ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

<= /span>

БОРТИБ^®=

(BORTIB)

Склад:<= /o:p>

діюча речови= на: бортезоміб;

1 мл містить бортезомібу (як манітол бороновий ефір) 2,5 мг; =

1 флакон (1,4 мл) містить бортезомібу (як манітол бороновий ефір) 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин наповнений у прозорий скляний флакон. Розч= ин має бути практично вільним від видимих часток.

<= /o:p>

Фармакотерап= евтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеоплас= тичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Бортезоміб. Код АТХ L01X G01.

<= /o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинам= іка.

Механізм дії

Бор= тезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних біл= ків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим са= мим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричин= яє гальмування протеолізу і запускає каскад реакцій, що призводить до апоптозу= .

Бортезоміб є високоселективним= до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; борте= зоміб дисоціював протеасому з періодом напіввиведення (t_½) 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаю= чи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію факто= ра ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB — це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію «клітина — клітина» та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищ= ем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клі= тини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини= . In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезо= мібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. = Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли= на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Клінічна ефективність при раніше нелікованій множинній мієломі=

Проспективне міжнародне рандомізоване (1:1) відкрите клінічне дослідження Фази III (MMY-3002 VISTA)= з участю 682 пацієнтів було проведено, щоб визначити, чи призводило застосува= ння бортезомібу (1,3 мг/м² введений внутрішньовенно) у комбінац= ії з мелфаланом (9 мг/м²) і предні= зоном (60 мг/м²) до покращення часу до прогресування (TTP) порівняно з мелфаланом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м^{2) у
пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою. Лікування проводили
протягом максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні) і було припинено раніше чер=
ез
прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Середній вік пацієн=
тів
у дослідженні становив 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були представника=
ми
європеоїдної раси, а середній бал стану за Карновським становив 80. Пацієнти
мали IgG/IgA/мієлому легкого ступеня у 63 %/25 %/8 % випадків, середній рів=
ень
гемоглобіну 105 г/л і середня кількість тромбоцитів 221,5 x 10^{9/л.
Подібні пропорції пацієнтів мали кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв
(3 % у кожній групі).}}

Під час попередньо визначеного проміжного аналізу була досягнута первинна кінцева точка, час до прогресува= ння, і пацієнтам у групі мелфалан+преднізон (M+П) було запропоновано лікування бортезоміб+мелфалан+преднізон. Середній термін спостереження становив 16,3 місяця. Остаточне оновлення виживаності проводили з середньою тривалістю спостереження 60,1 місяця. Спостерігалося статистично значуще збільшення виживаності на користь групи лікування бортезоміб+мелфалан+преднізон (коеф= іцієнт ризику=3D0,695; p=3D0,00043), незважаючи на подальше лікування, що включало= схеми на основі бортезомібу. Середня виживаність у групі лікування бортезоміб+мелфалан+преднізон становила 56,4 місяця порівняно з 4= 3,1 у групі лікування мелфалан+преднізон. Результати ефективності представлені в таблиці 1.

Результати ефективності після остаточного оновлення виживання в дослідженні VISTA=

= = Таблиця 1=

Кінцева точка ефективності	бортезоміб+мелфалан+ преднізон, n= =3D344	мелфалан+преднізон n=3D338
Час до прогресування Події n (%)	101 (29)	152 (45)
Медіана^а (95 % ДI)	20,7 міс (17,6, 24,7)	15,0 міс (14,1, 17,9)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)=	0,54 (0,42, 0,70)
p-значення^c	0,000002
Виживаність без прогресування Події n (%)	135 (39)	190 (56)
Медіана^a (95 % CI)	18,3 міс (16,6, 21,7)	14,0 міс (11,1, 15,0)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)=	0,61 (0,49, 0,76)
p-значення^c	0,00001
Загальна виживаність* Події (летальні) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Медіана^a (95 % ДI)=	56,4 міс (52,8, 60,9)	43,1 міс (35,3, 48,3)
Коефіцієнт ризкику^b (95 % ДI)=	0,695 (0,567, 0,852)
p-значення^c	0,00043
Швидкість відповіді населення^e n=3D668	n=3D337	n=3D331
CR^fn (%)	102 (30)	12 (4)
PR^fn (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR+PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значення^d	< 10^-10
Зниження рівня М-білка в сироватці крові населення^g n=3D667	n=3D336	n=3D331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Час до першої відповіді в групі CR + PR
Медіана	1,4 міс	4,2 міс
Медіана^a тривалості відпо= віді
CR^f	24,0 міс	12,8 міс
CR+PR^f	19,9 міс	13,1 міс
Час наступної терапії Події n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медіана^a (95 % ДI)=	27,0 міс (24,7, 31,1)	19,2 міс (17,0, 21,0)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)=	0,557 (0,462, 0,671)
p-значення^c	< 0,000001

^а Оцінка Каплана-Майєра.

^b Оцінка коефіцієнта ризику ґрунтується на моделі пропорційного ризику Кокса, скоригованої з урахуванням факторів стратифікац= ії: β₂-мікроглобуліну, альбуміну та регіону. Коефіцієнт ризику менше 1 вказує на перевагу ВМП.

^c Номінальне значення p на основі стратифікованого логарифмічного рангового тесту з поправкою на фактори стратифікації: β= ₂-мікроглобулін, альбумін та область.

^d p-значення для частоти відповіді (CR+PR) за критерієм хі-квадрат Кохрена-Мантела-Гензеля, скоригованим для стратифікаці= йних факторів.

^e Популяція відповідей включає пацієнтів, у яких б= уло виміряне захворювання на початковому рівні.

^f CR=3DПовна відповідь; PR=3Dчасткова відповідь.

^g Усі рандомізовані пацієнти з секреторним захворюванням.

* Оновлення щодо виживаності базується на середній тривалості спостереження 60,1 місяця.

міс: місяці.

ДІ =3D довірчий інтервал.

Пацієнти, які підходять для трансплантації стовбурових клітин

Було проведено два рандомізовані відкриті багатоцентрові дослідження I= II фази (IFM-2005-01, MMY-3010), щоб продемонструвати безпеку та ефективність бортезомібу в подвійних і потрійних комбінаціях з іншими хіміотерапевтичними засобами в якості індукційної терапії перед трансплантацією стовбурових клі= тин у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою.

У дослідженні IFM-2005-01 бортезоміб у комбінації з дексаметазоном [Bz= Dx, n=3D240] порівнювали з вінкристином-доксорубіцином-дексаметазоном [VDDx, n= =3D242]. Пацієнти в групі BzDx отримували чотири 21-денні цикли, кожен з яких склада= вся з бортезомібу (1,3 мг/м² внутрішньовенно двічі на тиждень у= дні 1, 4, 8 та 11) та перорального дексаметазону (40 мг/добу у дні 1–4 та у дні з 9 по 12, у циклах 1 і 2, і в дні з 1 по 4 у циклах 3 і 4).=

Аутологічні трансплантації стовбурових клітин отримали 198 (82 %) пацієнтів і 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BzDx відповідно; більшість пацієнтів пройшли одну процедуру трансплантації. Демографічні характеристики пацієнтів і базові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Середній вік пацієнтів у дослідженні становив <= /o:p>

57 років, 55 % були чоловічої статі, а 48 % пацієнтів мали цитогенетику високого ризику. Середня тривалість лікування становила 13 тиж= нів для групи VDDx і 11 тижнів для групи BzDx. Середня кількість циклів, отрима= них для обох груп, становила 4 цикли.

Основною кінцевою точкою ефективності дослідження була частота відпові= ді після індукції (CR+nCR). Статистично значуща різниця в CR+nCR спостерігалас= я на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном. Вторинні кінцеві т= очки ефективності включали частоту відповіді після трансплантації (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), виживаність без прогресування та загальну виживаність. Рез= ультати основної ефективності представлені в таблиці 2.

Результати дослідження ефективності IFM-2005-01

= = Таблиця 2 =

Кінцеві точки	BzDx	VDDx	OR; 95 % ДI; P значення^a
IFM-2005-01	N=3D240 (ITT населення)	N=3D242 (ITT населення)
RR (Після індукції) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 % ДI)	14,6 (10,4, 19,7)	6,2 (3,5, 10,0)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003
RR (Після-трансплантації)^b CR+nCR CR+nCR+ VGPR+PR % (95 % ДI)	37,5 (31,4, 44,0)	23,1 (18,0, 29,0)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001

ДІ =3D довірчий інтервал; CR= =3Dповна відповідь; nCR=3Dмайже повна відповідь; ITT =3D намір лікувати; RR =3D швид= кість відповіді.

Bz =3D бортезоміб; BzDx =3D бортезоміб, дексаметазон; VDDx =3D вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VGPR =3D дуже добра часткова відповід= ь; PR=3Dчасткова відповідь; OR =3D співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.=

^{а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля-Гензеля загал=
ьного
співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм =
Кохрена-Мантеля-Гензеля.}

^{b Відноситься до частоти відповідей після другої трансплантації для
суб’єктів, які отримали другу трансплантацію (42/240 [18 %] у групі BzDx і
52/242 [21 %] у групі VDDx).}

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційної терапії, що містить Bz.

