ІНСТРУКЦІЯ
для
медичного застосування лікарського засобу
ДОЛУТЕГРАВІР
(DOLUTEGRAVIR)
Склад:
діюча
речовина: долутегравір;
1 таблетка <=
/span> містить 50 мг долутегравіру у формі
долутегравіру натрію;
допоміжні
речовини: маніт (E 421), целюлоза
мікрокристалічна, повідон, натрію стеарилфумарат, <=
/span>натрію
крохмальгліколят;
оболонка
таблетки: Opadry ІІ Brown 85F565096 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), ПЕГ 3350, тальк, заліза оксид
червоний (Е 172)).
Лікарська
форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні
фізико-хімічні властивості: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоно-коричневого
кольору. З відбитком «Т over 50» з=
одного
боку, та гладкі з іншого.
Фармакотерапевтична
група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби пр=
ямої
дії. Інші противірусні засоби. Код ATХ J05A X12.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії.
Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуюч=
ись
з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірус=
ної
дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації =
вірусу
імунодефіциту людини (ВІЛ).
Противірусна активність у культурі клітин.
Показник ІС50 для долутегравіру в різних
лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0,5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 він
коливався від 0,7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітин=
них
ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 В=
ІЛ-1
ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, F i G і групи О середнє значення ІС50 становило 0,2 нМ
(діапазон 0,02-2,14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило =
0,18
нМ ( діапазон 0,09-0,61).
Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами.
Не відзначалося жодного антагоністичного ефект=
у in vitro при застосуванні долутегр=
авіру
з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакаві=
ром,
ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіро=
ком
та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів=
для
долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію
долутегравіру.
Вплив на сироватку людини.
У 100 % сироватці людини білок був заміщений у
середньому у 75 разів, у результаті чого зміна ІС90 у білку становила
0,064мкг/мл.
Резистентність.
Резистентність in =
vitro.
Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовува=
ли
серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу
протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S15=
3Y
та F, призводячи до максимальної з=
міни
чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2-4). Ці мутації не відзначалися у пац=
ієнтів,
які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 бул=
и відзначені
мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з
попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримув=
али
долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).
У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R=
263K
відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі
культур C (n=3D2) та A/G (n=3D2) заміна інтегрази R263K була відзначена в о=
дній
культурі, а G118R – у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох
пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібіто=
ри
інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутег=
равіру
in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у
сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які
отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.
Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, =
Y143R/H/C,
E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як
окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційован=
і з
інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих
первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість =
до долутегравіру
залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком
випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутація=
ми
спостерігався показник FC на рівні 5-10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K)
також був підтверджений в експериментах з пасажми на сайт-направлених мутан=
тів.
У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з
прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося
(значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку,
починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1),=
відзначали
різноманітність вторинних мутацій з
подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.
Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) =
не
визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником
результату.
705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо=
чутливості
до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % з 705
клінічних культур.
Резистентність in =
vivo.
У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у =
поєднанні
з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) в фазі II=
b та
фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до препаратів класу
інгібіторів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n=3D1118, спостереження
протягом 48-96 тижнів).
У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували
препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібі=
тору
інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижн=
ів),
які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним
дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази
R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна
заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного
пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що в=
ін
раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом,
резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена
У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів
інтегрази (дослідження V=
IKING-3)
на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг д=
ва
рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективніс=
тю,
визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипа=
ми: L74L/M
(n=3D1), E92Q (n=3D2), T97A (n=3D9), E138K/A/T (n=3D8), G140S (n=3D2), Y143=
H (n=3D1), S147G
(n=3D1), Q148H/K/R (n=3D4), N155H (n=3D1) та E157E/Q (n=3D1). Резистентніст=
ь до
інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являється=
у
пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівень або історичний контро=
ль).
У п’яти інших пацієнтів з PDVF між 24 та 28 тижнями, а також у =
двох з
цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які
виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n=3D1), N155H (n=
=3D2).
Вплив на електрокардіограму.
При заст=
осуванні
дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, н=
іякого
впливу на інтервал QT не відзначалося.
Клінічна ефективність та безпека.
Пацієнти, які раніше не отримували лікування
Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих
пацієнтів, які раніше не отримували лікування, базується на аналізі даних,
отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійних
сліпих досліджень, які контролювалися за діючою речовиною (SPRING-2 (ING113=
086)
та SINGLE [ING114467]), а також підтверджена даними з 96-тижневого відкритого
рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додаткові дані з дослідження SINGLE впродовж
144 тижнів.
У дослідженні SPRING-2 було рандомізовано 822
дорослих пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз=
на
добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг 2 рази на добу. Обидва препарати
застосовували з ABC/3TC або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими:
середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночої статі, 15 % – предста=
вниками
неєвропеоїдної раси, 11 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепат=
иту
В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілакт=
ики
і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у гр=
упах
лікування.
У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833
пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу =
з фіксованою
комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксова=
ну комбінацію
ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів
були такими: середній вік становив 35
років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками неєвропеоїд=
ної
раси, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % нале=
жали
до класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у груп=
ах
лікування.
Первинні кінцеві точки та інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихідними незалежними змінними), <=
/span>показано
в таблиці 1.
