ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

ЕНКОРАТ ХРОНО

(ЕNCORATE CHRONO)

Склад:

діючі речовини: вальпро= ат натрію та вальпроєва кислота;

1 таблетка містить натрію вальпроату 133,5 мг та кислоти вальпроєвої 58= мг, що відповідає 200 мг натрію вальпроату;

1 таблетка містить натрію вальпроату 200 мг та кислоти вальпроєвої 87 м= г, що відповідає 300 мг натрію вальпроату;

1 таблетка містить натрію валь= проату 333 мг та кислоти вальпроєвої 145 мг, що відповідає 500 мг натрію вальпроат= у;

допоміжні речовини:<= /span> гіпромелоза, крохмаль кукурудзяни= й, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, акрилатний сопол= імер, титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110), поліетиленгліколь 6000.

Лікарська форма. Таблетки, = вкриті оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі таблетки, вк= риті оболонкою оранжевого кольору, гладенькі з обох боків (200 мг, 300 мг);

таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою оранжевого кольору, гладенькі з обох боків (500 мг).

Фармакотерапевтична гр= упа.

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У процесі фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судомами).

Аналогічно у процесі досліджень було показано, = що вальпроат натрію чинить протиепілептичну дію при різних формах епілепсії у людини. Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів.

У процесі деяких досліджень in vitro було помічено, що вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ-1, однак цей ефект слабкий і в більшості досліджень не був відтворюваним. Клінічні наслідки такого ефекту для пацієнтів, інфікованих вірусом ВІЛ-1, не відомі. При застосуванні вальпроату натрію пацієнтам, інфікованим вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження.

Фармакокінетика.

Абсо= рбція. Після перорального прийому препар= ату Енкорат Хроно його біодоступність у плазмі крові наближається до 100 %.

У плазм= і крові препарат знаходиться у формі вальпроєвої кислоти. Абсорбція препарату Енкор= ат Хроно, таблеток, вкритих оболонкою, пролонгованої дії, у шлунково-кишковому тракті починається одразу і має рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягається відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини і краще підтримання терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти в часі.

Розп= оділ. Об’єм розподілу вальпроєвої кисло= ти обмежений в основному кров’ю та позаклітинними рідинами, що швидко оновлюют= ься.

Зв’язув= ання з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільної фракції зазвичай становить 6–15 %.=

Концент= рація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її віль= ної фракції у плазмі крові (близько 10 %).

Вальпро= єва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно зменшуєт= ься через її зв’язування з альбуміном (близько 10 %).

Вальпро= ат натрію проникає через плацентарний бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у гр= удне молоко (1–10 % від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували препарат Енкорат Хроно у період лактації.

Після п= очатку тривалої терапії препаратом Енкорат Хроно рівноважна концентрація вальпроєв= ої кислоти в сироватці крові досягається приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках – через триваліший період часу.

Терапев= тична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться у діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Якщо загальна плазмова концентрація вальпро= євої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід зменшити.

Мета= болізм. Енкорат Хроно 500 мг метаболізується головним чином у печінці. Основними метаболічними шляхами є глюкуронідація та бета-о= киснення. На відміну від більшості інших протиепілептичних засобів, вальпроат натрію = не прискорює ані власне розщеплення, ані розщеплення інших речовин, таких як естроген та прогестерон. Ця властивість знаходить своє відображення у відсутності будь-якого індукуючого впливу на ферменти, що беруть участь у системі цитохрому P450.

Елім= інація. При постійному застосуванні вальпроєвої кисл= оти її середній період напіввиведення із плазми крові у дорослих становить 10,6 го= дини (хоча він може знаходитися в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову = дозу необхідно розділяти на два прийоми. У доношених новонароджених напіввиведен= ня починається через 20–30 годин і поступово, залежно від розвитку дитини, наближається до значень, характерних для дорослих.

Екскрет= ується вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більша частина введеної дози екскретується у формі метаболітів.<= o:p>

Фарм= акокінетика в окремих групах пацієнтів.

Ниркова недостатність. Зменшується ступінь зв’язування з альбуміном. Необхідно пам’ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації віл= ьної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменш= ити дозу препарату.

Пацієнти літнього віку. Спостерігалися зміни фармакокінетичних парам= етрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку з цим дозу необхідно визнача= ти на основі клінічної відповіді (тобто контролю судом).

Клінічні характеристики.

= Показання.

