ІНСТРУКЦІЯ =

для медичного застосування лікарського засобу

= АНОРО ЕЛЛІ= ПТА

= (ANORO ELLIPTA)

Склад:=

діючі речовини: умеклідиніум, вілантерол;

1 доза, що доставляється, містить 55 мкг умеклідиніуму (у формі броміду) і 22= мкг вілантеролу (у формі трифенатату);

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-style:normal;mso-bidi-fon= t-style: italic'>це відповідає попередньо розподіленій дозі 74,2 мкг умеклідиніуму бромід= у і 25 мкг вілантеролу (у формі трифенатату);

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію стеарат.

Лікарська форма. Порошок для інгаляцій. DOCVARIABLE vault_nd_0ea759ee-0c65-4032-97c0-cb41aafd3ef7 \* MERGEFORMAT

Осн= овні фізико-хімічні властивості: пластиковий інгалятор зі світло-сірим корпусом, черво= ним ковпачком розпилювача та лічильником доз, упакований в лоток з фольги, що містить пакетик з вологопоглиначем. Лоток запаяний відривною кришкою. Інгал= ятор містить дві стрічки по 30 рівномірно розподілених блістерів, кожен з яких містить білий порошок.

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Адренергічні препарати в комбінації з антихолінергічними препаратами, включаючи потрійні комбінації з кортикостероїдами. Вілантерол та умеклідиніуму бромід.

Код АТХ R03A L03.

Фармакологічні вл= астивості

Фармакодинаміка

= Механізм дії

Умеклідиніум/вілантерол є комбінацією інгаляційного антагоніста мускаринового рецептора тривалої дії та бета_=
2-адренергічного агоніста тривалої дії. Після пероральної інгаляції обидві сполуки діють міс= цево на дихальні шляхи, внаслідок чого відбувається розширення бронхів у результ= аті різних механізмів дії.

Уме= клідиніум

Умеклідиніум є антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії (антихолінергічний засіб). Він є похідним хінукліди= ну з активністю щодо численних підтипів мускаринових рецепторів. Умеклідиніум чи= нить бронхорозширювальну дію шляхом конкурентного пригнічення зв’язування ацетилхоліну з мускариновими рецепторами гладких м’язів дихальних шляхів. Виявлена повільна оборотність на підтипі М3 мускаринових рецепторів людини = in vitro і тривала дія in vivo при безпосередньому введен= ні в легені в доклінічних моделях.

Віл= антерол

Вілантерол є селективним агоністом бета_{2<=
/sub>-адренергічних
рецепторів тривалої дії (бета₂-адренергічний агоніст).
Фармакологічний вплив бета₂-адренергічних агоністів, включаючи
вілантерол, принаймні частково пояснюється стимуляцією внутрішньоклітинної
аденілатциклази, ферменту, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (=
АТФ)
на циклічний-3',5'-аденозинмонофосфат (цAMФ). Підвищені рівні цАМФ викликаю=
ть
розслаблення гладких м’язів бронхів і пригнічують вивільнення медіаторів
гіперчутливості негайного типу з клітин, особливо з опасистих клітин.}

Фармакодинамічні ефекти

У 6-місячних дослідженнях ІІІ фази комбінація = умеклідиніум/вілантерол продемонструвала клінічно значуще поліпшення функції легень порівняно з пла= цебо (вимірювався об’єм форсованого видиху за першу секунду [ОФВ₁]) протягом 24 годин пі= сля прийому один раз на день, що було зафіксовано через 15 хвилин після застосу= вання першої дози (поліпшення порівняно з плацебо становило 112 мл (р < 0,001<= /span>*). Максимальне покращення О= ФВ₁ протягом перших 6 годин після прийому порівняно з плацебо в середньому становило 224 мл (p < 0,001= *) на 24 тижні дос= лідження. Не отримано доказів розвитку тахіфілаксії внаслідок прийому лікарського зас= обу Аноро Елліпта за час досліджень.

Кар= діоелектрофізіологія. = Вплив умеклідиніуму/вілантеролу на QT-інтервал оцінювали у плацебо- та моксифлоксацин-контрольованому дослідженні за участю 103 здорових доброволь= ців, які протягом 10 днів приймали умеклідиніум/вілантерол один раз на добу у до= зі 113/22 мкг або 500/100 мкг (попередньо відміряна доза умеклідиніу= му у вісім разів вища за рекомендовану дозу, а доза вілантеролу у чотири рази ви= ща за рекомендовану дозу). Максимальна середня різниця у пролонгації інтервалу= QT (скоригована за методом Фредеріка, QT_cF) порівняно з плацебо піс= ля поправки на вихідний рівень становила 4,3 (90 % ДІ [довірчий інтервал]= 2,2–6,4) мілісекунди через 10 х= вилин після інгаляції умеклідиніуму/вілантеролу у дозі 113/22 мкг та 8,2 (90= % ДІ 6,2–10,2) мілісекунди= через 30 хвилин після інгаляції умеклідиніуму/вілантеролу у дозі 500/100 мкг. Отже, при інгаляції умеклідиніуму/вілантеролу у дозі 113/22 мкг жодного клінічно значущого проаритмогенного ефекту, пов’язаного із пролонгацією інт= ервалу QT, не виникало.

Спостерігалось також дозозалежне збільшення частоти серцевих скорочень. Максимальна середня різниця частоти серцевих скорочень відмічалася через 10 хвилин після інгаляції порівняно з групою пл= ацебо і після поправки на вихідний рівень становила 8,4 (90 % ДІ 7,0<= span lang=3DAR-SA style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>–9,8) уд/хв та 20,3 (90 = ;% ДІ 18,9–21,7) уд/хв при застосуванні умеклідиніуму/вілантеролу у дозі 113/22 мкг і 500/100 мкг відповідно.

