= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу<= /o:p>

СІМБРИНЗА^®

= (SIMBRINZA^®)

Скл= ад:

діючі = речовини: 1 мл суспензії містить бринзоламіду 10 мг та бримонідину тартрату 2 мг;

допомі= жні речовини: бензалконію хлорид, пропіленгліколь, карбомер 974Р, кислота борна, маніт (E 421), натрію хлорид, тилоксапол, кис= лота хлористоводнева та/або натрію гідроксид (для регулювання рН), вода очищена.=

&nbs= p;

Лікарська форма. Краплі = очні.

Основні фізико-хімічні властивості: однорідна суспензія білого або майже білого кольору, рН 6,5 (приблизно).

&= nbsp;

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються в офтальмології. Антиглаукомні препарати та міотичні засоби. Інгібітори карбоангідрази.

Код АТХ S01E C54.

&= nbsp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії<= /p>
Препарат = Сімбринза^® містить два активні компоненти: бринзоламід та бримонідину тартрат. Ці два компоненти знижують внутрішньоочний тиск (ВОТ) у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (ВКГ) та підвищеним очним тиском (ПОТ) шляхом пригнічення продуку= вання внутрішньоочної рідини, хоча механізм їхньої дії різний.

Бринзолам= ід діє шляхом пригнічення ферменту карбоангідрази (СА-ІІ) у циліарному відрізку ока, зменшуючи утворення іонів бікарбонату з подальшим зниженням транспортування натрію та рідини через циліарний відрізок, що призводить до зменшення вироб= лення внутрішньоочної рідини. Бримонідин, альфа-2-адренергічний агоніст, пригнічує утворення аденілатциклази та вироблення внутрішньоочної рідини, яке обумовл= ено цАМФ. Крім того, застосування бримонідину призводить до поліпшення увеосклерально= го відтоку внутрішньоочної рідини.

Фармакодинамічна дія

Клінічна ефективність та безпека

Середньод= обові показники зниження ВОТ при застосуванні препарату Сімбринза^® 2 р= ази на день становили 8 мм рт. ст. у ході 6-місячного контрольованого клінічного дослідження механізму розподілення компонентів, у якому брали участь 560 пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (включаючи псевдоексфоліативну або синдром диспергування пігменту) та/або очною гіпертензією, у яких, на думку дослідника, недостатньо контролювався ВОТ при застосуванні монотерапії або декількох лікарських засобів для зниження ВОТ та які мали середньодобові вихідні показники ВОТ 26 мм рт. ст. У всіх пацієнтів під час контрольних обстежень протягом дослідження спостерігалося статистично більш значне зниж= ення середнього добового ВОТ при застосуванні препарату Сімбринза^® порівняно з таким при застосуванні бринзоламіду у дозі 10 мг/мл або бримоні= дину 2 мг/мл 2 рази на день (див. рисунок нижче).

Місяць 3

Місяць 6

Тиждень 6

&nbs= p;

Зміна сер= едніх^а добових показників ВОТ порівняно з вихідними показниками (09:00, + 2&n= bsp;години, + 7 годин) (мм рт. ст.) – дослідження механізму розподілу компонентів<= /span>

&nbs= p;

^а Середньоквадратичні значення, отримані зі статистичної моделі, що включає в себе клініку, де проводилося дослідження, вихідний показник ВОТ о 9:00 та корельовані показники ВОТ у одного пацієнта.

Всі відмі= нності у лікуванні (Сімбринза^® порівняно з окремими компонентами) були статистично значимими з р =3D 0,0001 або менше.

&nbs= p;

Середні з= ниження ВОТ порівняно з вихідними показниками при кожному контрольному обстеженні пацієнтів, яким застосовували препарат Сімбринза^®, були вищими (= 6–9 мм рт. ст.), ніж під час монотерапії бринзоламідом (5–7 мм рт.&nb= sp;ст.) або бримонідином (4–7 мм рт. ст.). Середні показники зниження ВОТ= у відсотках після застосування препарату Сімбринза^® становили 23–3= 4 %. Відсоток пацієнтів, у яких ВОТ становив менше 18 мм рт. ст., був більш= им у групі, де застосовували препарат Сімбринза^®, порівняно з групою пацієнтів, яким застосовували бринзоламід, під час 11-ти з 12-ти обстежень упродовж 6-ти місяців та більшим, ніж у групі пацієнтів, яким застосовували бримонідин, під час усіх 12 контрольних обстежень протягом 6-го місяця. На = 3-му місяці дослідження частка пацієнтів, у яких ВОТ був менше 18 мм р= т. ст., становила 68,8 % у групі, де застосовували препарат Сімбринза^{®,
42,3 % – у групі пацієнтів, яким застосовували бринзоламід, та 44,0&nb=
sp;%
– у групі пацієнтів, яким застосовували бримонідин, у часовій точці + 2 год=
ини
(час, що відповідає піку ранкової ефективності) при перевірці первинної
ефективності.}

