ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТІОТЕПА-ВІСТА

Склад:

діюча речовина: тіотепа;

1 флакон містить тіотепи 100 мг.

Лікарська форма.

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат білого кольору.=

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Алкілуючі агенти. Етиленіміни. Тіотепа. Код АТХ L01A C01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Тіотепа є поліфункціональним цитотоксичним засобом, хімічно та фармакологічно спорідненим азотистому іприту. Вважається, що радіоміметична= дія тіотепи відбувається через вивільнення етиленімінових радикалів, які, як і у випадку променевої терапії, порушують зв’язки ДНК, наприклад шляхом алкілув= ання гуаніну на N-7, розриваючи зв'язок між пуриновою основою і цукром та вивільняючи алкілований гуанін.

Клінічна безпека та ефективність.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-= family: Calibri;mso-fareast-language:UK'>

Лікування забезпечує циторедукцію та реверсію захворювання. Тіотепа має дозолімітуючу токсичність. При алогенній трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) терапія має бути достатньо імуносупресивною та мієлоаблятивною, щоб подолати відторгнення трансплантата. Завдяки своїм вис= оким мієлоаблятивним характеристикам тіотепа посилює імуносупресію та мієлоабляц= ію реципієнта, таким чином посилюючи приживлення; це компенсує втрату ефектів хвороби «трансплантат проти хазяїна», пов'язаних з ефектами «трансплантат п= роти лейкемії». Як алкілуючий агент, тіотепа забезпечує найбільш глибоке пригніч= ення росту пухлинних клітин in vitro при найменшому збільшенні концентрації лікарського засобу. Через відсутність екстрамедулярної токсичності, незважаючи на підвищення дози вище меж мієлотоксичних доз, тіо= тепа застосовувалася протягом десятиліть у комбінації з іншими хіміотерапевтични= ми лікарськими засобами для аутологічної та алогенної трансплантації гемопоети= чних стовбурових клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Тіотепа незначною мірою всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: кисл= отна нестабільність перешкоджає пероральному прийому тіотепи.

Розподіл.

Тіотепа є високоліпофільною сполукою. Після внутрішньовенного введення концентрація активної речовини у плазмі крові відповідає моделі з двома відсіками з фазою швидкого розподілу. Обсяг розподілу тіотепи великий і коливається від 40,8 л/м² до 75 л/м², що вказує = на розподіл у загальній воді тіла. Уявний об’єм розподілу тіотепи не залежить = від введеної дози. Фракція, не зв’язана з білками у плазмі крові, становить 70&= #8209;90 %. Повідомлялося про незначне зв’язування тіотепи з гамма-глобуліном і мінімал= ьне зв’язування з альбуміном (10‑30 %).

Після внутрішньовенного введення експозиція лікарського засобу у спинномозковій рідині майже еквівалентна експозиції в плазмі крові; середнє співвідношення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) у спинномозковій рідині до плазми крові для тіотепи становить 0,93. Концентра= ція у спинномозковій рідині та плазмі крові ТЕПА, першого зареєстрованого актив= ного метаболіту тіотепи, перевищує концентрацію вихідної сполуки.

Біотрансформація.

Тіотепа піддається швидкому та інтенсивному метаболізму в печінці, метаболіти можна виявити в сечі протягом 1 години після інфузії. Метаболіти= є активними алкілуючими агентами, але роль, яку вони відіграють у протипухлин= ній активності тіотепи, дотепер не з’ясована. Тіотепа піддається окисному десульфуруванню через сімейства ізоферментів цитохрому P₄₅₀ = ;CYP2B і CYP3A до основного та активного метаболіту TEПA (триетиленфосфораміду). Загальна виведена кількість тіотепи та її ідентифікованих метаболітів стано= вить 54‑100 % загальної алкілуючої активності, що вказує на наявність інших алкілуючих метаболітів. Під час перетворення кон’югатів гамма-глутамі= л-L-цистеїнілгліцин у кон’югати N-ацетилцистеїну утворюються кон’югати гамма-глутаміл-L-цистеїнілгліцину, цистеїнілгліцину та цистеїну. Ці метабол= іти не виявляються в сечі і, якщо утворюються, ймовірно, виводяться з жовчю або= у вигляді проміжних метаболітів швидко перетворюються на тіотепамеркаптурат.<= /span>

Виведення.

Загальний кліренс тіотепи коливався від 11,4 до 23,2 л/год/м^{2.
Період напіввиведення варіює від 1,5 до 4,1 години. Ідентифіковані метаболі=
ти
ТЕПА, монохлоротепа та тіотепа-меркаптурат виводяться зі сечею. Виведення зі
сечею тіотепи та ТЕПА закінчується через 6 і 8 годин відповідно. Середнє
виведення тіотепи та її метаболітів із сечею становить 0,5 % для
незміненого лікарського засобу та монохлоротепи та 11 % для ТЕПА та
тіотепа-меркаптурату.}

Лінійність/нелінійність.