Крім того, не спостерігалося клінічно значущого впливу на серцевий ритм при цілодобовому Холтерівському моніторуванні у 53 = пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), які отримували умек= лідиніум/вілантерол у дозі 55/22 мкг один раз на добу в одному 6-місячному дослідженні, як= і в 55 пацієнтів, які отримували умеклідиніум/вілантерол у дозі 113/22 мкг один раз на день в іншому 6-місячному дослідженні, та 226 пацієнтів, які отримували дозу 113/22 мкг один раз на день у 12-місячному дослідженні= .

Клінічна ефективність та бе= зпека

Клінічна ефективність комбінації умеклідиніуму= /вілантеролу, що застосовується один раз на добу, оцінювалася у восьми клінічних дослідже= ннях ІІІ фази у 6 835 дорослих пацієнтів з клінічним діагнозом ХОЗЛ: 5 = ;618 пацієнтів — у п’яти 6-місячних дослідженнях (два плацебо-контрольовані та три з тіотропієм як активним препаратом порівняння), 655 пацієнтів — у двох тримісячних дослідж= еннях на витривалість / функцію легень та 562 пацієнтів — у 12‑місячному підтверджувальному дослідженні.

Вплив на легеневу функцію

У декількох дослі= дженнях лікарський засіб Аноро Елліпта продемонстрував поліпшення функції легень (що оцінювало= ся за зміною ОФВ₁ від початкового рівня). В одному 6-місячному дослідженні ІІІ фази у групі застосування лікарського засобу Аноро Елліпта продемонстровано статистично значуще поліпшення ОФВ₁ (первинна кінцева точка) на 24-му тижні порівняно з групою плацебо та кожною групою монотерапії. Крім того, лікарський засіб Аноро Елліпта продемонстрував клін= ічно значущий та статистично достовірний приріст ОФВ₁ порівняно з тіо= тропієм у двох із трьох 6-місячних досліджень (див. таблицю 1). Не спостерігалося послаблення бронхолітичного ефекту в динаміці.

Вплив на симптоми

Задишка. Лікарський засіб Аноро Елл= іпта продемонстрував статистично достовірне та клінічно значуще зменшення задишк= и, яке оцінювали за допомогою транзиторного індексу задишки (TDI) на 24-му тиж= ні (ключова вторинна кінцева точка) порівняно з плацебо (див. таблицю 1). Поліпшення показника TDI порівняно з групами монотерапії та групою, що прий= мала тіотропій, не було статистично значущим (див. таблицю 1).=

Частка пацієнтів, у яких зміна показника TDI становила принаймні 1 одиницю (мінімальна клінічно значуща різниця (МКЗР) д= ля TDI) на 24-му тижні, була більша у групі препарату Аноро Елліпта (58 %) порівняно з плацебо (41 %) та монотерапією (53 % для умеклідиніум= у та 51 % для вілантеролу).

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям. Лікарський засіб= Аноро Елліпта також продемонстрував поліпшення якості життя, вимірюване за допомо= гою Респіраторного опитувальника госпіталю Святого Георгія (SGRQ), про що свідч= ить зменшення кількості балів SGRQ на 24-му тижні порівняно з плацебо та моноте= рапією (див. таблицю 1). Лікарський засіб Аноро Елліпта продемонстрував статистично значуще зниження показника SGRQ порівняно з тіотропієм в одному з трьох досліджень з активним препаратом порівняння (див. таблицю 1).

Частка пацієнтів, у яких показник SGRQ знизився принаймні на 4 одиниці (4 одиниці —= MКЗР для опитувальника SGRQ) на 24-му тижні, була більша у групі лікарського зас= обу Аноро Елліпта (49 %) порівняно з плацебо (34 %) та монотерапією (44&nbs= p;% для умеклідиніуму та 48 % для вілантеролу). В одному дослідженні з активним препаратом порівняння більший відсоток пацієнтів, які отримували л= ікарський засіб Аноро Елліпта, відповів клінічно значущим поліпшенням показника SGRQ = на 24-му тижні (53 %) порівняно з пацієнтами, які отримували тіотропій (46 %).= В інших двох дослідженнях з активним препаратом порівняння аналогічна частка пацієнтів досягла принаймні МКЗР з лікарським засобом Аноро Елліпта та тіотропієм: 49 % і 54 % — з лікарським засобом Аноро Елліпта у до= зі 55/22 мкг, 52 % і 55 % — з тіотропієм.

Вик= ористання препаратів для полегшення симптомів

При застосуванні лікарського засобу Аноро Еллі= пта зменшилося використання препаратів для полегшення симптомів (сальбутамол) протягом 1–24 тижнів дослідження порівняно з плацебо та умеклідиніумом (див. таблицю 1) та було продемонстровано збільшення кількості днів, коли не потрібно було заст= осовувати препарати для полегшення симптомів (в середньому на 11,1 %) порівняно з групою плацебо, у якій зменшилася кількість таких днів в середньому на 0,9&= nbsp;%.

У трьох 6-місячних дослідженнях, контрольовани= х за активним препаратом порівняння, застосування лікарського засобу Аноро Елліп= та зменшило використання препаратів для полегшення симптомів порівняно з тіотропієм зі статистично значущими зниженнями у двох дослідженнях (див. таблицю 1). Ліка= рський засіб Аноро Елліпта також продемонстрував збільшення частки днів, коли не потрібно було використовувати препарати для полегшення симптомів, у всіх тр= ьох дослідженнях (середній показник в межах від 17,6 % до 21,5 %) пор= івняно з тіотропієм (середній показник в межах від 11,7 % до 13,4 %).