У ході контрольованого 6-місячного клінічного дослідження ефективності, до якого б= уло залучено 890 пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (включаючи псевдоексфоліативну або синдром диспергування пігменту) та/або очною гіпертензією, у яких, на думку дослідника, недостатньо контролювався ВОТ при монотерапії або у разі застосування декількох лікарських засобів для знижен= ня ВОТ та які мали середньодобові вихідні показники ВОТ 26–27 мм рт. ст. = під час всіх контрольних візитів протягом дослідження, спостерігали відповідну ефективність препарату Сімбринза^® порівняно з одночасним застосуванням бринзоламіду 10 мг/мл + бримонідину 2 мг/мл (табл.1).<= /p>
Таблиця 1

Порівняння зміни середньодобових показ= ників ВОТ (мм рт. ст.) з вихідними показниками – дослідження відповідної ефективн= ості

Контрольний візит

Сімбринза^®, середнє значення^а

Бринзоламід + бримонідин,

середнє значення^а

Різниця,

середнє значення^а

(95 % ДІ)

Тиждень 2

-8,4 (n =3D 394)

-8,4(n =3D 384)

-0,0 (-0,4, 0,3)

Тиждень 6

-8,5 (n =3D 384)

-8,4(n =3D 377)

-0,1 (-0,4, 0,2)

Місяць 3

-8,5 (n =3D 384)

-8,3(n =3D 373)

-0,1 (-0,5, 0,2)

Місяць 6

-8,1 (n =3D 346)

-8,2(n =3D 330)

0,1 (-0,3, 0,4)

^аСередньоквадратичні значення, отримані зі статистичної моделі, що включає в себе клініку, де проводилося дослідження, вихідний показник ВОТ о 9:00 та корельовані показники ВОТ у одного пацієнта.

&nbs= p;

При кожно= му контрольному обстеженні у пацієнтів, яким застосовували препарат Сімбринза<= sup>® або супутньо окремі його компоненти, середні показники зниження ВОТ порівня= но з вихідними значеннями, виявилися подібними (7–10 мм рт. ст.). Середні показн= ики зниження ВОТ після застосування препарату Сімбринза^® знаходились= у діапазоні від 25 до 37 %. Під час дослідження протягом усіх контрольних обстежень відсоток пацієнтів, у яких ВОТ становив менше 18 мм рт. ст., був подібним у групі пацієнтів, яким застосовували препарат Сімбринза^{®,
та у тих, кому застосовували бримонідин та бринзоламід, у тих самих часових
точках протягом 6-ти місяців дослідження. На 3-му місяці дослідження відсот=
ок
пацієнтів, у яких ВОТ було менше 18 мм рт. ст., становив 71,6&nb=
sp;%
у обох групах у часовій точці + 2 години (час, що відповідає піку ранк=
ової
ефективності) при перевірці первинної ефективності.}

Застосування дітям

Європейсь= ке агентство з медичних продуктів не вимагає виконання зобов’язань надавати результати досліджень препарату Сімбринза^® у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку при лікуванні глаукоми та очної гіпертензії (див. р= озділ «Спосіб застосування та дози» щодо інформації про застосування дітям).

Фармак= окінетика.

Абсорб= ція

Після міс= цевого застосування в око бринзоламід абсорбується крізь рогівку. Він також всмоктується у системний кровотік, де в еритроцитах міцно зв’язується з карбоангідразою. Концентрація цього компонента у плазмі крові дуже низька. Період напіввиведення у людини триває довше (більше 100 днів) через зв’язув= ання з карбоангідразою в еритроцитах.

Бримоніди= н швидко абсорбується в око після місцевого застосування. У кролів максимальна концентрація речовини в оці у більшості випадків досягалася менше ніж за 1 годину після застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові людини становить < 1 нг/мл та досягається протягом < 1 год. Рівень речовини у плазмі зменшується протягом періоду напіввиведення, що становить приблизно = 2–3 години. При тривалому застосуванні речовина не накопичується в організмі.

У результ= аті клінічного дослідження місцевого застосування в око, де порівнювали системну фармакокінетичну дію препарату Сімбринза^® у дозуванні 2 або 3 ра= зи на день та окрему дію бринзоламіду або бримонідину у тому ж режимі дозування, рівноважна концентрація бринзоламіду у цільній крові та фармакокінетика N-дезетилбринзоламіду були подібними як при застосуванні комбінованого препарату, так і при застосуванні бринзоламіду окремо. Так са= мо, фармакокінетика рівноважної концентрації бримонідину у плазмі при застосува= нні комбінованого препарату була подібна до такої, що спостерігалася при застосуванні бримонідину окремо, за винятком групи пацієнтів, де застосовували препарат = Сімбринза^® 2 рази на день, у якій AUC_{0-12 годин} була приблизно на 25&n= bsp;% менша, ніж при застосуванні бримонідину 2 рази на день окремо.

Розподіл

Результати досліджень у кролів показали, що максимальна концентрація бринзоламіду в оці після місцевого застосування спостерігається у тканинах передньої частини о= ка, таких як рогівка, кон’юнктива, внутрішньоочна рідина, райдужна оболонка та циліарне тіло. Утримування речовини у тканинах ока є тривалим через зв’язув= ання з карбоангідразою. Бринзоламід помірно зв’язується з білками плазми крові людини (близько 60 %).

Бримонідин демонструє афінність до пігментних структур ока, особливо до райдужної обол= онки та циліарного тіла, завдяки відомим властивостям зв’язуватися з меланіном. Однак дані клінічних та доклінічних досліджень щодо безпеки застосування підтвердили, що бримонідин добре переноситься та є безпечним при тривалому застосуванні.

