MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D94EA3.499A1210" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D94EA3.499A1210 Content-Location: file:///C:/680952D9/UA119480101_1359.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

ІНСТРУКЦІЯ <= /a>

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛІНЕЗОЛІДИН

(LINEZOLIDIN= )

 

Склад:

діюча речовина:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark2'> linezolid;

1 мл розчину містить лінезоліду 2 = мг;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, глюкози моногідрат, вода для ін’єк= цій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або жовтуватого кольору рідина.

 

Фармакотерапевтична група. = Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТХ J01X X08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Загальні характеристики.

Лінезолід – синтетичний антибактеріальний препарат, що належить до нового класу антимікробних засобів ‑ оксазолідинонів. Він виявляє активність in = vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінез= олід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. В= ін безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу = 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, то= му бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганіз= мів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні по відношенню до дея= ких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експе= рта.

Чутливі мікроорганізми<= o:p>

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, <= /i>Enterococc= us faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи,= Streptococ= cus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, <= /i>Streptococ= cus pyogenes*, Group C streptococci, <= /i>Group G streptococci.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентні мікроорганізми: Haem= ophilus infl= uenza, <= /i>Mora= xella cata= rrhalis, <= /i>Neis= seria species, <= /span>Ente= robacteriaceae, <= /i>Pseu= domonas spec= ies.

* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих штамів згідно з затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність = in vitro <= span style=3D'mso-bookmark:bookmark2'>проти Legionella, <= /i>Chla= mydia pneu= moniae та Mycoplasma pneu= moniae, <= /i>недостатньо даних для підтвердження клінічної ефек= тивності в цих випадках.

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого і= нших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистентних стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і ерит= роміцинрезистентних стрептококів) і= n= vitro показують, що лінезолід зазвичай активний відносно мікроорганізмів, стійких до одного чи декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точко= вими мутаціями в 23S рРНК.

Фармакокінетика.

Лікарський засіб Лінезолідин містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1–2 години піс= ля застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовен= но без корекції дози.<= /span>

Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальн= ої концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, і Cmax знижується приблизно на 17 % при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC0‑= ;¥, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми кр= ові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить в середньому 40–50 л.

Концентрації лінезоліду визначалися в різних рідинах за участю обмеженої кількості учасн= иків у дослідженнях фази 1 після багатократного введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,= 2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові ― 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболі= ту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах = in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю= у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи для лі= незоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляється в сечі у вигля= ді лінезоліду, 40 % ― у вигляді метаболіту В і 10 % ― у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що складає чисту канальцеву реабсорбцію. Лінезолід в калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % ― у вигляді мета= боліту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препар= ату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Пацієнти з нирковою недостатністю.= Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієн= тів з нирковою недостатністю зі збільшенням їх накопичення у пацієнтів з більшим ступенем важкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох й= ого метаболітів також була досліджена у пацієнтів з термінальною стадією нирков= ої недостатності (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У досліджені ТСНН 14 пацієнтів отримували 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, тому для пацієнтів з нирко= вою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду пацієнтам при наявності ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіал= ізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня.

Пацієнти з печінковою недостатніст= ю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів із порушенням функції печінки = від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас А або Б за шкалою Чайлда ̵= 0; П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із ураженням функції печінки = від легкого до середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика у пацієнтів із ураженням функції печінки тяжкого ступеня не оцінювалася.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами певних мікроорганізмів, при таких станах:

- нозокоміальна пневмонія;

- негоспітальна пневмонія;

- ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичн= ої стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистент= ними ізолятами), Streptococcus pyogenes = або Streptococcus agalactiae;

лінезолід не був вивчений у лікуванні виразкових пролежнів;<= /p>

- неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або= Streptococcus pyogenes;=

- резистентні до ванкоміцину інфекції, спричинені штамами Enterococ= cus <= /span>faecium, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією.

 Лін= езолідин не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

 =

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента препарату.

Лінезолідин не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Лінезолідин не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом нижчезазначених препарат= ів:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ1 рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Слід припинити  годування груддю протягом застосування препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю.»).

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібіто= ром моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам, які отримують супутню терапію препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Т= ому застосування лінезоліду у таких обставинах не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводят= ь до підвищення артеріального тиску.

У здорових добровольців з нормальн= им артеріальним тиском лінезолід збільшує підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіду гідрохлоридом. Комбіноване введення лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30-40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11-15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14-18 мм рт. ст. під впливом = винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8-11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень з участю пацієнтів з артеріаль= ною гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які виявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємо= дії.