Основним показанням до застосування препарату Енкорат Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.<= o:p>

Також препарат Енкорат Хроно як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілеп= тичними засобами є ефективним при таких захворюваннях:

- вторинна генералізована епілепсія, особл= иво синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса-Гасто;

- парціальна епілепсія з простою або компл= ексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);<= /p>
- епілепсія із вторинною генералізацією;

- змішані форми епілепсії (генералізовані = та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих із біполярними афективними розладами, при наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію. Профілак= тика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами= , у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

<= /span>

Прот= ипоказання.

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розд= іли «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

= Жінки репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у пері= од вагітності або годування груддю»).

-      =           Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.<= o:p>

-      =           Гострий гепатит.

-      =           Хронічний гепатит.

-      =           Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамне= зі пацієнта, особливо спричинений лікарськими засобами.

-      =           Печінкова порфірія.

-      =           Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= o:p>

-      =           Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що код= ує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявн= ість розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам із порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

-      =           Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби.

Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (І= МАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Препарат може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таки= х як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхі= дне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії. Дані клінічного дослідження показали, що додавання = оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з оланзапіном, таких як нейтропенія, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення = та сонливість.

Літій. Вальпроат не впливає на рівень літ= ію в сироватці крові.

Оланзапін. Вальпроат може зменшувати плазмові концентра= ції оланзапіну.
Фенобарбітал. Вальпроат збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу через інгібування печінкового метаболізму, в результаті чого виникає сонливість, особливо у дітей. Тому необхідне клінічне спостереження= за станом пацієнтів протягом перших 15 днів комбінованої терапії. При виникнен= ні сонливості дозу фенобарбіталу слід негайно зменшити та, якщо необхідно, виз= начити його плазмову концентрацію.

Примідон. Вальпроат збільшує плазмові концентрації примідону, при цьому асоційовані з ним небажані ефекти (такі як сонливість) посилюються. Цей вид взаємодії зникає при тривалій терапії. Рекомендується клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терап= ії, з коригуванням дози примідону в разі необхідності.

Фенітоїн. Вальпроат зменшує загальні плазмові концентр= ації фенітоїну, зокрема, він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з його місць зв’язування з білками плазми крові і зменшує його печінковий катаболізм). У зв’язку з цим рекомендується клінічне спостереження. При проведенні аналізу щодо визначення плазмових концентрацій фенітоїну слід вимірювати саме рівень його вільної фракції.

Карбамазепін. Збільшення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Крім того, зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти через посилення її печінкового метаболізму карбамазепіном. Показаний клінічний нагляд, визначення концентр= ацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.

Ламотриджин. Підвищений ризик серйозних шкірних= реакцій (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, можливе збільшення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію).

Як= що не можна уникнути одночасного застосування цих препаратів, потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.

Фелбамат. Вальпроат може знижувати середній кліренс фелбамату на 16 %.

Руфінамід. = Можливе збільшення концентрацій руфінаміду, особливо у дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг/добу.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглятути доцільність зниження дози пропофолу.

Зидовудин. Ризик збільшення побічних реакцій зидовудину= , особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислотою. Показ= аний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших д= вох місяців комбінованого лікування необхідно виконувати загальний аналіз крові щодо наявності анемії.

Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищ= енням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Німодипін (перорально та, як екстраполяція, парентерально). У пацієнтів, які одночасно отримують вальпроат натрію та німодипін, концентра= ція німодипіну у плазмі крові може збільшитися на 50 %, тому в разі артеріальної гіпотензії дозу німодипіну необхідно зменшити.

Темозоломід. = Одночасне застосування темозоломід= у та вальпроату може призвести до незначного зниження кліренсу темозоломіду, яке= з клінічної точки зору не є значущим.

Впли= в інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту.

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентра= цій і зменшення ефективності антиконвульсанту.

Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентраціі препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

Фенобарбітал і, як екстраполяція, примідон. = Посилення гіперамоніємії з підвище= нням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторн= их показників.

Фенітоїн і, як екстраполяція, фосфенітоїн. <= /span>Посилення гіперамоніємії з підвище= нням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторн= их показників.

Мефлохін та хлорохін посилюють мета= болізм вальпроєвої кислоти. Крім того, він може спричиняти судоми, що призводить до ризику виникнення епілептичного нападу, якщо ці два лікарські засоби застосовувати одночасно. Тому може виникнути необхідність корекції дози препарату Енкорат Хроно.