Немає чітких доказів механізмів насичення метаболічного кліренсу при високих дозах тіотепи.

Особливі популяції.

Педіатрична популяція.

Фармакокінетика застосування високих доз тіотепи у дітей віком від 2 до= 12 років не відрізняється від фармакокінетики у дітей, які отримують дозу 75 м= г/м², або дорослих, які отримують подібні дози.

Ниркова недостатність.

Вплив ниркової недостатності на виведення тіотепи не оцінювався. <= o:p>

Печінкова недостатність.

Вплив печінкової недостатності на метаболізм і виведення тіотепи не оцінювався.

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комплексної терапії, у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами:

- як підготовча терапія при гематологічних захворюваннях у дорослих та дітей перед алогенною та аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбур= ових клітин (ТГСК), з або без загального опромінення всього організму;

- для лікування солідних пухлин у дорослих та дітей у комплексі з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів, що підтримуються транспланта= цією гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речо= вин лікарського засобу.

- Період вагітності та годування груддю.

- Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки та з живими вірусними й бактеріальними вакцинами.

Особливі заходи безпеки.

Утилізація невикористаного лікарського засобу або = із простроченим терміном придатності.

Лікарський засіб ТІОТЕПА-ВІСТА призначений лише для одноразового застосування. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середо= вище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні во= ди і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систе= му збору відходів» при наявності такої. Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Специфічні взаємодії з тіотепою.

Пацієнтам, які отримують імуносупресивні хіміотерапевтичні засоби, не м= ожна вводити живі вакцини, а між припиненням терапії та вакцинацією має пройти щонайменше три місяці.

Тіотепа метаболізується за допомогою CYP2B6 та CYP3A4. Одночасне застосування з інгібіторами CYP2B6 (наприклад, із клопідогрелем і тиклопіди= ном) або зі CYP3A4 (наприклад, з азоловими протигрибковими препаратами, макролід= ами, такими як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та інгібітори протеази) = може підвищити концентрацію тіотепи в плазмі крові та потенційно знизити концентрацію активного метаболіту ТЕПА. Одночасне застосування індукторів цитохрому Р₄₅₀ (таких як рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал) може підвищити метаболізм тіотепи, що призводить до підвищення концентрації активного метаболіту в плазмі крові. Тому під час одночасного застосування тіотепи та цих лікарських засобів слід ретельно спостерігати за пацієнтами. Тіотепа є слабким інгібітором CYP2B6 і, таким чином, може потенційно підвищити концентрацію в плазмі крові речовин, що метаболізуютьс= я за допомогою CYP2B6, таких як іфосфамід, тамоксифен, бупропіон, ефавіренз та циклофосфамід. CYP2B6 каталізує метаболічне перетворення циклофосфаміду в й= ого активну форму 4‑гідроксициклофосфамід (4-OHCP), тому одночасне застосування тіотепи може призвести до зниження концентрації активного 4-OH= CP. Тому слід проводити клінічний моніторинг під час одночасного застосування тіотепи та цих лікарських засобів.

Протипоказання для одночасного застосування.

Вакцина проти жовтої гарячки: ризик смертельної генералізованої хвороби, спричиненої вакциною.

Загалом, живі вакцини не можна вводити пацієнтам, які отримують імуносупресивний хіміотерапевтичний засіб, і між припиненням терапії та вакцинацією має пройти щонайменше 3 місяці.

Одночасне застосування не рекомендується.

Живі ослаблені вакцини (крім жовтої гарячки): ризик системного захворювання, можливо, летального. Цей ризик збільшується у пацієнтів, які = вже мають пригнічений імунітет через основне захворювання. Замість цього, якщо = це можливо, слід використовувати інактивовану вірусну вакцину (поліомієліт).

Фенітоїн. Ризик загострення судом внаслідок зниження травного всмоктування фенітоїну цитотоксичним лікарським засобом або ризик посилення токсичності та втрати ефективності цитотоксичного лікарського зас= обу через посилення метаболізму фенітоїну в печінці.

Слід враховувати одночасне застосування.

Циклоспорин, такролімус. Надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Алкілуючі хіміотерапевтичні засоби, включаючи тіотепу, інгібують псевдохолінестеразу плазми на 35‑70 %. Дія сукцинілхоліну може бути подовжена на 5‑15 хвилин.

Циклофосфамід. Тіотепу не можна призначати одночасно з циклофосфамідом, якщо обидва лікарські засоби наявні в одному лікувальному комплексі. Тіотепу необхідно ввести після завершення будь-якої інфузії циклофосфаміду.