У дослідженні MMY-3010 індукці= йне лікування бортезомібом у поєднанні з талідомідом і дексаметазоном [BzTDx, n=3D130] порівнювали з талідомідом-дексаметазоном [TDx, n=3D127]. Пацієнти = в групі BzTDx отримували шість 4-тижневих циклів, кожен з яких складався з бортезом= ібу (1,3 мг/м² двічі на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, після чого 17-денний період відпочинку з 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг пероральн= о в дні 1-4 і дні 8-11) і талідомід (перорально по 50 мг на добу в дні 1-14, збільшують до 100 мг на дні 15-28 і потім до 200 мг на добу).

Одну аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і 78 (61 %) пацієнтів у групах BzTDx і TDx відповідно. Демографічні характеристики пацієнта та початкові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Пацієнти в групах BzTDx і TDx відповідно мали середній вік 57 проти 56 рокі= в, 99 % проти 98 % пацієнтів були представниками європеоїдної раси, а 58 % проти 54 % були чоловічої статі. У групі BzTDx 12 % пац= ієнтів були цитогенетично класифіковані як високий ризик проти 16 % пацієнтів= у групі TDx. Середня тривалість лікування становила 24,0 тижні, а середня кількість отриманих циклів лікування становила 6,0 і була однаковою для всіх груп лікування.

Основними кінцевими точками ефективності дослідження були показники відповіді після індукції та після трансплантації (CR+nCR). Статистично значуща різниця в CR+nCR спостерігалас= я на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном і талідомідом. Втор= инні кінцеві точки ефективності включали виживання без прогресування та загальне виживання. Основні результати ефективності представлені в таблиці 3. <= /o:p>

Результати ефективності дослідження MMY-3010

<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> = Таблиця 3

Кінцеві точки	BzTDx	TDx	OR; 95 % ДI; P значення^a
MMY-3010	N=3D130 (ITT населення)	N=3D127 (ITT населення)
*RR (після індукції) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 % ДI)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001^= a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001^a
*RR (після трансплантації) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 % ДI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001^{a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001^a}

Bz =3D бортезоміб; BzTDx =3D бортезоміб, талідомід, дексаметазон; TDx =3D талідомід, дексаметазон; PR = =3D часткова відповідь; OR =3D співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.=

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу Bz-вмісної індукційної терапії.

Клінічна ефективність при рецидиві або рефрактерній множинній мієломі

Безпека та ефективність бортезомібу (введеного внутрішньовенно) оцінювали у двох дослідженнях у рек= омендованій дозі 1,3 мг/м²: у рандомізованому порівняльному дослідженні III = фази (APEX) проти дексаметазону (Dex) 669 пацієнтів з рецидивною або резистентною множинною мієломою, які отримували 1-3 попередні лінії терапії, а також дослідження Фази ІІ з однією групою 202 пацієнтів з рецидивною та рефрактер= ною множинною мієломою, які отримували щонайменше 2 попередні лінії лінії лікув= ання та які прогресували під час останнього лікування.

У дослідженні III фази лікуван= ня бортезомібом призвело до значно довшого часу до прогресування, значно продовженого виживання та значно вищого рівня відповіді порівняно з лікуван= ням дексаметазоном (див. таблицю 4) у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримали 1 попередню лінію терапії. У результаті попередньо запланованого проміжного аналізу групу дексаметазону було припинено за рекомендацією комі= тету з моніторингу даних, і всім пацієнтам, рандомізованим на дексаметазон, було запропоновано бортезоміб, незалежно від статусу захворювання. Завдяки такому ранньому кросинговеру середня тривалість спостереження за пацієнтами, які вижили, становить 8,3 місяця. Як у пацієнтів, які були рефрактерними до останньої попередньої терапії, так і у тих, які не були рефрактерними, зага= льна виживаність була значно довшою, а рівень відповіді був значно вищим у групі бортезомібу.

З 669 пацієнтів 245 (37 %) були від 65 років. Параметри відповіді, а також ТТР залишалися значно кращи= ми для бортезомібу незалежно від віку. Незалежно від початкових рівнів β₂-мікрогло= буліну, усі параметри ефективності (час до прогресування та загальна виживаність, а також рівень відповіді) були значно покращені на групі бортезомібу.

У рефрактерній популяції дослідження Фази ІІ відповіді визначав незалежний комітет з перевірки, а критерії відповіді були критеріями Європейської групи трансплантації кістко= вого мозку. Середня виживаність усіх пацієнтів становила 17 місяців (діапазон від < 1 до 36+ міс= яців). Це виживання було вищим, ніж середня виживаність від шести до дев’яти місяц= ів, яку очікували клінічні дослідники-консультанти для аналогічної групи пацієн= тів. Згідно з багатофакторним аналізом, частота відповіді не залежала від типу мієломи, стану ефективності, статусу делеції хромосоми 13 або кількості або типу попередніх терапій. Пацієнти, які отримували від 2 до 3 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді

32 % (10/32), а пацієнти, які отримували понад 7 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 31= % (21/67).

Резюме результатів захворюв= ання в дослідженнях фази III (APEX) і фази II

= = Таблиця 4

	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІ
	Усі пацієн= ти	1 попередня лінія терапії	Більше 1 попередної лінії терапії	≥ 2 попередніх лінії=
Пов'язані з часом події	Bz n=3D333^a	Dex n=3D336^a	Bz n=3D132^a	Dex n=3D119^a	Bz n=3D200^a	Dex n=3D217^a	Bz n=3D202a
TTP, днів [95 % ДI]	189^b [148, 211]	106^b [86, 128]	212^d [188, 267]	169^d [105, 191]	148^b [129, 192]	87^b [84, 107]	210 [154, 281]
1 рік виживання, % [95 % ДI]	80^d [74,85]=	66^d [59,72]=	89^d [82,95]=	72^d [62,83]=	73 [64,82]=	62 [53,71]=	60
Найкраща відповідь (%)	Bz n=3D315^c	Dex n=3D312^c	Bz n=3D128	n=3D110 Dex	Bz n=3D187	n=3D202 Dex	Bz n=3D193
CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR+nCR+ PR+MR=	242 (8,0)<= o:p>	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медіана тривалості= Дні (місяц= і)	242 (8,0)<= o:p>	169 (5,6)<= o:p>	246 (8,1)<= o:p>	189 (6,2)<= o:p>	238 (7,8)<= o:p>	126 (4,1)<= o:p>	385*<= /o:p>
Час до відповіді CR+PR (дні= в)	43	43	44	46	41	27	38*

^{а Запланована кількість населення для лікування (ITT);<=
/span>}

^{b p-значення за стратифікованим логарифмічним ранговим тестом; аналіз за
лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом;}

p < 0,0001

^{c Популяція відповідей включає пацієнтів, які мали вимірюване захворюва=
ння
на початковому етапі та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарського
засобу.}

^{d p-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена-Мантела-Гензеля, скоригова=
ним
на фактори стратифікації; аналіз за лініями терапії виключає стратифікацію =
за
терапевтичним анамнезом.}

* CR+PR+MR **CR=3DCR, (IF-); n= CR=3DCR (IF+).

TTP-час до прогресування.=

ДІ =3D довірчий інтервал.=

Bz=3D бортезоміб; Dex=3Dдексам= етазон.

CR=3DПовна відповідь; nCR=3Dма= йже повна відповідь.

PR=3Dчасткова відповідь; MR=3Dмінімальна відповідь.

У дослідженні II фази пацієнти, які не отримали оптимальної відповіді на терапію лише бортезомібом, могли отримати високі дози дексаметазону разом із бортезомібом. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазон, якщо у них була менш ніж оптимальна відповідь на лише бортезоміб. Загалом 74 пацієнтів, які підлягали оцінці, отримували дексаметазон у комбінації з бортезомібом. 18 відсотків пацієнтів досягли або покращили відповідь [MR (11 %) або PR (7 %)] при комбінованому лікуванні.

Клінічна ефективність підшкірного введення бортезомібу у пацієнтів з рецидивом/рефрактерною множинною мієломою

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази порівнювали ефективність і безпеку підшкірного введення бортезомібу з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 паціє= нтів з рецидивною/рефрактерною множинною мієломою, які були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання 1,3 мг/м² бортезомібу підшкірним або внутрішньовенним шляхом протягом 8 циклів. Пацієнтам, які не отримали оптимальної відповіді (менше, ніж повна відповідь [CR]) на терапію лише бортезомібом після 4 циклів, було дозволено приймати дексаметазон 20 мг щодня в день і після прийом бортезомі= бу. Пацієнти з первинною периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня або кількістю тромбоцитів < 50000/мкл були виключені. Загалом 218 паціє= нтів підлягали оцінці відповіді.

У цьому дослідженні було досяг= нуто основної мети не меншої ефективності щодо частоти відповіді (CR+PR) після 4 циклів монопрепарату бортезомібу як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення, 42 % в обох групах, крім того, кінцеві точки ефективності, пов’язані з вторинною відповіддю та часом до події, продемонс= трували узгоджені результати для підшкірного та внутрішньовенного введення (таблиця= 5).