Застосу= вання препарату Енкорат Хроно одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (наприклад, з ацетилсаліциловою кислотою), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.=

Вальпро= єва кислота може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів через конкуруван= ня за місця зв’язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоні= сти вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.=

Одночас= не застосування з циметидином або еритроміцином з високою імовірністю буде призводити до збільшення сироваткової концентрації вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).

Карбапенеми. Повідомляли про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенем= ів (паніпенем, меропенем, іміпенем), = що призводять до 60-100 % зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом двох дні= в, та ризику розвитку судом. У зв’язку зі швидким та значним зменшенням концентра= ції препарату одночасного застосування карбапенемових засобів у стабілізованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, необхідно уникати (див. розділ «Побічні реакції»)= . Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний ко= нтроль рівня вальпроєвої кислоти у крові.

Рифампіцин. Ризик розвитку судом через посилення печінк= ового метаболізму вальпроату. На тлі терапії рифампіцином та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози антиконвульсанту.

Фелбамат<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> знижує кліренс вальпроєвої кислот= и на 22-50 %, відповідно збільшується концентрація вальпроєвої кислоти у сироват= ці крові з ризиком передозування. На тлі терапії фелбаматом та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози вальпроату.

Одночас= не застосування з інгібіторами протеаз= , такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрацію вальпроату в плазмі крові.

Холестирамін. Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрації вальпр= оату в плазмі крові.

Естрогеновмісні лікарські засоби, включаючи естрогеновмісні гормональні контрацептиви. Естрогени є індукторами ізоформ UDP-глюкуронозилтрансферази, що беруть участь у глюкуронізації вальпроату, = вони можуть збільшувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату у плазмі к= рові та зниження його ефективності (див. розділ особливості застосування»). Реко= мендується моніторинг рівня вальпроту в плазмі крові.

З = іншого боку, вальпроєва кислота не зумовлює ферментіндукуючого впливу, тому вона не зменшує загальну плазмову концентрацію естрогену та прогестерону в жінок, я= кі застосовують гормональні контрацептиви.

Інші взаємодії. <= /o:p>

Рекомендується з обережністю застосовувати вальпроат у поєднанні з новими антиепілептичними засобами, фармакодинаміка яких може бути недостатньо вивченою.

Топірамат. Збільшення енцефалопатії та збільшення ризику розвитку гіперамоніємії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Ацетазоламід. Посилення гіперамоніємії з підвище= нням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.=

Особливості застосування.

Програма запобігання вагітності.

Че= рез високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Енкорат Хроно не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного = віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. Якщо лікування іншими препаратами неможли= ве, вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Умови Програми запобігання вагітно= сті.

Лікар, який призначає препарат, повинен:

• = у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризикі= в;

• = оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;

• = впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;

• = впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протягом лікування;
• = порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнт= ки дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього застережен= ня) протягом усього курсу лікування вальпроатом;

• = впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегля= ду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;<= /p>
• = впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;

• = впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у р= азі настання вагітності;

• = видати Інформаційний буклет для пацієнтів;

• = впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані і= з застосуванням вальпроату (Форма щорічного інформування про ризики).

Ці= умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком т= их випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати = про відсутність ризику під час вагітно= сті.

Діти жіночої статі.

• = Лікар, який призначає препарат, повинен впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж піс= ля того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.

• = Лікар, який призначає препарат, повинен впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитк= у і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для ді= тей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.=

• = У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат,= повинен щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розгляд= ати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використа= ння ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст повинен вжити усіх можливих заходів, щоб перевести д= ітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Пе= ред початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей анал= із на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.

Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацеп= ції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких бар’єрний метод. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона повинна виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепці= ї.

Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст повинен обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнитися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування п= ро ризики повинна бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який приз= начає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).
Планування вагітності. Якщо = жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосув= ання альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення використання методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке перевед= ення неможливе, жінка повинна отримати додаткові консультації щодо ризиків, пов’язаних із вальпроатом для ненародженої дитини, щоб мати належну інформа= цію для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніла, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препарат= ом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годув= ання груддю»).

Пр= овізор повинен впевнитися, що:

• = при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;

• = пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.<= /span>

Навчальні матеріали. Для до= помоги медичним працівникам і пацієнткам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матер= іали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатнос= ті викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій щодо застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальної інформації= про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картку пацієнта необхідно видати усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

Не= обхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).

