування ЦМВ-ретиніту.

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія. Ризик виникнення нейтропенії неможливо передбач= ити на основі кількості нейтрофілів перед лікуванням. Зазвичай нейтропенія вини= кає протягом першого або другого тижня індукційної терапії. Як правило, кількіс= ть клітин нормалізується протягом 2–5 діб після відміни препарату або зменшення дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоцитопенія. Пацієнти з низькою початковою кількістю тромбоцитів (< 100000/мкл) мають більш високий ризик виникнення тромбоцитопенії. Пацієнти з ятрогенною імуносупресією внаслідок лікування імунодепресантами мають більш високий ризик виникнення тромбоцитопенії, ніж пацієнти зі СНІД (див. розділ «Особливості застосуванн= я»). Тяжка тромбоцитопенія може бути пов’язана з потенційно небезпечною для життя кровотечею.

Залежність побічних реакцій від тривалості терапії та показання до застосування. Тяжка нейтропенія (АЧН < 500/мкл) часті= ше спостерігалася у пацієнтів із ЦМВ-ретинітом (14 %), які отримували валганцикловір або ганцикловір внутрішньовенно або перорально, ніж у пацієн= тів після трансплантації паренхіматозних органів, які отримували валганцикловір= або ганцикловір перорально. У пацієнтів, які отримували валганцикловір або ганцикловір перорально до дня 100 після трансплантації, частота тяжкої нейтропенії становила 5 % і 3 % відповідно, тоді як у пацієнтів, = які отримували валганцикловір до дня 200 після трансплантації, частота тяжкої нейтропенії становила 10 %.

Більш значне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів, які отримували лікування як валганцикловіром, так і ганцикловіром перорально до дня 100 або дня 200 після трансплантації, порів= няно з пацієнтами з ЦМВ-ретинітом. Однак порушення функції нирок є особливістю, типовою для пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів.

Загальний профіль безпеки зас= тосування валганцикловіру не змінився з продовженням профілактики до 200 днів у паціє= нтів після трансплантації нирки групи високого ризику. Повідомляли про дещо вищу частоту лейкопенії в групі застосування протягом 200 днів, тоді як показники частоти нейтропенії, анемії і тромбоцитопенії були подібні в обох групах.

Діти

Застосування валганцикловіру досліджували у 179 дітей, які мали ризик розвитку ЦМВ-інфекції (у віці від 3 тижнів до 16 років) після трансплантації паренхіматозних органів, і у 133 новонароджених із симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією (у віці від 2 до 31 дня), тривалість експозиції ганцикловіру становила від 2 до 200 днів. =

Найчастіше у педіатричних клінічних дослідженнях повідомляли про такі побічні реакції на лікування, я= к діарея, нудота, нейтропенія, лейкопенія і анемія.

У дітей і дорослих після трансплантації паренхіматозних органів загальний профіль безпеки був схожий. Також повідомляли про дещо вищу порівняно з дорослими частоту нейтропенії у двох дослідженнях у дітей після трансплантації паренхіматозних органів, але= не було жодної кореляції між нейтропенією та інфекційними проявами у педіатрич= ній популяції. Вищий ризик виникнення цитопенії у новонароджених та немовлят вимагає проведення дітям цих вікових груп ретельного моніторингу загального аналізу крові (див. розділ «Особливості застосування»).
У дітей із нирковим трансплантатом продовження експозиції валганцикловіру до 200 днів не було п= ов’язано із загальним збільшенням частоти побічних ефектів. Частота тяжкої нейтропен= ії (< 500/мкл) була вища у дітей із захворюваннями нирок, які отримува= ли лікування до 200 днів, порівняно з дітьми, які застосовували препарат до 100 днів, і порівняно з дорослими пацієнтами після трансплантації нирок, які отримували лікування до 100 або 200 днів (див. розділ «Особливості застосування»).

Щодо новонароджених або немов= лят із симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією, які отримували лікування валганцикл= овіром, дані обмежені, проте профіль безпеки відповідає відомому профілю безпеки валганцикловіру/ганцикловіру.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.=

Термін придатності=

2 роки.

<= /p>
Умови зберігання

Зберігати при температурі не = вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

<= /p>
Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по= 6 блістерів у картонній коробці.

По 60 таблеток у контейнері; = по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом= .

Виробник

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= o:p>

Юніт-V, Блок = V і V-A, ТСІІС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадче= рла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/

Unit-V, Block= V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.

Фармакокінетичний параметр	Дорослі*	Діти
	≥ 18 років (n=3D160)	< 4 міс. (n=3D14)	4 міс. - ≤ 2 р. (n=3D17)	> 2 - < 12 р. (n=3D21)	≥ = 12 р. - 16 р. (n=3D25)
AUC_{0= -24 год} (мкг.год/мл)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19= ,8	64,3 ± 29= ,2	59,2 ± 15= ,1	50,3 ± 15= ,0
Діапазон = AUC_{0-24 год}	15,4-116,= 1	34-124	34-152	36-108	22-93
C_max= (мкг/мл)	5,3 ± 1,5=	10,5 ± 3,= 36	10,3 ± 3,= 3	9,4 ± 2,7=	8,0 ± 2,4=
Кліренс (л/год)	12,7 ± 4,= 5	1,25 ± 0,= 473	2,5 ± 2,4=	4,5 ± 2,9=	6,4 ± 2,9=
t_&fr= ac12; (год)	6,5 ± 1,4=	1,97 ± 0,= 185	3,1 ±1,4<= o:p>	4,1 ± 1,3=	5,5 ± 1,1=

Фармакокінетичний параметр	Дорослі	Новонароджені (новонароджені і немовлята)
	5 мг/кг ГАН Разова доза (n =3D 8)	6 мг/кг ГАН Два рази на день (n=3D19)<= o:p>	16 мг/кг ВАЛ Два рази на день (n=3D19)<= o:p>	16 мг/кг ВАЛ Два рази на день (n = =3D 100)
AUC_0-∞ (мкг.год/мл)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC_0-12год (мкг.год/мл)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
С_max (мкг/мл)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4, 04	-
t _½ (год)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0, 55	2,98 ± 1, 26	2,98 ± 1,12

Розрахунковий кліренс креатиніну (мл/хв)	N	Встановлений кліренс (мл/хв), середнє значення ± СВ	AUC_{останній} (мкг.год/мл), середнє значення ± СВ	Період напіввиведення (год), середнє значення ± СВ
51–70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21–50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11–20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
≤ 10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Індукційна доза валганцикловіру	Підтримув= альна/профілактична доза валганцикловіру
³ 60	900 мг (2 таблетки) два рази на день	900 мг (2 таблетки) один раз на день
40–59	450 мг (1 таблетка) два рази на день	450 мг (1 таблетка) один раз на день
25–39	450 мг (1 таблетка) один раз на день	450 мг (1 таблетка) кожні 2 дні
1–24=	450 мг (1 таблетка) кожні 2 дні	450 мг (1 таблетка) два рази на тиждень
< = ;10	Не рекомендується	Не рекомендується