ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

<= /span>

ФЛУДАРАБІН АККОРД<= o:p>

(FLUDARABINE ACCOR= D)

<= /o:p>

Склад:= <= /span>

діюча речовина: флударабіну фосфат;

1 мл концентрату містить флударабіну фосфату 25 мг;

флакон об’ємом 2 мл містить 50 мг флударабіну фосфату;=

допоміжні речовини: маніт (Е 42= 1), динатрію фосфат дигідрат, вода для і= н’єкцій.

<= /o:p>

Лікарська фо= рма. Концентрат для розчину для ін’єкцій або інфузій.=

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка коричнево-жовтий розчин у флаконі з прозорого скла. Розчин повинен бути практично вільним від частинок.=

Фармакотерап= евтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги пурину. Код ATХ L01B B05.

<= /o:p>

Фармакологічні властивості.<= /p>
Фармакодинам= іка.

Механізм дії=

Лікарський засіб Флударабін Ак= корд містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну       (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2Ф-ара= -АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімер= азу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ = та, як наслідок, зниження синтезу білка.

Хоча деякі аспекти механізму д= ії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК= та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин й інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

Клінічна ефективність і безпека

У третій фазідослідження, яке здійснювалося із залученням пацієнтів= з раніше не лікованим    В-клітинним хронічним лімфолейкозом, у якому порівнювалося лікування препаратом Флударабін Аккорд з лікуванням хлорамбуцилом мг/м² кожні 4 тижніу 195 та 199 пацієнтів відповідно, було отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції = на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування після здійснення терапії першого ряду препаратом Флударабін Аккорд порівняно з лікуваннямхлорамбуцилом (61,1 % проти 37,6 % та,9 % проти 3,4 % відповідностатистично значно довша тривалість відповіді на лікув= ання (19 проти<= /span> 12,2 місяцяй час до прогресування захворювання проти 13,2 місяцяу групі пацієнтів, яким застосовували флударабін. Медіана виживання пацієнтів в = обох групах становила 56,1 місяця для групи пацієнтів, як= им застосовували флударабін, та 55,1 місяця для групи пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил; незначна різниця також була продемонстрована щодо загального стану пацієнтів. Відсоток пацієнтів, у яких спостерігався розвиток токсичних реакцій, був порівнянним із таким у пацієнтів, яким застосовували= флударабін (89,7 , та у пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил,9 %). Тоді як різ= ниця у загальному відсотку гематологічної токсичності не була суттєвою між двома групами, у значно більшого відсотка пацієнтів, які застосовували флударабін, виникла токсичність лейкоцитів,0054) та лімфоцитів (p =3D 0,0240), порівняно з групою пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU;mso-no-proof:yes'>. Відсоток пацієнтів, у яких вин= икли такі побічні реакції, як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі пацієнт= ів, яким застосовували флударабін (p <= ; 0,0001, p < 0,0001 та p =3D 0,0489 відповідно<= /span>), ніж у групі пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил. Повідомляли також про значно менший відсоток токсичного ураження печінки (p =3D 0,0487) у групі пацієнтів, яким застосовували флударабіну фосфат, порівняно з групою пацієн= тів, яким застосовували хлорамбуцил.=

У пацієнтів, які із самого початку добре реагува= ли на лікування флударабіном, ймовірна гарна реакція на монотерапію препаратом= Флударабін Аккорд у подальшому.

У процесі рандомізованого дослідження флударабіну порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізономЦАП) із залученням 208 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-no-proof:yes'>пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) у стадії В а= бо С за Binet у підгрупі = зі 103 пацієнтів, я= ким раніше здійснювали лікування, були отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування б= ув вищим при застосуванні флударабіну порівняно з ЦАП % проти 26 та 13 % проти 6 % відповіднотривалість відповіді на лікуваннята загальний показник виживання були подібними при застосуванні флударабі= ну та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 місяців, кількість летальних випадків становила 9 (флударабін) проти 4 (ЦАП).

Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому були використані тільки дані за 6 місяців п= ісля початку лікування, виявлено різницю між кривими виживання у групі із застосуванням флударабіну та в групі із застосуванням ЦАП на користь групи = із застосуванням ЦАП − у підгрупі пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували лікування.

Фармакокінет= ика.

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) у плазмі та сечі

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсн= ої ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (флударабін, 2Ф-ара-АМФ= ).

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-= А та ефективністю лікування пацієнтів, хворих на рак.

Однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.<= /o:p>

Розподіл та метаболізм

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швид= ко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А).

Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речов= ини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг/м², пацієнтам із ХЛЛ, протягом 30 хв середнє зн= ачення максимальної концентрації 2Ф-ара-А у плазмі крові становило 3,5-3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію із середнім значенням максимальних рівнів 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчий рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальний рівень знижується упродовж трьох фармакокінетичних фаз із початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення – 1-2 години та кінце= вим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.

Порівняння фармакокінетичних д= аних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми крові, що становить 79±40&nb= sp;мл/хв/м² (2,2±1,2 мл/хв/кг), та середнє значення об’єму розподілу, що становить 83±55 л/м² (2,4±1,6&nbs= p;л/кг). Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного= та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А у плазмі кров= і та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшуються лінійно разом = із дозою, тоді як період напіввиведення, кліренс із плазми крові та об’єм розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійн= ий характер залежності від дози.

Виведення

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою ³Н-2Ф-ара= -АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

Особливості у деяких пацієнтів

В осіб із порушеннями функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків плазми людини in vitro не виявили виразної тен= денції зв’язування 2Ф-ара-А з білками.

Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату в клітині=

2Ф-ара-А активно транспортується в лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ-пацієнтів спостерігався у середньому через 4 години та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах був завж= ди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові, що вказує на кумуляцію в цільових ділянках. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vit= ro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внасл= ідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається= із середнім періодом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 години.

= Доклінічні дані з безпеки

Системна токсичність

При здійсненні досліджень гост= рої токсичності застосування одноразових доз флударабіну фосфату, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу, призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летального наслідку. Як й очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування цього препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову оболонку шлунково-кишкового трак= ту, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні реакції тяжкого ступеня у пацієн= тів спостерігалися при застосуванні дози, що наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3-4) та включали в себе тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Передозування»).

Дослідження системної токсично= сті після багаторазового застосування флударабіну фосфату також продемонстрували очікувані реакції зі швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася зі збільшенням дози та тривалості застосування; зміни, які спостерігалися, заг= алом розглядалися як оборотні. Досвід терапевтичного застосування флударабіну вк= азує на подібний токсикологічний профіль у людей, хоча у них спостерігалися додаткові побічні реакції, такі як нейротоксичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Ембріотоксичність

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному введенні тваринам (щурам і кроликам) показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну фосфату, яка проявлялася у мальформаціях скелета, втраті маси плода та післяімплантаційн= ій загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається, перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування препарату Флударабін Аккорд пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у= людей (див. розділ «Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю»).

Генотоксична дія, онкогенність

Було виявлено, що флударабіну фосфат призводить до ДНК-ушкодження під = час дослідження сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації під час цитогенетичного дослідження in vitro та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тесті= in vivo на мишах. Мутагенна дія флударабіну фосфату не виявилася у процесі досліджень мутації генів, а тако= ж у тесті домінантних леталей у мишей-самців. Таким чином, мутагенна дія була п= родемонстрована у соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.

Відома активність флударабіну фосфату на ДНК-рівні, а результати досліджень на мутагенність лежать в основі підозри на онкогенність препарат= у. Жодних досліджень на тваринах, які б безпосередньо були спрямовані на визначення онкогенності препарату, не проводилося, оскільки підозру щодо більшого ризику виникнення інших пухлин внаслідок терапії флударабіну фосфа= ту можна верифікувати (перевірити) виключно за допомогою епідеміологічних даних.

Місцева переносимість

Відповідно до результатів, отриманих у процесі досліджень на тваринах із внутрішньовенним введенн= ям флударабіну фосфату, жодного значного подразнення у місці введення препарат= у не очікується. Навіть у разі невідповідного введення жодних релевантних місцев= их подразнень після паравенозного, внутрішньоартеріального та внутрішньом’язов= ого застосування водного розчину, що містив 7,5 мг флударабіну фосфату/мл, не спостерігалося.

Подібність природи уражень, що спостерігалися у шлунково-кишковому тра= кті після внутрішньовенного або внутрішньошлункового застосування у процесі досліджень на тваринах, дає можливість припустити, що ентерит, спричинений флударабіну фосфатом, є системним ефектом.

Клінічні характеристики.<= /span>

Показання.

Лікування В-клітинного хронічн= ого лімфолейкозу (ХЛЛ) у дорослих пацієнтів із достатнім резервом кісткового мо= зку.