Незважа= ючи на відсутність конкретних доказів щодо несподіваного рецидиву основних симптом= ів після припинення застосування вальпроату, припинення терапії зазвичай слід проводити лише під наглядом лікаря, поступово знижуючи дозу. Це пов’= язано з можливістю раптових змін концентрації препарату в плазмі крові, що призводить до рецидиву симптомів захворюва= ння.

Тяжке ураження печінки.

Умови виникнення. Відзначені випадки тяжкого ураження печінки,= яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препарат= ів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталі= стю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворювання= ми.

У = дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

Дітям в= іком до 3 років препарат Енкорат Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після зважування клінічних переваг та ризику ураження печінки або панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцилати дітям віком до 16 років (див. довідкову інформацію щодо ацетилсаліцилової кислоти/саліцилатів щодо синдрому Рея).

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 міс= яців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які потрібно звернути увагу. Ранній діагноз базується на клініч= ній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»)= :

= – неспецифічні симптоми, що з’явля= ються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі;

= –у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терап= ії.

Па= цієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) потрібно поінформувати щодо необхідності негайно звернутися по медичну допо= могу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, у т. ч. провести клінічні обстеження, лабораторні дослідження функції печінки.=

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно проводити протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображають синтез білка, особливо рівнень протромбіну. У = разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівня фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінков= их ферментів), необхідно негайно припинити терапію препаратом Енкорат Хроно. Як застережний захід та при одночасному застосуванні слід також припинити тера= пію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. Слід повто= рно виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ, особливо на початку терапії. У таких пацієнтів рекомендовано провести більш розгорнуте лаборато= рне дослідження (включаючи визначення рівня протромбіну), за необхідності рекомендовано розглянути зменшення дозування і повторити лабораторне дослідження.

Панк= реатит.

Дуже рі= дко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Він може виникати незалежно від віку пацієнта та тривалості лікування, особливо високий цей р= изик у дітей раннього віку.

Панкреа= тит з несприятливим клінічним наслідком зазвичай спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку або у т= их, хто отримує політерапію протиепілептичними препаратами.
Якщо па= нкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летального випадку значно зростає.

У разі виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів, як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід зважити діагноз панкреати= ту, для пацієнтів із підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів альтернативної терапії.=

Дітям в= іком до 3 років препарат Енкорат Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту.

Рекомендується виконувати аналіз крові (розгорнутий загальний аналіз кр= ові із визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі і показників зсіда= ння крові) до призначення препарату, потім через 15 днів та при завершенні лікування, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і у разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).

Поси= лення судом.

Як= і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі= посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці= судоми необхідно диференціювати з тими, що можуть спостерігатися через фармакокінетичну взаємодію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичність (ураження печінки або енцефалопатія, див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») або передозування.

Ос= кільки цей лікарський засіб метаболізується до вальпроєвої кислоти, його не можна комбінувати з іншими лікарськими засобами, що зазнають такої ж трансформаці= ї, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад, із вальпроатом семінатрію, вальпромідом).

Суїц= идальні думки та поведінка.

Надходи= ли повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз да= них, отриманих у процесі рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникне= ння суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту не відомий, і доступ= ні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на т= лі застосування вальпроату.

У зв’яз= ку з цим слід спостерігати за пацієнтами для своєчасного виявлення суїцидальних думо= к та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів та осіб, які за ними доглядають, слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомог= у.

Вплив довгострокового лікування на метаболізм кісткової тканини.

Зафіксовано випадки зниження мінер= альної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії а= бо остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнт= ів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроє= вої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. розділ «Побі= чні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами.
Супутнє застосування препарату Енк= орат Хроно з ламотриджином і карбапенемами не рекомендується (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Цей лікарський засіб містить 18,5 мг натрію в одній таблетці по 200 мг,= 28 мг натрію у одній таблетці по 300 мг, 46 мг натрію в одній таблетці по 500 = мг. Це необхідно враховувати пацієнтам, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію.

Когнітивні або екстрапірамідні розлади.

Когнітивні або екстрапірамідні розлади можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень. Через це такий тип клінічної картини може помилково інтерпретуватися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Паці= єнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. =

Вальпро= ат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного ге= на, що кодує мітохондріальний фермент-полімеразу гамма (POLG).