Резюме аналізів ефективності, що порівнюють підшкірне та внутрішньовенне введення

= бортезомібу

= = Таблиця 5

	Бортезоміб для внутрішньовенного введення	Бортезоміб, введений підшкірно
Оцінювана популяція відповіді	n=3D73	n=3D145
Частота відповіді на 4 цикли cycles n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)
p-значення^a	0.00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Рівень відповіді на 8 циклах n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)	76 (52)
p-значення^a	0.0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Запланована кількість населення для лікування^b	n=3D74	n=3D148
TTP, місяці	9,4	10,4
(95 % ДI)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^a	0,839 (0,564, 1,249) 0,38657
Виживаність без прогресування, міс	8,0	10,2
(95 % ДI)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^d	0,824 (0,574, 1,183) 0,295
Загальна 1-річна виживаність (%)^e<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>	76,7	72,6
(95 % ДI)	(64,1, 85,4)	(63,1, 80,0)

^{а p-значення для гіпотези не меншої ефективності, згідно з якою
підшкірне введення зберігає принаймні 60 % рівня відповіді на внутрішньовен=
не
введення.}

^{b 222 суб’єкти було залучено до дослідження; 221 суб’єкт проходив лікув=
ання
бортезомібом.}

^{c Оцінка співвідношення небезпек базується на моделі Кокса,
скоригованій на фактори стратифікації: стадію ISS і кількість попередніх лі=
ній.}

^{d Перевірка логарифмічного рангу, скоригована з урахуванням факторів
стратифікації: стадія ISS і кількість попередніх ліній.}

^{e Середня тривалість спостереження становить 11,8 місяця.}

Комбіноване лікування бортезомібом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (дослідження DOXIL-MMY-3001)

Рандомізоване відкрите багатоцентрове дослідження з паралельними групами фази III було проведено з= участю 646 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку та ефективність бортезомібу разо= м з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином проти монотерапії бортезомібом у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію та які не прогресували під= час прийому терапії на основі антрациклінів. Первинною кінцевою точкою ефективн= ості було покращення часу без прогресування, тоді як вторинними кінцевими точками ефективності були OS і ORR (CR+PR), використовуючи критерії Європейської групи з трансплан= тації крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (на основі 249 подій покращення часу без прогресування), ініціюв= ав дострокове припинення дослідження щодо ефективності. Цей проміжний аналіз показав зниження ризику покращення часу без прогресування на 45 % (95&= nbsp;% ДІ; 29-57 %, p < 0,0001) для пацієнтів, які отримували комбіновану терап= ію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Середнє покращення часу без прогресування становило 6,5 місяця для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, порівняно з 9,3 місяця для пацієнтів, які отримув= али комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцино= м. Ці результати, хоча й не закінчені, становили протокол, визначений остаточн= им аналізом.

Остаточний аналіз OS, проведений після середнього періоду спостереження тривалістю 8,6 року, не показав істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % Д= І; 25,2-36,5 місяця) для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, і 33,0 міся= ці (95 % ДІ; 28,9-37,1 місяця) для пацієнтів, які отримували комбіновану терап= ію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.=

Комбіноване лікування бортезомібом і дексаметазоном

За відсутності будь-якого прям= ого порівняння між бортезомібом і бортезомібом у комбінації з дексаметазоном у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою було проведено статистичний па= рний аналіз для порівняння результатів нерандомізованої групи бортезомібу у комбінації з дексаметазоном (відкрита фаза II дослідження MMY-2045), з результатами, отриманими в групах монотерапії бортезомібом у різних рандомізованих дослідженнях III фази (M34101-039 [APEX] і DOXIL MMY-3001) за тим самим показанням.

Аналіз підібраних пар — це статистичний метод, за допомогою якого пацієнти в групі лікування (наприкла= д, бортезоміб у комбінації з дексаметазоном) і пацієнти в групі порівняння (наприклад, бортезоміб) зіставляються щодо факторів, що змішують, шляхом індивідуального дослідження пар. Це мінімізує вплив спостережуваних факторів під час оцінки ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Було ідентифіковано 127 відповідних пар пацієнтів. Аналіз продемонстрував покращення ORR (CR+PR) (співвідношення шансів 3,769; 95 % ДІ 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (коефіцієнт ризику 0,511; 95 % ДІ 0,309-0,845; p=3D0,008), покращення = часу без прогресування (коефіцієнт ризику 0,385; 95 % ДІ 0,212-0,698; p =3D= 0,001) для бортезомібу в комбінації з дексаметазоном порівняно з монотерапією бортезомібом.

Доступна обмежена інформація п= ро повторне лікування бортезомібом при рецидиві множинної мієломи.<= /span>

Дослідження II фази MMY-2036 (RETRIEVE), відкрите дослідження з однією групою, було проведено для визнач= ення ефективності та безпеки повторного лікування бортезомібом.

130 пацієнтам (віком ≥ 18 років) з множинною мієломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь на схему, що містить бортезоміб, було відновлено після прогресування. Принаймні через 6 місяців після попередньої терапії бортезоміб розпочали з останньої переносимої дози 1,3 мг/м² (n=3D93) або ≤ 1,0 мг= /м² (n=3D37) і призначали на 1, 4, 8 та 11 день кожні 3 тижнів протягом максиму= м 8 циклів як монопрепарату, так і в комбінації з дексаметазоном відповідно до стандарту лікування. Дексаметазон застосовували в комбінації з бортезомібом= 83 пацієнтам у циклі 1, а ще 11 пацієнтів отримували дексаметазон протягом цик= лів повторного лікування бортезомібом.

Первинною кінцевою точкою була найкраща підтверджена відповідь на повторне лікування за критеріями EBMT. Загальна найкраща відповідь (CR+PR) на повторне лікування у 130 пацієнтів станов= ила 38,5 % (95 % ДІ: 30,1, 47,4).

Клінічна ефективність раніше нелікованої мантійно-клітинної лімфоми (MCL)

Дослідження LYM-3002 було рандомізованим відкритим дослідженням фази III, у якому порівнювали ефективність і безпеку комбінації бортезомібу, ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину та преднізону (BzR-CAP; n =3D 243) до ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізону (R-CHOP; n=3D244) у дорослих пацієнтів із раніше нелікованою мантійно-клітинною лімфомою (стадії II, III або IV). Пацієнти групи лікування BzR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м²; у дні 1, 4, 8, 11, період відпочинку — 12-21 дні), ритукс= имаб 375 мг/м² внутрішньовенно в день 1; циклофосфамід 750 = мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; доксорубіцин 50 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; і преднізолон 100 мг/м² перорал= ьно з 1 по 5 день 21-денного циклу лікування бортезомібом. Пацієнтам із відпові= ддю, вперше задокументованою на 6-му циклі, проводили два додаткових цикли лікування.

Первинною кінцевою точкою ефективності було виживання без прогресування на основі оцінки незалежного комітету з оцінки (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресуван= ня (TTP), час до наступного протилімфомного лікування (TNT), тривалість інтерв= алу без лікування (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) і повну відповідь (CR/CRu), загальну виживаність (OS) і тривалість відповіді.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання були загалом добре збалансовані між двома група= ми лікування: середній вік пацієнтів становив 66 років, 74 % були чоловічої ст= аті, 66 % були європеоїдної раси та 32 % азіатської раси, 69 % пацієнт= ів мали позитивний результат аспірації кісткового мозку та/або позитивна біопс= ія кісткового мозку на мантійно-клітинну лімфому, 54 % пацієнтів мали Міжнародний прогностичний індекс (IPI) ≥ 3, а 76 % мали ста= дію IV захворювання. Тривалість лікування (медіана =3D 17 тижнів) і тривалість спостереження (медіана =3D 40 місяців) були порівнянними в обох групах ліку= вання. Пацієнти отримали в середньому 6 циклів в обох курсах лікування, 14 % пацієнтів у групі BzR-CAP і 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали 2 додаткові цикли. Більшість пацієнтів в обох групах завершили лікування, 80&= nbsp;% у групі BzR-CAP і 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективності представлені в таблиці 6.

Результати ефективності дослідження LYM-3002

= = Таблиця 6

Кінцева точка ефективності	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT пацієнтів	243	244
Виживання без прогресування (IRC)^a
Події n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % ДI)=3D0,63 (0,50; 0,79) p-значення^d< 0.001
Медіана^c (95 % ДI) (місяці)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Швидкість відповіді
n: пацієнти з оцінкою відповіді	229	228
Загалом повна відповідь (CR+CRu)^f n(%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % ДІ)=3D1,688 (1,148; 2,481) p-значення^g=3D0,007
Загальна відповідь (CR+CRu+PR)^h n(%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % ДI)=3D1,428 (0,749; 2,722) p-значення^g=3D0,275

^{a На основі оцінки Незалежного оглядового комітету (IRC) (лише радіолог=
ічні
дані).}

^{b Оцінка коефіцієнта ризику базується на моделі Кокса, стратифікованій =
за
ризиком IPI та стадією захворювання. Коефіцієнт ризику < 1 вказує на
перевагу BzR-CAP.}

^{c На основі оцінок обмеження продукту Каплана-Мейєра.=}

^{d На основі логарифмічного рангового тесту, стратифікованого за ризиком=
IPI
та стадією захворювання.}

^{e Використовується оцінка загального співвідношення шансів
Мантеля-Гензеля для стратифікованих таблиць із ризиком IPI та стадією
захворювання як факторами стратифікації. Співвідношення шансів (OR) > 1
вказує на перевагу BzR-CAP.}

^{f Включити всі CR+CRu за IRC, кістковий мозок і LDH.<=
/p>}

^{g P-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена-Мантеля-Гензеля з IPI та
стадією захворювання як факторами стратифікації.}

^{h Включаючи всі радіологічні CR+CRu+PR за IRC незалежно від верифікації
кісткового мозку та LDH.}

CR=3DПовна відповідь; CRu=3DПо= вна відповідь не підтверджена; PR=3Dчасткова відповідь; ДІ =3D довірчий інтерва= л,

HR=3Dкоефіцієнт ризику; OR =3D співвідношення шансів; ITT=3D Запланована кількість населення для лікування.