Відповідь
пацієнтів на лікування у дослідженні SPRING-2
та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)
Таблиця 1
|
Групи пацієнтів за ознаками |
SPRING-2 |
SINGLE |
||
|
50 мг долутегравіру=
1 раз
на добу + 2 NRTI, N =3D 411 |
RAL 400 мг 2 рази на добу + 2 NRTI, N =3D 411 |
50 мг долутегравіру=
+
ABC/3TC 1 раз на добу=
, N =3D 414 |
EFV/TDF/FTC 1 раз на добу, N =3D 419 |
|
|
РНК ВІЛ-1 < 50
копій/мл |
88 % |
85 % |
88 % |
81 % |
|
Різниця між груп=
ами
порівняння * |
2,5 % (95 % ДІ: -2,2 %; 7,1 %) |
7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %) |
||
|
Відсутність
вірусологічної реакції † |
5 % |
8 % |
5 % |
6 % |
|
РНК ВІЛ-1 < 50
копій/мл з основними змінними |
||||
|
Початкове вірусне навантаження (копій/мл) |
|
|
|
|
|
£ 10000=
0 > 100000 |
267/297 (94/114 (264/295 (89 %) 87/116 (75 %)253/280 (90 %) 111/134 (83 %) |
238/288 (83 %) 100/131 (76 %) |
||
|
Початковий показник CD4+ (клітин/мм3) |
|
|
|
|
|
< 200<=
span
lang=3DRU style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU'> від 200 до < =
350 ³ 350 |
43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %) |
34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %) |
45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) |
48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) |
|
Фонова терапія NRTI |
|
|
|
|
|
ABC/3TC TDF/FTC |
145/169 (86 %) 216/242 (89 %) |
142/164 (87 %) 209/24=
7 (85 %) |
Н/Д (н=
емає
даних) Н/Д |
Н/Д Н/Д |
|
Стать |
|
|
|
|
|
Чоловіча Жіноча |
308/348 (89 %) 53/63 (84 %) |
305/355 (86 %) 46/56 (82 %) |
307/347 (88 %) 57/67 (85 %) |
291/356 (82 %) 47/63 (75 %) |
|
Раса |
|
|
|
|
|
Європеоїдна Інші |
306/346 (88 %) 55/65 (85 %) |
301/352 (86 %) 50/59 (85 %) |
255/284 (90 %) 109/130 (84 %) |
238/285 (84 %) 99/133 (74 %) |
|
Вік (років) |
|
|
|
|
|
< 50 ³324/370 (88 %) 37/41 (90 %) |
312/365 (85 %) 39/46 (85 %) |
319/361 (88 %) 45/53 (85 %) |
302/375 (81 %) 36/44 (82 %) |
|
|
Середня змінна
показника CD4+ від початкового рівня |
230 |
230 |
246‡ |
187‡ |
* Урівноважено дл=
я початкових
факторів стратифікації.
† Включає пацієнт=
ів, які
змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколо=
м,
або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження
SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язку=
з
відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому ві=
кні.
‡ Урівноважена се=
редня
різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001).<=
span
style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>
Долутегравір на 48-му тижні не
поступався ралтегравіру, =
і в дослідженні
SINGLE Долутегравір +
На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тижні. Долутегра=
вір у
дослідженні SPRING-2 не поступав=
ся
ралтегравіру (супресія вірусу у<=
/span> 81 % проти 76=
% пацієнтів) і з середньою зміною=
кількості
CD4-лімфоцитів 276 проти 264 клі=
тин/мм3
відповідно. У дослідженні=
SINGLE долутегравір
+ ABC/3TC ще
перевершував EFV/TDF/FTC (супрес=
ія вірусу
в 80 % проти 72 %,
різниця лікування 8,0 % (2,3, проти 13,8),
р=3D0,006) із корегованою середн=
ьою зміною
кількості CD4-лімфоцитів 325 проти 281 клі=
тин/мм3
відповідно. На 144-му тижні у дослідженні SINGLE долутегрівір + ABC/3TC знову перевершув=
ав
EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 71
% проти 63 %, різниця лікування 8,3 % (2,0,
проти 14,6).
У
Резистентність, яка виникла протягом лікування=
у
раніше нелікованих пацієнтів
Через 96 тижнів у дослідженнях SPRING=
-2 та SPRING і через 48 тижнів у дослідженні FLAMING=
O терапії
при застосуванні долутегравіру не було відзначено жодного
випадку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування,
Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препар=
атів
класу інгібіторів інтегрази
У міжнародному багатоцентровому подвійному слі=
пому
дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які
раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для
отримання долутегравіру в дозі 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру в дозі =
400
мг 2 рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг включати=
до
2 препаратів (включаючи щонайменше один повністю активний препарат). Початк=
ові
дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 роки, 32 % пацієнтів б=
ули
жіночої статі, 50 % – представниками неєвропеоїдної раси, 16 % були одночас=
но
інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за
класифікацією CDC. Усі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох клас=
ів
препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів
препаратів АРТ.
Результати дослідження SAILING, отримані через=
48
тижнів (включаючи результати за
основними початковими змінними), показано в таблиці 2.
Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні=
SAILING через 48 тижнів
(Snapshot алгоритм, <=
50
копій/мл)
Таблиця 2
|
Групи пацієнтів за ознаками |
50 мг долутегравіру 1 раз на добу + ФР N=3D354§ |
RAL 400 мг 2 рази=
на
добу + ФР N=3D361§ |
|
РНК ВІЛ-1 < 50
копій/мл |
71 % |
64 % |
|
Різниця між групами лікування ‡<= o:p> |
7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %) |
|
|
Відсутність
вірусологічної реакції |
20 % |
28 % |
|
РНК ВІ=
Л-1 <
50 копій/мл з початковими перемінними |
||
|
Початкове вірусне навантаження (копій/мл) |
|
|
|
£ 50000
копій/мл > 50000 копій=
/мл |
186/249 (75 %) 65/105 (62 %) |
180/254 (71 %) 50/107 (47 %) |
|
Початковий показник CD4+ (клітин/мм3) |
|
|
|
< 50 від 50 до < 2=
00 від 200 до < =
350 ³ 350 |
33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) |
30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %) |
|
Фоновий режим |
|
|
|
Генотипічний інд=
екс чутливості*
< 2 Генотипічний інд=
екс
чутливості* =3D 2 Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі Без
застосування DRV Застосування DRV=
з
первинними мутаціями інтегрази Застос=
ування
DRV без первинних мутацій інтегрази |
155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) |
129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) |
|
Стать |
|
|
|
Чоловіча Жіноча |
172/247 (70 %) 79/107 (74 %) |
156/238 (66 %) 74/123 (60 %) |
|
Раса |
|
|
|
Європеоїдна Інші |
133/178 (75 %) 118/175 (67 %) |
125/175 (71 %) 105/185 (57%) |
|
Вік (роки) |
|
|
|
< 50 ³ 50 |
196/269 (73 %) 55/85 (65 %) |
172/277 (62 %) 58/84 (69 %) |
|
Підтип ВІЛ |
|
|
|
Група B Група C Інші † |
173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %) |
159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %) |
|
Середнє збільшен=
ня
CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм3) |
162 |
153 |
‡ Урівноважено дл=
я початкові
факторів стратифікації.