Зокрема= , у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціям= и у гені POLG (наприклад, із синдромом Альперса-Гуттенлохера), зафіксовано випа= дки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрюват= и у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних із POLG порушень у родинному анамне= зі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому чи= слі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомот= орна нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігр= ень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких поруше= нь (див. розділ «Протипоказання»).

Гема= тологічні дослідження.

До поча= тку терапії пацієнту необхідно зробити аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, часу кровотечі та часу згортання крові), якщо планується хірургічна операція або у разі виникнення гематом чи спонтанної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

Нирк= ова недостатність.

У паціє= нтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність зменшити дозу. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.<= o:p>

Слід ун= икати одночасного призначення дітям похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності і ризиком кровотеч.

Цей лік= арський засіб протипоказаний до застосування пацієнтам із недостатністю ферментів ц= иклу сечовини. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою (див. розділ «Протипоказання»).

У дітей= , в анамнезі яких є печінкові та шлунково-кишкові розлади нез’ясованого походже= ння (відсутність апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізоди летаргії = або коми, затримка розумового розвитку або у сімейному анамнезі яких відмічають= ся випадки смерті новонародженого або немовляти, перед початком будь-якої тера= пії вальпроатом необхідно виконати аналізи з оцінкою метаболічних показників, особливо тести з оцінки вмісту аміаку в крові натще і після вживання їжі.

Хоча ві= домо, що цей лікарський засіб обумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випад= ках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик.

На поча= тку лікування слід проінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла. Для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.

Сист= емний червоний вовчак.

Хоча ві= домо, що цей лікарський засіб обумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випад= ках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик див. розділ побічні реакції.

Пору= шення циклу утворення сечовини.

Цей лікарський засіб протипоказаний до застосування пацієнтам із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких пацієнтів було описано декі= лька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою (див. розділ «Протипоказання»= ).

Збільшення маси тіла.<= /p>
На початку лікування слід проінформувати пацієнта про ризик збільшення = маси тіла.Для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних захо= дів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.

Пацієнти з цукровим діабетом.

Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний резул= ьтат у пацієнтів із цукровим діабетом.

Пацієнти із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ).

Пацієнт= ів із супутнім дефіцитом КПТ типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Алкоголь.

Не слід вживати алкогольні напої під час лікування вальпроатом.

Допоміжні речовини лікарського засобу містять азобарв= ник жовтий захід= FCF (E 110= ), що може спричиняти розвиток алергічних реакцій.

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.=

Вагітність.

Вальпроат протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»= ):

-       під час вагітності, за винятк= ом випадків, коли інші методи лікування є неефективними;

-       жінкам репродуктивного віку, = для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності.
Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату під час вагітності. =

Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про т= е, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з вищим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвит= ку.

Дані, отримані при метааналізі, в який були включені дослідження-реєстр= и та когортні дослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 %&= nbsp;ДІ: 8,16 – 13,29). Такий ризик найчастіших вад розвитку вищий, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2–3 %. Цей ризик дозозалежний, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається= .

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3 %), лицевий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи, дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Порушення розвитку. =

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, дозозалежний, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ри= зик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно у 30–40 % випадків відзначалася затримка їх розвитку: затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навички (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату,= був у середньому на 7‑10 балів нижчий, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бу= ти виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функці= й у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно у 3 рази) та ди= тячого аутизму (приблизно у 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяці= єю.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та розділ «Особливості застосування»).

Препарат Енкорат Хроно не слід застосовувати жінкам репродуктивного вік= у, за винятком випадків, коли інші засоби лікування неефективні або погано переносяться пацієнткою. У разі неможливості застосування інших засобів лікування препарат Енкорат Хроно можна призначити лише за умови дотримання вимог Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосуванн= я»), зокрема:

•пацієнтка не є вагітною (негативні результати аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл на початку лікування та періодично під час лікування);

•пацієнтка використовує принаймні один ефективний метод контрацепції;

•пацієнтка поінформована про ризики застосування вальпроату під час вагітності.

Жінкам репродуктивного віку необхідно виконувати повторну оцінку співвідношення користь/ризик через регулярні інтервали часу на тлі лікування (принаймні щорічно).

Якщо жінка планує вагітність.

Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити. По можливості потрі= бно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування мето= дів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка повина отримати додаткові консультації щодо ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сім’ї.=

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітнос= ті може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобіг= ає пологовим дефектам або вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Вагітні жінки= .

Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування неефективні (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної= і ненародженої дитини.

Якщо на підставі рет= ельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під ч= ас вагітності, рекомендується нижчезазначене. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прий= нятне порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під ч= ас вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода або інших вад розвитку.

Перед пологами.

Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згорт= ання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівня фібриногену= та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час, (а ЧТЧ))= .

Застосування добавок, які містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-як= ої вагітності. Проте наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам або вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Ризи= к для новонароджених. <= o:p>

Зафіксо= вано окремі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких отримув= али вальпроат натрію/вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром зумовлений тромбоцитопенією та гіпофібриногенемією. Також повідомляли про випадки афібриногенемії, деякі з яких були летальними. Однак цей синдром слід відрізняти від зниження рівнів факторів зсідання крові, залежних від вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показн= иків гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини.

У зв’яз= ку з цим для новонароджених слід робити аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, плазмового рівня фібриногену, тести на зсідання крові та визначення рівня факторів зсідання крові.

Випадки= гіпоглікемії були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом ІІІ триместру вагітності.

Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальп= роат у період вагітності.

Абстине= нтний синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчування) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.

Конт= роль стану новонароджених/дітей старшого віку.

У дітей= , які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Період годування груддю. Екскреція ва= льпроату натрію у грудне молоко становить приблизно 1 –10 % від його концентрації в сироватці кро= ві. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препарат= ом, спостерігалися розлади з боку крові. Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Енкорат Хроно, слід при= ймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність.=

Були повідомлення про випадки аменореї, полікіс= тозу яєчників та підвищення рівня тестостерону у жінок, які приймали вальпроат (= див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції у чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція оборотна та зникає після припинення лікування препаратом.=

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Через можливі небажані ефекти препарат Енкорат Хроно може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або при застосуванні препарату в комбінації з бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= /span>

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Підлітки ж= іночої статі, жінки репродуктивного віку.

Лікування вальпроатом повинно бути ініційоване та контролюватися спеціалістом, який м= ає досвід лікування епілепсії.

Вальпроат = не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку = та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефект= ивними або непереносимими. У цьому випадку вальпроат призначають відповідно до вим= ог Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливо= сті застосування»).

Епілепсія.=

Звичайна д= оза. Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта. Однак слід = мати на увазі, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широки= й. Оптимальну дозу визначають відповідно до отриманої клінічної відповіді. При незадовільному контролі судом або при підозрі на можливість розвитку побічн= их реакцій може бути потрібне, окрім клінічного спостереження, визначення концентрації лікарського засобу у плазмі крові.

Як монотер= апія першої лінії.

Завдяки лі= карській формі Хроно (пролонгована дія) добову дозу препарату можна застосовувати за один прийом. В ідеалі препарат слід приймати на початку вживання їжі. Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:

- 25 мг/кг= для дітей;

- 20–25 мг= /кг для підлітків;

- 20 мг/кг= для дорослих;

- 15–20 мг= /кг для осіб літнього віку.

Якщо можли= во, терапію препаратом Енкорат Хроно слід розпочинати поступово. Початкова добо= ва доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищувати з інтервалом             2–3 дні, досягаючи рекомендованої добової дози приблизно через тиждень. Після досягнення необх= ідної дози лікарського засобу, застосованого як монотерапію, наприклад 15 мг/кг/д= обу для осіб літнього віку; 20 мг/кг/добу для дорослих або підлітків; 25 мг/кг/= добу для дітей, може бути необхідним спостереження протягом певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі задовільна, слід і надалі дотримуватися цієї дози.

У рідкісних випадках, особливо при монотерапії, буває необхідним застосування добових д= оз, вищих за 25 мг/кг, для осіб літнього віку, 30 мг/кг для дорослих або підліт= ків або 25 мг/кг для дітей.

Якщо ці до= зи все ще не дають змоги досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати до= зи. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на       3 прийоми, при цьому необхідні дод= аткові клінічні спостереження і контроль показників біохімічного аналізу крові (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Застосуван= ня препарату Енкорат Хроно у комбінації з іншими протиепілептичними засобами.<= /span>

Розпочинати застосування вальпроату натрію слід таким самим чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза зазвичай ідентична дозі, рекомендованій д= ля монотерапії. Однак у деяких випадках ця доза може бути збільшена на 5–10 мг= /кг.