Середня ВБП за оцінкою дослідника становила 30,7 місяця в групі BzR-CA= P і 16,1 місяця в групі R-CHOP (коефіцієнт ризику [HR]=3D0,51; p < 0,001). Статис= тично значуща користь (p < 0,001) на користь групи лікування BzR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігали для часу без прогресування (медіана = 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяця) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Середня тривалість повної відповіді становила

42,1 місяця в групі BzR-CAP порівняно з 18 місяцями в групі R-CHOP. Тривалість загальної відповіді була на 21,4 місяця довшою в групі BzR-CAP (= медіана 36,5 місяця проти 15,1 місяця в групі R-CHOP). Остаточний аналіз загальної = виживаності проводили після середнього періоду спостереження 82 місяці. Середня = OS<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 1.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'> становила 90,7 місяця для гру= пи BzR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR=3D0,66; p=3D0,001). Спостережувана кінцева медіана різниці в OS між 2 групами лікування стано= вила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізоване дослідження фази I/II для визначення безпеки та ефективності бортезомібу у пацієнтів з раніше лікован= им амілоїдозом легких ланцюгів (AL). Під час дослідження не було виявлено нових проблем з безпекою, і, зокрема, бортезоміб не посилював ураження органів-мішеней (серця, нирок і печінки). У дослідницькому аналізі ефективн= ості було повідомлено про частоту відповіді 67,3 % (включаючи частоту CR 28= ,6 %), виміряну за гематологічною відповіддю (М-протеїн) у 49 пацієнтів, які підля= гали оцінці, які отримували максимально дозволені дози 1,6 мг/м² щоти= жня та 1,3 мг/м² двічі на тиждень. Для них загальна однорічна виживаність становила 88,1 %.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень бортезомібу в усіх підгрупах педіатричної популяції при множинній мієломі та мантійно-клітинній лімфомі (див. розділ = «Спосіб застосування та дози», інформацію щодо застосування у дітей).

Дослідження активності, безпеки та фармакокінетики фази ІІ, проведене Дитячою онкологічною групою, оцінювало ефективність додавання бортезомібу до повторної індукційної хіміотерапії у дітей та молодих пацієнтів із лімфоїдн= ими злоякісними пухлинами (пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз [ALL], Т-клітинний лімфобластний лейкоз і Т-клітинна лімфобластна лімфома [LL]). Ефективну реіндукційну мультиагентну схему хіміотерапії проводили у 3 блоки= . БОРТИБ^® вводили лише в блоках 1 і 2, щ= об уникнути потенційної токсичності, що накладається разом із препаратами, які вводяться одночасно в блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали наприкінці блоку 1. У пацієнтів B-ALL з рецидивом протягом 18 місяців після встановлення діагнозу (n =3D 27) частот= а CR становила 67 % (95 % ДІ: 46, 84); 4-місячна виживаність без подій становила= 44 % (95 % ДІ: 26, 62). У пацієнтів з B-ALL із рецидивом через 18–36 місяців після встановлення діагнозу (n =3D 33) частота повного рецидиву становила 7= 9 % (95 % ДІ: 61, 91), а 4-місячна виживаність без подій становила 73 % (95 % Д= І: 54, 85). Частота CR у пацієнтів з першим рецидивом Т-клітинної AЛЛ (n =3D 2= 2) становила 68 % (95 % ДІ: 45, 86), а 4-місячна виживаність без подій станови= ла 67 % (95 % ДІ: 42, 83). Повідомлен= і дані щодо ефективності вважаються непереконливими (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»).

Було зареєстровано 140 пацієнтів з ALL або LL, які були оцінені на пре= дмет безпеки; середній вік становив 10 років (діапазон від 1 до 26). Жодних нових проблем з безпекою не спостерігалося, коли БОРТИБ^® було додано до стандартної педіатричної пре-В-клітинна хіміотерапія ALL. Наступні побічні реакції (сту= пінь ≥ 3) спостерігалися з вищою частотою при лікуванні режимом, що включав лікарський засіб БОРТИБ^®, порівняно з історичним контрольним дослідж= енням, у якому основну схему застосовували окремо: у блоці 1 периферична сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідність (2,1 % про= ти 0 %); гіпоксія (8 % проти 2 %). У цьому дослідженні не було інформації = про можливі наслідки або швидкість зникнення периферичної нейропатії. Перші вип= адки також були відзначені для інфекцій із нейтропенією ≥ 3 ступеня (24&nb= sp;% проти 19 % у блоці 1 та 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищен= им рівнем АЛТ (17 % проти 8 % у блоці 2), гіпокаліємією (18 % п= роти 11 % у блоці 2, 6 % у блоці 1 та 21 % проти 12 % у блоц= і 2) та гіпонатріємія (12 % проти 5 % у блоці 1 та 4 % проти 0 у блоці 2).

Фармакокін= етика.

Абсорбція=

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² і 1,3 мг/м² в 11 пацієнті= в з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 і 112 нг/мл= відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі кро= ві спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та = від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Піс= ля внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м^{2<=
/sup>
пацієнтам з множинною мієломою загальний системний вплив після введення
повторних доз (AUC_last) був еквівалентним при підшкірному}= і внутрішньовенному введенні.= C_max після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення = AUC_last становило 0,99, а 90 % довірчий інтервал становив (ДІ) 80,18–122,80 %.=

Розподіл

Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу був у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² паціє= нтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється знач= ною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/м= кл in vitro зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм

В умовах in vitro бортезоміб метаболізувався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація= до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів= . Деборовані бортезомібом метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення

Середній період напіввиведення= (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно і знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год — після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.=

Особливі гру= пи пацієнтів

Порушення функцій печінки. Вплив поруше= ння функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у процесі І фази досліджень упродовж першого циклу лікування з участю 60 пацієнтів переважно= з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м². =

Легкий ступінь порушення функц= ії печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у= пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих паціє= нтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування (див.= розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n =3D 12), легкі порушення (CrCL =3D 40–59 мл= /хв/1,73 м², n =3D 10), порушення функцій середнього ступеня тяжкості (CrCL =3D 20–39 мл/хв/1,73 м², n =3D 9) та тяжкі (CrCL <= 20 мл/хв/1,73 м², n =3D 3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n =3D 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_{max)
була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=}

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу = 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 = мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років) із гострим лімфобластним лейкозом або гострою мієлоїдною лейкемією. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного анал= ізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні ті= ла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м^{2,
об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м², t½
— 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші
демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно
значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу
бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з
такими у дорослих.}

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб виявив кластогенну активність (структурні хромосомні аберац= ії) в аналізі хромосомних аберацій in vitro з використанням клітин яєчни= ків китайського хом’яка (CHO) у низьких концентраціях 3,125 мкг/мл, що було найнижчою оціненою концентрацією. Бортезоміб не виявляв генотоксичності під= час тестування in vitro на мутагенність (тест Еймса) та in vivo мікроядерного аналізу на мишах.

Дослідження розвитку токсичності на щурах і кроликах продемонстрували ембріо-фетальну летальність при дозах, токсичних для матері, але не показали прямої ембріо-фетальної токсичності, нижчої від доз, токсичних для матері. Дослідження фертильності не проводилося, але оцінка репродуктивних тканин б= ула проведена в дослідженнях загальної токсичності. У 6-місячному дослідженні на щурах спостерігалися дегенеративні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чи= ном, вірогідно, що бортезоміб може мати потенційний вплив на чоловічу або жіночу фертильність. Дослідження пери- та постнатального розвитку не проводились.<= o:p>

У багатоциклових дослідженнях загальної токсичності, проведених на щур= ах і мавпах, основними органами-мішенями були шлунково-кишковий тракт, що призво= дило до блювання та/або діареї; кровотворних і лімфатичних тканин, що призводить= до цитопенії периферичної крові, атрофії лімфоїдної тканини та гіпоцелюлярності гемопоетичного кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігається у мавп, мишей і собак), що залучає аксони чутливих нервів; і легкі зміни в нирках. Усі ці органи-мішені продемонстрували часткове або повне відновлення після припинення лікування.

Виходячи з досліджень на тваринах, проникнення бортезомібу крізь гематоенцефалічний бар’єр є обмеженим, якщо таке є, і його застосування для людей невідомо.

Дослідження фармакологічної безпеки для серцево-судинної системи на ма= впах і собаках показують, що внутрішньовенні дози, які приблизно в два-три рази перевищують рекомендовану клінічну дозу на основі дозування мг/м^{2,
асоціюються з прискоренням серцевого ритму, зниженням скорочувальної здатно=
сті,
гіпотензією та летальним наслідком. У собак зниження серцевої скоротливості=
та
гіпотензія реагували на гостре втручання позитивними інотропними або пресор=
ними
агентами.}

Крім того, у дослідженнях на собаках спостерігалося незначне збільшення скоригованого інтервалу QT.

