ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для медично= го застосування лікарського засобу

ЗОЛАФРЕН ФАСТ

(ZOLAFREN FAST)

Склад:

діюча речовина: оланзапін;

1 таблетка містить 10 мг або = 20 мг оланзапіну;

= допоміжні речовини: маніт (Е 421), кросповідон, аспартам (Е 951), ароматизатор апельсиновий, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються в ротовій порожн= ині.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: жовті, пла= скі, круглі таблетки, з одного боку – гравіювання «10», діаметром 8 мм, без видимих вкраплень або включень;=

таблетки по 20 мг: жовті, пла= скі, круглі таблетки, з одного боку – гравіювання «20», діаметром 10 мм, без видимих вкраплень або включень.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТХ N= 05A H03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ола= нзапін є антипсихотичним, = антиманіакальним лікарським засобом, також він стабілізує настрій, має спектр фармакологічної дії, зумовленої впливом на різні рецептори.

У доклінічних дослідженнях виявлено зв’язування оланзапіну зі= серотоніновими рецепторами 5НТ2А/2С, 5НТ3, 5НТ6, допаміновими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими рецепторами М1-М5, адренергічним рецепт= ором α1 і гістаміновим Н1-рецептором. У процесі досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових і холінергічних рецепторів. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецептора= ми допаміну D2, у моделях як in vitro, так і = in vivo. Електрофізіологічні дослідже= ння показали, що оланзапін сел= ективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незнач= ний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з мотор= ною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіоліт= ичного тесту.

При одноразовому пероральному прийомі 10 мг оланзапіну у процесі позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участі здорових добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5НТ2А, ніж з допаміновими рецепторами D2. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію методом одн= офотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що оланзапінчутливі пацієнти виявляли менший рівень зв’язування зі стріарн= ими D2-рецепторами, ніж інші антипсихотик- та респіридончутливі пацієнти, порівняно з клозапінчутливими пацієнтами.

Клінічна ефективність

Під час двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджен= ь за участі понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптома= ми оланзапін показав статистично достовірні дані поліпше= ння як негативних, так і позитивних симптомів.

У процесі міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень з участю 1484 хворих на шизофренію= , шизоафективність та з асоційованими з цими хворобами розладами з різним ступенем порушень, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пункта за шкалою Мон= тгомері-Асберга для оцінки депресії), проспективне вторинне дослідження від початку до кінця оцінки змін настрою дало змогу встановити статистично значуще покращення          (р =3D 0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) п= орівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1).

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниже= нні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та вальпроатом натрію. Оланзапін також показав порівнянну ефективність результатів з га= лоперидолом у перерахуванні на частку пацієнтів зі симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6 і 12 тижнях лікування. У процесі дослідж= ення під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну в доз= і 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроат= ом після 6 тижнів лікування.

У процесі 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і в подальшому були рандомізовані у групи прийому <= span class=3DSpellE>оланзапіну або плацебо, оланзапі= н продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Ол= анзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо в рамках запобігання рецидиву манії або рецидиву депресії.

У процесі наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над лі= тієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30 %, літій 38,3 %, р =3D 0,055).

У процесі 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпр= оат; довготривале супутнє лікування оланзапіном з лі= тієм або вальпроатом не встановило статистично значу= щої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом і відстрочення рецидивів біполярних розла= дів, визначених відповідно до синдромного (діагности= чного) критерію.

Діти

Досвід застосування л= ікарського засобу підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений відповідно до отриман= их даних щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні), за участі менш ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила = 2,5 мг та досягала 20 мг на добу. Під час лікування оланзапін= ом маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину порівняно з дорослими. Дані щодо підтримання ефекту лікування= та довготривалих досліджень, одержані з відкритих неконтрольованих клінічних досліджень, обмежені.

Фармакокінетика.