Біотрансформація =

Бринзолам= ід метаболізується в печінці за допомогою ізоферментів цитохрому Р 450, зокрема CYP3А4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 та CYP2С9. Первинним метаболітом є N-дезетилбринзоламід, наступні продукти метаболізму – N-дезметоксипропіл та О-дезметил, а також аналог N-пропіонової кислоти, яка утворюється при окисл= енні N-пропілової бічної ланки О-дезметилбринзоламіду. Бринзоламід та N-дезетилбринзоламід у концентрації, що у 100 разів перевищує максимальний рівень у системному кровотоці, не пригнічують ізоферменти цитохрому Р = 450.

Бримоніди= н активно метаболізується за допомогою альдегідоксидази з утворенням 2-оксобримонідин= у, 3-оксобримонідину та 2,3-діоксобримонідину (основні метаболіти). Також спостерігається окислювальне розчеплення імідазольного кільця до 5-бромо-6-гуанідино-хіноксаліну.

Виведення

Бринзолам= ід виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. У людини кількість бринзоламіду та N-дезетилбринзоламіду, що виводиться з сечею, становить 60&= nbsp;% та 6 % від дози відповідно. Дослідження на щурах демонструють також, що невелика кількість (приблизно 30 %) виводиться з жовчю, переважно у вигляді метаболітів.

Бримонідин виводиться переважно із сечею у вигляді метаболітів. У щурів та мавп частина метаболітів, що виводяться із сечею, становить 60–75 % дози при пероральному або внутрішньовенному введенні.

Лінійність/нелінійність<= /span>

Фармакокі= нетика бринзоламіду є нелінійною через насичене зв’язування з карбоангідразою у кр= ові та різних тканинах. Рівноважна концентрація речовини не збільшується пропорційно до збільшення дози. І навпаки, бримонідин демонструє лінійну фармакокінетику в межах терапевтичного діапазону дозування.

Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних властивостей

Препарат = Сімбринза^® призначений для місцевого застосування в око. Оцінити вплив на око людини п= ри застосуванні ефективних доз неможливо. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних властивостей у людини з метою зниження = ВОТ не встановлювалося.

Застосування окремим групам пацієнт= ів

Досліджен= ь дії препарату Сімбринза^® залежно від віку, раси, а також при порушен= ні функції нирок та печінки не проводилось. Результати дослідження застосування бринзоламіду японцям порівняно з представниками інших національностей продемонстрували подібні фармакокінетичні властивості в обох групах пацієнт= ів. Дослідження бринзоламіду за участю пацієнтів з порушенням функції нирок продемонстрували 1,6–2,8-кратне підвищення системн= ого впливу бринзоламіду та N-дезетилбринзоламіду у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня порівняно з впливом= у пацієнтів з нормально функціонуючими нирками. Таке підвищення рівноважної концентрації в еритроцитах реч= овин, пов’язаних з бринзоламідом, не пригнічувало активність карбоангідрази в еритроцитах до рівнів, що асоціюют= ься з виникненням побічних ефектів системного характеру. Однак комбінований препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з порушенням функції нир= ок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

С_мак=
с, AUC та період напіввиведення бримонідину є подібними у пацієнтів літнього (>= 65 років) та молодого віку. Вплив порушення функції нирок та печінки на фармакокінетичні властивості системного характеру бримонідину не оцінювали. Зважаючи на низьку системну дію бримонідину після місцевого застосування в = око, очікується, що зміни у плазмі не будуть клінічно значимі.

Застосування дітям

Фармакокі= нетичні властивості системного характеру бринзоламіду та бримонідину при застосуван= ні дітям окремо або у комбінації не досліджувалися.

&nbs= p;

Клініч= ні характеристики.

Показання.
Зниження підвищеного внутрішньоочного тиску (ВОТ) у дорослих пацієнтів з відкритокут= овою глаукомою або очною гіпертензією, у яких монотерапія не призвела до достатн= ього зниження внутрішньоочного тиску.=

Протипоказання.

Підвищена= чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Підвищена чутливість до сульфонамідів (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосува= ння інгібіторів моноаміноксидази (МАО) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Застосува= ння антидепресантів, що впливають на норадренергічну передачу (наприклад трицик= лічних антидепресантів та міансерину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Порушення= функцій нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперхлор= емічний ацидоз.

Дитячий вік до 2 років (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Взаємодія з іншими лік= арськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальн= их досліджень взаємодії препарату Сімбринза^® з іншими лікарськими засобами не проводили.

Препарат = Сімбринза^® протипоказаний пацієнтам, яким застосовують інгібітори моноаміноксидази та антидепресанти, що впливають на норадренергічну передачу (наприклад трицикл= ічні антидепресанти та міансерин) (див. розділ «Протипоказання»). Трициклічні антидепресанти можуть пригнічувати дію препарату Сімбринза^®, пов’язану зі зниженням внутрішньоочного тиску.

Слід бути= обережним при одночасному застосуванні з речовинами, що пригнічують центральну нервову систему (такими як алкоголь, барбітурати, опіати, седативні препарати, анестетики), через можливу адитивну або посилюючу дію.