Терапію першого ряду препарато= м Флударабін Аккорд слід здійснювати тільки дорослим пацієнтам із прогресуючим захворюва= нням, стадії III/IV за Райя (стадія С за Біне) або стадії І/ІІ за Райя (стадія А/= В за Біне), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

Протипоказан= ня.<= /span>

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компоненті= в лікарського засобу.

Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /span>

У процесі клінічних досліджень при застосуванні флударабіну разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (= ХЛЛ) спостерігався неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат Флударабін Аккорд у комбінації з пентостатином.

Терапевтична ефективність флударабіну може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування флударабіну в комбін= ації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) в лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C у плазмі крові та швидкість елімінації Ara-CТР не відзначалось.

Особливості застосування.

Мієлосупресі= я

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували флударабіном. У = першій фазі дослідження внутрішньовенного введення препарату дорослим пацієнтам із солідними пухлинами середній період досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів), тромбоцитів – 16 днів (у межах= від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, я= ке спричинило мієлосупресію.

Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, застосування флударабіну фосфа= ту потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є сильнодіючим протипухлинним засобом із можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препара= том Флударабін Аккорд, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності.

Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові.<= o:p>

Повідомлялося про декілька випадків трилінійної гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Такі епізоди спостерігали= ся як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніш= е не лікувався.

Як і при застосува= нні інших цитотоксичних препаратів, слід уважно підходити до питання про подаль= ше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.

Аутоімунні я= вища

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося= про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, аутоімунних явищ (див. розділ «Побічні реакції») під час або після лікування препаратом= Флударабін Аккорд. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом ФлударабінАккорд спостерігався рецидив гемолітичного процесу.

У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити застосування флударабіну фосфату. Найпоширенішим лікуванням аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних препаратів.

Порушення функції печінки

Флударабіну фосфат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки через ри= зик гепатотоксичності. Флударабіну фосфат слід застосовувати лише тоді, коли передбачувана користь перевищує будь-який потенційний ризик. Потрібно уважно спостерігати за цими пацієнтами для виявлення ознак підвищеної токсичності = та, якщо є показання, змінити дозу або припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нейротоксичн= ість

Вплив тривалого застосування флударабіну фосфату на центральну нервову систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно трив= алих періодів лікування (до 26 курсів терапії).

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.

При застосуванні високих доз п= ід час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення флударабіну супроводжувалося серйозними неврологіч= ними ефектами, включаючи сліпоту, кому та летальний наслідок. Симптоми з’являлися через 21-60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи зафіксовано у 36 % пацієнтів, як= им вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м²/добу протягом 5-7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжке токсичне ураження централ= ьної нервової системи траплялося рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. розділ «Побічні реакції»).

Постмаркетинговий досвід застосування флударабіну свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше або пізніше порівняно з випадками, зареєстрованими під час клінічних досліджень= .

Введення флударабіну може бути пов’язано із виникненням лейкоенцефалоп= атії, гострою токсичною лейкоенцефалопатією або синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії.

Це може статися:

– при дотриманні рекомендованої дози:

·        &nb= sp;           коли флударабін вводять після або у комбінації з препаратами, які, як відомо, повʾязан= і з виникненням лейкоенцефалопатії, із гострою токсичною лейкоенцефалопатією аб= о із синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії;

·        &nb= sp;           коли флударабін вводять пацієнтам з іншими факторами ризику, такими як опромінення черепа а= бо тіла загалом, гемопоетичної клітинної трансплантації, хвороби «трансплантат проти хазяїна», ниркової недостатності або печінкової енцефалопатії;

– при дозах вище, ніж рекомендована доза.

Симптоми лейкоенцефалопатії, гострої токсичної лейкоенцефалопатії або синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії можуть включати головний біль, нудоту і блювання, судоми, порушення зору, такі як втрата зору, зміна сенсо= рної системи та осередковий неврологічний дефіцит. Додаткові ефекти включають не= врит зорового нерва, сплутаність свідомості, сонливість, збудження, парапарез/кв= адрипарез, м’язову спастичність і нетримання сечі.

Лейкоенцефалопатія/гостра токсична лейкоенцефалопатія/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії можуть бути незворотними, небезпечними для життя= або летальними. При підозрі на виникнення цих захворювань слід припинити застос= ування лікарського засобу Флударабін Акко= рд.

Пацієнтів слід контролювати шляхом сканування мозку, переважно із використанням МРТ. Якщо діагноз підтвердиться, терапію флударабіном слід припинити.

Синдром лізи= су пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ-пацієнтів із великою масою пухлини. Оскіль= ки застосування флударабіну може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, а під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.