Ола= нзапін у формі таблеток, що диспергуються у рот= овій порожнині, біоеквівалентний щодо оланзапіну у формі таблеток, вкритих оболонкою, які демонструють схожу швидкість та ступінь абсорбції. Оланзапін у формі таблеток, = що диспергуються у ротовій порожнині, може застосовувати= ся як альтернатива оланзапіну у формі таблеток, вкрит= их оболонкою.

Абсорбція

Препарат добре всмоктується після перорального прийому, його максимальна концентрація (C_max) у плазмі крові досягається через 5-8 годин. Вживання їжі не впливає на всмоктування оланзап= іну. Абсолютна біодоступність пероральної форми прий= ому оланзапіну порівняно з внутрішньовенною не встановлен= а.

Розподіл

Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблиз= но 93 % для концентрації у межах від 7 до 1000 нг/мл. <= span class=3DSpellE>Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і α1-кислим глікопротеїном.

Біотрансформація

Ола= нзапін метаболізується у печінці шляхом кон’юга= ції та окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цито= хроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які проявляють значно меншу фармакологічну активність <= span class=3DSpellE>in vivo,= ніж оланзапін, у процесі досліджень на тваринах. Переважа= юча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапі= ном.

Виведення

Після перорального за= стосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.

У здорових добровольц= ів літнього віку (віком від 65 років) порівняно з молодшими за віком доброволь= цями середній період напіввиведення був триваліший (= 51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі крові був знижений (17,5 проти 18,2 л/= год відповідно). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, знаходяться у межах діапазону = для молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком від 65 років дозуван= ня від 5 до 20 мг на добу не було пов’язано з жодним характерним профілем побі= чних реакцій.

У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години) та кліренс у плазмі крові був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак оланзапін (5-20 = мг) показав порівнянний профіль безпеки як у жінок (n =3D 467), так і у чоловіків (= n =3D 869).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було істотної різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу у плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57= % оланзапіну з радіоактивною міткою наявн= і в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.=

Порушення функції печінки

У процесі невеликого дослідження впливу порушен= ня функції печінки у 6 пацієнтів із клінічно значущим (класифікація Чайлда-П’ю A (n =3D 5) і B (n =3D 1)) цирозом виявлено незначний вплив на фармакокінетику перорального оланза= піну (2,5–7,5 мг), разова доза): пацієнти з легкою та помірною дисфункцією печін= ки мали дещо підвищений системний кліренс і швидший період напіввиведення порівняно з пацієнтами без печінкової дисфункції (n =3D 3). Серед пацієнтів= із цирозом було більше курців (4/6; 67 %), ніж серед пацієнтів без порушення функції печінки (0/3; 0 %).

Пацієнти, які палять

У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввивед= ення був триваліший (38,6 проти 30,4 години), а кліренс у плазмі крові був зниже= ний (18,6 проти      27,7 л/год).<= /o:p>

Кліренс оланзапіну у плазмі крові нижчий у пацієнтів літнього= віку порівняно з молодшими пацієнтами, у жінок порівняно з чоловіками та у некур= ців порівняно з курцями. І все ж такі фактори як вік, стать та паління мало мож= уть впливати на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами.

У процесі досліджень з участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національнос= тей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Підлітки і дорослі

Фармакокінетика оланзапіну у підлітків і дорослих подібна. У процесі клінічних досліджень середній вплив оланзапіну = був приблизно на 27 % вищий у підлітків, ніж у дорослих пацієнтів. Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі фактори, імовірно, впливають на вищий середній ефект оланзапіну= , що спостерігався у підлітків.

=

Клінічні характерист= ики.

Показання.<= /i>

Оланзапін показаний = для лікування шизофренії.

Оланзапін ефективний= для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієн= тів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін показаний = для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.

Оланзапін показаний = для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких = було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном= манії.

Протипоказання= .

Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних компонентів препарату; відомий ризик закрит= окутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засо= бами проводили тільки з участю дорослих.

Взаємодії, що мають потенційн= ий вплив на оланзапін=

Оскільки оланзапін = метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, які специфічно індукуються або інгібуються цим ізоферментом, можуть впливати на фармакокінетику оланз= апіну.