Інші мієлосупресивні або мієлотоксичні засоби. Одночасне застосування тіотепи= та інших мієлосупресивних або мієлотоксичних засобів (наприклад, циклофосфамід= у, мелфалану, бусульфану, флударабіну, треосульфану) може посилити ризик гематологічних побічних реакцій через збіг профілів токсичності цих лікарсь= ких засобів.

Взаємодія, загальна для всіх цитотоксичних лікарсь= ких засобів.

У зв’язку з підвищенням ризику тромбозу при злоякісних пухлинах часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока внутрішньоіндивідуальна варіабельність стану згортання крові при злоякісних пухлинах та потенційна взаємодія між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією вимагають збільшити частоту моніторингу міжнародного нормалізованого співвідношення.

Особливості застосування.

Результатом лікування тіотепою у рекомендованих дозах є глибока мієлосупресія, що виникає у всіх пацієнтів. Може розвинутися тяжка гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія або будь-яка їх комбінація. Під ч= ас лікування та до досягнення одужання необхідно проводити контроль загального аналізу крові, включаючи диференціальний аналіз лейкоцитів та тромбоцитів. Підтримку тромбоцитів і еритроцитів, а також використання факторів росту, т= аких як фактор стимуляції колонії гранулоцитів, слід використовувати за медичними показаннями. Під час лікування тіотепою та після трансплантації протягом щонайменше 30 днів рекомендується щоденний контроль кількості лейкоцитів та тромбоцитів.

Профілактичне або емпіричне застосування протиінфекційних засобів (антибактеріальних, протигрибкових, противірусних) слід розглянути для профілактики та лікування інфекцій у період нейтропенії.

Застосування тіотепи не досліджувалось у пацієнтів з печінковою недостатністю. Оскільки тіотепа метаболізується головним чином у печінці, с= лід бути обережними при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із наявними порушеннями функції печінки, особливо пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю. При лікуванні таких пацієнтів рекомендується регулярний конт= роль сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну після трансплантац= ії для раннього виявлення гепатотоксичності.

Пацієнти, які отримували попередню променеву терапію, більшу або рівну трьом циклам хіміотерапії, або попередню трансплантацію стовбурових клітин, можуть мати підвищений ризик розвитку венооклюзійної хвороби печінки.

Пацієнтам із захворюваннями серця в анамнезі застосовувати тіотепу слід= з обережністю, рекомендовано регулярно контролювати функцію серця протягом вс= ього періоду лікування.

Лікарський засіб рекомендовано з обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями нирок в анамнезі та проводити періодичний контроль функції н= ирок під час терапії тіотепою.

Тіотепа може спричинити легеневу токсичність, яка може бути як додаткова проблема до наявних ефектів інших цитотоксичних засобів (бусульфан, флудара= бін та циклофосфамід). Попереднє опромінення мозку або краніоспінального опромінення може спричинити серйозні токсичні реакції (наприклад, енцефалопатію).

Пацієнтам необхідно пояснити можливий підвищений ризик виникнення втори= нних злоякісних пухлин при застосуванні тіотепи.

Одночасне застосування з живими ослабленими вакцинами (крім вакцин проти жовтої гарячки), фенітоїном та фосфенітоїном не рекомендується.

Лікарський засіб не можна призначати одночасно з циклофосфамідом, якщо обидва препарати наявні в одному лікувальному комплексі. Тіотепу необхідно ввести після завершення будь-якої інфузії циклофосфаміду.

Під час одночасного застосування тіотепи та інгібіторів CYP2B6 або CYP3= A4 слід ретельно спостерігати за пацієнтами.

Як більшість алкілуючих агентів, тіотепа може погіршити чоловічу або жі= ночу фертильність. Пацієнти-чоловіки повинні здійснити кріоконсервацію сперми до початку терапії та не повинні зачинати дитину під час лікування та протягом= щонайменше 3 місяців після його припинення. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайм= енше 6 місяців протягом року після припинення лікування.

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловікі= в і жінок.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепц= ію під час лікування та протягом щонайменше 6 місяців після його припинення. П= еред початком терапії необхідно провести тест на вагітність. Пацієнти-чоловіки не повинні зачинати дитину під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.

Вагітність.

Даних щодо застосування лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА під = час вагітності немає. У доклінічних дослідженнях було показано, що тіотепа, як і більшість алкілуючих агентів, спричиняє ембріональну летальність та тератогенність. Даний лікарський засіб протипоказаний під час вагітності.

Період годування груддю.

Невідомо, чи виділяється тіотепа у грудне молоко. Через її фармакологіч= ні властивості та потенційну токсичність для новонароджених годування груддю протипоказане під час лікування тіотепою.

Фертильність.