<= /o:p>

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування прогресуючої множинн= ої мієломи, як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації. =

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у дорослих пацієнт= ів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомі= дом, у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидата= ми для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія). <= /span>

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у дорослих пацієнтів, які раніше не отримува= ли лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичн= их стовбурових клітин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.=

У разі застосування лікарського засобу БОРТИБ^® у комбінації з іншими лікарськими засоба= ми див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки.

= Загальні запобіжні заходи

БОРТИБ^®= — цитотоксичн= ий препарат. Тому слід дотримуватися обережності при розчиненні та застосуванн= і БОРТИБ^®. Рекомендує= ться використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкі= рою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях з лікарським засобом <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-no-proof:yes'>БОРТИБ^®, оскільки в= ін не містить консервантів.

Повідомляли = про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. БОРТИБ^® призначений = для підшкірного, а після розведення також для внутрішньовенного введення. Бортезоміб не слід вводити інтратекально.

Інструкція з приготування та застосування

Приготування розчину БОРТИБ^® має здійснювати лише кваліфікований медичний персо= нал.

Внутрішньове= нне введення

Кожен флакон БОРТИБ^® необхідно обережно розвести 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій за допомо= гою шприца відповідного розміру, не знімаючи пробку з флакона. Після розведення кожен мл розчину містить 1 мг бортезомібу для внутрішньовенної ін’єкції.

Кожен флакон містить додатковий надлишок 0,1 мл. Таким чином, кожен флакон об’ємом 1,4 мл містить 3,75 мг бортезом= ібу.

Флакон об’ємом 1,4 мл необхідно розвести 2,2 мл 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Розведений розчин прозорий безбарвний. Розведений розчин необхідно візуально перевірити на наявність частинок у розчині та зміну кольору до введення. Якщо є зміна кольору або наявність частинок, розведений розчин необхідно утилізувати.

Підшкірна ін’єкція

Кожен флакон лікарського засоб= у БОРТИБ^® готовий до використання для підшкірної ін’єкції. Кожен мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Розчин прозорий безбарвний, і перед введенням слід візуально перевірити на наявність твердих часток і зміну кольору. Якщо спостерігаються зміна кольору або тверді частинки, розчин необхідно утилізувати.=

Утилізація

БОРТИБ^®= призначений лише для одноразового застосування. Будь-я= кий невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 м= ало (7 %) випливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів = цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вп= лив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC борт= езомібу в середньому на 35 % (90 % ДІ: 1,032–1,772) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C= 19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієн= тів, які брали участь у дослідженні.

У процесі досліджень впливу рифампіцину, потужного індукт= ора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не р= екомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У тому самому дослідженні взаємодії між лікарськими засоб= ами, що оцінює вплив дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (введеного внутрішньовенно), не було виявлено істотного впливу = на фармакокінетику бортезомібу на основі даних 7 пацієнтів.<= /p>
Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфал= ану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливи= м.

У процесі клінічних досліджень= у пацієнтів із цукровим діабетом, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Якщо пацієнт застосовує пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування препаратом БОРТИБ^® необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

Якщо препарат = БОРТИБ^® з= астосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування препар= атом БОРТИБ^® слід звернутися до інструкцій = для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепц= ії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Інтратекальне застосування

Повідомляли про летальні випад= ки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. БОРТИБ^® слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. БОРТИБ^® не слід застосовувати інтратекально.

Шлунково-кишкова токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечас= то, див. розділ «Побічні реакції»), тому пацієнти із запором мають перебувати п= ід медичним наглядом.

Гематологічна токсичність

Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). У проце= сі досліджень застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивною множинною мієломою та його = застосування у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцин= ом та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованою мантійно-клітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правил= о, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверта= лася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії = не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів станов= ила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бо= ртезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % — у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою. У пацієнт= ів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 7= 5000/мкл у 90 % із 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 п= ацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл. <= /p>
У пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (дослідження LYM-3002) вища частота (56,7 % проти 5,8 %) тромбоцитопенії Ͱ= 5; ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримува= ли бортезоміб (BzR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Дві групи лікування були подібними щодо загальної частоти крово= теч усіх ступенів (6,3 % у групі BzR-CAP та 5,0 % у групі R-CHOP), а також випа= дків кровотечі ІІІ та вищого ступеня (BzR-CAP:   4 пацієнти [1,7 %]; R-CHOP: 3 пацієнти (1,2 %]). У групі BzR-CAP 22,= 5 % пацієнтів отримали переливання тромбоцитів порівняно з 2,9 % пацієнтів у гр= упі R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньомо= зкових крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед застосуванням кожної дози лікарського засобу БОРТИБ^® .

Слід призупинити терапію препаратом БОРТИБ^® , якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном (див. розділ «Особливості застосування»). Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікув= ання лікарським засобом БОРТИБ^®=, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопені= ї та наявності факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом БОРТИБ^® необхідно часто проводити повн= ий аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість нейтрофілів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася = до початкового рівня до початку нового циклу лікування. У процесі дослідження застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою (LYM-3002) колонієстим= улювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою = BzR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за сх= емою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекці= й, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувал= ьних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів відповідно до стан= дартних місцевих протоколів лікування. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»).

Реактивація вірусу Herpes zost= er

Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики для пацієнтів, які лікуються бортезомібом. У процесі ІІІ фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримув= али комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (дослідження LYM-3002) частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі ліку= вання за схемою BzR -CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CH= OP (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація та інфікування вір= усом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з фактора= ми ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом і після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики. Для отримання більш детальної інформа= ції щодо застосування ритуксимабу див. інструкцію для медичного застосування да= ного лікарського засобу.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після початку лікуван= ня бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення наявних неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Я= кщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікува= ння ПМЛ та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ л= ікування бортезомібом слід відмінити.

Периферична нейропатія

Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферич= ною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухо= вої нейропатії, із сенсорною периферичною нейропатією або без такої. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.=

У процесі ІІІ фази дослідження, у якому порівнювали внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування (p =3D 0,0124). Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виника= ла у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування (p =3D 0,0264). Частота периферичної нейропатії всіх ступенів при внутрішньовенному введенні бортезомібу була нижчою в історичних дослідженнях внутрішньовенного введення бортезомібу, ніж у дослідженні MMY-3021.

При появі нових симптомів або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нейропатію лікували підтримувальними заходами та іншими методами лікування.

Необхідний ранній та регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, = яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження до= зи або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гост= рий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та = її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення судом у паціє= нтів, в анамнезі у яких були відсутні судоми або епілепсія. При лікуванні пацієнт= ів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.<= o:p>

Гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостеріга= лися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія = може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуват= ися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості= та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодне= нні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії може знадобитись корекція доз антигіпертензивних лікарських засобів, рекомендуєт= ься регідратація, введення мінералокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)=

Повідомляли про випадки захворювання на PRES пацієнтів, я= кі застосовували бортезоміб. PRES є рідкісним, часто оборотним неврологічним порушенням, яке може швидко розвиватися. Симптомами можуть бути судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота, порушення з боку органів зору та інші неврологічні порушення. Для підтвердження діагнозу необхідно провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікуван= ня бортезомібом слід відмінити.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розв= итку або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності (ЗСН) та/а= бо зменшення об’єму викиду лівого шлуночк= а. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рі= дини в організмі. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику серцевих захворювань або наявними захворюванн= ями.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовж= ення інтервалу QT у процесі клінічних досліджень; причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Порушення функції легень

У пацієнтів,= які застосовували бортезоміб, = рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Побічні реакції»).= Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендуєт= ься проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування бортезомібом.

У клінічному дослідженні два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії= з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від ГРДС на початку курсу лі= кування, а дослідження було закрито. Тому цей специфічний режим одночасного застосув= ання з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигл= яді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок

У пацієнт= ів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості»).

Порушення функцій печінки

Бортезоміб метаболізується печінкови= ми ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функції печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зниженими дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості» і «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Реакції з бо= ку печінки

Рідко повідомляли про випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що можуть бути оборотними після відміни бортезомібу (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини та клітини мантійно-клітин= ної лімфоми, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лі= зису пухлини. До групи ризику, у першу чергу, входять пацієнти з високим ступенем поширення пухлини (пухлинним навантаженням) до початку лікування. Рекомендо= вано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів

Пацієнти мають знаходитися під ретельним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібітор= ами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстра= тами CYP3A4 або CYP2С19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед початк= ом лікування лікарським засобом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні у пацієнтів, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції

Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

<= /o:p>

Застосування у період вагітн= ості або годування груддю.

Контрацепц= ія у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацеп= ції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітніст= ь

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У процесі доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не вплива= в на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пр= е- та постнатального розвитку у тварин не проводили (див. розділ «Фармакологіч= ні властивості»). Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, к= оли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовув= ати у період вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування цим лікарським засобом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід= .

Талідомід — лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяж= кі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосува= ння у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосов= ують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування талідоміду.

Період год= ування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але, щоб запобігти розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини, жінкам не рекомендується годува= ти груддю під час лікування лікарським засобом БОРТИБ^® .