Реакція «трансплантат проти хазяїна»

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяї= на») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікува= ли флударабіном. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зваж= аючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або прой= шли лікування флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри

Повідомлялося про посилення або раптове загострення вже існуючих ракових уражень шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування препарат= ом Флударабін Аккорд.

Ослаблений с= тан здоров’я

Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати флударабін з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопен= ія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіц= итом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.

Порушення функції нирок

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів із порушеннями функції ни= рок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну знаходиться у межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50&nb= sp;% і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів. Лікування препаратом Фл= ударабін Аккорд протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 м= л/хв.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування флударабіну пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років потрібно вимірювати клі= ренс креатиніну до початку лікування (див. розділ= «Спосіб застосування та дози», підрозділ «Пацієнти із порушеннями функції нирок»).

Вагітніст= ь

Флударабін не слід застосовува= ти під час вагітності, якщо його застосування не є необхід= ним (наприклад, небезпечна для життя ситуація, жодне альтернативне безпечне лікування неможливе без шкоди для терапевтичної користі, лікування не можна уникнути). Флударабін має потенційний негативний вплив препарату на плід (д= ив. розділи «Фармакологічні властивості» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Застосовувати флударабін вагітним можна тільки тоді, ко= ли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам слід уникати вагітності= під час терапії флударабіном.

Жінок репродуктивного віку нео= бхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Контрацепція

Жінки та чоловіки репродуктивн= ого віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Щеплення

Під час та після лікування флударабіном слід уникати щеплень живими вакцинами.

Повторне лікування після початкового лікування флударабіном=

Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флударабін Акк= орд на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію флударабіно= м, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування флударабі= ном, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.<= /span>

Допоміжні речовини

Кожен флакон лікарського засобу Флударабін Аккорд містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто фактично «не містить натрію».<= /p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Репродуктивна функція

Пацієнтів репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовува= ти ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 міся= ців після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Вагітність

Дані доклінічних досліджень, я= кі здійснювалися на щурах, продемонстрували проходження флударабіну фосфату та метаболітів через плацентарний бар’єр.

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному застосуванні у щурів та кролів вказ= ують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендова= них терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Існують дуже обмежені дані щодо застосування флударабіну вагітним жінкам у І триместрі вагітності.

Флударабіну фосфат не слід застосовувати під час вагітності, якщо його застосування не є необхід= ним (наприклад, небезпечна для життя ситуація, жодне альтернативне безпечне лікування неможливе без шкоди для терапевтичної користі, лікування не можна уникнути). Флударабін має потенційний негативний вплив препарату на плід (д= ив. розділи «Фармакологічні властивості» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Застосовувати флударабін вагітним можна тільки тоді, ко= ли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат або його метаболіти у грудне молоко.

Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/а= бо його метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко.

Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджени= х, які знаходяться на грудному вигодовуванні, флударабін протипоказаний до застосування жінкам, які годують г= руддю.

<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом = або з іншими механізмами.

Флударабін може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки = при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища, як втома, слабкість, п= орушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.

<= /o:p>

Спосіб застосування та дози.=

Дозування

Рекомендована доза становить 2= 5 мг флударабіну фосфату на 1 м² площі поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів.

Необхідну дозу розчину (розраховану відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу п= отім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Альтернативно необхідну дозу для інфузій, набрану в шприц, розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводять протягом приблизно 30 хв.=

Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та переносимості препарату.

Пацієнтам із ХЛЛ препарат флударабін слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді на лікування (повна або часткова ремісі= я, яка зазвичай досягається через 6 курсів), після цього слід припинити застосуван= ня препарату.

Особливі гру= пи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції нирок

При застосуванні флударабіну пацієнтам із нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах 30-70 мл/хв, дозу препарату потрі= бно зменшити до 50 %, а для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретел= ьний моніторинг гематологічних показників (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Лікування флударабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (д= ив. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату Флударабін Аккорд пацієнтам із порушеннями функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів= (див. також розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність флударабіну дітям віком до 18 років не встановлені. Тому лікарський засіб Флударабін Аккорд не рекомендується застосовувати дітям.

Спосіб застосування

Призначати флударабін повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Наполегливо рекомендується застосовувати лікарський засіб Флударабін Аккорд тільки внутрішньовенно.

Про випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні флударабіну паравенозно, не повідомлялос= я. Однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню препарату.

Запобіжні заходи, яких необхідно вжити перед роботою з лікарським засобом<= /span>

Розведення

Необхідну дозу (розраховують відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц.

Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натр= ію хлориду. Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести в 100 = ;мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.=

У процесі клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози= або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Перевірка перед застосуванням

Розведений розчин прозорий, безбарвний або злегка коричнево-жовтий. Перед використанням його слід візуа= льно оглянути.

Слід використовувати лише проз= орий, безбарвний або злегка коричнево-жовтий розчин без часток.=

Лікарський засіб Флударабін Ак= корд не застосовувати, якщо він зберігався у пошкодженому контейнері.=

Обробка та утилізація

Флударабін не повинен використовуватися вагітним персоналом.

Необхідно дотримуватися процед= ур належного поводження відповідно до місцевих вимог щодо цитотоксичних препаратів.

Слід бути обережними під час роботи та приготування розчину флударабіну фосфату. Рекомендується використовувати латексні рукавички та захисні окуляри, щоб уникнути впливу у разі розбиття флакона або іншого випадкового розливу. Якщо розчин потрапив = на шкіру або слизові оболонки, це місце слід ретельно промити водою з милом. У разі потрапляння в очі ретельно промити їх великою кількістю води. Слід уни= кати впливу при вдиханні.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового застосування. Будь-який невикористаний продукт, роз= литий розчин або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність флударабіну дітям віком до 18 років не встановлені. Тому лікарський засіб Флударабін Аккорд не рекомендується заст= осовувати дітям.

Передозуванн= я.

Застосування великих доз лікарського засобу супроводжувалося лейкоенцефалопатією, гострою токсичною лейкоенцефалопатією або оборотним синдромом задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми можуть включати головний біл= ь, нудоту і блювання, судоми, порушення зору, такі як втрата зору, зміна сенсо= рної системи і фокальний неврологічний дефіцит. Додаткові ефекти можуть включати неврит зорового нерва, папіліт, сплутаність свідомості, сонливість, агітаці= ю, парапарез/квадрипарезис, спастичність м’язів, нетримання сечі. <= /span>

Застосування великих доз препарату флударабін супроводжувалося неoборо= тним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та летальний наслідок.

Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну дотепер невідомий.

Лікування полягає у припиненні застосування препарату та проведенні підтримувальної терапії.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

З огляду на досвід застосування флударабіну, найпоширенішими побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекці= йні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкіст= ь, нудоту, блювання та діарею. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували флударабіном, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки при розвитку серйозних побічних реакцій.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реак= ції, які наведено нижче у таблиці, класифіковані за класами систем органів MedDRA (MedDRA SOC).

Частоти базуються на даних клінічних досліджень незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з флударабіном. Рідкісні побічні реакції в основному були виявлені з постмаркетингового досвіду.

<= /o:p>

Системи та органи

Дуже часті

(≥ 1/10)

Часті

(≥ 1/100 –

< 1/10)

Нечасті

(≥ 1/1000 –

< 1/100)

Поодинокі

(≥ 1/10000 –

< 1/1000)

Частота невідома

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання/ опортуністичні інфекції (та= кі як реактивація латентних вірусів, наприклад мультифокаль-на прогресуюча лейкоенцефа-лопатія, опері-зувальний лишай (Herpes zoster), вірус

Епштейна –

Барра,

пневмонія

Лімфопролі-феративні захворюван= -ня (асоці-йовані з вірусом Епштейна –

Барра)

Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворен-ня (включаючи кісти та поліпи)

Мієлодис-пластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється з попередньою, супутньою або подальшою терапією алкі= лувальними агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією)

З боку кро= воносної та лімфатичної систем

Нейтропенія,

анемія, тромбоцито-пенія

Мієлосупресія

З боку іму= нної системи

Аутоімунні захворюван-ня (включа-ючи ауто-імунну гемолітичну анемію, синдром Еванса, тромбоцито-пенічну пурпуру, набуту гемофілію, пухирчатку)

Метаболічн= і та аліментарні порушення

Анорексія

Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостат-ність, мета-болічний ацидоз, гіперкаліє-мію, гіпер-урикемію, гіпокальціє-мію, гема-турію, урат-ну криста-лурію, гіперфосфа-темію)=

З боку нервової системи

Периферична невропатія

Сплутаність свідомості

Кома, судоми, тривожне збудження

Крововилив у мозок.