Також слід враховувати вплив препарату Енкорат Хроно на інші протиепілептичні засоби (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заміна інш= ого протиепілептичного засобу на препарат Енкорат Хроно. =

Якщо плану= ється поступово і повністю замінити попередній лікарський засіб на препарат Енкор= ат Хроно, то його слід застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітура= тів, одразу слід зменшити, після чого поступово знижувати їхню дозу до повної відміни. Відміна повинна тривати 2–8 тижнів.

Епізоди ма= нії у пацієнтів з біполярними розладами.

Рекомендов= ана початкова доза становить 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше збільшувати, доки не буде досягнута мінімальна терапевтична доза, яка дає з= могу досягти бажаного клінічного ефекту.

Зазвичай, = бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату у плазмі крові від = 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендов= ана підтримуюча доза при лікуванні біполярного розладу становить 1000‑200= 0 мг/добу. Рідко доза може бути збільшена до максимального рівня – 3000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді.

Діти та пі= длітки: ефективність і безпека застосування препарату Енкорат Хроно для лікування епізодів манії, асоційованих із біполярними розладами, не досліджувалися.

Профілакти= ка рецидивів епізодів манії, якими супроводжуються біполярні розлади.

Доза для профілактики рецидивів відповідає найменшій ефективній дозі, яка дозволяє належним чином контролювати симптоми гострої манії у даного пацієнта. Не сл= ід перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.

Спеціальні інструкції щодо дозування. Таблетку ковтають цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи її. =

Діти жіноч= ої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки.= Лікування препаратом потрібно розпочина= ти та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Пр= епарат слід призначати тільки у тому випадку, коли інші види терапії неефективні а= бо не переносяться пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Зазвичай, препарат Енкорат Хроно призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми.

Діти.

Препарат призн= ачають дітям з масою тіла понад 20 кг.

Цю лікарську ф= орму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапл= яння у дихальні шляхи при ковтанні).

Дітям віком до 3 років рекомендується застосування вальпроату як монотерапії, але до початку терапії слід ретельно оцінити терапевтичну користь вальпроату щодо ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування дітей віком до

3 років через ризик розвитку гепатотоксич= ності.

У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки застосування препарату Енкорат Хроно для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами, не проводила= ся.

Передозування.

При пла= змових концентраціях, вищих у 5-6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.

Ознаки = гострого масивного передозування (концентрація у плазмі крові у 10-20 разів перевищує максимальні терапевтичні рівні) зазвичай включають: поверхневу або глибоку = кому, м’язову гіпотонію, гіпорефлексію, міоз, розлади дихальної функції, метаболі= чний ацидоз, артеріальну гіпотензію, циркуляторний колапс/шок.=

Траплял= ися випадки, коли масивне передозування закінчувалося летальним наслідком. Однак прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.

Симптом= и при передозуванні можуть варіюватися, за наявності дуже високих рівнів діючої речовини у плазмі крові можливе виникнення судом.

Повідом= ляли про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.

Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії п= ри передозуванні.

Стаціон= арні заходи при передозуванні: промивання шлунка може бути корисним протягом пер= іоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльн= ості та дихальної функції.

У декіл= ькох окремих випадках успішно застосовували налоксон. У разі передозування успіш= но застосовували гемодіаліз та гемоперфузію.

= Побічні реакції.=

Побічні = ефекти класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (≥1/10 000), частота невідо= ма (не можна оцінити за доступними даними).

Вроджен= і, родинні та генетичні розлади, <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> вроджені вади розвитку та порушення розв= итку нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: ураження печі= нки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки виникнення тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну. Підвищення рівня печінкових фермен= тів, особливо на початку терапії, яке зазвичай є транзиторним.

З боку шлунково-кишкового тракту.=

Дуже ча= сто: нудота.

Часто: = блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у верхній частині живота, діарея, які часто спостерігаються у деяких пацієнтів на поч= атку лікування, але вони зазвичай минають через кілька днів без відміни лікуванн= я. Частоту виникнення цих розладів = можна значно зменшити, якщо приймати препарат під час або після вживання їжі.

Нечасто: панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відмі= ни препарату (див. розділ «Особливості застосування»)= .

З боку нервової системи.

Дуже ча= сто: тремор.

Часто: екстрапірамідні розлади**, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення.