Дані щодо= рівня циркулюючих катехоламінів після застосування препарату Сімбринза^® відсутні. Однак слід з обережністю призначати препарат Сімбринза^® пацієнтам, яким застосовують лікарські засоби, що можуть впливати на метабо= лізм та накопичення амінів в судинному руслі (наприклад хлорпромазин, метилфенід= ат, резерпін, інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину).

Альфа-адр= енергічні агоністи (наприклад бримонідину тартрат) можуть знижувати частоту пульсу та артеріальний тиск. Після застосування препарату Сімбринза^® у дея= ких пацієнтів спостерігалося незначне зниження артеріального тиску. Слід бути обережними при супутньому застосуванні препарату Сімбринза^® з лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, та/або серцевими глікозидами.

Слід з об= ережністю призначати або змінювати дозу інших лікарських засобів системної дії (незал= ежно від лікарської форми), які можуть взаємодіяти з альфа-адренергічними агоніс= тами або впливати на їхню функцію, тобто агоністів або антагоністів адренергічних рецепторів (таких як ізопреналін, празозин), при супутньому застосуванні препарату Сімбринза^®.

Бринзолам= ід є інгібітором карбоангідрази і, незважаючи на місцеве застосування, всмоктуєт= ься у системний кровотік. При пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідр= ази повідомлялося про випадки порушення кислотно-лужного балансу. Слід врахувати можливість взаємодії лікарських засобів при призначенні пацієнтам препарату= Сімбринза^®.

У пацієнт= ів, яким застосовують інгібітори карбоангідрази перорально та бринзоламід місцево, і= снує вірогідність посилення відомої системної дії інгібіторів карбоангідрази. То= му одночасне застосування пероральних інгібіторів карбоангідрази та препарату = Сімбринза^® не рекомендується.

До ізофер= ментів цитохрому Р 450, які відповідають за метаболізм бринзоламіду, належать CYP3= А4 (основний), CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 та CYP2С9. Передбачається, що інгібітори CYP3А4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та тролеандоміцин, будуть пригнічувати метаболізм бринзоламіду через дію на CY= P3А4. Слід бути обережними при супутньому застосуванні інгібіторів CYP3А4. Однак накопичення бринзоламіду в організмі є малоймовірним, оскільки він виводить= ся переважно нирками. Бринзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р 45= 0.

Осо= бливості застосування.

Цей лікар= ський засіб не призначений для парентерального введення. Пацієнтів слід попередит= и, що препарат Сімбринза^® не можна застосовувати всередину.<= /p>
Офталь= мологічні ефекти

Досліджен= ня препарату Сімбринза^® за участю пацієнтів із закритокутовою глаук= омою не проводили, тому не рекомендується застосування препарату цій категорії пацієнтів.

Досліджень можливого впливу бринзоламіду на функцію ендотелію у пацієнтів з ушкодження= ми рогівки (зокрема у пацієнтів з низькою кількістю ендотеліальних клітин) не проводилося. Безпосереднє вивчення дії препарату на пацієнтів, які користую= ться контактними лінзами, не проводилося, тому при застосуванні бринзоламіду за такими пацієнтами рекомендується ретельний нагляд, оскільки інгібітори карбоангідрази можуть впливати на гідратацію рогівки і користування контакт= ними лінзами під час лікування може підвищити ризик ушкодження рогівки (подальші інструкції щодо користування контактними лінзами див. нижче у розділі «Бензалконію хлорид»). Рекомендується ретельний нагляд за пацієнтами з порушеннями функції рогівки, наприклад, при цукровому діабеті або дистрофії рогівки.

Бримоніди= ну тартрат може викликати алергічні реакції з боку органів зору. Якщо спостерігаються = такі реакції, лікування препаратом слід припинити. При застосуванні бримонідину тартрату повідомлялося про реакції гіперчутливості уповільненого типу з боку органів зору, деякі з них супроводжувалися підвищеним ВОТ.

Досліджен= ь щодо можливих побічних реакцій при припиненні застосування препарату Сімбринза® не проводилось. Хоча тривалість зниження ВОТ після застосування препарату С= імбринза^® не досліджувалася, очікується, що ефект зниження ВОТ після застосування бринзоламіду буде тривати 5–7 днів. Ефект зниження ВОТ під час застосування бримонідину може тривати довше.

Системна дія<= /p>
Сімбринза= ^® містить бринзоламід, інгібітор карбоангідрази сульфонамідної групи. Незважа= ючи на те, що препарат застосовують місцево, він абсорбується у системний крово= тік. При місцевому застосуванні можуть виникнути такі ж типи побічних реакцій, я= кі характерні для застосування сульфонамідів, що включають синдром Стівенса – Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН). Під час лікування очними краплями Сімбринза^® пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми побічних реакцій та про необхідність ретельно контролюва= ти реакції шкіри. Застосування препарату слід припинити= негайно при появі ознак серйозних побічних реакцій або підвищеної чутливості.

Порушення з боку серця

У деяких = пацієнтів спостерігалося незначне зниження артеріального тиску після застосування препарату Сімбринза^®. Слід бути особливо обережними при одночасн= ому застосуванні препарату Сімбринза^® з такими лікарськими засобами,= як препарати для зниження артеріального тиску та/або серцеві глікозиди, а також при застосуванні пацієнтам з тяжкими або нестабільними та неконтрольованими захворюваннями серцево-судинної системи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Препарат = Сімбринза^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які страждають на депресію, а також пацієнтам з церебральною або серцевою недостатністю, феноменом Рейно, ортостатичною гіпотензією або облітеруючим тромбангіїтом.