Як більшість алкілуючих агентів, тіотепа може негативно вплинути на чоловічу та жіночу фертильність. Пацієнти-чоловіки повинні здійснити кріоконсервацію сперми до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб ТІОТЕПА-ВІСТА впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Побічні реакції у вигляді запаморочення, головного болю та помутніння зору можуть впливати на ці функ= ції.

Спосіб застосування та дози.

Перед трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин прийом лікарсько= го засобу повинен контролювати лікар, який має відповідний досвід.

Дозування.

Лікарський засіб ТІОТЕПА-ВІСТА призначається у комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами пацієнтам із гематологічними захворюваннями або солідними пухлинами перед ТГСК.

Дозування лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА для дорослих та педіатричних пацієнтів визначається відповідно до типу ТГСК (аутологічна чи алогенна) та захворювання.

Дорослі.

АУТОЛОГІЧНА ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ГЕМОПОЕТИЧНИХ СТОВБУРОВ= ИХ КЛІТИН (ТГСК).

Гематологічні захворювання.

Рекомендована доза при гематологічних захворюваннях коливається від 125 мг/м²/добу (3,38 мг/кг/добу) до 300 мг/м²/добу (8,10 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять від 2 до 4 д= нів послідовно до аутологічної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максималь= ну кумулятивну дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) протягом усього періоду лікування.

ЛІМФОМА.

Рекомендована доза коливається від 125 мг/м²/добу (3,38 мг/кг/добу) до 300 мг/м²/добу (8,10 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яка вводиться від 2 до 4 днів поспіль до аутологічної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) протягом усього періоду лікува= ння.

ЛІМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ (ЦНС).

Рекомендована доза становить 185 мг/м²/добу (5 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять протягом 2 днів поспіль пе= ред проведенням аутологічної ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумуляти= вну дозу 370 мг/м² (10 мг/кг), протягом усього періоду лікуванн= я.

МНОЖИННА МІЄЛОМА.

Рекомендована доза коливається від 150 мг/м²/добу (4,05 мг/кг/добу) до 250 мг/м²/добу (6,76 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять протягом 3 днів поспіль перед аутологічною ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) протягом усього періоду лікува= ння.

Солідні пухлини.

Рекомендована доза при солідних пухлинах коливається від 120 мг/м²⁼/добу (3,24 мг/кг/добу) до 250 мг/м²/добу (6,76 мг/кг/добу), поді= лена на одну або дві щоденні інфузії, які вводять від 2 до 5 днів поспіль до проведення аутологічної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максималь= ну кумулятивну дозу 800 мг/м² (21,62 мг/кг) протягом усього періоду лікування.

РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ.

Рекомендована доза коливається від 120 мг/м²/добу (3,24 мг/кг/добу) до 250 мг/м²/добу (6,76 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яка вводиться від 3 до 5 днів поспіль до аутологічного ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 800 мг/м² (21,62 мг/кг) протягом усього періоду лікува= ння.

ПУХЛИНИ ЦНС.

Рекомендована доза коливається від 125 мг/м²/добу (3,38 мг/кг/добу) до 250 мг/м²/добу (6,76 мг/кг/добу), розділена на 1 = або 2 щоденні інфузії, які вводять від 3 до 4 днів поспіль перед проведенням аутологічної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу = 750 мг/м² (20,27 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

РАК ЯЄЧНИКІВ.

Рекомендована доза становить 250 мг/м²/добу (6,76 мг/кг/добу= ) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять за 2 дні поспіль до аутологічної ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 500 мг/м² (13,51 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

ПУХЛИНИ ГЕРМІНАЦІЙНИХ КЛІТИН.

АЛОГЕННА ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ГЕМОПОЕТИЧНИХ СТОВБУРОВИХ КЛІТИН (ТГСК). Гематологічні захворювання.

Рекомендована доза при гематологічних захворюваннях становить від 185 м= г/м²/добу (5 мг/кг/добу) до 481 мг/м²/добу (13 мг/кг/добу), поділена = на 1 або 2 щоденні інфузії, які вводять від 1 до 3 дні поспіль до алогенної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 555 мг/м² = ;(15 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

ЛІМФОМА.

Рекомендована доза при лімфомі становить 370 мг/м²/добу (10 мг/кг/добу), розділена на 2 добові інфузії перед алогенною ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 370 мг/м² = ;(10 мг/кг) протягом усього періоду лікування. МНОЖИННА МІЄЛОМА.

Рекомендована доза становить 185 мг/м²/добу (5 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії перед алогенною ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 185 мг/м² (5 мг/кг) протягом усього періоду лікування.

ЛЕЙКЕМІЯ.