Таблиця 1. Легенева функція, симптоми та якість життя, пов’язані зі здоров’ям, на 24-му тижні

Порівняння лікуванн= я лікарським засобом Аноро Елліпта

у дозі 55/22 мкг

Р= ізниця між показниками лікування¹(95 % довірчий інтервал, значе= ння p)

В= ихідне значення ОФВ₁ (мл)

П= оказник TDI

П= оказник

S= GRQ

В= икористання препаратів для полегшення симптомів³

Аноро Елліпта

(N =3D 413)
порівняно з

плацебо (N =3D 280)

167
(128, 207)
< 0,001

1,2
(0,7, 1,7)
< 0,001

–5,51
(–7,88,

–3,13)
< 0,001*

–0,8
(–1,3, –0,3)
0,001*

Аноро Елліпта

(N =3D 413) порівняно з

умеклідиніумом у дозі 55 мкг (N =3D= 418)

52

(17, 87)

0,004

0,3

(–0,2, 0,7)

0,244

–0,82

(–2,90, 1,27)

0,441

–0,6

(–1,0, –0,1)

0,014*

Аноро Елліпта

(N =3D 413) порівняно з

вілантеролом у дозі 22 мкг (N =3D&n= bsp;421)

95

(60, 130)

< 0,001<= /span>

0,4
(–0,1, 0,8)

0,117

–0,32

(–2,41, 1,78)

0,767

0,1

(–0,3, 0,5)

0,675

Аноро Елліпта

(N =3D 454) порівняно з<= /span>

тіотропієм у дозі 18 мкг
(N =3D 451)

(дослідження ZEP117115)

112

(81, 144)

< 0,001<= /span>

н/о

–2,10

(–3,61, <= /p>
–0,59)

0,006

–0,5

(–0,7, –0,2)

< 0,001<= /span>

Аноро Елліпта

(= N =3D 207) порівняно з

тіотропієм у дозі 18 мкг
(N =3D 203)

(дослідження DB2113360)

90

(39, 141)

< 0,001<= /span>

0,1²<= /span>

(–0,4, 0,5)

0,817

0,75

(–2,12, 3,63)

0,607

–0,7

(–1,2, –0,1)

0,022

Аноро Елліпта

(N =3D 217) порівняно з<= /span>

тіотропієм у дозі 18 мкг
(N =3D 215)

(дослідження DB2113374)

60

(10, 109)

0,018*

–0,17

(–2,85, 2,52)

0,904

–0,6

(–1,2, 0,0)

0,069

N — чисельність популяції ІТТ (ІТТ — популяція всіх пацієнтів, рандомізованих для лікування)

мкг – мікрограм

н/о — не оцінювався

¹Середньоквадратичне середнє.<= o:p>

²Об’єднані дані дослідження DB2113360 та досліджен= ня DB2113374.

³Різниця середньої кількості застосування препа= рату на день протягом тижнів 1–24.

Більш високу дозу умеклідиніуму/вілантеролу (113/22 мкг) також вивчали у 24-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні та у двох із трьох 24-тижневих дослідженнях, контрольованих за активним препаратом. Результати були аналогічні результат= ам при застосуванні лікарського засобу Аноро Елліпта у дозі 55/22 мкг та додатково підтвердили ефективність лікарського зас= обу Аноро Елліпта.

= Загострення ХОЗЛ

У 24-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів із симптомним перебігом ХОЗЛ = застосування лікарського засобу Аноро Елліпта знижувало ризик помірного/тяжкого загостре= ння ХОЗЛ на 50 % порівняно з плацебо (на основі аналізу часу до розвитку п= ершого загострення: відношення ризиків (ВР) 0,5; 95 % ДІ 0,3, 0,8; p =3D 0,004*), на 20 % порівняно з умеклідиніумом (ВР 0,8; 95 % Д= І 0,5, 1,3; p =3D 0,391) та на 30 % порівняно з вілантеролом (ВР 0,7; 95 % ДІ 0,4,= 1,1; p =3D 0,121).

В одному з трьох = досліджень у пацієнтів із симптомним перебігом ХОЗЛ застосування лікарського засобу Ан= оро Елліпта у порівнянні з тіотропієм знижувало ризик помірного/тяжкого загостр= ення ХОЗЛ на 50 % (ВР 0,5; 95 % ДІ 0,3, 1,0; p =3D 0,044). У двох інших дослідже= ннях ризик помірного/тяжкого загострення ХОЗЛ у пацієнтів із симптомним перебігом ХОЗЛ був відповідно на 20 % та 90 % вищим (ВР 1,2; 95 % ДІ 0,5, 2= ,6; p =3D 0,709 та ВР 1,9; 95 % ДІ 1,0, 3,6; p =3D 0,062 відповідно). Дизайн цих досліджень не був розроблений для оцінки впливу лікування на загострення ХО= ЗЛ, і пацієнти після розвитку загострення виключалися з дослідження.=

Дослідження, що підтверджую= ть ефективність

У рандомізованому подвійно сліпому 52-тижневому дослідженні (CTT116855, IMPACT) в 10 355 дорослих пацієнтів із симптомним перебігом ХОЗЛ, які перенесли одне чи кілька помірних або тяжких загострень протягом попередніх= 12 місяців, порівнювалось лікування умеклідиніумом/вілантеролом (УМЕК/ВІ 55/22= мкг), флютиказону фуроатом / умеклідиніумом / вілантеролом (ФФ/УМЕК/ВІ 99/55/22&n= bsp;мкг) чи флютиказону фуроатом / вілантеролом (ФФ/ВІ 99/22 мкг) один раз на добу в одному інгаляторі. Первинною кінцевою точкою в дослідженні була щорічна час= тота помірних чи тяжких загострень у тих, хто приймав ФФ/УМЕК/ВІ, порівняно з ФФ= /ВІ або УМЕК/ВІ. Середня річна частота загострень становила 0,91, 1,07 та 1,21 = для ФФ/УМЕК/ВІ, ФФ/ВІ та УМЕК/ВІ відповідно.