Потенційні взаємодії лікарських пр= епаратів вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, = які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотоніно= вого синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічн= ий рум'янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).=

Досвід постмаркетингового застосув= ання: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометор= фан; ці прояви зникли після відміни обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі = як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI)), були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливі заходи безпеки».

Застосування у поєднанні з насичен= ими тираміном продуктами.

У пацієнтів, які отримували лінезо= лід та тирамін у кількості менше 100 мг, не спостерігали значного вазопресорн= ого ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме - зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).<= /p>

Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450.

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригні= чує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогічно, лінезолід не спричиняє індукції ізофермен= тів цитохромів Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450. =

Рифампіцин. =

Вплив рифампіцину на фармакокінети= ку лінезоліду вивчали у шістнадцяти здорових дорослих добровольців чоловічої с= таті, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на день протягом 2,5 днів), у комбінац= ії з рифампіцином (600 мг один раз на день протягом 8 днів) та без. Рифампіцин знижував показники Cmax та AUC лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ 15,= 27) та у середньому на 32 % (90 % ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємод= ії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин.

При додаванні варфарину до курсу л= ікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального МНС при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНС знижувала= сь на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо воно є, цих результатів.

Антибіотики.=

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Дослідження in vitro продемонстрували адитивність або індиферентність між лінезолідом та ванкоміцином, гентаміцином, рифампіном, іміпенем-циластатино= м, азтреонамом, ампіциліном, стрептоміцином.

Антиоксиданти.

При одночасному застосуванні препа= рату з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

 

Особливості застосування.

Мієлосупресія.

Повідомлялося про виникнення мієло= супресії (зокрема анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів, = під час застосування лінезоліду= . У таких випадках після відміни лінезоліду порушені гематологічні показники поверталися до рівня, я= кий спостерігався до початку лікування.  Ймовірно, що ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватись більш високим ризиком виникнення патологіч= них змін крові порівняно з більш молодими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирк= овою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) мож= ливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний монітор= инг формули крові необхідний у таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активн= ість тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10-14 днів. Застосовувати лінезолід для лікува= ння таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, за можливості, кількості тромбоци= тів.

Як= що під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Виключенням є випадки, коли продовження лікува= ння визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях потрібно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижн= я проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначе= ння рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від ви= хідних показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassionate use) в групі пацієнтів, які отримували л= інезолід протягом більш ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти час= тіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні = крові також повідомляли у післяреєстраційному  періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів.<= /span>

Повідомлялося про випадки сидеробластної анем= ії у післяреєстраційному п= еріоді. Серед випадків, для яких був відомий час виникнення анемії, більшість паціє= нтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбала= нс показників смертності у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з інфекц= іями кровотоку, пов’язаними з використанням катетерів та спричиненими грампозити= вними збудниками.

У ході відкритого дослідження за участю паціє= нтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання смертності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклокс= ациліном/оксациліном (78 з 363 (21,5 %) проти 58 з 363 (16,0 %)). Основним фактором вп= ливу на показник смертності була наявність грампозитивної інфекції на вихідному рівні.

Показники смертності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими виключно грампозитивними організмами, були схожі (переважне співвідношення 0,96; 95% довірчий інтервал 0,58–1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p=3D0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим= збудником або відсутністю збудників на вихідному рівні (переважне співвідношення 2,48; 95% довірчий інтервал: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під ч= ас лікування та протягом 7 днів з моменту відміни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом, набули грамнегативні інфекції протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише за відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно розпочинати паралель= не лікування грамнегативної інфекції.

Діарея та коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже усіх антибі= отиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’яза= них із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт та пов’яз= ану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діаг= нозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявн= ості підозри на діарею чи коліт, що пов’язані з застосуванням антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу, необхідно припинити поточне лікув= ання антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Лактоацидоз<= /span>

По= відомлялося про розвиток лактоацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь  подальшо= го лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій<= /span>

Лінезолід пригнічує мітохондріальн= ий синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реак= ції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці яв= ища більш поширені при застосуванні препарату протягом більш ніж 28 днів.