Рекомендована доза коливається від 185 мг/м²/добу (5 мг/кг/д= обу) до 481 мг/м²/добу (13 мг/кг/добу), поділена на одну або дві щоденні інфузії, які вводять від 1 до 2 днів поспіль перед алогенною ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 555 мг/м²= (15 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

ТАЛАСЕМІЯ.

Рекомендована доза становить 370 мг/м²/добу (10 мг/кг/добу), розділена на 2 щоденні інфузії, які вводять перед алогенною ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 370 мг/м² = ;(10 мг/кг), протягом всього періоду лікування.

Педіатричні пацієнти.

АУТОЛОГІЧНА ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ГЕМОПОЕТИЧНИХ СТОВБУРОВ= ИХ КЛІТИН (ТГСК).

Солідні пухлини.

Рекомендована доза при солідних пухлинах коливається від 150 мг/м²⁼/добу (6 мг/кг/добу) до 350 мг/м²/добу (14 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять від 2 до 3 послідовних днів до проведення аутологічної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максималь= ну кумулятивну дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) протягом усього пері= оду лікування.

ПУХЛИНИ ЦНС.

Рекомендована доза коливається від 250 мг/м²/добу (10 мг/кг/добу) до 350 мг/м²/добу (14 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять протягом 3 днів поспіль перед проведенням аутологічної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максималь= ну кумулятивну дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) протягом усього пері= оду лікування.

АЛОГЕННА ТГСК.

Гематологічні захворювання.

Рекомендована доза при гематологічних захворюваннях становить від 125 м= г/м²/добу (5 мг/кг/добу) до 250 мг/м²/добу (10 мг/кг/добу), поділена = на 1 або 2 щоденні інфузії, які вводять від 1 до 3 дні поспіль до алогенної ТГСК залежно від комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 375 мг/м² = ;(15 мг/кг) протягом усього періоду лікування.

ЛЕЙКЕМІЯ.

Рекомендована доза становить 250 мг/м²/добу (10 мг/кг/добу), розділена на 2 добові інфузії, які вводять перед алогенною ТГСК, не перевищ= уючи загальну максимальну кумулятивну дозу 250 мг/м² (10 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

ТАЛАСЕМІЯ.

Рекомендована доза коливається від 200 мг/м²/добу (8 мг/кг/д= обу) до 250 мг/м²/добу (10 мг/кг/добу), поділена на 2 щоденні інфузії, які вводять перед алогенною ТГСК, не перевищуючи загальну максимал= ьну кумулятивну дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) протягом усього періо= ду лікування.

РЕФРАКТЕРНА ЦИТОПЕНІЯ.

Рекомендована доза становить 125 мг/м²/добу (5 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять протягом 3 днів поспіль пе= ред алогенною ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 375 мг= /м² (15 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

ГЕНЕТИЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ.

Рекомендована доза становить 125 мг/м²/добу (5 мг/кг/добу) у вигляді одноразової добової інфузії, яку вводять протягом 2 днів поспіль пе= ред алогенною ТГСК, не перевищуючи загальну максимальну кумулятивну дозу 250 мг= /м² (10 мг/кг), протягом усього періоду лікування.

СЕРПОПОДІБНОКЛІТИННА АНЕМІЯ.

Особливі групи населення.

Порушення функції нирок.

Дослідження у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. Оскіль= ки тіотепа та її метаболіти погано виводяться із сечею, зміна дози не потрібна пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю. Проте рекомендуєть= ся дотримуватися обережності під час застосування лікарського засобу.

Порушення функції печінки.

Дослідження у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Оскі= льки тіотепа метаболізується головним чином у печінці, слід бути обережними при застосуванні лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА пацієнтам із наявними порушен= нями функції печінки, особливо у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Не рекомендується зміна дози при тимчасових змінах показників печінки.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-= family: Calibri;mso-fareast-language:UK'>

Пацієнти літнього віку.

Застосування тіотепи пацієнтам літнього віку спеціально не досліджувало= ся. Однак у клінічних дослідженнях частка пацієнтів віком від 65 років отримува= ла ту саму кумулятивну дозу, що й інші пацієнти. Коригування дози не вважалося необхідним.

Спосіб застосування.

Лікарський засіб ТІОТЕПА-ВІСТА повинен вводити кваліфікований медичний персонал у вигляді 2‑4-годинної внутрішньовенної інфузії через центральний венозний катетер. Кожен флакон із 100 мг тіотепи необхідно розвести в 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Загальний об’єм відновлених флаконів для введення слід додатково розвести в 500 мл натрію хлориду 9 мг/= мл (0,9 %) розчин для ін’єкцій перед введенням (1000 мл, якщо доза вище 5= 00 мг). У педіатричних пацієнтів, якщо доза нижча за 250 мг, відповідний об’єм натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій, можна використову= вати для отримання кінцевої концентрації тіотепи. Інструкції щодо розведення та подальшого розведення перед застосуванням дивись нижче.