Порівняння ФФ/УМЕК/ВІ з ФФ/ВІ та УМЕК/ВІ показ= ало статистично значуще зниження ризику помірного/тяжкого загострення на 14,8 %= (на основі аналізу часу до розвитку першого загострення) (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,80= , 0,91; p < 0,001) та на 16 % відповідно (на основі аналізу часу до розвитку пер= шого загострення) (ВР 0,84; 95 % ДІ 0,78, 0,91; p <0,001).<= /p>
Витривалість та об’<= /span>єм легень <= /i>

В одному з двох дослід= жень лікарського засобу Аноро Елліпта у дозі 55/22 мкг покращився ч= ас витривалості порівняно з таким при застосуванні плацебо, що оцінювалося за допомогою ступінчастого тесту човникової ходьби (шатл-тесту). В обох дослід= женнях спостерігалося збільшення показників об’єму легень порівняно з плацебо у дорослих пацієнтів із ХОЗЛ з гіперінфляцією (функціональна залишкова ємність (ФЗЄ) > 120 %). У першому дослідженні л= ікарський засіб Аноро Елліпта у дозі 55/22 мкг продемонстрував статистично досто= вірне та клінічно значуще покращення часу витривалості при фізичному навантаженні (69,4 секунди, p =3D 0,003) порівняно з плацебо, що оцінювалось на 12 тижні дослідження через 3 години після застосування препарату (мінімальна клінічно значима різниця (МКЗР) для шатл-тесту становить 45–85 с). Покращення часу витривалості при фізичному навантаженні порівняно з таким при застосуванні плацебо спостерігалось на 2 день та зберігалося на 6-му та 12-му тижнях дослідження. У другому дослідже= нні різниця між показниками часу витривалості при фізичному навантаженні у групі застосування лікарського засобу Аноро Елліпта у дозі 55/22 мкг та плац= ебо на 12 тижні становила 21,9 секунди (p =3D 0,234).

Лік= арський засіб Аноро Елліпта у дозі 55/22 мкг також показав статистично значуще поліпшення вихідних показників об’єму легень порівняно з плацебо. В першому дослідженні вимірювання проводили на 12-му тижні перед застосуванням препарату та через 3 години після інгаляції= : ємність вдиху становила 237 мл і 316 мл відповідно, залишковий об’єм –466 мл та –643 мл відповідно та функціональна залишкова ємність –351 мл і –522 мл відповідно (всі= р < 0,001). У другому дослідженні вимірювання також проводили на 12-му тижні до= інгаляції препарату та через 3 години після інгаляції: ємність вдиху становила 198&nb= sp;мл і 238 мл відповідно, залишковий об’єм = –295 мл і –351 мл відповідно та функціональна залишкова ємність –238 мл і –302 мл відповідно (всі p < 0,001= *).

Фармакокінетика

Коли комбінаці= ю умеклідиніуму та вілантеролу вводили інгаляційно, фармакокінетика кожного компонента була подібна фармакокінетиці, що спостерігалася при застосуванні кожної активної речовини нарізно. Отже, з фармакокінетичного погляду кожен компонент можна розглядати окремо.

Абс= орбція

Умеклідиніум

Після введення умеклідиніуму у вигляді інгаляц= ій здоровим добровольцям C_max досягалася через 5–15 хвилин. Абсолют= на біодоступність умеклідиніуму, введеного у вигляді інгаляцій, становила в середньому 13 % від дози, де частка, пов’язана з пероральною абсорбцією, незначна. Після повторної дози умеклідиніуму, введеного у вигляді інгаляцій, рівноважний стан досягався протягом 7–10 днів з 1,5–1,8-кратним накопичення= м.

= Вілантерол

Після введення вілантеролу у вигляді інгаляцій здоровим добровольцям C_max досягалася через 5–15 хвилин. Абсолютна біодоступність вілантеролу, вв= еденого у вигляді інгаляцій, становила 2= 7 %, де частка, пов’язана з пероральною абсорбцією, незначна. Після повторної дози вілантеролу, введеного у вигляді інгаляцій, рівноважний стан досягався протягом 6 днів з 2,4‑кратним накопиченням.<= /span>

Роз= поділ

Умеклідиніум

Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям середній об’єм розподілу становив 86 літрів. In vitro зв’язування з білками плазми крові людини станови= ло в середньому 89 %.

Вілантерол

Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям середній об’єм розподілу в рівноважному стані становив 165 літ= рів. In vitro зв’язування з біл= ками плазми крові людини становило в середньому 94 %.

Біотрансформація

Умеклідиніум

Дослідження іn vitro показали, що умеклідиніум головним чином метаболізується цитохром= ом P450 2D6 (CYP2D6) і є субстратом для переносника Р-глікопротеїну (P-gp). Первинні метаболічні шляхи для умеклідиніуму є окисними (гідроксилювання, О-деалкілування) з подальшою кон’югацією (глюкуронізація тощо), що спричиняє утворення низки метаболітів або зі зниженою фармакологічною активністю, або= з невстановленою фармакологічною активністю. Системний вплив метаболітів є низьким.

Вілантерол

Дослідження іn vitro показали, що вілантерол головним чином метаболізується цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) і є субстратом для переносника P-gp. Основними метаболічн= ими шляхами для вілантеролу є О-деалкілування з подальшим утворенням ряду метаболітів зі значно зменшеною активністю щодо бета₁- і бета2-адренорецепторів. Плазмовий метаболічний профіль після перорального застосування вілантеролу = в радіоізотопному дослідженні у людини відповідає високому метаболізму першого проходження. Системний вплив метаболітів є низьким.