Індуктори CYP1A2=

Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням та застосуванням карбам= азепіну, який призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу = оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну.

Інгібітори CYP1A2<= /span>

Флуоксамін, специфічн= ий інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну= . Це призводить до середнього зростання С_max після прийому флуоксаміну на 54 % у жінок, = які не палять, та на 77 % у чоловіків, які палять. Середнє зростання площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: RU'>AUC) оланзапіну становить 52 % та 108 % відпов= ідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь= -які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, потрібно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну,= якщо ініційоване лікування інгібітором CYP1A2.

Зменшення біодоступності

Застосування активованого вугілля знижувало пер= оральну біодоступність прийнятого = оланзапіну на 50-60 %, тому його слід застосовувати протягом 2 годин до прийому або че= рез 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), одноразова доза антацидів, що містять алюміній та магній або циметидин, істотно не вп= ливали на фармакокінетику оланзапіну.

Можливий вплив оланзапіну на інші лікарські засоби=

Оланзапін може прояв= ляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів доп= аміну.

Оланзапін не пригніч= ував основні ізоферменти CYP 450 (наприклад, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чин= ом, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено у дослідженнях in vivo,= де не відзначалось інгібування метаболізму ол= анзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічні антидепресанти (головн= им чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарин (CY= P2C9), теофілін (CYP 1A2) або діазепам (CYP 3А4 та 2С1= 9).

Не було зафіксовано взаємодії оланзапіну з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівня вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози ва= льпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.<= /o:p>

Загальна активність щодо цент= ральної нервової системи (ЦНС)

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарсь= кі засоби, що можуть спричинити пригнічення ЦНС.

Супутнє застосування оланз= апіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із = хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Інтервал QTс

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами із відомим ризиком підвищення інтервалу QTс.

Особливості застосування.

Під час антипсихотичної терапії поліпшення клінічного стану пацієнта може тривати від кількох днів до кількох тижнів. Протягом цього періоду слід ретельно спостерігати за пацієнтами.

Психоз та (або) розлади поведінки, пов'язані з деменцією

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Оланзапін не рекомендується застосовув= ати пацієнтам зі симптомами психозу та/або порушеннями поведінки, пов'язаними з деменцією, у зв'язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6-12 тижнів) за участі пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років), які страждають на психоз та/або порушення поведінки, пов’язані з деменцією, кількість летальних випадків була у 2 рази вища у пацієнтів, які приймали <= span class=3DSpellE>оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 % проти 1,5 % відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становила 4= ,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть спричинити підвищення летальності, включають вік від 65 років, дисфагію, седацію, нед= оїдання та зневоднення, легеневі хвороби (пневмонія з або без аспірації), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте випадки летальності були вищі при терапії оланзапіном, = ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У процесі цих клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (наприклад, інсул= ьт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летал= ьним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали о= ланзапін, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (1,3 % проти 0,4 % відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацеб= о і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику церебро= васкулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у п= роцесі даних досліджень.

Хвороба Паркінсона

Не рекомендовано застосування оланзапіну у терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну= в пацієнтів із хворобою Паркінсона. У процесі клінічних досліджень дуже час= то спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо (див. також розділ «Побічні реакції»); при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно зі застосуванням плацебо. У цих дослідженнях вимагалося, щоб стан пацієнтів був стабільний, коли вони приймали найменшу ефективну дозу антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також приймали ті самі антипаркінсонічні лікарські за= соби протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг на добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг на добу.

Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС)

НЗС – це потенційно летальний симптомокомплекс, пов’язаний з прийомом <= span class=3DSpellE>антипсихотичних препаратів. Рідко повідомлялося про в= ипадки НЗС під час застосування оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідніст= ь, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобіну= рію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних = лікарських засобів, включаючи оланзапін.=

Гіперглікемія і цукровий діабет=

Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабе= ту або погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг відповід= но до затверджених рекомендацій, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно у подальшому. Пацієнти,= які застосовують антипсихотичні лікарські засоби, включаючи лікарський засіб Золафрен Фаст, повин= ні бути під наглядом щодо проявів ознак та симптомів гіперглікемії (полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієн= тів із цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку цукрового діабе= ту необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Та= кож слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, чере= з 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал у подальшому.

Зміни концентрації ліпідів

У плацебоконтрольованому клінічному дослідж= енні у пацієнтів, які лікувалися оланзапіном, спостері= галися небажані зміни у концентрації ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»). У ра= зі виявлення змін у концентрації ліпідів необхідно проводити відповідне лікува= ння, зокрема у пацієнтів з порушеннями обміну ліпідів та у пацієнтів із факторами ризику розвитку таких порушень. Пацієнтам, які застосовують антипсихотичні лікарські засоби, в тому числі лікарський засіб Золафр= ен Фаст, необхідно регулярно контролювати рівень ліпідів відповідно до затверджених рекомендацій, що стосуються антипсихотичн= ої терапії, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також у подальш= ому кожні 5 років.

Антихолінергічна активність=

Попри виявл= ення антихолінергічної активності оланзапіну in vitro= , у процесі клінічних досліджень доведено низьку частоту розвитку пов’язаних з нею антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічн= ого досвіду щодо застосування оланзапіну пацієнтам = зі супутніми захворюваннями слід дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними захворюваннями.

Показники функції печінки

При застосуванні оланзапіну часто спостеріг= ався транзиторний асимптоматичний підйом рівня печінкових трансаміназ аланінамінотрансфе= рази (АлАТ) та аспартатамінотра= нсферази (АсАТ), особливо на початку лікування. Необхідн= о дотримуватися обережності та організувати подальше спостереження за пацієнтами з підвищен= им рівнем АлАТ та/або АсАТ, пацієнтами з ознаками та симптомами порушення функції печінки. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/або АсАТ, ознаками та симптомами порушення діяльності печінки, станом, пов’язаним з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланза= пін слід призначати з обережністю. При виявленні гепатиту= (включаючи гепатоцелюлярне= , холестатичне або змішане ураження печінки) оланзапін необхі= дно відмінити.

Нейтропенія=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Оланзапін необхідно з обережністю приз= начати при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліф= еративним захворюванням. Нейтропенія є частою побічною ре= акцією при спільному застосуванні вальпроату та оланзапіну (див. розділ «Побічні реакції»).

Відміна лікування

При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01 % до 0,1 %) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, відчуття страху, нудоту або блювання. <= /p>
Інтервал QT

У клінічних дослідженнях значне клінічне значення пролонгації інтервалу QT = у пацієнтів= , які

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>лікувалися оланзапіно= м (Фредеріка QT корекція ≥ 500 мілісекунд (мсек) у будь-який = час після початку терапії, у = пацієнтів з базовою лінією QTcF < 500 мсек до початку <= span class=3DSpellE>терапії), виявлялося неча= сто (≥ 0,1 % до 1 %). Порівняно з плацебо не виявлено значної різниці у частоті асоційованих кардіальних = побічних реакцій. Однак слід бути обережними у разі призначення оланзапіну одночасно з лікарськими <= span class=3DSpellE>засобами, які збільшують інтервал QTс, особливо у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із вродженим синдромом QT, застійною серцевою недостатністю, серцевою <= span class=3DSpellE>гіпертрофією, гіпокаліємією або гіпомагнеземією.=

Тромбоемболія=

Нечасто повідомлялося про тимчасовий зв’язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапін= ом та розвитком венозної тромбоемболії не встановл= ено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховув= ати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати вс= іх необхідних попереджувальних заходів.

Загальна активність ЦНС

Враховуючи переважний вплив оланзапіну на Ц= НС, необхідно проводити додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю. При дослідженнях i= n vitro= з антагоністами допаміну виявлено, що оланзапін може антагоністично впливати на ефекти прямих та непрямих агоністів допаміну.