Запобіжні заходи, які необхідно вжити перед роботою або введенням лікарського засобу Можуть виникнути місцеві реакції, пов’язані з випадковим потраплянням лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА на шкі= ру. Тому при приготуванні розчину для інфузій рекомендується використовувати ру= кавички. Якщо розчин лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА випадково потрапив на шкіру, ш= кіру необхідно негайно ретельно промити водою з милом. Якщо розчин випадково потрапив на слизові оболонки, їх необхідно ретельно промити водою (дивись нижче).

Приготування ТІОТЕПА-ВІСТА.

Необхідно враховувати процедури належного поводжен= ня та утилізації щодо протипухлинних лікарських засобів. Усі процедури приготування вимагають суворого дотримання асептичних методів, переважно з використанням захисного кожуха з вертикальним ламінарним потоком повітря.

Як і з іншими цитотоксичними сполуками, слід бути обережними під час роботи та приготування розчинів ТІОТЕПА-ВІСТА, щоб уникн= ути випадкового контакту зі шкірою або слизовими оболонками. Можуть виникнути місцеві реакції, пов’язані з випадковим потраплянням розчину лікарського за= собу ТІОТЕПА-ВІСТА. При приготуванні розчину для інфузій рекомендується використовувати рукавички. Якщо розчин випадково потрапив на шкіру, шкіру необхідно негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо розчин лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА випадково потрапив на слизові оболонки, їх необхідно ретельно промити водою.

Відновлення ТІОТЕПА-ВІСТА 100 мг.

Лікарський засіб ТІОТЕПА-ВІСТА необхідно розвести = 10 мл стерильної води для ін’єкцій. За допомогою шприца з голкою в асептичних умовах потрібно набрати 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Ввести вміст шп= рица у флакон через гумову пробку. Вийняти шприц і голку та перемішати вручну шл= яхом повторних переворотів. Необхідно використовувати тільки безбарвні розчини б= ез будь-яких частинок. Відновлені розчини іноді можуть проявляти опалесценцію, такі розчини все ще можна вводити.

Подальше розведення в інфузійному пакеті/флаконі.<= /span>

Приготований розчин є гіпотонічним, його необхідно додатково розбавити перед введенням 500 мл хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 = ;%) розчину для ін’єкцій (1000 мл, якщо доза перевищує 500 мг) або відповідним об’ємом натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), щоб отримати кінцеву концентра= цію ТІОТЕПА-ВІСТА від 0,5 до 1 мг/мл.

Застосування.

Перед введенням розчин для інфузій ТІОТЕПА-ВІСТА необхідно візуально перевірити на наявність твердих частинок. Розчини, що містять осад, слід утилізувати.

Перед і після кожної інфузії катетерну магістраль = слід промити приблизно 5 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’є= кцій.

Інфузійний розчин необхідно вводити пацієнтам за допомогою інфузійного набору, оснащеного вбудованим фільтром 0,2 мкм. Фільтрування не впливає на ефективність розчину.

Діти.

Лікарський засіб застосовується для лікування дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Симптоми. Досвіду передозування лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА немає. Найважливішими побічними реакціями, які очікуються у р= азі передозування, є мієлоабляція та панцитопенія.

Лікування. Антидоту для лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА немає. Рекомендовано контролювати гематологічну картину крові пацієнтів та вживати відповідних підтримуючих заходів.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Серйозні токсичні ефекти, пов’язані з гематологічною, печінковою та дихальною системами, розглядалися як очікувані наслідки лікування та процесу трансплантації. До них належать інфекції та хвороба «трансплантат проти хазяїна», які, хоча і не пов’язані безпосередньо, були основними причинами захворюваності та смертності, особливо при алогенній ТГСК.

Найчастіші побічні реакції, про які повідомлялося: інфекції, цитопенія, гостра хвороба «трансплантат проти хазяїна» та хронічна хвороба «трансплант= ат проти хазяїна», шлунково-кишкові розлади, геморагічний цистит та запалення слизової оболонки.

Лейкоенцефалопатія.

Спостерігалися випадки лейкоенцефалопатії після застосування лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА у дорослих та педіатричних пацієнтів, які раніше отримували багаторазову хіміотерапію, включаючи метотрексат та променеву терапію. Деякі випадки мали летальний результат.

Перелік побічних реакцій представлено в табли= цях нижче.

Дорослі.