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>Фертильність<= /o:p>

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Борт= езоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто мож= е бути пов’язане із втомою, часто — із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто — з непритомністю. Тому пацієнтам = слід бути уважними при керуванні автотранспортом або роботі з інши= ми механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Спосіб застосування та дози.

Лікування бортезомібом слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями, хоча лікарський засіб БОРТИБ^® може застосовувати фахівець га= лузі охорони здоров’я з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише к= валіфікований медичний персонал (див. розділ «Особливості застосування»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія<= /span>

Рекомендована доза лікарського засобу БОРТИБ^®для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) у циклі лікування тривалістю 21 ден= ь. Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення     2 додаткових циклів лікування. Пацієн= там із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії лікарським засобом БОРТИБ^®, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу має проходити не менше 72 год= ин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу як монотерапії~~<= o:p>~~

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсично= сті ІV ступеня, за винятком нейропатій, як описано нижче (див. також розділ «Особливості застосування») лікування лікарським засобом БОРТИБ^® необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування лікарським зас= обом БОРТИБ^® можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м^{2 зменшити
до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7&nb=
sp;мг/м²).
Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуван=
ні
зниженої дози, варто розглянути можливість відміни лікарського засобу БОРТИБ^®, якщо тільки
користь від його застосування не перевищує ризик.}

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія=

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити згідно з таблице= ю 7 (див. також розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам із тяжкою нейропа= тією в анамнезі БОРТИБ^® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом н= ейропатії

                                                =                                                                            =                     Таблиця 7=

Тяжкість нейропатії

Зміна дози

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожил= ьних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або

ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження повсякденної продуктивної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м^=
2

або

змінити режим лікування лікарським засобом БОРТИБ^® до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або

ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження здатності повсякденного догля= ду за собою)***

Призупинити застосування лікарського засобу <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>БОРТИБ^® до зникнен= ня симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м²

1 раз на тиждень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія<= /p>

Відмінити застосування<= /o:p>

лікарського засобу БОРТИБ^®

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи і в постмаркетинговий період. Класифікація на основі загальних критеріїв токсичності NCI CTCAE v 4.0.

** Повсякден= на продуктивна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо. =

*** Повсякде= нний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користува= ння туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином
БОРТИБ^®= вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 та 11 у             21-денному циклі лікування. Цей тр= итижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>лікарського засобу = БОРТИБ^® має проходити не менше 72 годин.=

Пег= ільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й = день циклу лікування препаратом = БОРТИБ^® шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського засобу БОРТИБ^®.

Про= ведення такої комбінованої терапії можливе до 8 циклів у разі, якщо захворювання не прогресує і пацієнти= добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної клінічної відповіді на лікування, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 цик= лів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися післ= я 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування. Щодо застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину див. також інструкцію для медичного застосуван= ня цього лікарського засобу.

Комбінована терапія з дексаметазоном

БОРТИБ^®= вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкці= ї в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 та 11 у             21-денному циклі лікування. Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу = БОРТИБ^® має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та             12-й дні циклу лікування преп= аратом БОРТИБ^®.

Пац= ієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією упрод= овж максимум            4 додаткових ци= клів. Див. також інструкцію для медичного застосування дексаметазону.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози лікарського засобу БОРТИБ^® при монотерапії, наведені вище.<= /p>
Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном

БОРТИБ^®= потрібно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з перораль= ним мелфаланом та пероральним преднізоном, як показано в таблиці 8. 6-тижневий період вважається циклом лікування.

У циклах 1–4 БОРТИБ^® вводити 2 рази на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та        32-й дні).

У циклах 5–9 БОРТИБ^® вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й= та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз лікарського засобу БОРТИБ^® має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосов= увати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу. Проводи= ться дев'ять лікувальних циклів цієї комбінованої терапії.

Рекомендований режим дозування лікарсько= го засобу БОРТИБ^® при комбінованому =

                                     заст= осуванні з мелфаланом та преднізоном

                                                                                =                                                                Таблиця 8

2 рази на тиждень (1–4 цик= ли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

БОРТИБ^® (1,3 мг/м²)

1
день

--

--

4

день

8 день

11 день<= /p>

Перерва<= /p>

22 день<= /p>

25 день<= /p>

29 день<= /p>

32 день<= /p>

Перерва

M (9 мг/м²)

П (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4

день

--

--

Перерва<= /p>

--

--

--

--

Перерва

1 раз на тиждень (5–9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

БОРТИБ^®

(1,3 мг/м²)

1

день

--

--

--

8 день

Перерва<= /p>

22 день<= /p>

29 день<= /p>

Перерва

M (9 мг/м²)

П (60мг/м²)

1

день

2

день

3 день

4 день

--

Перерва<= /p>

--

--

Перерва

M — мелфалан, П — преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів м= ає бути ≥ 70×10⁹/л і абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л, <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

негематологічна токсичн= ість повинна повернутися до І ступеня або початкового рівня. <= /o:p>

                Корекція дози під час наступних циклів терапії лікарським з= асобом БОРТИБ^®

                     у комбінації з мелфаланом та преднізоном<= /span>

                                                =                                                                            =                   Т= аблиця 9

Токсичність

Зміна дози або призупинення лікування

Гематологі= чна токсичність під час циклу:

-     &nbs= p; якщо пролонгована нейтропе= нія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинул= ася у попередньому циклі

Ро= зглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-     &nbs= p; якщо кількість тромбоцитів=

&#= 8804; 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення лікарського засобу (крім

1-го дня)

Ві= дкласти введення дози лікарського засобу БОРТИБ^®=

-     &nbs= p; якщо кілька доз лікарського засобу БОРТИБ^® у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

До= зу лікарського засобу БОРТИБ^® слід зменшити на 1 рівень

(з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня

Лі= кування лікарським засобом БОРТИБ® слід відкл= асти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. П= отім БОРТИБ^® можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень
(з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі невропатичного болю, спричиненого бортезомібом, та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або зміню= вати дозу лікарського засобу , як зазначено у таблиці 7.=

<= /o:p>

Стосовно мелфалану та преднізону див. також інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантац= ії гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терап= ія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

БОРТИБ^®= вводиться шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в рекомендов= аній дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 та 11 у             21-денному циклі лікування. Ц= ей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарськ= ого засобу БОРТИБ^® має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та            11-й дні циклу лікування преп= аратом БОРТИБ^®.

Застосовувати 4 цикли лікуванн= я цією комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом<= /i>

БОРТИБ^®= вводиться шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єк= ції в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 і 11 у                   28-денному циклі лікуванн= я. Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних д= оз лікарського засобу БОРТИБ^® має проходити не менше 72 год= ин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та           11-й дні циклу лікування препар= атом БОРТИБ^®.=

Талідомід застосовувати перора= льно у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу с= лід збільшити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, надалі дозу можна збільшит= и до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовувати 4 цикли лікуванн= я. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

   Рекомендований режим дозування лікарсь= кого засобу БОРТИБ^® при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнт= ам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

                                                =                                                                =                               Таблиця 10

+ Dx

Цикли 1–4<= o:p>

Тиждень

1

2

3

БОРТИБ^® (1,3 мг/м²)

День 1, 4<= /p>

День 8, 11=

Перерва

Dx (40 мг)=

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11=

-

+ Dx + Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

БОРТИБ® (1,3 мг/м²)

День 1, 4<= /p>

День 8, 11=

Перерва

Перерва

Т (50 мг)<= /p>

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а<= /o:p>

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)=

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11=

-

-

Цикли 2–4<= sup>b

БОРТИБ® (1,3 мг/м²)

День 1,4

День 8, 11=

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а<= /o:p>

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)=

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11=

-

-

Dx — дексаметазон; Т — талідом= ід.

^{а Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо
переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.<=
/o:p>}

^{b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів
лікування, можна провести щонайбільше

6 циклів лікування.}

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації

Див. рекомендації щодо коригування дози при застосуван= ні лікарського засобу = БОРТИБ^®як монотерапії.

У разі необхідності застосовування лікарського засобу = БОРТИБ^®з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами інформацію щодо коре= кції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях д= ля застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійно-клітинна лімфома

Комбінована терапі= я з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікуван= ня VcR-CAP)<= /p>
Рекомендована доза БОРТИБ^® становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою             10-денною перервою (12–21-й = дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Рекомендується застосов= увати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати           2 додаткових цикли терапії. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу БОРТИБ^® має проходити не менше 72 годин.

Лікарські засоби, які застосов= ують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного тритижневого циклу лікув= ання препаратом БОРТИБ^®: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід — 750 мг/= м², доксорубіцин — 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перора= льно у дозі 100 мг/м² у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікува= ння препаратом БОРТИБ^®.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів м= ає бути ≥ 100000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофілів = (АКН) має бути ≥ 1500 кл/мкл,

кількість тромбоцитів м= ає бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку= або секвестрацією селезінки,

рівень гемоглобіну X= 05; 8 г/дл,

негематологічна токсичн= ість повинна повернутися до І ступеня або початкового рівня. <= /o:p>

Слід призупинити лікування бортезомібом при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематоло= гічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (див. також розділ «Особливості застосування»). Рекомендації щодо корекції доз див. у Таблиці 11.=

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів відповідно до місцевих стандартних протоколів. Якщо початок но= вого циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. С= лід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою

                                                =                                                                                              = Таблиця 11

Токсичність<= /p>

Зміна дози= або призупинення лікування

Гематологічна токсичність

·&= nbsp;        Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.