Напади судом

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Оланзапін необхідно = обережно застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або з факторами, що знижують судомний поріг. Нечасто повідомля= лося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзап= іном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ри= зик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія

У процесі порівняльних клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше = при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично з= начущо нижча частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої ди= скінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії.= З часом ці симптоми можуть погіршуватись або навіть з’являтися після припинен= ня лікування.

Ортостатична гіпотензія

Нечасто повідомля= лося про випадки ортостатичної<= /span> гіпотензії у пацієнтів літнього віку в процесі клінічних досліджень. Під час застосування оланзапіну <= span class=3DSpellE>рекомендується періодичне= вимірювання артеріального= тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова серцева смерть

У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті пацієнтів, які приймали оланзапін. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортно= го дослідження ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які застосовували <= span class=3DSpellE>оланзапін, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики.= Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому п= ри застосуванні атипових антипсихотичних лікарськи= х засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Діти і підлітки

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Оланзапін не рекомендований для лікува= ння дітей та підлітків. У процесі дослідження пацієнтів віком 13-17 років зафік= совано різні побічні реакції: збільшення маси тіла, зміну метаболічних параметрів = та збільшення рівня пролактину. Результати, що були пов’язані з цими побічними діями, не досліджувались і залишаються невідомими (див. розділи «Фармаколог= ічні властивості» та «Побічні реакції»).

Аспартам=

Цей препарат містить до 1,6 мг аспартаму в кожній таблетці.

Аспартам є джерелом фенілаланіну. Це може бути шкідливим для людей, які страждають на фенілкетонурію (ФКУ), рідкісне генетичне захворювання= , при якому фенілаланін накопичується, оскільки організм не може його належним чи= ном видалити.

Натрію<= /p>
Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 м= г) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнт= ки під час лікування оланзапіном повинні повідомити св= ого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки існуючий досвід лікув= ання вагітних оланзапіном обмежений, лікарський засі= б у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзап= ін) протягом III триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаю= чи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, сим= птоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомляли про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіп= отензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдр= ом або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених= .

При дослідженні здорових жінок, які годували гр= уддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Сере= дня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 % материнської дози (мг/кг). Пацієнткам не рекомендується годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Досліджень впливу оланзапі= ну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т.ч. автотранспортних засобів.

=

= Спосіб застосування та дози.=

= Дорослі=

= Шизофренія. Рекомендов= ана початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз= на добу.

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як = монотерапії становить     15 мг на добу або 10 мг на добу при комбінованому лікуванні.

Профілак= тика повторних нападів у пацієнтів з біполярними <= span class=3DSpellE>розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з біполярними розладами, які отримували <= span class=3DSpellE>оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продов= жують отримувати оланзапін у тому ж дозуванні і для профілактики повторних нападів. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (у разі необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікуван= ня симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну дозу слід визначати на підставі клінічного статусу в діапазоні= від 5 до      20 мг на добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше 24 годин ли= ше після клінічного обстеження. Оланзапін потрібно= застосовувати незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на абсорбцію препарату.= При відміні препарату завершення терапії потрібно проводити поступово.

Таблетку, що диспергується= в ротовій порожнині, необхідно помістити у рот, де вона швидко розпадається. Оскільки таблетка, що диспергується в ротовій порожнині, крихка, її слід приймати відразу після відкриття блістера. Альтернативно, безпосередньо перед застосуванням таблетка може бути розчине= на у повній склянці води або іншого напою (апельсиновий сік, яблучний сік, молоко або кава).