Побічні реакції, які, принаймні, можливо, пов’язані з лікуванням тіотеп= ою, про які повідомлялося у дорослих пацієнтів як про поодинокі випадки, наведе= но нижче за класами систем органів і частотою. У кожній групі частота побічних реакцій представлена в порядку зменшення серйозності. Частота визначається = як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/ 1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

Системо-органний клас	Дуже часто<= o:p>	Часто<= o:p>	Нечасто<= o:p>	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Підвищ= ена сприйнятли-вість до інфекції.<= o:p> Сепсис= .		Синдром токсичного шоку.<= o:p>
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворен-ня(включаючи кісти та поліпи)		Вторин= на злоякісна пухлина, пов'язана з лікуванням.
З боку крові та лімфатичної системи	Лейкопенія.<= /p> Тромбоцитопе-нія.<= o:p> Фебрильна нейтропенія.<= o:p> Анемія.<= /p> Панцитопенія.<= /p> Гранулоцито-пенія.<= o:p>
З боку імунної системи	Гостра хвороба «трансплантат проти хазяїна». Хронічна хвороба «трансплантат проти хазяїна».	Гііперчутливість<= /p>
З боку ендокринної системи		Гіпопітуїтаризм.<= /p>
З боку обміну речовин, метаболізму	Анорексія.<= /p> Зниження апетиту.<= o:p> Гіперглікемія.<= /p>
З боку психіки	Сплутаність свідомості.<= o:p> Зміни психічного стану.<= o:p>	Тривога<= /p>	Делірій.<= /p> Нервозність.<= /p> Галюцинації.<= /p> Ажитація.<= /p>
З боку нервової системи	Запаморочення.<= /p> Головний біль.<= /p> Розмитість зору.<= /p> Енцефалопатія.<= /p> Судоми.<= /p> Парестезії.<= /p>	Внутрішньоче-репна аневризма.<= o:p> Екстрапірамідні розлади.<= o:p> Когнітивні розлади.<= o:p> Крововилив у мозок.<= o:p>		Лейкоенцефало-патія.<= o:p>
З боку органів зору	Кон’юнктивіт.<= /p>	Катаракта.<= /p>
З боку органів слуху та вестибуляр-ного апарату<= /span>	Порушення слуху.<= /p> Ототоксичність.<= /p> Шум у вухах.<= /p>
З боку серця	Аритмія.<= /p>	Тахікардія.<= /p> Серцева недостатність.<= o:p>	Кардіоміопа-тія.<= /p> Міокардит.<= /p>
З боку судинної системи	Лімфедема.<= /p> Артеріальна гіпертензія.<= o:p>	Крововиливи.<= /p> Емболія.<= /p>
З боку респіратор-ної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>	Синдром ідіопатичної пневмонії.<= o:p> Епістаксис.<= /p>	Набряк легенів.<= /p> Кашель.<= /p> Пневмоніт.<= /p>	Гіпоксія.<= /p>
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота.<= /p> Стоматит.<= /p> Езофагіт.<= /p> Блювання.<= /p> Діарея.<= /p> Диспепсія.<= /p> Біль у животі.<= /p> Ентерит.<= /p> Коліт.<= /p>	Запор.<= /p> Перфорація шлунково-кишкового тракту. Ілеус.<= /p>	Виразки шлунково-кишкового тракту.<= o:p>
З боку печінки і жовчовивід-них шляхів	Венооклюзійна хвороба печінки.<= o:p> Гепатомегалія.<= /p> Жовтяниця.<= /p>
З боку шкіри та підшкірної клітковини=	Висипання.<= /p> Свербіж.<= /p> Алопеція.<= /p>	Еритема.<= /p>	Порушення пігментації.<= o:p> Еритродер-мічний псоріаз.<= o:p>	Тяжкі токсичні шкірні реакції, включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу.
З боку опорно-рухової системи та сполучної ткани= ни	Біль у спині.<= /p> Міалгія.<= /p> Артралгія.<= /p>
З боку нирок та сечовидільної системи=	Цистит геморагічний.<= o:p>	Дизурія.<= /p> Олігурія.<= /p> Ниркова недостатність.<= o:p> Цистит.<= /p> Гематурія.<= /p>
З боку репродуктив-ної системи та функції молочн= их залоз<= /p>	Азооспермія.<= /p> Аменорея.<= /p> Вагінальна кровотеча.<= o:p>	Симптоми менопаузи.<= o:p> Безпліддя жіноче.<= o:p> Чоловіче безпліддя.<= o:p>
Загальні розлади та реакції у місці введення	Пірексія.<= /p> Астенія.<= /p> Озноб.<= /p> Генералізова-ний набряк.<= o:p> Запалення в місці ін'єкції.<= o:p> Біль у місці ін’єкції.<= o:p> Запалення слизової.<= o:p>	Поліорганна недостатність.<= o:p> Біль.<= /p>
Лабораторні показники	Збільшення маси тіла.<= o:p> Підвищення білірубіну крові.<= o:p> Підвищення трансаміназ.<= o:p> Підвищення амілази крові.<= o:p>	Підвищення рівня креатиніну крові.<= o:p> Підвищення сечовини крові.<= o:p> Підвищення гамма-глутамілтрансферази. Підвищення лужної фосфатази крові.<= o:p> Підвищення аспартатаміно-трансферази.