Потенційні взаємодії, що спричиняю= ть підвищення артеріального тиску

За винятком випадків, коли можливе= спостереження за пацієнтами стосовно можливого підвищення артеріального тиску, лінезолід = не слід призначати пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або супутнім прийомом таких типів лікарських засобів, як: прямої та непрямої дії симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресори (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінерг= ічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення п= ро розвиток серотонінового синдрому, пов'язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі = як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)). Тому, одночасне застосування лінезолід= у та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. «Протипоказання»), за виня= тком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ним застосуван= ня серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках паці= єнт повинен знаходитись під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірек= сія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препар= ату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптоматики відміни.

Периферична нейропатія та нейропат= ія зорового нерва

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, та неврит зорового нерва, я= кі іноді прогресували до втрати зору, у пацієнтів, які отримували лікування лінезолі= дом. Такі повідомлення у першу чергу стосувались пацієнтів, які отримували лікув= ання протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікуванн= я).

Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про виникнення симптомів порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадіння частини п= оля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направле= нням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає Лінезолідин протягом більш ніж рекомендовані 28 днів, необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування Лінезолідином та потенційні ризики.

Можливе підвищення ризику розвитку нейропатій= при застосуванні лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульоз= у.

Судоми

Повідомлялося про випадки судом у пацієнтів, = які отримували терапію препаратом Лінезолідин. У більшості випадків повідомляли= про такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної = дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не прояв= ляє антидепресивний ефект. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та до= слідженнях безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних= про застосування лінезоліду для лікування основного захворювання та/або одночас= ного лікування препаратами, які можуть нести певні ризики, внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насичен= ими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уника= ти споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія=

Повідомлення, отримані у післяреєс= траційний період, свідчать про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітору МАО зворотної дії, пацієнтам з цукров= им діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Пр= ийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча причинний зв’язок між лінезолідом і гіпоглікемією не встановлено, пацієнтів= з цукровим діабетом слід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування лінезоліду.

У разі виникнення гіпоглікемії мож= е бути потрібне зменшення дози інсуліну або перорального гіпоглікемічного засобу а= бо припинення застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інсуліну чи лінезоліду.

Гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНCАДГ)

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинговий період, спостерігались  випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. У зазначених випадках ознак= и та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну слабкість, а= у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть смерті. Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у літніх людей, у пацієнтів, які приймають діуретики, та в інших пацієнтів із ризиком гіпонатріємії та/або СНC<= /span>АДГ під час застосува= ння лікарського засобу Лінезолідин. Якщо з’являються ознаки та симптоми гіпонатріємії та/або СНC<= /span>АДГ, необхідно припин= ити прийом лікарського засобу і вжити відповідних підтримувальних заходів.<= /span>

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікр= офлору не вивчався під час клінічних випробувань.

Застосування антибіотиків іноді мо= же призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протяг= ом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов'язаного із застосуванням препарата. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування = слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовувати лінезолід для лікува= ння пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози»).

Застосовувати лінезолід для лікува= ння пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає необхідності в корекції дози препарату залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильної функції<= /o:p>

Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми= у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезо= ліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду= при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.=

У контрольованих клінічних випробу= ваннях не брали участь пацієнти з  пролежн= ями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Допоміжні речовини

1 мл розчину містить 50,24 мг  (тобто 15,072 г/300 мл) глюкози. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом або іншими станами, пов'язаними з непереносимістю глюкози. 1 мл розчину також містить = 1,64 мг (492 мг/300 мл) натрію. Вміст= натрію слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти зі зниженим споживанням натрію.

&nb= sp;

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності.<= /span> Немає адекватних даних щодо застосування препарату Лінезолідин вагітним жін= кам. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолідин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період годування гр= уддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити  годування груддю протягом лікування препаратом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими меха= нізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду = та рекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати з іншими механізма= ми у разі виникнення зазначених симптомів.

 

Спосіб застосування та дози.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Рекомендації щодо тривалості терапії, які наведено нижче, були застосовані у клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій може бути доречна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривал= ість лікування – 28 днів. Безпека та ефективність застосування лінезоліду довше = ніж 28 днів не були вивчені.

Не потрібне підвищення рекомендова= них доз або тривалості лікування у випадках інфекцій, які супроводжуються бактерієм= ією.

Пацієнти, лікування яких було розп= очато з призначення Лінезолідину для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведе= ні на лікування Лінезолідином для перорального застосування. У такому разі під= бір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100 %.

Рекомендації щодо дозування відповідно до показа= нь наведено в таблиці нижче.