Порушення кислотно-лужного балансу<= o:p>

При перор= альному застосуванні інгібіторів карбоангідрази повідомлялося про випадки порушення кислотно-лужного балансу. Препарат Сімбринза^® містить бринзоламі= д, інгібітор карбоангідрази, який, незважаючи на місцеве застосування, всмоктується у системний кровотік. При місцевому застосуванні препарату мож= уть виникати побічні реакції, що є типовими при пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Оскільки = є ризик виникнення метаболічного ацидозу, препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком виникнення ураження нирок. Препарат протипоказаний для= застосування пацієнтам з порушеннями функцій нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Поруше= ння функцій печінки

Досліджен= ня препарату Сімбринза^® при лікуванні пацієнтів з порушеннями функц= ії печінки не проводили, тому слід бути обе= режним при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Концентрація та увага

Пероральне застосування інгібіторів карбоангідрази може порушувати здатність виконувати завдання, що вимагають розумової активності та/або фізичної координації, у пацієнтів літнього віку. Оскільки компоненти препарату Сімбринза^® всмоктуються в системний кровотік, такі реакції можливі і при місцевому застосуванні препарату (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Бензал= конію хлорид

Очні краплі Сімбринза^® містять бензалконію хлорид, який може спричини= ти подразнення ока і, як відомо, знебарвлювати м’які контактні лінзи. Слід уни= кати контакту з м’якими контактними лінзами. Таким чином, перед призначенням препарату слід попередити пацієнтів по те, що необхідно знімати контактні л= інзи перед застосуванням очних крапель Сімбринза^® і зачекати 15 хвилин після інстиляції, перш ніж знову одягти контактні лінзи.

Повідомлялось, що бензалконію хлорид спричиняє подразнення очей та симптоми сухості очей і може впливати на слізну плівку = та поверхню рогівки. Його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із синдро= мом сухого ока та пацієнтам, у яких рогівка може бути пошкоджена. Необхідно кон= тролювати стан пацієнтів у разі тривалого застосування.

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату Сімбринза^® дітям віком від 2= до 18 років не доведені. Повідомлялося про випадки виникнення симптомів передо= зування бримонідином (включаючи втрату свідомості, гіпотензію, гіпотонію, брадикард= ію, гіпотермію, ціаноз та апное) у новонароджених та дітей молодшого віку, яким застосовували бримонідин, очні краплі, з метою лікування вродженої глаукоми. Таким чином, препарат Сімбринза^® протипоказаний для застосування дітям віком до 2 років (див. розділ «Протипоказання»).

Застосува= ння препарату для лікування дітей віком від 2 років (особливо віком 2–7 років та/або маса тіла яких < 20 кг) не рекомендується через можливість виникн= ення побічних реакцій з боку центральної нервової системи (див. розділ «Передозування»).

Застосування у = період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Сімбринза^® вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена. При системному застосуванні не було виявлено тератогенн= ого впливу бринзоламіду на щурів та кролів. Результати дослідження перорального застосування бримонідину у тварин не виявили прямого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах продемонстрували, що бримоні= дин проникає крізь плаценту та потрапляє у кровообіг плода в обмеженій кількост= і. Тому препарат не рекомендується призначати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептивні засоби.

Годування груддю<= /u>

Невідомо,= чи виділяється препарат Сімбринза^® у грудне молоко при місцевому застосуванні. Наявні дані щодо фармакодинамічних властивостей та результати токсикологічних досліджень у тварин вказують на проникнення мінімальної кількості бринзоламіду у грудне молоко після перорального застосування. Бримонідин при пероральному застосуванні проникає у грудне молоко. Препарат Сімбринза^® не рекомендується застосовувати жінкам у період годування груддю.

Репродуктивна функція

Будь-яког= о впливу бринзоламіду або бримонідину на репродуктивну функцію під час доклінічних досліджень не виявлено. Дані щодо впливу препарату Сімбринза^® на репродуктивну функцію людини при його місцевому застосуванні відсутні.

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат = Сімбринза^® має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працюват= и з іншими механізмами.

Препарат = Сімбринза^® може викликати запаморочення, втомлюваність та/або сонливість, що може впли= вати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізм= ами.

Тимчасове затуманення зору або інші розлади зору можуть негативно вплинути на здатніс= ть керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо затуманення зору виникає під час закапування, пацієнт має зачекати, доки зі= р не відновиться, і лише потім керувати транспортними засобами або працювати з і= ншими механізмами.

Пероральні інгібітори карбоангідрази можуть погіршити здатність виконувати діяльність,= що потребує розумової зосередженості та/або фізичної координації, у людей літн= ього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Спо= сіб застосування та дози.

Дози

Застосування дорослим, включаючи пацієнтів літнього в= іку

Рекомендована доза становить одну краплю препарату Сімбринза^{® в
уражене око (очі) 2 рази на добу.}

Застосування пацієнтам з порушеннями функцій печінки та/або нирок

Застосування препарату Сімбринза^® пацієнтам з порушеннями функцій печінки не вивчали, тому рекомендується з обережністю застосовувати= цей лікарський засіб для лікування цієї категорії пацієнтів (див. розділ Особливості застосування= »).