=
§
* Генотипічний ін=
декс
чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до я=
ких
вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на ос=
нові
випробування генотипічної резистентності.
† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші
< 10.
У дослід=
женні
SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у гр=
упі Долутегравіру
(71 %) була статистично більшою (p=3D0,03)
порівняно з групою ралтегравіру (64 %).
У статис=
тично
меншої кількості пацієнтів відзначалося неефективне лікування, пов’язане з
виникненням резистентності до Долутегравіру у процесі лікування (4/354, 1 %=
),
ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p=3D0,003) (для отримання детальної інфо=
рмації
див. підрозділ «Резистентність in v=
ivo»).
Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням,=
яке
включало застосування інгібітору інтегрази (та наявність резистентності до
препаратів класу інгібіторів інтегрази)
У
багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574)
дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну
терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентні=
сть
до ралтегравіру та/або елвітегравіру на даний момент або в анамнезі, отриму=
вали
Долутегравір в дозі 50 мг 2 рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів,
який на даний момент був неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8=
-го
дня. Дослідження включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до I=
NI
під час скринінгу і 50 мали докази резистентності в анамнезі (але її не бул=
о на
момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного на д=
аний
момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього
неефективного лікування у інших). Початкові дані пацієнтів були такими:
середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої
статі, 29 % – неєвропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфікова=
ні
вірусом гепатиту В та/або С. Середній початковий показник кількості CD4+
Т-лімфоцитів становив 140 клітин/мм3, середня тривалість поперед=
ньої
АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацією CDC. На
початку дослідження пацієнти демонстрували мультирезистентність до таких кл=
асів
препаратів АРТ: 79% мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥=
; 1
NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних з резистентністю=
до
PI; 62 % мали не R5 вірус.
Середнє
відхилення РНК ВІЛ від початкового рівня на 8 день (первинна кінцева точка)=
становило
-1,4log10 копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log10,
p<0,001). Реакція пов’язувалася з початковим шляхом мутацій INI, як пока=
зано
в таблиці 3.
Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної
монотерапії пацієнтів, у яких RAL/EVG був частиною неефективного на даний
момент режиму лікування, дослідження VIKING 3
Таблиця =
3
|
Початкові параметри |
DTG 50 м=
г два
рази на добу, N =3D 88* |
||
|
N |
Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові log10 копій/мл |
Середнє значення |
|
|
Отримана група м=
утації
інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG |
|||
|
Первинна мутація=
, інша
ніж Q148 148H/K/Ra |
48 |
-1,59 (0,47) |
-1,64 |
|
Q148+1 вторинна
мутаціяb |
26 |
-1,14 (0,61) |
-1,08 |
|
Q148+³ 2 вто=
ринна
мутаціяb |
14 |
-0,75 (0,84) |
-0,45 |
=
* З 98-ми пацієнті=
в на
RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, =
які
можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК для оцінки.
=
a
Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A,
E92Q.
=
b
Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження
(N=3D60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на даний момент терапії)=
, відзначалося
зменшення вірусного навантаження (1,63 log10 копій/мл на 8-й ден=
ь).
Після фа=
зи
функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати
фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота від=
повіді
через 24 тижні
лікування становила 69 % (126/183),
вона в цілому продовжувал=
а підтримуватися через 48 тижнів=
–
116/183 (63 %) пацієнтів
з РНК ВІЛ-1
<50 копій/мл (ITT-E,
алгоритм Snapshot). При виключенні пацієнтів,
які припинили терапію
Реакція =
була
слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – у
присутності ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 4). Загальний фенотипічний=
індекс
чутливості (OSS) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не був пов’=
язаний
з реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні.
Відповідь на лікування за початковою резистентністю, VIKING-3. Популяція
VO (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл, а=
лгоритм
Snapshot)
Таблиця =
4
|
Група мутації інтегрази |
Тижден=
ь 24
(N=3D161) |
Тижден=
ь 48
(N=3D160) |
||||
|
OSS =3D 0 |
OSS =3D 1 |
OSS =3D 2 |
OSS > 2 |
Загалом |
Загалом |
|
|
Первинна мутація інтегрази відсутня1<= o:p> |
2/2 (100 %) |
15/20 (75 %) |
19/21 (90 %) |
9/12 (75 %) |
45/55 (82 %) |
38/55 (69 %) |
|
Первинна мутація=
інша
ніж Q148H/K/R2 |
2/2 (100 %) |
20/20 (100 %) |
21/27 (78 %) |
8/10 (80 %) |
51/59 (86 %) |
50/58 (86 %) |
|
Вторинна мутація=
Q148
+ 13 |
2/2 (100 %) |
8/12 (67 %) |
10/17 (59 %) |
- |
20/31 (65 %) |
19/31 (61 %) |
|
Q148 + ≥ 2
вторинних мутацій3 |
1/2 (50 %) |
2/11 (18 %) |
1/3 (33 %) |
- |
4/16 (25 %) |
4/16 (25 %) |
=
1
=
2
=
3
OSS: комбінована
генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram
Biosciences).
На основі
отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості =
CD4+
T-лімфоцитів від початкового рівня становив 61 клітину/мм3 =
на
24-му тижні та 110 клітин/мм3 на 48-му тижні.=
У подвій=
ному
сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікован=
их
ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентністю до INI під
час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру у дозі 50 мг 2
рази на добу або плацебо та режиму неефективного на цей момент лікування
протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій всі пацієнти отримували
долутегравір.