= Виведення

Умеклідиніум=

Плазмовий кліренс після внутрішньовенного введ= ення становив 151 літр/годину. Після внутрішньовенного введення приблизно 58 % введеної мічено= ї дози (або 73 % виявленої радіоактивності) виводилися з організму з фекаліями через 192 години після введення дози. Із сечею виводиться 22 % введеної міченої дози через 168 годин (27 % виявленої радіоактивності). Виведення речовини, пов’язаної з лікарським засобом, з фекаліями після внутрішньовенного введення свідчить про секрецію у жовч. У = разі перорального застосування у здорових чоловіків-добровольців загальна радіоактивність виводилася з організму переважно з фекаліями (92 % введеної мічено= ї дози або 99 % виявленої радіоактивності) через 168 годин після прийому дози. Менше 1 % перорально введ= еної дози (1 % виявленої радіоактивності) виводилося з організму із сечею, що свідчить про незначну абсорбцію після перорального застосування. Період напіввиведення умеклідині= уму після введення у вигляді інгаляції протягом 10 днів становив у середньому 19 годин у здорових добровольців, причому 3–4 % виводилося з організму у незміненому вигляді із сечею у рівноважному стані.

Вілантерол

Плазмовий кліренс вілантеролу після внутрішньо= венного введення становив 108 літрів/годину. Після перорального введення мічен= ого вілантеролу було виявлено 70 % міченої дози у сечі і 30 % — у фекаліях. Первинним виведенням вілантеролу є метаболізм із наступним виділенням метаболітів із сечею і фекаліями. Період напіввиведення вілантеролу після введення у вигля= ді інгаляції протягом 10 днів становив у середньому 11 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (> 65 років). Фармакокінетичний аналіз популяції показав, що фармакокінетика умек= лідиніуму і вілантеролу була схожа у пацієнтів з ХОЗЛ віком від 65 років і пацієнтів = віком до 65 років.

Порушення функції нирок. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не було виявлено жодних ознак збільшення системного впливу ум= еклідиніуму або вілантеролу (C_max і AUC) після введення умеклідиніуму/вілант= еролу, де доза умеклідиніуму перевищувала рекомендовану дозу у два рази, а доза ві= лантеролу відповідала рекомендованій дозі. Зв’язування з білками плазми залишалося незмінним порівняно зі здоровими добровольцями. <= /span>

Порушення функції печінки.= У пацієнтів з пом= ірними порушеннями функції печінки (клас B за класифікацією Чайлда — П’ю) не спостерігалося жодних ознак збільшення системного впливу умеклідиніуму або вілантеролу (C_max і AUC) після введення умеклідиніуму/вілантерол= у, де доза умеклідиніуму перевищувала рекомендовану дозу у два рази, а доза вілантеролу відповідала рекомендованій до= зі. Зв’язування з білками плазми залишалося незмінним порівняно зі здоровими добровольцями.= Застосування умеклідиніуму/вілантеролу не оцінювали у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.<= /p>
Інші особливі групи

Фармакок= інетичний аналіз популяції показав, що не потрібно жодного коригування дози умеклідин= іуму або вілантеролу залежно від віку, раси, статі, використання інгаляційних кортикостероїдів або маси тіла пацієнта. Дослідження, проведене у повільних метаболізаторів CYP2D6, не виявило жодних ознак клінічно значущого ефекту генетичного поліморфізму CYP2D6 щодо системного впливу умеклідиніуму.

Клінічні характеристики

Показання. Для підтримуючої бронхолітичної терапії з метою полегшення симптомів у дорослих пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ).

=

Протипоказання. Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-= якої з допоміжних речовин.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно, вважаються малоймовірними з огляду на низькі концентрації умеклідиніуму/вілантеролу в плазмі крові після інгаляці= йної дози.

Бет= а-адреноблокатори

Лікарські засоби, що містять бета-адреноблокат= ори, можуть послабити або антагонізувати ефект бета₂-адренергічних агоністів, таких як вілантерол. Слід уникати одночасного застосування як не= селективних, так і селективних бета-адреноблокаторів, якщо тільки немає вагомих причин д= ля їх застосування.

Взаємодії на основі метаболізму і транспортування

Вілантерол є субстратом цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Одночасне застосування сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, кларитроміцин, ітраконазол, ритонавір, телітроміцин) може пригнічувати метаболізм і збільшувати системний вплив вілантеролу. Одночасне застосування з кетоконазолом (400 мг) у здорових добровольців збільшувало середні показники AUC_(0–t) і C_max вілантеролу на 65 %= і 22 % відповідно. Посилення дії вілантеролу не асоціювалося зі збільшенням системних впливів, пов’язаних із бета-адреноблокаторами, не впливало на час= тоту серцевих скорочень, рівень калію у крові або інтервал QT (скоригований за формулою Фредеріка). Слід бути обережним при одночасному застосуванні умекл= ідиніуму/вілантеролу з кетоконазолом та іншими відомими сильнодіючими інгібіторами CYP3A4, оскіл= ьки є потенціал для збільшення системного впливу вілантеролу, що може підвищити= ризик розвитку небажаних реакцій. Верапаміл, помірний інгібітор CYP3A4, істотно не впливає на фармакокінетику вілантеролу.

Умеклідиніум є субстратом цитохрому P450 2D6 (= CYP2D6). Фармакокінетику умеклідиніуму у рівноважному стані оцінювали у здорових добровольців, які мають дефіцит CYP2D6 (повільні метаболізатори). Не спостерігалося жодного впливу на AUC або C_max умеклідиніуму при дозі, що перевищує норму у 8 разів. Приблизно 1,3-кратне збільшення AUC уме= клідиніуму спостерігалося при дозі, що перевищує норму у 16 разів, без впливу на Cmax умеклідиніуму. З огляду на величину цих змін не очікується клінічно значущих лікарських взаємодій при одночасному введенні умеклідиніуму/вілантеролу з інгібіторами CYP2D6 або при введенні пацієнтам з генетично дефіцитною активністю CYP2D6 (повільні метаболізатори).

Як умеклідиніум, так і вілантерол є субстратами переносника Р-глікопротеїну (P‑gp). Вплив помірного P-gp інгібітору верапамілу (240 мг один раз на добу) на фармакокінетику умеклідиніуму і вілантеролу у рівноважному стані оцінювали у здорових добровольців. Не було відмічено будь-якого впливу верапамілу на C_max умеклідиніуму або вілантеролу. Спостерігалося приблизно 1,4-кратне збільшення AUC умеклідиніу= му за відсутності впливу на AUC вілантеролу. З огляду на величину цих змін не очікується клінічно значущих лікарських взаємодій при одночасному введенні = умеклідиніуму/вілантеролу з інгібіторами P‑gp.