Застосування препарату Сімбринза^® пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або пацієн= там з гіперхлоремічним ацидозом не вивчали. Оскільки бринзоламід, що входить до складу препарату, а також його метаболіти виводяться переважно нирками, застосування препарату Сімбринза^® протипоказане цій категорії пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату для лікування дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування препарату дітям відсутні. Препарат Сімбринза^® не рекомендується застосовувати ді= тям (див. розділ «Особливості застосування).

З міркувань безпеки препарат Сімбринза^® протипоказаний для лікування новонароджених та немовлят віком до 2 років (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Для офтальмологічного застосування.

Пацієнту слід рекомендувати добре збовтати флакон перед застосуванням.

Системна абсорбція знижується, якщо притиснути в ділянці носослізного отвору або зак= рити повіки на 2 хвилини. Це знижує системні побічні реакції та підвищує місцеву активність (див. розділ «Ос= обливості застосування»).

Щоб попередити забруднення кінчика крапельниці та вмісту флакона, необх= ідно дотримуватись обережності та не торкатися повік, прилеглих ділянок або інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці.

Пацієнтам слід рекомендувати щільно закривати флакон після застосування крапель.

Препарат Сімбринза^® можна одночасно використовувати з іншими офтальмологічними лікарськими засобами місцевої дії для зниження внутрішньоочного тиску. Якщо місцево застосовується більше одного офтальмологічного засобу, інтервал між їх застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин.

Якщо доза була пропущена, лікування необхідно продовжити, застосовуючи наступну дозу згідно зі схемою лікування. Доза не повинна перевищувати одні= єї краплі в уражене око (очі) 2 рази на добу.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком від 2 до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування препарату дітям відсутні. Преп= арат Сімбринза^® не рекомендується застосовувати дітям (див. розділ Особливості застосування).

Передозування.

При перед= озуванні препаратом Сімбринза^® лікування повинно бути симптоматичним та підтримуючим. Слід підтримувати належну прохідність дихальних шляхів пацієн= та.

Через ная= вність бринзоламіду у складі препарату Сімбринза^® можуть виникати поруш= ення електролітного балансу, ацидоз та порушення з боку нервової системи. У таких випадках необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові (особ= ливо калію) та рН крові.

Існує дуж= е обмежена кількість даних про наслідки випадкового проковтування компонента препарату= Сімбринза^® бримонідину дорослими. Дотепер повідомлялося лише про таку несприятливу реакцію, як зниження артеріального тиску. Також повідомлялося, що після епі= зоду гіпотензії спостерігався ефект рикошету у вигляді гіпертензії.

Повідомля= лося, що при пероральному передозуванні іншими альфа-2-агоністами виникають такі симптоми, як артеріальна гіпотензія, астенія, блювання, летаргія, седативний ефект, брадикардія, аритмія, міоз, апное, гіпотонія, гіпотермія, дихальна недостатність та судоми.

Застосування дітям

Повідомля= лося про серйозні побічні ефекти у дітей після випадкового проковтування бримонідину, який входить до складу препарату Сімбринза^®. У пацієнтів спостерігалися симптоми пригнічення функції ЦНС, оборотна кома або пригніче= ння свідомості, летаргія, сонливість, гіпотонія, брадикардія, гіпотермія, бліді= сть, дихальна недостатність та апное, які потребували інтенсивної терапії з інтубацією у разі необхідності. Повідомлялося, що зазвичай всі пацієнти повністю одужували протягом 6–24 годин.

Побічні реакції.

Під час к= лінічних досліджень препарату Сімбринза^® при застосуванні двічі на день найбільш частими побічними реакціями були гіперемія ока та реакції алергічн= ого типу з боку органів зору, які виникали приблизно у 6–7 % пацієнтів, та= дисгевзія (гіркий або незвичний присмак у роті після закапування препарату), яка спостерігалась у 3 % пацієнтів. Профіль безпеки препарату Сімбринза® був подібний до профілю безпеки окремих його компонентів (бринзоламід, 10 м= г/мл, та бримонідин, 2 мг/мл).

Під час к= лінічних досліджень препарату Сімбринза^® при застосуванні 2 рази на день,= а також під час клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду застосуван= ня окремих компонентів препарату – бринзоламіду та бримонідину – повідомлялося= про нижченаведені побічні реакції. Вони класифіковані відповідно до частоти їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та рідкісні (<&= nbsp;1/10000) або частота виникнення невідома. В межах кожної групи побічні реакції навед= ено у порядку зниження ступеня їх тяжкості.