У цьому
дослідженні середній вік пацієнтів становив 49 років, 20% пацієнтів були
жінками, 58% <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>представ=
никами
неєвропеоїдної раси, а 23% із ко-інфекцією гепатиту В та/або C. Середній
вихідний рівень CD4 + становив 160 клітин/мм3, середня тривалість
попереднього лікування становила 13 років, а 63% до класу С за класифікацією
CDC. Пацієнти мали різний ступень
резистентності: 80% мали резистентність до НІЗТ ≥ 2, 73% до ННІЗТ =
805;1
% та 67 % мали резистентність до =
ІП ≥2;
83% мали не R5 вірус. 16 із 30 пацієнтів (53%) мали Q148-мутацію на початку
дослідження. У основній кінцевій точці (на 8-й день) у пацієнтів, які
отримували долутегравір у дозі 50 мг двічі на добу результати були кращими =
ніж
у групі плацебо, рівень РНК ВІЛ-1
становив у середньому 1,2 log10 копій/мл (95% ДІ від log10<=
/sub>
1,5 до 0,8 копій/мл, р < 0,001)=
. Результати
цього плацебо-контрольованого досл=
ідження
повністю відповідають тим, що були у дослідженні VIKING-3 (не плацебо-контрольованому), у=
тому
числі за категоріями резистентності до початкової інтегрази. На 48 тиждому
12/30 (40%) пацієнтів мали РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл (алгоритм Snapshot).
При пров=
едені комбінованого аналізу результатів дослід=
ження
VIKING-3 та VIKING-4 (n =3D 186) части=
на
пацієнтів з РНК ВІЛ <50 копій/мл на 48-ий тиждень становила: 123/186 (66%). Частина паціє=
нтів з РНК ВІЛ <50 копій/ мл становила 96/=
126
(76%) для Q148 мутації, 22/41 (54%) для Q148 + 1 мутації та 5/19 (26%) для =
Q148
+ ≥ 2 вторинних мутацій .
У
багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II
(P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінетики, безпеки, переносим=
ості
та ефективності препарату долутегравір у
комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1, пацієнти приймали =
до
початку дослідження антиретровірусні препарати (вік становив від 6 до 18
років). Дозування було призначене з урахуванням віку, вони отримували
долутегравір у дозі 70 мг, 35 мг двічі на добу, n =3D 1; 50 мг один раз на =
добу,
n =3D 5; 35 мг один раз на добу, n =3D 6; 25 мг один раз на добу, n =3D 8; =
20 мг один
раз на добу, n =3D 3, мали оптимізований фоновий режим. Вірусоло=
гічна
відповідь (алгоритм Snapshot) та ефект від лікування для пацієнтів у віці в=
ід 6
років та старше Р1093 Таблиця =
5 Долутегравір ~ 1 мг/кг один раз на добу + ОФР Група І Від 12 до 18 років (n=3D23) Група ІІ Від 6 до 12 років (n=3D23) ВІЛ-1РНК <50 копій/мл на 24-ий тиждень 16 (70%) 14 (61%) ВІЛ-1РНК <50 копій/мл на 48-ий тиждень 14 (61%) - ВІЛ-1РНК <400 копій/мл на 24-ий тиждень 19 (83%) 18 (78%) ВІЛ-1РНК <50 копій/мл на 48-ий тиждень 17 (74%) - Відсутність відповіді 6 3 Середній рівень змін у порівнянні із вхідним клітин/мм3<=
o:p> 84а 209б Середній рівень змін у % 5%а 8%б а дані на 48-тиждень для 22 пацієнтів CD4 клітин/мм3 б дані на 24-ий тиждень для 21 пацієнта CD4 +
клітин/мм3 Фармакокінетика. Фармакокінетика (ФК=
) Долутегравіру
аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність ФК Долутеграв=
іру
низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців КВb %=
для
AUC та Cmax коливався від ~20 до 40 %, а Ct - від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутеграв=
іру
була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями.
Варіабельність у пацієнта (КВw %) є більш низькою, ніж варіабельність між
пацієнтами. Дані з
біоеквівалентності для таблеток 50 мг у порівнянні з 5-ю таблетками по 10 м=
г не
є рівнозначними. Тому не можна заміняти режим 50 мг один раз на добу, режим=
ом 5
таблеток по 10 мг один раз на добу. Всмоктування Долутеграв=
ір швидко
всмоктується після перорального застосування з середнім Tmax =
2-3 години після прийому таблетки. Прийом їжі
збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру.
Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: прод=
укти
з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-=
¥) долутегра=
віру
на 33 %, 41 % та 6=
6 %,
збільшували Cmax на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували Tmax
до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане
підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у
пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегра=
зи.
Таким чином, Долутегравір рекомендується застосовувати під час прийому їжі
пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів
інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Абсолютна
біодоступність долутегравіру не визначалася. Розподіл Долутегравір має ви=
соку
здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встановлено =
на
основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20 л у
пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики.
Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препарат=
ом, у
крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на
мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’я=
зана
частка Долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні
сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з
печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Долутегравір визнач=
ається
у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували
лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі Долутегравіру=
в
комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація Долутегравіру у СМР в
середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки
препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50). Долутегравір визнач=
ається
у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях,
тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10 % відповідного показник=
а у
плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та
тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у
плазмі, визначеного у рівноважному стані. Біотрансформація Долутеграв=
ір
переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незна=
чною
мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином у плазмі;
виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози).=
53 %
загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому виг=
ляді
з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом=
або
екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладати=
ся з
утворенням початкової сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози
препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду
долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 %
загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому
вуглеці (3 % загальної дози). Взаємодія з лікарс=
ькими
засобами In
vitro Долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50
мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або
UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, =
MRP2
або MRP4. In vitro Долутегравір=
не
індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікуєть=
ся впливу
долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основ=
них
ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). In
vitro Долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини. Виведення Період
напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс
препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі
популяційного аналізу фармакокінетики. Лінійність/неліній=
ність Лінійність фармакокінетики Долутегравіру залеж=
ить
від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої
лікарської форми загалом Долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з
менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при
дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації Долутегравіру є
дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При
застосуванні дози 50 мг два 2 на добу концентрація протягом 24 годин прибли=
зно
подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.