Педіатричні пацієнти.=

Побічні реакції, які, принаймні, можливо, пов’язан= і зі застосуванням лікарського засобу ТІОТЕПА-ВІСТА, про які повідомлялося у педіатричних пацієнтів як про поодинокий випадок, наведено нижче за класами систем органів і частотою. У кожній групі частота побічних реакцій представ= лена в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/ 1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота неві= дома (не можна оцінити за наявними даними).

Системо-органний клас	Дуже часто<= o:p>	Часто<= o:p>	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Підвищ= ена сприйнятливість до інфекції. Сепсис.<= o:p>	Тромбоцитопеніч-на пурпура.<= o:p>
Доброя= кісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)<= /i>		Вторин= на злоякісна пухлина, пов'язана з лікуванням.
З боку крові та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія. Фебрильна нейтропенія. Анемія. Панцитопенія. Гранулоцитопенія.<= /p>
З боку імунної системи	Гостра хвороба «трансплантат проти хазяїна». Хронічна хвороба «трансплантат проти хазяїна».<= /p>
З боку ендокринної системи	Гіпопітуїтаризм. Гіпогонадизм. Гіпотиреоз.
З боку обміну речовин, метаболізму	Анорексія. Гіперглікемія.<= o:p>
З боку психіки	Зміни психічного стану.<= o:p>	Психічні розлади.<= o:p>
З боку нервової системи	Головний біль. Енцефалопатія. Судоми. Крововилив у мозок. Порушення пам’яті. Парези.<= /p>	Атаксія.<= /p>	Лейкоенцефалопатія.<= o:p>
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Порушення слуху.<= /p>
З боку серця	Зупинка серця.<= /p>	Серцево-судинна недостатність. Серцева недостатність.
З боку судинної системи	Кровотеча.<= /p>	Артеріальна гіпертензія.<= o:p>
З боку респіраторної системи, органів грудної кл= ітки та середостіння<= /p>	Пневмоніт.<= /p>	Синдром ідіопатичної пневмонії. Легенева кровотеча. Набряк легенів. Епістаксис. Гіпоксія. Зупинка дихання.<= o:p>	Легенева артеріальна гіпертензія.<= o:p>
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота. Стоматит. Блювання. Діарея. Біль у животі.	Ентерит.<= /p> Кишкова непрохідність.<= o:p>
З боку печінки і жовчовивідних шляхів=	Веноокклюзійна хвороба печінки.<= o:p>	Печінкова недостатність.<= o:p>
З боку шкіри та підшкірної клітковини=	Висипання. Еритема. Десквамація. Порушення пігментації.		Тяжкі токсичні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.<= o:p>
З боку опорно-рухової системи та сполучної ткани= ни	Затримка росту.<= /p>
З боку нирок та сечовидільної системи=	Розлади сечового міхура.<= o:p>	Ниркова недостатність. Цистит геморагічний.
Загальні розлади та реакції у місці введення	Пірексія. Запалення слизової. Біль. Поліорганна недостатність.=
Лабораторні показники	Підвищення білірубіну крові. Підвищення трансаміназ. Підвищення рівня креатиніну в крові. Підвищення аспартатамінотрансферази. Підвищення аланінамінотрансферази.<= o:p>	Підвищення вмісту сечовини в крові. Порушення рівня електролітів кров= і. Підвищення коефіцієнту протромбінового часу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармац= евтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомля= ти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

Термін придатності. 24 місяці.

Після відновлення.

Хімічна та фізична стабільність під час використання після розчинення б= ула продемонстрована протягом 8 годин.

Зберігати при температурі 2‑8 °C.

Після розведення.

Хімічна та фізична стабільність під час використання після розведення б= ула продемонстрована протягом 24 годин при зберіганні при температурі 2‑8= °C та протягом 4 годин при зберіганні при температурі 25 °C.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-= family: Calibri;mso-fareast-language:UK'>

З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно після розведення. Якщо препарат не використовується негайно, відповідальніст= ь за умови та час зберігання перед використанням покладається на лікаря, зазвичай вони не мають бути довше вищезазначених умов після розведення в контрольова= них, асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8°С. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Тіотепа нестійка в кислому середовищі.

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрі= м тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 100 мг порошку у флаконі;&n= bsp;по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник= .

ЕйчДаблЮАй фарма сервісез ГмбХ

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Штрассбургер Штрассе 77, Урлоффен, Аппенвайєр, Баден-Вюртемберг, 77767, Німеччина