Таблиця 2

Класи систем органів

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Нечасто: назофарингіт², ф= арингіт², синусит²

Частота невідома: риніт²<= /span>

З боку крові та лімфатичної системи<= /span>

Нечасто: зменшення кількості еритроц= итів², підвищення рівня хлоридів у крові²

З боку імунної системи

Нечасто: підвищена чутливість^3<=
/sup>

З боку психіки

Нечасто: апатія², депресі= я^2,3, пригнічення настрою², безсоння¹, зменшення лібідо2, нічні кошмари², нервозність²

З боку нервової системи

Часто: сонливість¹, запам= орочення³, дисгевзія¹

Нечасто: головний біль¹, порушення координації рухів², амнезія², погіршення пам’яті², парестезія²

Дуже рідко: втрата свідомості^3<=
/sup>

Частота невідома: тремор², гіпостезія², агевзія²

З боку органів зору

Часто: алергічні прояви з боку очей<= sup>1, кератит¹, біль в оці¹, відчуття дискомфорту в оці1, затуманення зору¹, порушення зору³, гіперемія ока1, блідість кон’юнктиви³

Нечасто: ерозія рогівки¹,= набряк рогівки², блефарит¹, преципітати на рогівці^{1
, порушення кон’юнктиви¹(у вигляді сосочків ), світлобоязнь1}, фотопсія², набряк ока², набряк повік¹, набряк кон’юнктиви¹, сухість ока¹, виділення з ока<= sup>1, зниження гостроти зору², підвищена сльозотеча¹, птеригіум², почервоніння повік¹, мейбоміт^{2,
диплопія², підвищена чутливість до яскравого світла^{2,
гіпестезія², пігментація склери², субкон’юнктивальна
кіста², аномальна чутливість очей¹, астенопія¹⁼}}

Дуже рідко: увеїт³, міоз<= sup>3

Частота невідома: порушення зору2, мадароз²

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: вертиго¹, шум у = вухах²

З боку серцевої системи

З боку судинної системи

З боку дихальної системи, торакальні= і медіастинальні порушення

Нечасто: диспное², гіперактивність бронхів², біль у глотці та гортані², сухість у горлі¹, кашель², носова кровотеча^{2,
застійні прояви у верхніх дихальних шляхах², закладеність носа=
¹,
ринорея², подразнення горла², сухість у носі^{1<=
/sup>,
надлишкова секреція носоглоткового слизу ¹, чхання²=}}

Частота невідома: астма²

З боку травної системи

Часто: сухість у роті¹

Нечасто: диспепсія¹, езоф= агіт², відчуття дискомфорту у шлунку¹, діарея, блювання², нудота², посилення перистальтики кишечнику², метеор= изм², зниження чутливості слизової оболонки рота², парестезія слизов= ої оболонки рота¹

З боку печінки і жовчовивідних шляхі= в

Частота невідома: відхилення від нор= ми показників печінкових проб²

З боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто: контактний дерматит^{1,
кропив’янка², висипання², макуло-папульозні висипан=
ня²,
генералізований свербіж², алопеція², ущільнення шкі=
ри²}

Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона^{1,
токсичний епідермальний некроліз¹,}набр= як обличчя³, дерматит^2,3, еритема^2,3

З боку скелетно-м’язової та сполучно= ї тканини

Нечасто: біль у спині², с= пазми м’язів², міалгія²

Частота невідома: артралгія^{2,
біль у кінцівках²}

З боку нирок та сечовивідних шляхів<= /span>

Нечасто: біль у нирках²

Частота невідома: полакіурія²

Поруше= ння репродуктивної функції та функції молочної залози

Нечасто: еректильна дисфункція²⁼

Порушення загального характеру та ст= ани, пов’язані із місцем введення

Нечасто: біль², дискомфор= т у грудній клітці², дискомфорт², відчуття тривоги^=
2, дратівливість², залишки лікарського препарату¹

Частота невідома: біль у грудній клі= тці ², периферійний набряк^2,3

¹ По= бічні реакції, що спостерігалися після застосування препарату Сімбринза^®.

² До= даткові побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні монотерапії бринзоламід= ом.

³До= даткові побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні монотерапії бримонідино= м.

Опис деяких побічних реакцій

Найчастіш= ою системною побічною реакцією після застосування препарату Сімбринза^{®
була дисгевзія (3,4 %). Ймовірно, вона була спричинена потраплянням очних
крапель у носоглотку через носослізний канал. Дана побічна реакція є типовою
переважно для бринзоламіду, що є компонентом препарату Сімбринза^{®.
Обережне закриття повік або притиснення в ділянці носослізного отвору допом=
агає
знизити частоту появи такого побічного ефекту (див. розділ «Спосіб застосув=
ання
та дози»).}}

Препарат = Сімбринза^® містить бринзоламід, який є інгібітором сульфонамідної карбоангідрази та всмоктується у системний кровотік. Побічні реакції з боку травної та нервов= ої систем, а також гематологічні, ниркові та метаболічні порушення, як правило, виникають при системному застосуванні інгібіторів карбоангідрази. Такі ж ти= пи побічних реакцій, що притаманні інгібіторам карбоангідрази при пероральному прийомі, можуть виникати і при їх місцевому застосуванні.

Побічні р= еакції, які зазвичай пов’язані з бримонідином, що входить до складу препарату Сімбр= инза^®, включають в себе алергічні реакції з боку очей, втому та/або сонливість, сухість у ротовій порожнині. Застосування бримонідину супроводжувалось мінімальним зниженням артеріального тиску. У деяких пацієнтів, які застосовували препарат Сімбринза^®, спостерігалося зниження артеріального тиску, подібне до того, що відбувалося при застосуванні монот= ерапії бримонідином.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реє= страції лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

2 роки.=

Термін придатності після першого відкр= иття флакона – 4 тижні.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання.=

&nbs= p;

Упаков= ка.