Особливі групи пацієнтів<= /p>
Пацієнти літнього віку

Призначення меншої початкової дози (5 мг на добу) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком від 65 років при наявності клінічних показань (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю

Меншу початкову дозу (5 мг на добу) можна призначати таким пацієнтам. У разі наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатност= і А або В за шкалою Чайлда П’ю) початкова доза пови= нна становити 5 мг, підвищувати дозу необхідно з обережністю.=

Стать

Корекція дози залежно від статі пацієнта не потрібна.=

Пацієнти, які палять

Початкова доза та коливання дози не повинні змінюватися рутинним чино= м залежно від наявност= і/відсутност= і звички до паління. = Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням тютюну. Рекомендується<= /span> моніторинг клінічного ста= ну, у разі необхідності – розгляд збільшення дози оланзапіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо наявний більше ніж один фактор, який може вплинути на сповільнення метаболізму = (жіноча стать, похилий вік, відсутність звички до паління), слід розглядати можливе зниження початкової дози. Підвищення дози при показаннях до цього слід проводити консервати= вно. У випадках, коли підвищення= дози на 2,5 мг вважається= необхідним, слід використовувати інші лікарські форми оланзапіну, які дозволяють дозувати 2,5 м= г.

=
<= i>Діти =

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-style:italic'>Оланз= апін не <= span class=3DSpellE>рекомендуєтьс= я застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки немає достатніх да= них щодо безпеки та ефективності його застосування.

<= /b>

Передозування.=

Дуже поширеними симптомами передозування (>10 %) є тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідн= і симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та к= ардіопульмональний шок. Летальні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні до = 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому= 2 г оланзапіну перорально.

Лікування

Специфічного антидоту немає. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад, промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Доведено, що супутній прий= ом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50-60 %.<= /o:p>

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування= та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не застосовувати адреналін, допамін та інші симпатоміметики<= /span> з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може погірши= ти прояви гіпотонії. Для виявлення можливої аритмії необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції (спостерігалися у ≥ 1 % пацієнтів), пов’язані зі застосуванням ола= нзапіну в процесі клінічних досліджень: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівня пролактину, холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотен= зія, антихолінергічні ефекти, т= ранзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміна= з, висипання, астенія, підвищена втомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищ= ення рівня алкалінфосфатази, га= ммаглутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки.=

У таблиці 1 підсумовано основні побічні реакції= та їхня частота, визначені у процесі клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.

Дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 = та < 1/100), рідко (≥ 1/10000= та < 1/1000), дуже рід= ко (< 1/10000<= /span>), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).<= /span>

                                                =                                                                                      Таблиця 1

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Частота невідома

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи=

Еозинофілія, лейкопе= нія¹⁰,

нейтропенія¹⁰

Тромбоцитопе-нія¹¹

З боку імунної системи

Гіперчутливість¹¹

З боку обміну речовин та травлення

Збільшення маси тіла^1<=
/sup>

Підвищення рівня холестерину^2,3,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: PL'>

підвищення рівня

глюкози⁴,

підвищення рівня

тригліцеридів^2,5,

глюкозурія,

підвищення апетиту

Розвиток або загострення діабету, іноді асоційованого з кетоацидозом або комою, включаючи летальні наслідки= ¹¹

Гіпотермія¹²⁼

З боку нервової системи

Сонливість

Запаморочення,

акатизія⁶,

паркінсонізм⁶,

дискінезія⁶

Епілептичні напади, що у більшості випадків були в анамнезі або за наявності факторів ризику¹¹, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹,

амнезія⁹, дизартрія, заїкання,

синдром неспокійних ніг

Нейролепт= ич-ний злоякісний синдром (НЗС)¹²,

синдром відміни^7,12=

З боку серцевої системи

Брадикардія,

пролонгація інтервалу QT

Вентрикул= яр-на тахікардія/

фібриляція, раптовий летальний наслідок¹¹

З боку судинної системи

Ортостатична гіпотензія¹⁰⁼

Тромбоемболія (включаю= чи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен)

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні порушення

Кровотеча з носа⁹

З боку шлунково-кишкового тракту

Легкі, тимчасові антихолінергічні ефекти, включаючи запор та сухість у роті

Здуття живота⁹,

гіперсекреція слини

Панкреатит¹¹⁼

З боку гепатобіліарної системи=

Транзиторні, асимптоматичні коливання рівня печінкових трансамін= аз (АлАТ та АсАТ), особливо= на початку лікування