Інші антимускаринові засоби і симпатоміметики

Одночасне застосування умеклідиніуму/вілантеро= лу з іншими мускариновими антагоністами тривалої дії, бета₂-адренергі= чними агоністами тривалої дії або лікарськими засобами, що містять будь-який з цих засобів, не досліджували. Таке застосування не рекомендується, оскільки це = може посилити відомі побічні реакції інгаляційних мускаринових антагоністів або = бета₂-адренергічних агоністів (див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»).

Гіп= окаліємія

Супутнє гіпокаліємічне лікування із застосуван= ням похідних метилксантину, стероїдів або некалійзберігаючих діуретиків може посилювати потенційний гіпокаліємічний ефект бета₂‑адренер= гічних агоністів, тому умеклідиніум/вілантерол слід застосовувати з обережністю (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інші лікарські засоби для лікування ХОЗЛ

Хоча жодних традиційних досліджень взаємодії лікарських засобів in vivo не було проведено, інгаляційний засіб уме= клідиніум/вілантерол застосовували одночасно з іншими лікарськими засобами проти ХОЗЛ, включаючи симпатоміметичні бронхолітики короткої дії та інгаляційні кортикостероїди, = без клінічних проявів лікарської взаємодії.

Особливості засто= сування

Аст= ма

Умеклідиніум/вілантерол не слід застосовувати пацієнтам з астмою, оскільки цей лікарський засіб не досліджувався для цієї групи пацієнтів.

Парадоксальний бронхоспазм

Як і при застосуванні інших видів інгаляційної терапії, застосування умеклідиніуму/вілантеролу може призвести до парадоксального бронхоспазму, який може бути небезпечним для життя. Терапію= умеклідиніумом/вілантеролом слід негайно припинити у разі розвитку парадоксального бронхоспазму та розпочати альтернативну терапію, якщо це потрібно.

Не = для використання під час гострого стану

Умеклідиніум/вілантерол не показаний для лікув= ання гострих епізодів бронхоспазму.

Пог= іршення перебігу захворювання

Підвищення частоти використання короткодіючих бронхолітиків для полегшення симптомів вказує на погіршення контролю захворювання. У разі погіршення перебігу ХОЗЛ на тлі лікування умеклідиніум= ом/вілантеролом необхідно повторно оцінити стан пацієнта і тактику лікування.

Впл= ив на серцево-судинну систему

Вплив на серцево-судинну систему, такий як порушення серцевого ритму, наприклад миготлива аритмія та тахікардія, можли= вий після введення антагоністів мускаринових рецепторів і симпатоміметиків, включаючи умеклідиніум/вілантерол. Пацієнти з клінічно значущим неконтрольованим серцево-судинним захворюванням були виключені з клінічних досліджень. Тому умеклідиніум/вілантерол слід призначати з обережністю паці= єнтам з тяжким серцево-судинним захворюванням.

Антимускаринова активність

З огляду на антимускаринову активність умеклідиніум/вілантерол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із затримкою сечі або закритокутовою глаукомою.<= /o:p>

Гіпокаліємія

Бета₂-= адренергічні агоністи можуть спричиняти значну гіпокаліємію у деяких пацієнтів, що може = обумовити розвиток побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Зменшення калію в сироватці крові, як правило, є транзиторним.

Жодних клінічно значущих еф= ектів гіпокаліємії не спостерігалося у клінічних дослідженнях із застосуванням ум= еклідиніуму/вілантеролу у рекомендованій терапевтичній дозі. Слід проявляти обережність, коли умекл= ідиніум/вілантерол застосовують з іншими лікарськими засобами, які також можуть сприяти розвит= ку гіпокаліємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

Гіперглікемія

Бета₂-= адренергічні агоністи можуть спричиняти транзиторну гіперглікемію у деяких пацієнтів.

Жодних клінічно з= начущих впливів на рівень глюкози в плазмі не спостерігалося у клінічних дослідженн= ях із застосуванням умеклідиніуму/вілантеролу у рекомендованій терапевтичній д= озі. Після початку лікування умеклідиніумом/вілантеролом необхідно більш ретельн= о контролювати рівень глюкози в плазмі крові у хворих на цукровий діабет.

Супутні захворювання

Умеклідиніум/віла= нтерол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із судомними розладами або з тир= еотоксикозом, а також пацієнтам, які незвично реагують на бета₂‑адренерг= ічні агоністи.

Допоміжні речовини

Цей лікарський за= сіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей лікарський засіб.

=
Застосування у період вагітності або годування груддю=

<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Вагітність. Наразі відсутні = дані про застосування умеклідиніуму/вілантеролу вагітним жінкам. <= /p>
Умеклідиніум/віла= нтерол слід застосовувати під час вагітності, тільки якщо очікувана користь для ва= гітної перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю. Невідомо, чи по= трапляє умеклідиніум або вілантерол у грудне молоко. Проте інші бета₂-адренергічні агоністи виявляються у грудному молоці. Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключати. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю = або припинення терапії умеклідиніумом/вілантеролом з урахуванням користі грудно= го вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.

Фертильність

Відсутні дані про= вплив умеклідиніуму/вілантеролу на репродуктивну функцію людини.

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Умеклідиніум/вілантерол не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози

Дози

Дорослі

Рекомендована доз= а — одна інгаляція лікарського засобу Аноро Елліпта 55/22 мкг один раз на добу.=

Лікарський засіб = Аноро Елліпта слід застосовувати один раз на добу в один і той же час кожного дня, щоб підтримувати розширення бронхів. Якщо дозу пропущено, наступну дозу застосовують наступного дня у звичний час. Максимальна доза становить одну інгаляцію лікарського засобу Аноро Елліпта 55/22 мкг один раз на добу.