Взаємозв’язок між
фармакокінетикою та фармакодинамікою
У рандомізованому
дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, отримували Долутегравір як
монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну д=
ію
із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log10 на 11-й день для
дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після
застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препарату.
Порівняння
фармакокінетичних та фармакодинамічних даних
з використанням об’єднаних =
даних різних
клінічних досліджень у пацієнтів з резистентністю до препаратів класу
інгібіторів інтегрази дозволяє зро=
бити
припущення, що збільшення дози від=
50 мг
двічі на добу до 100 мг двічі на добу може збільшити ефективність додетегра=
віру.
Передбачається, що впродовж 24 тиж=
нів
частка пацієнтів з Q148 + ≥2
вторинних мутацій від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл)
зросте приблизно на 4 – 18%. Хоча =
ці теоретичні
результати не були підтверджені в клінічних дослідженнях, підвищення дози м=
оже теоретично
бути розглянутим для лікування вищезазначеної групи пацієнтів. Допоки не ві=
домі
клінічні дані про безпечність та ефективність прийому дози у дозі 100 мг дв=
ічі
на добу. Супутній прийом атазанавіру помітно підвищує експозицію долутегрів=
іру,
тому його не слід застосовувати при підвищенні дози долутегравіру, оскільки
безпека не встановлена.
Особливі групи пац=
ієнтів
Діти
Фармакокінетика дол=
утегравіру
у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували
антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза препарату долутеграві=
ру
50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку
можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорал=
ьно
отримували долутегравір в дозі 50 мг 1 раз на добу.
Пацієнти літнього =
віку
Популяційний аналіз
фармакокінетики Долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікован=
их
ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію Д=
олутегравіру.
Фармакокінетичні да=
ні
для Долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.
Ниркова недостатні=
сть
Нирковий кліренс
незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру.
Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводилося у пацієнтів з тяжкою
нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з
групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40% у
пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий.
Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатніс=
тю.
Долутегравір не досліджувався у пацієнтів, які перебувають на діалізі.
Печінкова недостат=
ність
Долутегравір перева=
жно
метаболізується і виводиться печінкою. 1 дозу долутегравіру 50
мг застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня
тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи
контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була
аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжк=
ості
спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 р=
ази
порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не
вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або
середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на
фармакокінетику долутегравіру не досліджували.
Поліморфізм фермен=
тів,
які метаболізують препарат
Докази того, що
звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєв=
ий
клінічний вплив на фармакокінетику Долутегравіру, відсутні. У мета-аналізі з
використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях се=
ред
здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=3D7), які забезпечують
слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32 % нижчи=
й, і
AUC, на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з
нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=3D41).
Стать
Популяційний аналіз=
ФК
з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та ф=
ази
III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на концентрацію до=
лутегравіру.
Раса
Популяційний аналіз=
ФК
з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та ф=
ази
III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на концентрацію дол=
утегравіру.
Одночасне інфікува=
ння
вірусом гепатиту В або С
Популяційний аналіз
фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не
має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про паціє=
нтів
з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.
Дані доклінічних досліджень безпеки
Долутеграв=
ір
не виявив мутагенних або кластогенних властивостей при випробуваннях in vitro на бактеріях та культивов=
аних
клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурів in vivo. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей при
довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.
Долутегравір не впливає на репродуктивну функц=
ію
самців або самок щурів у дозі до 1000
мг/кг/добу, найвищій дозі випробування (в 24 рази вищій, ніж доза 50 мг 2 р=
ази
на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці, визначена на основі
показника AUC).
Пероральне застосування Долутегравіру в дозі до
1000 мг/кг/добу з 6-й по 17-й день вагітності у вагітних самок щурів не спр=
ичиняло
токсичного впливу на організм матері та плода і не чинило тератогенної дії =
(доза,
в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині=
у
клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).
Пероральне застосування долутегравіру в дозі до
1000 мг/кг/добу з 8 по 18 день вагітності у вагітних самок кролів не спричи=
няло
токсичного впливу на плід або не чинило тератогенної дії (доза, в 0,40 раза=
вища,
ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній
практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на
організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність
фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначався =
при
дозі 1000 мг/кг (в 0,4=
0 раза
вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічн=
ій
практиці, визначена на основі показника AUC).
Вплив тривалого щоденного лікування високими
дозами Долутегравіру оцінювався в дослідженнях токсичності при повторному в=
веденні
пероральних доз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щурів та м=
авп
основний вплив Долутегравіру в дозах, які створюють системний вплив і є вищ=
ими
приблизно в 21 та 0,82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічно
застосовується людині та визначена на основі показника AUC, пов’язувався з
порушенням толерантності з боку шлунково-кишкового тракту або його подразне=
нням.
Оскільки порушення толерантності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) пов=
’язується
з місцевим введенням діючої речовини, системи вимірювання мг/кг або мг/м
Клінічні
характеристики.
Показання.
Дол=
утегравір
показаний у комбінації з іншими
антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей вік=
ом від
12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до
будь-якої допоміжної речовини.
Одночасне застосування із дофетилідом (див. ро=
зділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.
Вплив інших препар=
атів
на фармакокінетику долутегравіру.
Якщо існує резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують
концентрацію долутегравіру.=
Долутегравір переважно виводиться шляхом метаб=
олізму
під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чино=
м,
лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову
концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблиц=
ю 5).
Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які
пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру
(див. таблицю 5).
Всмоктування долутегравіру зменшується певними
антацидними препаратами (див. т=
аблицю
5).
Вплив долутегравір=
у на
фармакокінетику інших препаратів
In
vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на
фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного =
ферменту
або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.
In
vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2
(OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MA=
TE-1).
In vivo у пацієнтів спостерігал=
ося
зниження кліренсу креатиніну на 10-14 % (секреторна фракція залежить від пе=
реносника
OCT2 та MATE-1). In vivo долуте=
гравір
може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких
залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін) (див. таблицю =
6 та
розділ «Протипоказання»).