Нечасто= : кома*, енцефалопатія*, летаргія*, оборотний синдром паркінсонізму**, атаксія, парестезія, посилення судом (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: = оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією, когнітивні розлади. Пові= домляли про випадки седації (особливо при прийомі з іншими протисудомними препарата= ми). При монотерапії такі випадки були минущими та виникали рідко на початку лікування.

*Ступор та летаргія, що можуть призвести до транзиторн= ої коми/енцефалопатії; вони можуть бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів енцефалопатії під час терапії, їх прояви зменшу= ються після припинення прийому або зменшення дози препарату. Найчастіше такі ефек= ти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після раптового підвищення дози вальпроату.

** Ці симптоми можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку= за даними візуалізаційних обстежень.

З боку психіки.

Часто: сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*.

Рідко: анормальна поведінка*, психомотор= на гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

* Ці побічні реакції головним чином спостерігаються у дітей.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: гіпонатріємія; збільшення маси ті= ла (оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдр= ому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати).

Рідко: гіперамоніємія* (див. розділ «Особливості застосування»), ожиріння.

*Зафікс= овано поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на тлі політерапії. При відсутності кліні= чних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (= див. також розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи.

Нечасто= : синдром неадекватної секреції ант= идіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення рівня андрогенних гормонів).

Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку системи крові.<= /p>
Часто: анемія, тромбоцитопенія. Повідомляли про випадки дозозал= ежної тромбоцитопенії, які зазвичай виявлялися у систематичному порядку і не мали жодних клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією прос= те зниження дози лікарського засобу, якщо можливо, з урахуванням рівня тромбоц= итів і контролю захворювання, зазвичай призводить до усунення тромбоцитопенії. <= o:p>

Нечасто= : панцитопенія, лейкопенія.

Рідко: = аплазія кісткового мозку, включаючи істинну еритроцитарну аплазію, агранулоцитоз; макроцитарна анемія, макроцитоз.

Повідомляли про окремі випадки зменшення рівня фібриногену та/або збільшення протромбінового часу (особливо при застосуванні високих доз препарату) зазвичай, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
З боку шкіри та підшкірної клітковини.<= /o:p>

Часто: = підвищена чутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція (відновлення росту воло= сся зазвичай відбувається протягом 6 місяців), ураження нігтів та нігтьового ло= жа.

Нечасто= : ангіоневротичний набряк, висипання, порушення росту волосся (незвична текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).

Рідко: = токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, DR= ESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматик= ою) або синдром медикаментозної підвищ= еної чутливості до препарату.

З боку репродуктивної системи.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Рідко: = вплив на сперматогенез, зокрема зниження рухливості сперматозоїдів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»); полікістоз яєчник= ів.

Дуже рі= дко: гінекомастія.
З боку судин.

Часто: кровотеча (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Нечасто: васкуліт.

З боку органів зору.=

Рідко: диплопія.

З боку органів слуху.<= /i>

Часто: глухота, пр= ичинно-наслідковий зв’язок не вст= ановлено.

З боку сечовидільної системи.

Нечасто: ниркова недостатність.

Рідко: = енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі, асоційовани= й із прийомом вальпроату, але механізм дії поки ще не з’ясований.

Загальні розлади.

Нечасто: гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.

З боку кістково-м’язової системи.=

Нечасто= : зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів, які отримують тривалу терапію із застосуванням вальпроату. Механ= ізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений.

Рідко: системний червоний вовчак та рабдоміоліз(див. розділ «Особливос= ті застосування»).

З боку дихальної системи.<= /i>

Нечасто: плевральний випіт.

Результати обстежень. =

Рідко: = зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тесті= в на коагуляцію(наприклад, подовження протромбінового часу, подовжен= ня активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового ча= су, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення) (див. роз= діли «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи).

Рідко: мієлодиспластичний синдром.<= /o:p>

Допоміжна речовина жовтий захід FCF (E 110), що = є у складі препарату, може спричиняти алергічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недост= упному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетк= и по 200 мг: по 10 таблеток у стрипі, по 3 стрипи в картонній коробці.

Таблетк= и по 300 мг або 500 мг: по 10 таблеток у стрипі, по 1 або по 3 стрипи в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сан Фар= масьютикал Індастріз Лтд.

Місцезнаходження виробника та адре= са місця провадження його діяльності.

Сурвей № 214, Ділянка № 20, Гавт.Індл.Ерія, Фаза ІІ, Піпаріа, Сільвасса= – 396230, У.Т. Дадра і Нагар Хавелі, Індія.