Слід призупинити лікування лікарським засобом БОРТИБ^® на термін до 2 тижнів, доки АКН не відновиться до
≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до
≥ 25000 кл/мкл.

·&= nbsp;        Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), = слід відмінити застосування лікарського засобу БОРТИБ^®.

·&= nbsp;        Якщо токсичність зменшується (АКН = відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 = ;кл/мкл), лікування препаратом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² = до 0,7 мг/м²).

·&= nbsp;        Якщо кількість тромбоцитів станови= ть ˂ 25000 кл/мкл або АКН становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу БОРТИБ^® (за винятком 1-го дня кожного цик= лу лікування).

Відкласти введення дози лікарського засобу БОРТИБ^®.

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням БОРТИБ®.

Лі= кування лікарським засобом БОРТИБ^®слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім БОРТИБ^®можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При нейропатичному болю, спричиненому бортезомібом, та= /або периферичній нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТИБ^®, як зазначено у таблиці 7.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтич= ними засобами, див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо корекції дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 рокі= в.

Досліджень застосування бортезомібу = пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоет= ичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корек= ції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомі= бу пацієнтам з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнт= ів становив 65–74 роки, а 10,4 % пацієнтів були віком ≥ 75 рок= ів. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки слід розпочинати лікування препаратом БОРТИБ^® з дози 0,7 мг/м² упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 = ;мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

              Рекомендації щодо зміни початкових доз л= ікарського засобу БОРТИБ^®

                                 пацієнтам з порушеннями фун= кції печінки

                                                =                                                                            =                   Таблиця 12

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ<= o:p>

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0–1,5 × ВМН

Будь-які

Не потрібна

Помірний

> 1,5–3 × ВМН

Будь-які

Зменшення дози лікарського засобу БОРТИБ^®до 0,7 мг/м² у першому циклі лікуван= ня. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози = до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.<= o:p>

Тяжкий

> 3 × ВМН

Будь-які

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий) Національного інституту раку (США).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м^{2<=
/sup>),
тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає
тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліре=
нс
креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити
концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу (ди=
в. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).}

Діти

Безпека та ефективність бортезомібу у дітей віком до 18 років не встановлені (див. роз= діл «Фармакологічні властивості»). Наявні на даний момент дані описані в розділ= і «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.<= /span>

Спосіб застосуванн= я

БОРТИБ^®=, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл доступний для підшкірного введення, а після розведення також для внутрішньовенного введення.

БОРТИБ^®= не слід вводити іншими шляхами. Інтратекальне введення призвело до летального наслідку.

Внутрішньовенно

БОРТИБ^®, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/= мл спочатку потрібно розводити до 1 мг/мл (див. розділи «Особливі заходи безпеки», «Особливості застосування»), а після розведення вводити у вигляді 3–5-секун= дної болюсної внутрішньовенної ін’єкції через периферичний або центральний внутрішньовенний катетер. Після цього катетер слід промити 0,9% розчином на= трію хлориду для ін’єкцій. Між послідовними дозами БОРТИБ^® має пройти не менше 72 годин.

Підшкірно

БОРТИБ^®=, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл вводити підшкірно в стегно (праве або ліве) = або живіт (праворуч або ліворуч). Розчин вводити підшкірно під кутом 45°- 90°. = Для послідовних ін’єкцій слід змінювати місця ін’єкцій.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин лікарсько= го засобу БОРТИБ^® з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити внутрішньовенно.

У разі застосування лікарського засобу БОРТИБ^® разом з іншими препаратами див. інструкції для медичного застосування = цих препаратів.

<= /o:p>

Діти.

Без= пека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Наявних даних недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозув= ання для дітей.

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж у 2 рази супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Доклінічні дослідження фармакологічної безпеки щодо серцево-судинної системи див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Специфічний антидот до бортезо= мібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показн= ики гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Сер= ед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто спостерігал= ися серцева недостатність, синдром лізису пухлини, легенева гіпертензія, синдром оборот= ної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлад= и, рідко —вегетативна нейропатія. Найчастішими побічними реакціями у ході лікування = бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лиша= й та міалгія.

Табличний перелік побічних реакцій<= /p>
Множинна мієлома

Дослідники вважали побічні реакції, наведені в таблиці 13, принаймні можливим або вірогідним причинним зв’язком із бортезомібом. Дані про побічні реакції отримано від 5476 п= ацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м²= і включені в таблицю 13. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи                    3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1 /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000)= , частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакц= ії наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, я= кі не спостерігалися у процесі клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговий період. = Таблицю 13 було створено за допомогою версії 14.1 MedDRA.

Побічні реак= ції у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували бортезоміб у процесі кліні= чних досліджень, та побічні реакції з постмаркетингових джерел незалежно від показань=

                                                =                                                                            =                   Таблиця 13

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Ча= сто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Не= часто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт^#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмі= нь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рі= дко

Менінгіт (включаючи бактер= іальний), вірусна інфекція Епштейна — Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Рі= дко

Злоякісна пухлина, плазмоц= итарна лейкемія, нирковоклітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

Система крові та лімфатичн= а система

Ду= же часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Ча= сто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Не= часто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія^#

Рі= дко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія неуточнена, тромботична мікро= ангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру)^#, інші хвороби к= рові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація

Імунна система

Не= часто

Ангіоневротичний набряк^#, гіперчутли= вість*

Рі= дко

Анафілактичний шок, амілої= доз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

Ендокринна система

Нечасто

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, неадекватна секр= еція антидіуретичного гормону

Рі= дко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення=

Ду= же часто

Зниження апетиту

Ча= сто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Не= часто

Синдром лізису пухлини, затримка фізичного розвитку<= sup>*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затр= имка рідини

Рі= дко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, н= едостатність вітаміну В₁₂, подагра, підвищення апетиту, непереносимість алкоголю

Психіка<= /p>

Ча= сто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Не= часто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*= , сплутаність свідомості*, збудження

Рі= дко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниже= ння лібідо

Нервова система

Ду= же часто

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Ча= сто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синко= пе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*

Не= часто

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, си= ндром оборотної задньої енцефалопатії^#, нейротоксичність, суд= омні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійн= их ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія<= /o:p>

Рі= дко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (= у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіпер= активність, стиснення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, ін= ші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна — Барре^#, демієлінізуюча полінейропаті= я^#

Органи зору

Ча= сто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Не= часто

Очні крововиливи*, інфекції повік*, халязіон^{#,
блефарит^#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнен=
ня
очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей}

Рі= дко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (включаючи хвороби повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

Органи слуху та вестибуляр= ний апарат

Ча= сто

Вертиго*

Не= часто

Дизакузія (у т. ч. тинітус)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*

Рі= дко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха

Серце

Не= часто

Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок= *, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лів= ого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, пальпітація, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіаль= ний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія =

Рі= дко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок), шлуночкова тахікардія типу пірует (torsades de pointes), нестабільна стенокардія, порушення роботи клапанів серця= *, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла

Судини

Ча= сто

Артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, ар= теріальна гіпертензія*

Не= часто

Порушення мозкового кровообігу^#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рі= дко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність

Дихальна система

Ча= сто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*

Не= часто

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив^{#,
бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*,
погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка,
ринорея, дисфонія, свистяче дихання}

Рі= дко

Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз легень, легенева гіпертен= зія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання= у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів<= /span>

Шлунково-кишковий тракт

Ду= же часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Ча= сто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболоно= к)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у живот= і (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротов= ої порожнини*, метеоризм

Не= часто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність

(у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile= )*, ішемічний коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфаг= ія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рі= дко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення

Гепатобіліарна система

Ча= сто

Порушення рівнів печінкових ферментів*

Не= часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит= *, холестаз

Рі= дко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадд= а — Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз<= /span>

Шкіра та підшкірні тканини

Ча= сто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Не= часто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипи, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса — Джонсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердін= ня шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*

Рі= дко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітча= сте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів

Опорно-руховий апарат=

Ду= же часто

М’язово-скелетний біль*

Ча= сто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість=

Не= часто

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості

Рі= дко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кі= ста

Нирки та сечовидільна сист= ема

Ча= сто

Порушення функції нирок*

Не= часто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рі= дко

Подразнення сечового міхура

Репродуктивна система та молочні залози

Не= часто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рі= дко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних з= алоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рі= дко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхт= іоз

Загальний стан та стан міс= ця введення

Ду= же часто

Пірексія*, втома, астенія

Ча= сто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, загальне нездужання*

Не= часто

Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біл= ь у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з встановленням катетера*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль у місці ін’єкції*

Рі= дко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введе= ння катетера, відчуття чужорідного тіла

Лабораторні показники=

Ча= сто

Зниження маси тіла

Не= часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від нор= ми*, збільшення маси тіла, відхилення= показників аналізу крові*, збільшення рівня C-реактивного білка

Рі= дко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від но= рми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі= *

Процедурні ускладнення

Не= часто

Падіння, сплутаність свідомості

Рі= дко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодж= ення обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні та медичні процедури

Рі= дко

Активація макрофагів

* Уз= агальнення кількох термінів MedDRA.