Показання

Доза та спосіб застосування=

Рекомендована тривалість лікуван= ня (діб поспіль)

Пацієнти дитячого віку† (від нар= одження до             11 років)

Дорослі та діти

віком від 12 років

Нозокоміальна пневмонія

10 мг/кг внутрішньовенно або перорально‡ кожні 8 годин

 <= /p>

600 мг внутрішньовенно або перорально‡ кожні 12 годин

10-14

Негоспітальна пневмонія (зок-рем= а форми, що супроводжують-ся бактеріємією)

Ускладнені інфекції шкіри та її = структур

Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистентн= ими до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супрово-джуються бактеріємією

10 мг/кг внутрішньовенно

або перорально‡ кожні= 8 годин

600 мг внутрішньовенно

або перорально‡ кожні= 12 годин

14-28

 <= /p>

Неускладнені інфекції шкіри та ї= ї структур

Діти віком менше

5 років: 10 мг/кг пероральн= о‡ кожні 8 годин.

Діти віком

5–11 років: 10 мг/кг перорально‡ кожні 12 годин

Дорослі: 400 мг перорально<= sup>‡ кожні

12 годин.=

Діти віком від

12 років: 600 мг перорально= ‡ кожні 12 годин

10-14

†Новонароджені віком <7 днів. Б= ільшість недоношених новонароджених у віці < 7 днів (< 34 тижнів гестації) маю= ть нижчі показники системного кліренсу лінезоліду та вищі показники AUC, ніж більшість доношених новонароджених і дітей старшого віку. Лікування таких новонароджених слід починати з дози 10 мг/кг кожні 12 годин. Для новонародж= ених з недостатньою клінічною відповіддю на препарат можна розглянути можливість застосування дози 10 мг/кг кожні 8 годин. Усі пацієнти віком до 7 днів пови= нні отримувати дозу 10 мг/кг кожні 8 годин.

‡ Застосовують препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідного дозування

Вказівки щодо застосування.= Не використовувати упаковки, у яких порушена цілісність.

Внутрішньовенна інфузія здійснюєть= ся протягом 30-120 хвилин.

При одночасному введенні препарату Лінезолідин для внутрішньовенних ін’єкцій з іншим лікарським засобом кожен препарат слід вводити окремо, відповідно до рекомендованої дози і способу застосування кожного лікарського засобу.

При використанні однієї внутрішньо= венної системи для послідовного введення декількох препаратів цю систему до і після введення препарату Лінезолідин для внутрішньовенних інфузій слід промити інфузійним розчином, сумісним з Лінезолідином та з іншим препаратом, який вводиться  через цю систему. <= /o:p>

Сумісні розчини для інфузій: 0,9 %= розчин натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчин декстрози для ін’єкцій, розчин Рінг= ера лактатний для ін’єкцій.

Основні випадки несумісності.=

Виникала фізична несумісність, коли лінезолід для внутрішньовенних ін’єкцій вводили через           Y-подібний з’єднувач спільно з = такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, еритроміцину лактобіонат, фенітоїн натрію і триметоприм-сульфаметоксазол. Крім того, лінезолід для внутрішньовенних ін’= єкцій був хімічно несумісний з цефтріаксоном натрію.

Застосування пацієнтам літнього ві= ку. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю (зокрема з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв). Немає потреби в корекції дози. Оскільки приб= лизно 30 % дози виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу розпочато= го через 3 години після введення препарату, пацієнтам, які отримували под= ібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу. (див. р. «Фармакологічні властивості. Фармакокі= нетика»).

Застосування пацієнтам із печінков= ою недостатністю. Немає потреби в корекції д= ози. (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

 

Діти.

Застосовувати з перших днів життя.=

У дітей віком від 1 тижня до 12 років призначення преп= арату у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається= до такої, що досягається у дорослих при призначенні препарату в дозі 600 мг дв= ічі на добу.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (із розрахунку на 1 кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щодобово, спостерігається більш висока системна експозиція препарату у перший день після народження. Проте не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі при такому дозуванні протягом першого тижня життя немовляти (внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших 7 днів життя) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дітей віком від 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду подібн= а до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином, у д= ітей, які отримують препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих пацієнтів при прийомі  препарату в тій самій дозі= .

 

Передозування.

Специфічного антидоту немає.<= /o:p>

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочко= вої фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом              3 годин гемодіалізу, але нем= ає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два первинних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Частота побічних реакцій визначена= таким чином: дуже часті (> 1/10), часті (> 1/100, < 1/10), нечасті (>= 1/1 000, < 1/100), поодинокі (> 1/10 000, < 1/1 000), рідкісні (< 1= /10 000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

Інфекції та інвазії: часті – кандидоз, оральний кандидоз, вагін= альний кандидоз, грибкові інфекції; нечасті – вагініт; рідкісні – антибіотикасоційовані коліти, включаючи псевдомембранозний коліт*.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія*†; нечасті –лейко= пенія*, нейтропенія, тромбоцитопенія<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>*, еозинофілія; рідкісні – панцитопенія*; частота невідома<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> – мієлосупресія*, сидеробластна анемія*.