По 5 мл у= флаконах-крапельницях. По 1 або 3 флакони-крапельниці у картонній коробці.

&= nbsp;

Катего= рія відпуску.

За рецептом.

&= nbsp;

Виробник.

Алкон-Кув= рьор.

Alcon-Cou= vreur.

&nbs= p;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадже= ння його діяльності.

Рійксвег = 14, B-2870 Пуурс, Бельгія.

Rijksweg = 14, B-2870 Puurs, Belgium.

Контрольний візит	Сімбринза^®, середнє значення^а	Бринзоламід + бримонідин, середнє значення^а	Різниця, середнє значення^а (95 % ДІ)
Тиждень 2	-8,4 (n =3D 394)	-8,4(n =3D 384)	-0,0 (-0,4, 0,3)
Тиждень 6	-8,5 (n =3D 384)	-8,4(n =3D 377)	-0,1 (-0,4, 0,2)
Місяць 3	-8,5 (n =3D 384)	-8,3(n =3D 373)	-0,1 (-0,5, 0,2)
Місяць 6	-8,1 (n =3D 346)	-8,2(n =3D 330)	0,1 (-0,3, 0,4)

Класи систем органів	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Нечасто: назофарингіт², ф= арингіт², синусит² Частота невідома: риніт²<= /span>
З боку крові та лімфатичної системи<= /span>	Нечасто: зменшення кількості еритроц= итів², підвищення рівня хлоридів у крові²
З боку імунної системи	Нечасто: підвищена чутливість^3<= /sup>
З боку психіки	Нечасто: апатія², депресі= я^2,3, пригнічення настрою², безсоння¹, зменшення лібідо2, нічні кошмари², нервозність²
З боку нервової системи	Часто: сонливість¹, запам= орочення³, дисгевзія¹ Нечасто: головний біль¹, порушення координації рухів², амнезія², погіршення пам’яті², парестезія² Дуже рідко: втрата свідомості^3<= /sup> Частота невідома: тремор², гіпостезія², агевзія²
З боку органів зору	Часто: алергічні прояви з боку очей<= sup>1, кератит¹, біль в оці¹, відчуття дискомфорту в оці1, затуманення зору¹, порушення зору³, гіперемія ока1, блідість кон’юнктиви³ Нечасто: ерозія рогівки¹,= набряк рогівки², блефарит¹, преципітати на рогівці^{1 , порушення кон’юнктиви¹(у вигляді сосочків ), світлобоязнь1}, фотопсія², набряк ока², набряк повік¹, набряк кон’юнктиви¹, сухість ока¹, виділення з ока<= sup>1, зниження гостроти зору², підвищена сльозотеча¹, птеригіум², почервоніння повік¹, мейбоміт^{2, диплопія², підвищена чутливість до яскравого світла^{2, гіпестезія², пігментація склери², субкон’юнктивальна кіста², аномальна чутливість очей¹, астенопія¹⁼}} Дуже рідко: увеїт³, міоз<= sup>3 Частота невідома: порушення зору2, мадароз²
З боку органів слуху та рівноваги	Нечасто: вертиго¹, шум у = вухах²
З боку серцевої системи		З боку судинної системи	З боку дихальної системи, торакальні= і медіастинальні порушення	Нечасто: диспное², гіперактивність бронхів², біль у глотці та гортані², сухість у горлі¹, кашель², носова кровотеча^{2, застійні прояви у верхніх дихальних шляхах², закладеність носа= ¹, ринорея², подразнення горла², сухість у носі^{1<= /sup>, надлишкова секреція носоглоткового слизу ¹, чхання²=}} Частота невідома: астма²
З боку травної системи	Часто: сухість у роті¹ Нечасто: диспепсія¹, езоф= агіт², відчуття дискомфорту у шлунку¹, діарея, блювання², нудота², посилення перистальтики кишечнику², метеор= изм², зниження чутливості слизової оболонки рота², парестезія слизов= ої оболонки рота¹
З боку печінки і жовчовивідних шляхі= в	Частота невідома: відхилення від нор= ми показників печінкових проб²
З боку шкіри та підшкірних тканин	Нечасто: контактний дерматит^{1, кропив’янка², висипання², макуло-папульозні висипан= ня², генералізований свербіж², алопеція², ущільнення шкі= ри²} Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона^{1, токсичний епідермальний некроліз¹,}набр= як обличчя³, дерматит^2,3, еритема^2,3
З боку скелетно-м’язової та сполучно= ї тканини	Нечасто: біль у спині², с= пазми м’язів², міалгія² Частота невідома: артралгія^{2, біль у кінцівках²}
З боку нирок та сечовивідних шляхів<= /span>	Нечасто: біль у нирках² Частота невідома: полакіурія²
Поруше= ння репродуктивної функції та функції молочної залози	Нечасто: еректильна дисфункція²⁼
Порушення загального характеру та ст= ани, пов’язані із місцем введення	Нечасто: біль², дискомфор= т у грудній клітці², дискомфорт², відчуття тривоги^= 2, дратівливість², залишки лікарського препарату¹ Частота невідома: біль у грудній клі= тці ², периферійний набряк^2,3