Особливі групи па= цієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування дози = не потрібно для пацієнтів віком понад 65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок=

Коригування дози = не потрібно для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Коригування дози = не потрібно для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня. Не досліджувалося застосовування лікарського засобу Аноро Елліпта = пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, тому його слід застосовувати з обережніс= тю.

Д= іти

Лікарський засіб = Аноро Елліпта не застосовували дітям (віком до 18 років) для лікування ХОЗЛ.=

Спосіб застосування

Лікарський засіб Аноро Елліпта призначений тільки для інгаляцій.

Вказівки щодо застосування<= o:p>

Інгалятор Елліпта містить попередньо розподілені дози і готовий до використання.=

Інгалятор упакований у лоток, що містить вологопоглинаючий пакетик. Вологопоглинаючий= пакетик слід викинути, його вміст не можна ковтати або вдихати. Пацієнта варто попередити, що лоток з інгалятором слід відкривати тоді, коли він буде гото= вий до інгаляції дози.

Інгалятор в лотку перебуває в положенні «закрито». Після того, як лоток буде відкрито, його можна викинути. Дата кінцевого застосування інгалятора становить 6 тиж= нів з дати відкриття лотка. Дату кінцевого застосування слід вписати у спеціаль= но відведеному місці, позначеному «Не використовувати після:». Не слід застосо= вувати інгалятор після дати кінцевого застосування.

Упаковка лікарського засобу Аноро Елліпта та її вміст<= /span>

П= орядок використання інгалятора (рис. 1)

1= . Прочитати перед початком застосування

Якщо кришку інгалятора буде відкрито і закрито= без інгаляції препарату, то дозу буде втрачено. Втрачена доза надійно зберігаєт= ься в інгаляторі, але вже не є доступною для інгаляції.

Неможливо випадково прийняти надлишкову або подвійну дозу препарату за одну інгаляцію.

Лічильник доз

Він показує, скільки доз препарату залишилося в інгаляторі.

До застосування першої дози з інгалятора лічильник показує точно 30 доз.

Він відраховує по 1 до= зі в зворотному порядку щоразу, як відкривається кришка.
Коли залишається менше 10 доз, половина лічильника стає червоного кольору.

Після використання останньої дози половина лічильника доз забарвлена червоним і відображається число 0. Тепер інгалятор порожній.

Якщо відкрити кришку після цього, то лічильник доз стане повністю червоним.

Кришка<= o:p>

Щоразу при відкритті ви готуєте одну дозу препарату

Рис. 1

<= u>2. Як підготувати дозу

Не відкривайте кришку, доки не будете готові прийняти дозу. Не струшуйте інгалятор.

Потягніть кришку вниз, доки= не почуєте «клац» (рис. 2).

Тепер препарат готовий до інгаляції. Лічильник= доз відраховує в зворотному порядку на 1, що підтверджує готовність.=

Якщо після того, як ви почу= ли «клац», лічильник доз не відрахував дозу в зворотному порядку, то інгалятор не працює. Необхідно звернутися з інгалятором в аптеку за порадою= . У будь-якому випадку струшувати інгалятор не слід.

Рис. 2

= ;

3. Як виконати інгаляцію препарат= у

Утримуйте інгалятор на відстані від = рота і зробіть видих настільки глибокий, наскільки це для вас комфортно.

Не видихайте в інгалятор.

Розмістіть мундштук між губами і щіл= ьно притисніть їх навколо мундштука (рис. 3).

Не перекривайте пальцями повітряні к= лапани.

Зробіть один довгий, рівний, глибоки= й вдих, після чого затримайте дихання якомога довше (щонайменше 3–4 секунди).

Вийміть інгалятор з рота.

Повільно і обережно видихні= ть.

Рис. 3

= ;

Навіть при правильному використанні інгалятора Ви можете не відчути препарат, зокрема його смак.

4. Закрийте інгалятор =

Якщо є необхідність в очистці мундштука, використовуйте суху тканину до закриття кришки.

Щоб накрити мундштук, поверніть кришку на місц= е, рухаючи її вверх до упору (рис. 4).

Рис. 4

= Діти. = Лікарський засіб Аноро Елліпта не застосовували дітям (віком до 18 років) для лікування ХОЗЛ.

Передозування

Передозування уме= клідиніуму/вілантеролу, ймовірно, матиме ознаки і симптоми, пов’язані з дією окремих компонентів, що узгоджується з відомими побічними реакціями інгаляційних мускаринових антагоністів (наприклад, сухість у роті, порушення зорової акомодації та тахікардія) або реакціями, що спостерігалися при передозуванні інших бета2-адренергічних агоністів (наприклад, аритмія, тремор, головний біль, посилене серцебиття, нудота, гіперглікемія та гіпокаліємія).

У разі передозува= ння лікування пацієнта має бути симптоматичним з відповідним моніторингом у разі потреби.

Поб= ічні реакції

Огляд профілю безпеки =

Найбільш частою зареєстрованою побічною реакці= єю при застосуванні умеклідиніуму/вілантеролу був назофарингіт (9 %).

Перелік побічних реакцій

Профіль безпеки лікарського засобу Аноро Елліп= та ґрунтується на даних щодо застосування комбінації умеклідиніуму/вілантеролу та окремих = її компонентів, отриманих у межах програми клінічних досліджень, що включала 6= 855 пацієнтів із ХОЗЛ, та під час постмаркетингового спостереження. До програми клінічних досліджень було залучено 2 354 пацієнти, що отримували = умеклідиніум/вілантерол один раз на добу у клінічних дослідженнях на етапі фази 3 тривалістю 24 тиж= ні і більше, з яких 1 296 пацієнтів отримували рекомендовану дозу 55/22 мкг= у 24-тижневому дослідженні, 832 пацієнти отримували високу дозу 113/22 м= кг у 24-тижневому дослідженні і 226 пацієнтів отримували 113/22 мкг протягом 12-місячного дослідження.