Гепатит (включаючи гепатоцелю-лярне,=

холестатичне або=

змішане ушкодження

печінки)¹¹

З боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання

Реакції світлочутливості,

алопеція

Реакція на лікарський засіб з еозинофілі-

єю і загальними симптомами DRESS

З боку скелетно-м’язової та сполучної систем

Артралгія ⁹

Рабдоміоліз¹¹⁼

З боку нирок та сечовидільної системи

Нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
PL'>11}

Вагітність, післяродовий та перинатальний період

Синдром відміни у новонарод-жених

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Еректильна дисфункц= ія у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків

Аменорея,

збільшення грудей, галакторея у жінок, гінекомастія/

збільшення грудей у чоловіків

Пріапізм¹²⁼

Загальні розлади та особливості застосування

Астенія,

підвищена втомлюваність,

набряки, пірексія¹⁰

Діагностичні дослідження

Підвищення концентрації пролактину у плазмі крові8

Підвищення рівня алкалін- фосфатази¹⁰, підвищення

креатинфосфокіна-зи¹¹, підвищення рівня = гаммаглутаміл-

Підвищення рівня загального білірубіну

&nbs= p;

&nbs= p;

¹⁼²⁼³⁼               (≥ 6,2 ммоль/л).

⁴⁼⁵⁼⁶⁼⁷⁼⁸⁼⁹⁼¹⁰¹¹¹²Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів)

Відсоток пацієнтів, у яких ві= дзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рі= вня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліце= ридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9-12-місячний ку= рс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

Застосування оланзапіну пов’язано з потенційним ризиком розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона (СНСАДГ). Цей патологі= чний стан характеризується надмірною секрецією антидіуретичного гормона, що спричиняє затримку води в організмі і, як наслідок, розвиток гіпонатріємії. СНСАДГ і пов’язана з ним гіпонатріємія можуть становити загрозу для життя або призводити до летального наслідку.

Побічні реакції в окремих популяціях

У процесі клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку з деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з таким у групі плацебо. Дуже поширеними побі= чними реакціями, пов’язаними зі застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинац= ії та нетримання сечі.

У процесі клінічних досліджень серед пацієнтів із медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’яз= аним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.

У процесі одного клінічного дослідження у 4,1 % пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія; можливою причиною може бути підвищення р= івня вальпроату у плазмі крові. У результаті застосування = оланзапіну з літієм або вальпроа= том у ≥ 10 % спостерігалися тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, збільшення маси тіла. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або <= span class=3DSpellE>вальпроатом спостерігалося збільшення маси тіла Ͱ= 5; 7 % ІМТ у 17,4 % пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тижнів). Довготрив= але лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для попере= дження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з підвищенням маси тіла
≥ 7 % ІМТ у 39,9 % пацієнтів.

Діти

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків віком до 18 років. Кліні= чних досліджень, які порівнювали б застосування оланзапіну<= /span> у підлітків та дорослих, не проводили. Однак дані з досліджень за участі ді= тей порівнювалися з результатами досліджень за участі дорослих.

Нижче подано побічні реакції,= що зустрічались частіше у підлітків (віком від 13-17 років), ніж у дорослих, а= бо побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥ 7 %) частіше спостерігалось у підлітків, порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно значуще збільшення м= аси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.<= /p>

Частоту побічних реакцій, заз= начених нижче за зменшенням частоти проявів, визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10).

З боку об= міну речовин та травлення

Дуже част= о: збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня тригліцеридів^{14<=
/sup>,
підвищення апетиту.}

Часто: пі= двищення рівня холестерину¹⁵.

З боку нервової системи

Дуже част= о: седація (у тому числі гіперсом= нія, млявість, сонливість).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже част= о: підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ= та АсАТ;

Діагности= чні дослідження

Дуже част= о: зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гаммаглутаміл-трансферази, підвищення рівня пролактину у плазмі крові¹⁶.