Лейкоенце-фалопатія,

гостра токсична лейкоенце-фалопатія, синдром оборотної задньої лейкоенце-фалопатії

(див. розділ «Особливості застосування»)

З боку орг= анів зору

Порушення зору

Сліпота, неврит зорового нерва, зорова невропатія

З боку серцево-судинної системи

Серцева недостат-ність, аритмія

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Кашель

Легенева токсичність (включаючи легеневий фіброз, пневмоніт, диспное)

Легенева кровотеча

З боку шлунково-кишкового тракту

Блювання, діарея, нудота

Стоматит

Шлунково-кишкові кровотечі,

зміни рівня ферментів підшлункової залози

З боку печ= інки та жовчовивід-них шляхів=

Зміни рівня ферментів печінки

З боку шкі= ри та підшкірних тканин

Висипання

Рак шкіри, синдром Стівенса –

Джонсона, токсичний епідермаль-ний некроліз (типу Лайєлла)

Розлади загального характеру і стани, пов’язані з місцем введення

Гарячка, втома, слабкість

Набряки, мукозит, нездужання, застуда

Наведено найб= ільш відповідні терміни MedDRA для опису певної побічної дії. Синоніми або пов’я= зані умови не перераховані, але їх також слід враховувати. Відображення термінів несприятливих реакцій базується на MedDRA версії 16.1.

У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.<= /o:p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції піс= ля реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити = моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Хімічна та фізична стабільн= ість під час використання розчину була продемонстрована при 0,2 мг/мл і 6,0= мг/мл після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду протягом 7 днів при тем= пературі 2-8 °C та 5 днів при температурі 20-25 °C в не-ПВХ пакетах та скл= яних пляшках.

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використа= ти одразу ж після розведення. Якщо препарат не використовується одразу після розведення, відповідальність за умови та час зберігання препарату несе користувач. Час зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °С, якщо тільки розведення не здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2-8 °= С). Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.<= /span>

По 2 мл (50 мг/2 мл) у флаконі, по 1 флакону в картонн= ій пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з = o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.=

Місцезнаходж= ення виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб’яніц= е, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

<= /o:p>

Заявник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о./ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу, питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адре= сою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

<= /o:p>

Місцезнаходж= ення заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.<= /span>

Системи та органи	Дуже часті (≥ 1/10)	Часті (≥ 1/100 – < 1/10)	Нечасті (≥ 1/1000 – < 1/100)	Поодинокі (≥ 1/10000 – < 1/1000)	Частота невідома
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання/ опортуністичні інфекції (та= кі як реактивація латентних вірусів, наприклад мультифокаль-на прогресуюча лейкоенцефа-лопатія, опері-зувальний лишай (Herpes zoster), вірус Епштейна – Барра, пневмонія			Лімфопролі-феративні захворюван= -ня (асоці-йовані з вірусом Епштейна – Барра)
Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворен-ня (включаючи кісти та поліпи)		Мієлодис-пластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється з попередньою, супутньою або подальшою терапією алкі= лувальними агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією)
З боку кро= воносної та лімфатичної систем	Нейтропенія, анемія, тромбоцито-пенія	Мієлосупресія
З боку іму= нної системи			Аутоімунні захворюван-ня (включа-ючи ауто-імунну гемолітичну анемію, синдром Еванса, тромбоцито-пенічну пурпуру, набуту гемофілію, пухирчатку)
Метаболічн= і та аліментарні порушення		Анорексія	Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостат-ність, мета-болічний ацидоз, гіперкаліє-мію, гіпер-урикемію, гіпокальціє-мію, гема-турію, урат-ну криста-лурію, гіперфосфа-темію)=
З боку нервової системи		Периферична невропатія	Сплутаність свідомості	Кома, судоми, тривожне збудження	Крововилив у мозок. Лейкоенце-фалопатія, гостра токсична лейкоенце-фалопатія, синдром оборотної задньої лейкоенце-фалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку орг= анів зору		Порушення зору		Сліпота, неврит зорового нерва, зорова невропатія
З боку серцево-судинної системи				Серцева недостат-ність, аритмія
З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення	Кашель		Легенева токсичність (включаючи легеневий фіброз, пневмоніт, диспное)		Легенева кровотеча
З боку шлунково-кишкового тракту	Блювання, діарея, нудота	Стоматит	Шлунково-кишкові кровотечі, зміни рівня ферментів підшлункової залози
З боку печ= інки та жовчовивід-них шляхів=			Зміни рівня ферментів печінки
З боку шкі= ри та підшкірних тканин		Висипання		Рак шкіри, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермаль-ний некроліз (типу Лайєлла)
Розлади загального характеру і стани, пов’язані з місцем введення	Гарячка, втома, слабкість	Набряки, мукозит, нездужання, застуда