Частота побічних реакцій, визначених у таблиці= 2, включає показники загального коефіцієнта захворюваності, визначені при об’єднанні п’яти 24-тижневих досліджень і 12-місячного дослідження безпеки.=

Застосовується така класифіка= ція частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто — ³ 1/10; часто — ³ 1/100 та < 1/10; нечасто — ³ 1/1000 та < 1/100; рідко — ³<= /span> 1/10000 та < 1/1000; дуже рідко — < 1/10000; невідомо — не можна визначити з наявних даних.
Таблиця 2

Системи та органи

Небажана реакція

Частота<= /p>

Інфекції та інвазії

Інфекція сечовивідних шляхів

Синусит

Назофарингіт

Фарингіт

Інфекція верхніх дихальних шляхів

Часто
<= /p>

Порушення з боку імунної системи=

Реакції гіперчутливості, включаючи висип,

анафілаксію,

ангіоневротичний набряк, кропив’янку

Нечасто
Рідко

Рідко

Рідко

Порушення з боку нервової системи

Головний біль

Тремор

Дисгевзія

Запаморочення

Часто
Нечасто

Нечасто

Невідомо

Порушення з боку психіки

Тривога

Нечасто

Порушення з боку <= /span>органів зору

Порушення чіткості зору

Глаукома

Підвищення внутрішньоочного тиску=

Біль в очах

Рідко

Рідко

Рідко

Рідко

Порушення з боку серцево-судинної системи

Миготлива аритмія

Суправентрикулярна тахікардія

Ідіовентрикулярний ритм

Тахікардія

Суправентрикулярні екстрасистоли

Посилене серцебиття

Нечасто=

<= /p>

Порушення з боку органів дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Кашель

Ротоглотковий біль

Дисфонія <= /o:p>

Парадоксальний бронхоспазм

Часто
Часто
Нечасто

Рідко<= /p>

Порушення= з боку шлунково-ки= шкового тракту

Запор

Сухість у роті

Часто
<= /p>

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Висип

Нечасто=

<= /p>

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Спазм м’язів

Нечасто

Порушення з бок= у нирок та сечовидільної системи

Затримка сечі

Дизурія

Обструкція вихідного отвору сечового міхура<= /span>

Рідко

Рідко

Рідко

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстра= ції лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua<= /span>

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після відкриття лотка — 6 тижнів.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. За = умов зберігання у холодильнику інгалятор слід повернути до кімнатної температури щонайменше= за годину до використання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Застосовувати протягом 6 тижнів після відкриття лотка.

У спеціально відведеному місці пацієнту слід зазначити кінцеву дату, після якої інгалятор необхідно викинути. Дата має б= ути зазначена одразу ж після діставання інгалятора з лотка.

Упаковка. Пор= ошок для інгаляцій, дозований, по 55 мкг / 22 мкг / дозу, по 30 доз у порошковому інгаляторі № 1.

Інгалятор містить дві блістерні стрічки по 30 рівномірно розподілених чарунок, кожна з яких містить по 1 дозі кожної діюч= ої речовини, що доставляються одночасно.

Пластиковий інгалятор зі світло-сірим корпус= ом, червоним ковпачком розпилювача та лічильником доз упаковано в лоток з фольг= и, що містить пакетик з вологопоглиначем із силікагелю. Лоток, запаяний відривною кришкою, поміщено у картонну коробку.<= /p>
<= o:p>

К= атегорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед / = Glaxo Operations UK Ltd.

Міс= цезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Глаксо Оперейшнс = ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія / Glaxo Operati= ons UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Представник заявника. ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна».

Місцезнаходження представника заявника.<= /b> Україна, м. Київ, 02152, проспект Павла Тичини, буд. 1-В, тел: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Також про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу можна повідомляти ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна»:

цілодобовий телефон: (044) 585-51-85

email: oax70065@gsk.com

Системи та органи	Небажана реакція	Частота<= /p>
Інфекції та інвазії	Інфекція сечовивідних шляхів Синусит Назофарингіт Фарингіт Інфекція верхніх дихальних шляхів	Часто <= /p>
Порушення з боку імунної системи=	Реакції гіперчутливості, включаючи висип, анафілаксію, ангіоневротичний набряк, кропив’янку	Нечасто Рідко Рідко Рідко
Порушення з боку нервової системи	Головний біль Тремор Дисгевзія Запаморочення	Часто Нечасто Нечасто Невідомо
Порушення з боку психіки	Тривога	Нечасто
Порушення з боку <= /span>органів зору	Порушення чіткості зору Глаукома Підвищення внутрішньоочного тиску= Біль в очах	Рідко Рідко Рідко Рідко
Порушення з боку серцево-судинної системи	Миготлива аритмія Суправентрикулярна тахікардія Ідіовентрикулярний ритм Тахікардія Суправентрикулярні екстрасистоли Посилене серцебиття	Нечасто= <= /p>
Порушення з боку органів дихальної системи, грудної клітки та середостіння	Кашель Ротоглотковий біль Дисфонія <= /o:p> Парадоксальний бронхоспазм	Часто Часто Нечасто Рідко<= /p>
Порушення= з боку шлунково-ки= шкового тракту	Запор Сухість у роті	Часто <= /p>
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Висип	Нечасто= <= /p>
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Спазм м’язів	Нечасто
Порушення з бок= у нирок та сечовидільної системи	Затримка сечі Дизурія Обструкція вихідного отвору сечового міхура<= /span>	Рідко Рідко Рідко

ІНСТРУКЦІЯ =

Лікарська форма. Порошок для інгаляцій. DOCVARIABLE vault_nd_0ea759ee-0c65-4032-97c0-cb41aafd3ef7 \* MERGEFORMAT

<= o:p>

К= атегорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед / = Glaxo Operations UK Ltd.