In
vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, пере=
носники
органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату
тенофовіру на фармакокінетику ОАТ i=
n vivo,
пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне.
Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може
збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежи=
ть
від OAT3.
Встановлені та можливі взаємодії з певними
антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 5, в
якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутні=
сть
змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна
зареєстрована концентрація – Cmax, концентрація у кінці періоду
дозування – Cτ.
Взаємодії препарат=
ів
Таблиця 6
|
Групи лікарських засобів |
Взаємодія, середнє геометричне значення зміни
(%) |
Рекомендації щодо одночасного застосування |
|
Противірусні препарати проти ВІЛ-1 |
||
|
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип=
тази
(ННІЗТ) |
||
|
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази) |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 %<= o:p> Cmax = ¯ 52 %<= o:p> Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 88 %<= o:p> Етравірин « (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Етравірин без бустованих інгібіторів протеаз=
и знижує концентрацію Дол=
утегравіру
у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази н=
а добу
при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з=
етравірином
без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або
лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу
інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці) |
|
Лопінавір/ ритонавір + етравірин |
Долутегравір « AUC 11 %<= o:p> Cmax =
7 % Cτ 28 %<= o:p> LPV « RTV « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Дарунавір/ ритонавір + етавірин |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 %<= o:p> Cmax = ¯ 12 %<= o:p> Cτ ¯ 37 %<= o:p> DRV « RTV « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Ефавіренз |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 %<= o:p> Cmax = ¯ 39 %<= o:p> Cτ ¯ 75 %<= o:p> Ефавіренз « (істо=
ричні
контролі) (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза Долутегравіру становить 5=
0 мг
2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Якщо є резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні
комбінації, які не включають ефавіренз. |
|
Невірапін |
Долутегравір ¯ (не досліджувавс=
я,
очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосува=
нні
ефавірензу, у зв’язку з індукцією) |
Рекомендована доза Долутегравіру становить 5=
0 мг
два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні ком=
бінації,
які не включають невірапін. |
|
Рилпівірин |
Долутегравір « AUC 12 %<= o:p> Cmax = 13 %<= o:p> Cτ 22 %<= o:p> Рилпівірин « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта=
зи
(НІЗТ) |
||
|
Тенофовір |
Долутегравір « AUC 1 % Cmax =
¯ 3 % Cτ ¯ 8 % Тенофовір « |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Інгібітори протеази (ІП) |
||
|
Атазанавір |
Долутегравір AUC 91 %<= o:p> Cmax = 50 %<= o:p> Cτ 180 %=
Атазанавір « (істо=
ричні
контролі) (пригнічення фер=
ментів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір
не можна призначати у дозі
більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див.
підрозділ «Фармакокінетика») – д=
ані для
такого застосування відсутні. |
|
Атазанавір/ ритонавір |
Долутегравір AUC 62 %<= o:p> Cmax = 34 %<= o:p> Cτ 121 %=
Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення фер=
ментів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір
не можна призначати у дозі
більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див.
підрозділ «Фармакокінетика») – д=
ані
для такого застосування відсутні. |
|
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV) |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 59% Cmax =
¯ 47% Cτ ¯ 76% (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 5=
0 мг
2 рази на добу при одночасному застосуванні з
типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до
препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ
«Особливості застосування»). |
|
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV) |
Долутегравір¯ AUC ¯ 35 %<= o:p> Cmax = ¯ 24 %<= o:p> Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 49 %<= o:p> (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози у разі
відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні
комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір. |
|
Нелфінавір |
Долутегравір « (не досліджувавс=
я) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Дарунавір/ ритонавір |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 %<= o:p> Cmax = ¯ 11 %<= o:p> C24 <= /span>¯ 38 %<= o:p> (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Лопінавір/ ритонавір |
Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax =
« 0 % C24 <=
/span>¯ 6 % |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Інші противірусні препарати |
||
|
Телапревір |
Долутегравір AUC 25 %<= o:p> Cmax = 19 %<= o:p> Cτ 37 %<= o:p> Телапревір « (істо=
ричні
контролі) (пригнічення фер=
менту
CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Боцепревір |
Долутегравір « AUC 7 % Cmax =
5 % Cτ <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii=
-font-family:
"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua=
ge:
UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'> 8 % Боцепревір « (істо=
ричні
контролі) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Даклатасавір |
Долутегравір « AUC 33 %<= o:p> Cmax = 29 %<= o:p> Cτ 45 %<= o:p> Даклатасавір « |
Даклатасвір та Долетеграві н=
е змінюють
концентрації один одного в плазмі крові. Корекція дози не потрібна. |
|
Інші препарати |
||
|
Протиаритмічні препарати |
||
|
Дофетилід |
Дофетилід (не досліджували=
, потенційне
підвищення через пригнічення переносника OCT2) |
Одночасне застосування долутегравіру та
дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя
внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду. |
|
Протисудомні препарати |
||
|
Карбамазепін |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 %<= o:p> Cmax = ¯ 33 %<= o:p> Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 73 %<= o:p> |
Рекомендована доза Долутегравіру становить 5=
0 мг
2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт=
орів
інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні
вказаним стимуляторам метаболізму. |
|
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал |
Долутегравір ¯ (не досліджували,
очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та |
Рекомендована доза Долутегравіру становить 5=
0 мг
2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами
метаболізму. Пацієнтам з
резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити
комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму. |
|
Азольні протигрибкові препарати |
||
|
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол |
Долутегравір « (не досліджувавс=
я) |
Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібіто=
ри
CYP3A4, суттєве підвищення не очікується. |
|
Рослинні препарати |
||
|
Звіробій |
Долутегравір ¯ (не досліджували,
очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, <=
/span>очікується зниження експозиції,<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> подібне до того, що спостерігали при
застосуванні з карбамазепіном) |
Рекомендована доза Долутегравіру становить 5=
0 мг
два 2 на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт=
орів
інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають
звіробій. |
|
Антациди та біодобавки |
||
|
Антациди, які містять магній/алюміній |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 %<= o:p> Cmax = ¯ 72 %<= o:p> (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
Антациди, які містять магній/алюміній, необх=
ідно
приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за=
6
годин до його прийому). |
|
Біодобавки з кальцієм |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 %<= o:p> Cmax = ¯ 37 %<= o:p> C24 <= /span>¯ 39 %<= o:p> (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітам=
іни
необхідно приймати окремо від Долутегравіру (щонайменше через 2 години після або =
за 6
годин до його прийому). |
|
Біодобавки з залізом |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 54% Cmax =
¯ 57% C24 <=
/span>¯ 56% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
|
|
Полівітаміни |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 %<= o:p> Cmax = ¯ 35 %<= o:p> C24 <= /span>¯ 32 %<= o:p> (комплексне
зв’язування з полівалентними іонами) |
|
|
Кортикостероїди |
||
|
Преднізон |
Долутегравір « AUC 11 %<= o:p> Cmax =
6 % Cτ 17 %<= o:p> |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Протидіабетичні препарати |
||
|
Метформін |
Метформін Долутегравір зас=
тосовується
у дозі 50 мг один раз на добу AUC 79 %<= o:p> Cmax = 66 %<= o:p> Долутегравір
застосовується у дозі 50 мг два раи на добу AUC 145 %=
Cmax =
111 %=
|
Необхідний ретельний моніторинг
метформін-ефективності та безпеки при початку та закінченні лікування дол=
утегравіром
у пацієнтів які приймають метформін. для забезпечення глікемічного контро=
лю.