Розлади з боку імунної системи: частота невідома – анафілаксія.

Розлади з боку метаболізму та харчування: нечасті – гіпонатріємія; частота невідома<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> – лактоацидоз*.

Розлади з боку психіки: часті – безсоння.

Неврологічні розлади: часті – головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запаморочення; нечасті – судоми*, гіпестезія, парестезія; частота невідома – серотоніновий синдром**, периферична нейропатія*.

Розлади з боку органів зору: нечаст= і – затуманений зір*; рідкісні – дефект поля зору*; частота невідома – зорова нейропатія= *, неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

Розлади з боку органів слуху та рівно= ваги: нечасті – = дзвін у вухах.

Розлади з боку серця: нечасті = – аритмія (тахікардія).=

Розлади з боку судин: часті –  артеріальна <= span style=3D'mso-bookmark:bookmark2'>гіпертензія; нечасті – транзитор= на ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часті – діарея, нудота, блювання, локальний або генералізов= аний біль у животі, запор, диспепсія; нечасті – панкреатит, гастрит, здуття живо= та, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або змі= на кольору язика; рідкісні – знебарв= лення поверхні зубів.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівнів АЛТ, АСТ або лужної фосфатази; нечасті – підви= щення загального білірубіну.<= /i>

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часті – свербіж, висип; нечасті – кропив′янка, дермат= ит, надмірне потовиділення; частота невідома – бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний нек= роліз, ангіоедема, алопеція.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи: часті – підвищення азоту сечовини крові; нечаст= і– ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: = нечасті – вульвовагінальні порушення.<= /p>

Загальні розлади та порушення в місці введення: часті – гарячка, локалізований біль; нечасті – озноб, втома, = біль у місці ін’єкції, спрага.

Дослідження.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Біохімія: часті – підвищення лактатдегідрогенази, креатинінкінази, ліпази, амілази або постпрандіального= (не натще) рівня глюкози, зниження загального білка, альбуміну, натрію та кальц= ію, підвищення або зниження калію або бікарбонату; нечасті – підвищення натрію = або кальцію, зниження глюкози без голодування, підвищення або зниження хлоридів= . Гематологія: часті – підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження гемоглоб= іну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасті – підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

* Див. р= озділ «Особливості застосування».<= /span>

** Див. = розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

† Під час контрольованих клінічних досліджень, в яких лінезолід застосовували у періо= д до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. У програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського зас= обу по гуманітарній програмі (compassionate use) за участю пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями, відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, стан= овив 2,5 % (33 з 1326) у порівнянні з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 = днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, викликаної застосуванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові становило 9 % (3 з 33)= у пацієнтів, що лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у = тих, хто лікувався протягом > 28 днів.

Побічні = реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцінені в рідких випадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

У постмаркетинговий період повідомляли про  випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітору МАО зворотної дії, паціє= нтам з цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікем= ічні засоби.=

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинг= овий період, спостерігались  випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормон= у. У зазначених випадках ознаки та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну слабкість, а у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть смерті.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсь= кого засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний монітори= нг співвідношення ризик/користь для лікарського засобу. Кваліфікованих працівн= иків у сфері охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції відповідно до локальної системи звітності.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище = 25 °С в оригінальній упаковці до використання. Не зберігати у холодильнику та не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 300 мл у пляшці, по одній пляшц= і у пачці.

 = ;

Категорія відпуску. За рецептом.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Виробник.

ПАТ «Галичфарм».

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

 

Заявник. ПAT «Галичфарм».

 

Місцезнаходження заявника.

Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

 

 

 

 

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

 = ;

------=_NextPart_01D94EA3.499A1210 Content-Location: file:///C:/680952D9/UA119480101_1359.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D94EA3.499A1210 Content-Location: file:///C:/680952D9/UA119480101_1359.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D94EA3.499A1210 Content-Location: file:///C:/680952D9/UA119480101_1359.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

------=_NextPart_01D94EA3.499A1210 Content-Location: file:///C:/680952D9/UA119480101_1359.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D94EA3.499A1210--