¹³     ≥ 25 % у 2,5 % випадків. Під ч= ас довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 89,4 % пацієнтів спостеріга= лося збільшення маси тіла на ≥ 7 %, у 55,3 % – на ≥ 15 % та у 29,1 %= – на ≥ 25 %.

¹⁴¹⁵¹⁶Термін придатності= . 2 роки.

=

=

Умови зберігання. Зберігати в оригіналь= ній упаковці, при температурі не вище 25 &o= rdm;С.=

Зберігати у недоступн= ому для дітей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері. По 4 блістери у картонній коробці.<= /span>

=

         Категорія відпуску. За рецептом.



         Виробник.<= /p>
         АТ «Адамед Фарма», Польща.

                      =

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

        вул. Марш. Дж. Пілс= удського 5, 95-200, Паб'яніце, Польща.=

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Частота невідома
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи=
	Еозинофілія, лейкопе= нія¹⁰, нейтропенія¹⁰		Тромбоцитопе-нія¹¹
З боку імунної системи
		Гіперчутливість¹¹
З боку обміну речовин та травлення
Збільшення маси тіла^1<= /sup>	Підвищення рівня холестерину^2,3,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: PL'> підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня тригліцеридів^2,5, глюкозурія, підвищення апетиту	Розвиток або загострення діабету, іноді асоційованого з кетоацидозом або комою, включаючи летальні наслідки= ¹¹	Гіпотермія¹²⁼
З боку нервової системи
Сонливість	Запаморочення, акатизія⁶, паркінсонізм⁶, дискінезія⁶	Епілептичні напади, що у більшості випадків були в анамнезі або за наявності факторів ризику¹¹, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹, амнезія⁹, дизартрія, заїкання, синдром неспокійних ніг	Нейролепт= ич-ний злоякісний синдром (НЗС)¹², синдром відміни^7,12=
З боку серцевої системи
		Брадикардія, пролонгація інтервалу QT	Вентрикул= яр-на тахікардія/ фібриляція, раптовий летальний наслідок¹¹
З боку судинної системи
Ортостатична гіпотензія¹⁰⁼		Тромбоемболія (включаю= чи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен)
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні порушення
		Кровотеча з носа⁹
З боку шлунково-кишкового тракту
	Легкі, тимчасові антихолінергічні ефекти, включаючи запор та сухість у роті	Здуття живота⁹, гіперсекреція слини	Панкреатит¹¹⁼
З боку гепатобіліарної системи=
	Транзиторні, асимптоматичні коливання рівня печінкових трансамін= аз (АлАТ та АсАТ), особливо= на початку лікування		Гепатит (включаючи гепатоцелю-лярне,= холестатичне або= змішане ушкодження печінки)¹¹
З боку шкіри та підшкірної тканини
	Висипання	Реакції світлочутливості, алопеція		Реакція на лікарський засіб з еозинофілі- єю і загальними симптомами DRESS
З боку скелетно-м’язової та сполучної систем
	Артралгія ⁹		Рабдоміоліз¹¹⁼
З боку нирок та сечовидільної системи
		Нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання^{<= span lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: PL'>11}
Вагітність, післяродовий та перинатальний період
				Синдром відміни у новонарод-жених
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
	Еректильна дисфункц= ія у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків	Аменорея, збільшення грудей, галакторея у жінок, гінекомастія/ збільшення грудей у чоловіків	Пріапізм¹²⁼
Загальні розлади та особливості застосування
	Астенія, підвищена втомлюваність, набряки, пірексія¹⁰
Діагностичні дослідження
Підвищення концентрації пролактину у плазмі крові8	Підвищення рівня алкалін- фосфатази¹⁰, підвищення креатинфосфокіна-зи¹¹, підвищення рівня = гаммаглутаміл- Підвищення рівня загального білірубіну	&nbs= p;	&nbs= p;