У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок слід враховувати необхідн=
ість
коригування дози метформіну при застосуванні долутегравіру через підвищен=
ий
ризик розвитку молочнокислого ацидозу через підвищення концентрації
метформіну (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Протитуберкульозні препарати |
||
|
Рифампіцин |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 %<= o:p> Cmax = ¯ 43 %<= o:p> Cτ ¯72 % (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 5=
0 мг
2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутн=
ості
резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу
інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Рифабутин |
Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax = 16 %<= o:p> Cτ ¯ 30 %<= o:p> (стимуляція ферм=
ентів
UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності в корекції дози. |
|
Пероральні контрацептиви |
||
|
Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN) |
Долутегравір « EE « AUC 3 % Cmax =
¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % <= o:p> Cmax = ¯ 11 %<= o:p> |
Долутегравір не має фармакодинамічного вплив=
у на
лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестеро=
н.
Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх
одночасному прийомі з долутегравіром. |
|
Аналгетики |
||
|
Метадон |
Долутегравір « Метадон <=
span
lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii=
-font-family:
"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua=
ge:
UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>« AUC ¯ 2% Cmax =
« 0% C |
Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів. |
Діти.
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих
пацієнтів.
Особливості застосування.
Хоча було доведено, що ефективна супресія віру=
су
антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим
шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних зах=
одів
для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.
Резистентність до
препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння=
.
Приймаючи рішення про застосування Долутеграві=
ру у
разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно
врахувати, що активність Долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні
пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+≥2 від
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло,
наскільки Долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої
резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.
Реакції підвищеної
чутливості.
При застосуванні Долутегравіру повідомлялося п=
ро
реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними
змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печі=
нки.
Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості
виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо
виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи силь=
ний
висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферменті=
в, гарячку,
загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення
пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофі=
лію,
ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати
клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та
білірубіну. Затримка у відміні лікування Долутегравіром або іншими
підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діюч=
ими
речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до
розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.
Синдром імунного відновлення
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким
імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КА=
РТ)
може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні
збудники і спричиняти серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів.
Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або
місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний
ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмо=
нія,
спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні
симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також
повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які
виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення
захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу=
ть
виникнути через багато місяців після початку лікування.
У деяких пацієнтів=
з
одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищен=
ня
біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром.
Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у
пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою
обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терап=
ії
гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів=
з
одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).=
Опортуністичні інфекції.
Пацієнтів необхідно попередити про те, що долу=
тегравір
або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про=
те,
що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення
ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним
спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційовани=
х з
ВІЛ-інфекцією.
Лікарські взаємодії.
Якщо у пацієнта існує резистентність до препар=
атів
класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменш=
ують
вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування
лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як
антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм,
полівітаміни та стимулятори, типранавір/ритонавір, рифампіцин, та деякі
протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).
Долутегравір підвищує концентрацію метформіну.=
Лікарю слід розглянути можливість коригування до=
зи
метформіну.
Остеонекроз.
Хоча етіологія остеонекрозу і вважається
багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів,
вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про
випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією
ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попереди=
ти
про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у
суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.
Застосування
у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Дані про застосування Долутегравіру вагітним ж=
інкам
обмежені. Вплив Долутегравіру на вагітність у людини невідомий. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин Долутегравір показав
здатність проникати крізь плаценту (див. розділ «Дані доклінічних досліджень
безпеки»). Долутегравір необхідно застосовувати у період вагітності лише у разі, =
якщо
очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.
Годування груддю.<= o:p>
Невідомо, чи пр=
оникає
Долутегравір у грудне молоко людин=
и. Наявні
токсикологічні дані досліджень на тваринах показали екскрецію долутегравіру=
у
молоко. ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати гр=
уддю
немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Репродуктивна функ=
ція.
Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну
функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують вп=
ливу
долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Дослідження, які б вивчали здатність Долутегра=
віру
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін=
шими
механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випа=
дки
виникнення запаморочення при лікуванні Долутегравіром. Необхідно пам’ятати =
про
клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, коли приймаєти ріше=
ння
про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими
механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Долутегравір повинен призначати лікар, який має досві=
д у
лікуванні ВІЛ-інфекції.
Дорослі.
Пацієнти,
інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної
резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 =
мг (1
таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.
Долутегравір можна застосовувати 2 рази на добу
при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренз, не=
вірапін,
типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти,
інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази
(документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).
Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 =
мг (1
таблетка) 2 рази на добу. При наявності підтвердженої резистентності до Q14=
8 +
≥2 вторинних мутацій G140A/C/S, E138A/K/T та L74I, у пацієн=
тів, є
необхідність розглянути можливість застосування у дозах більших ніж
рекомендовані (при умові застосування менше двох антиретровірусних лікарськ=
их
засобів). Це зумовлено наявністю стійкості до багатьох антиретровірусних
лікарських засобів (див. підрозділ «Фармакокінетика»). При прийнятті рішення
про застосування Долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резист=
ентність
до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).
Необхідно уникати одночасного застосування
препарату Долутегравір з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапі=
н,
типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділи «Особливості застосуванн=
я»
та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пропущена
доза.
Якщо пацієнт пропускає прийом препарату Долуте=
гравір,
він повинен прийняти його якомога швидше за умови, що наступну дозу не потр=
ібно
приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу
необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати
пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму дозування.
Діти віком від 12 років.
Для дітей =
(віком ві=
д 12 до
18 років, маса тіла яких не менше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентн=
ості
до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза Долутегравіру =
становить
50 мг 1 раз на добу.
Пацієнти літнього віку.
Існує
обмежена кількість даних щодо застосування Долутегравіру пацієнтам віком ві=
д 65 років. Докази того, що пацієн=
там
літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутн=
і (див. пі=
дрозділ
«Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність.
Немає необхідності у корекції дози для пацієнт=
ів з
нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс
креатиніну < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діал=
ізі
дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не
очікується (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатність.
Немає необхідності у корекції дози для пацієнт=
ів з
печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шк=
алою
Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня
відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю); таким чином, таким пацієнтам долуте=
гравір
необхідно застосовувати з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика»)
Спосіб застосуванн=
я.
Пероральне застосування.
Долутегравір можна застосовувати незалежно від=
їжі
(див. підрозділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів кл=
асу
інгібіторів інтегрази, Долутегравір необхідно застосовувати одночасно з їже=
ю,
щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див.
підрозділ «Фармакокінетика»).
Діти.
Препарат застосовувати дітям віком від 12 рокі=
в. Безпека
та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з ма=
сою
тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів
інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравір дітя=
м,
недостатньо.
Передозування.
На даний час досвід передозування долутегравіру
обмежений.
На основі обмеженого досвіду застосування
однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено
інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні
реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У р=
азі
передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід=
ним
контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язуєть=
ся з
білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при
гемодіалізі.
Побічні реакції.
Огляд профілю безп=
еки.
Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних
клінічних досліджень фази ІІb та фази ІІІ з участю 1222 пацієнтів, які раніше не
отримували лікування, 357 пацієнтів, які раніше отримували лікування, але не
отримували інгібіторів інтегрази, та 264 пацієнтів з попереднім невдалим
лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (у т.ч. резистен=
тність
до препаратів класу інгібіторів інтегрази). Найтяжчою небажаною реакцією, я=
ка
спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що
включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості
застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час
лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).
Профіль безпеки був аналогічним у різних попул=
яціях
лікування, згаданих вище.
Перелік небажаних
реакцій.
Небажані
реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням Долутегравіру, =
зазначені
за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникненн=
я.
Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), час=
то
(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко
(≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).
Таблиця =
7
|
Системи організму |
Частота |
Побічні реакції |
|
З боку імунної с=
истеми |
Нечасто |
Підвищена чутливість, імунного відновлення (див. «Особливості
застосування»)* |
|
З боку психіки |
Часто |
Безсоння, патологічні сни, депресія |
|
Нечасто |
Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією аб=
о
психічним захворюванням в анамнезі) |
|
|
З боку нервової
системи |
Дуже
часто |
Головний біль |
|
Часто |
Запаморочення |
|
|
З боку
шлунково-кишкового тракту |
Дуже
часто |
Нудота, діарея |
|
Часто |
Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі,
відчуття дискомфорту в животі |
|
|
З боку гепатобіл=
іарної
системи |
Нечасто |
Гепатит |
|
З боку шкіри та
підшкірних тканин |
Часто |
Висип, свербіж |
|
Загальні розлади=
та
порушення у місці введення |
Часто |
Втомлюваність |
|
Відхилення показ=
ників
лабораторних аналізів від норми |
Часто |
Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або
аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)=
|
|
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини |
Нечасто |
|
*Див. ни=
жче у підрозділі
«Деякі небажані реакції».
Зміни показників лабораторних біохімічних анал=
ізів
Підвищен=
ня рівня
сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегр=
авіром
та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося
середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль=
/л.
Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни=
не
вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості
клубочкової фільтрації.
Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С=
У дослід=
женнях
фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С
дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції
печінки не перевищують у 5 разів верхню межу норми (ULN). Загалом профіль
безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був
аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом
гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими=
у
підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп
лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало
синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним
інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіро=
м,
особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ
«Особливості застосування»).
Синдром імунного відновлення
У
ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої
антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на
безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про
аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса); однак час виникнення
захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу=
ть
виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особли=
вості
застосування»).
На основі
обмежених даних у дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла не менше 40 к=
г не
було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у
дорослих.
Термін придатності. 3 роки.
Умови
зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при
температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.
Упаковка. По 30 т=
аблеток,
вкритих плівковою оболонкою, у непрозорому білому флаконі з поліетилену вис=
окої
щільності із поліпропіленовою кришечкою, що загвинчується та має захист від
відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1 флакону в картон=
ній
коробці.
Категорія
відпуску. За рецептом.
Виробник. Ауробін=
до Фарма
Лімітед, Юніт-VII/Aurobindo Pharma
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>
Місцезнаходження виробника та його адреса місця
провадження діяльності.
Спеціальна економічна зона, ТСІІК, Плот №S1, Sу. №411,=
425,
434, 435 та 458, Грін Індастріал Парк, Полепаллі Віладж, Джедчерла Мандал,
Махабубнагар Дістрікт, Штат Телангана, 509302, Індія/Special<=
span
style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> Economic=
Zone, TSIIC