^#Дані з постмаркетингових джерел незалежно від показань.

Мантійно-клітинна лімфома

Профіль безпеки застосування б= ортезомібу 240 пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у до= зі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (= BzR -CAP), і 242 пацієнтам, які отримували вінкристин, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності навед= ені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні = бортезомібу у складі комбінованої терапії (= BzR -CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу паціє= нтам з мантійно-клітинною лімфомою супроводжувалося більшою (≥ 5 %) частот= ою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випа= дків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам= з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою = 805; 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою BzR -CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою BzR -CAP, наведені у таблиці 14. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою BzR -CAP та, за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000)= , частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакц= ії наведені у порядку зменшення серйозності.

Таблицю 14 було складено за допомогою версії 16 MedDRA.

Побічні реак= ції, що виникали у пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою, які отримували лікув= ання за схемою VcR-CAP у клінічних дослідженнях

                                                =                                                                            =                   Таблиця 14

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Ду= же часто

Пневмонія*

Ча= сто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з оч= ними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, = грибкова інфекція*, простий герпес*=

Не= часто

Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія

Система крові та лімфатична система

Ду= же часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія= *, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Не= часто

Панцитопенія*

Імунна система

Ча= сто

Гіперчутливість*

Не= часто

Анафілактична реакція=

Метаболічні порушення=

Ду= же часто

Зниження апетиту

Ча= сто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини

Не= часто

Синдром лізису пухлини

Психіка<= /p>

Ча= сто

Розлади сну*

Нервова система

Ду= же часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, неврал= гія*

Ча= сто

Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (= в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Не= часто

Порушення вегетативної нервової системи

Органи зору

Ча= сто

Порушення зору*

Органи слуху та вестибуляр= ний апарат

Ча= сто

Дизакузія (в т. ч. тинітус)*

Не= часто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)<= /span>

Серце

Ча= сто

Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, сер= цева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*

Не= часто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)

Судини

Ча= сто

Артеріальна гіпертензія*, артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія

Дихальна система

Ча= сто

Диспное*, кашель*, гикавка

Не= часто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева ембо= лія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)<= /o:p>

Шлунково-кишковий тракт

Ду= же часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор<= /o:p>

Ча= сто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболоно= к)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у рот= овій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Не= часто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

Гепатобіліарна система

Ча= сто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

Не= часто

Печінкова недостатність

Шкіра та підшкірні тканини

Ду= же часто

Хвороби волосся*

Ча= сто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

Опорно-руховий апарат=

Ча= сто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках

Нирки та сечовидільна сист= ема

Ча= сто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальний стан та стан міс= ця введення

Ду= же часто

Пірексія*, втома, астенія

Ча= сто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, загальне нездужання*

Лабораторні показники=

Ча= сто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від нор= ми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Уз= агальнення кількох термінів MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна міє= лома

Прот= ивірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію = бортезоміб з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противіру= сні засоби.

Мантійно-клі= тинна лімфома

Прот= ивірусну профілактику проводили 137 із 240 пацієнтів (57 %), які застосовували = бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою BzR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7&= nbsp;% пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійно-клі= тинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекц= ії гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка о= тримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкри= стин та преднізон), і у 0,4 % пацієнтів= (n =3D 1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою BzR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі BzR-CAP проти 1= ,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна міє= лома

Під час досліджень, у яких бор= тезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-30= 10), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 15).

Частота виникнення периферичної нейропат= ії (ПН) впродовж індукційного лікування

     за ступенями токсичності та необхідн= істю переривання лікування через ПН

                                                =                                                                            =                   Таблиця 15

Показники периферичної нейропатії<= o:p>

IFM-2005-01<= /p>

MMY-3010

VDDx

(N =3D 239)

Dx

(N =3D 239)

TDx

(N =3D 126)

TDx

(N =3D 130)

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

≥ ІІ ступі= нь ПН

≥ ІІІ ступ= інь ПН

3

1

˂1

15

10

5

12

2

0

45

31

5

Переривання лікування через ПН (%)

˂1

2

1

5

VDDx — вінкристин, доксорубіци= н, дексаметазон; BzDx — бортезоміб, дексаметазон; TDx — талідомід, дексаметазо= н; VcTDx — бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Примітка. Периферична нейропат= ія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійно-клі= тинна лімфома

У дослідженні LYM-3002, у якому бортезоміб застосовували з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (R-CAP), частота периферичної нейропатії в комбінаційній схемі = представлена в таблиці нижче.

Частота випадків периферичної нейропаті= ї (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфо= мою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

                                                                             =                                                                 Таблиця 16

Показники периферичної нейропатії

BzR= -CAP

(N =3D 240= )

R-C= HOP

(N =3D 242= )

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

30

29

≥ ІІ ступінь ПН

18

9

≥ ІІІ ступінь ПН

8

4

Переривання лікування через ПН (%)=

2

˂1

BzR-CAP — бортезоміб, ритуксим= аб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамі= д, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійно-клітинною лімфомою=

У групі лікування за схемою BzR-CAP вік 42,9 % пацієнтів стано= вив 65–74 роки, а 10,4 % — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від = 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, частота серйозних побічних реакцій становила 68 % у групі BzR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу у вигляді монотерапії при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно<= /p>
У процесі дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, часто= та виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % = нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, шлунково-кишкового та абдомін= ального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівня= но з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота перерив= ання терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6= % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакці= ї: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Час= тота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18&nb= sp;% та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи<= /span>

У процесі дослідження застосув= ання бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь= на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості,= що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопен= ію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %)= та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та перифер= ична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

= Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення= про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec= .gov.ua.

Термін придатності.<= /span>

Нерозкритий флакон

2 роки.

Після розведення

Хімічна та фізична стабільність при застосуванні розведеного розчину у концентрації 1 мг/мл спостерігалася протягом 24 годин= при температурі 20–25 °C та зберіганні в оригінальній упаковці та/або шприці.

З мікробіологічної точки зору, якщо тільки метод відкриття/розведення не виключає ризику мікробної контамінації, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо його не використано негайно, час та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача.

<= /o:p>

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C.<= /span>

Зберігати флакон в зовнішній пачці для захисту від світла.<= /span>

Зберігати у недоступному для д= ітей місці.

Несумісність. Не слід змішувати лікарський засіб БОРТИБ^®з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які наведені у розділі «Спосіб застосування та дози».<= o:p>

Упаковка.

По 1,4 мл (3,5 мг) у флаконі, = по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.=

<= /o:p>

Виробник.

Аккорд Хелск= еа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magaz= yn Importera.

<= /o:p>

Місцезнаходж= ення виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєр= ска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200,= Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації, приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною по= штою за адресою: PVUkraine@accord-he= althcare.com.

<= /o:p>

Місцезнаходження заявника.=

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6^a planta, 08039 Barcelona, Spain.

Тяжкість нейропатії	Зміна дози
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожил= ьних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження повсякденної продуктивної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м^= 2 або змінити режим лікування лікарським засобом БОРТИБ^® до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження здатності повсякденного догля= ду за собою)***	Призупинити застосування лікарського засобу <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>БОРТИБ^® до зникнен= ня симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія<= /p>	Відмінити застосування<= /o:p> лікарського засобу БОРТИБ^®

2 рази на тиждень (1–4 цик= ли)
Тиждень	1	2	3	4	5	6
БОРТИБ^® (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день<= /p>	Перерва<= /p>	22 день<= /p>	25 день<= /p>	29 день<= /p>	32 день<= /p>	Перерва
M (9 мг/м²) П (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва<= /p>	--	--	--	--	Перерва
1 раз на тиждень (5–9 цикли)
Тиждень	1	2	3	4	5	6
БОРТИБ^® (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	--	8 день	Перерва<= /p>	22 день<= /p>	29 день<= /p>	Перерва
M (9 мг/м²) П (60мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерва<= /p>	--	--	Перерва

Токсичність	Зміна дози або призупинення лікування
Гематологі= чна токсичність під час циклу: - &nbs= p; якщо пролонгована нейтропе= нія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинул= ася у попередньому циклі	Ро= зглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
- &nbs= p; якщо кількість тромбоцитів= &#= 8804; 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення лікарського засобу (крім 1-го дня)	Ві= дкласти введення дози лікарського засобу БОРТИБ^®=
- &nbs= p; якщо кілька доз лікарського засобу БОРТИБ^® у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	До= зу лікарського засобу БОРТИБ^® слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня	Лі= кування лікарським засобом БОРТИБ® слід відкл= асти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. П= отім БОРТИБ^® можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі невропатичного болю, спричиненого бортезомібом, та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або зміню= вати дозу лікарського засобу , як зазначено у таблиці 7.=

+ Dx	Цикли 1–4<= o:p>
Тиждень	1	2	3
БОРТИБ^® (1,3 мг/м²)	День 1, 4<= /p>	День 8, 11=	Перерва
Dx (40 мг)=	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11=	-
+ Dx + Т	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
БОРТИБ® (1,3 мг/м²)	День 1, 4<= /p>	День 8, 11=	Перерва	Перерва
Т (50 мг)<= /p>	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а<= /o:p>	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)=	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11=	-	-
Цикли 2–4<= sup>b
БОРТИБ® (1,3 мг/м²)	День 1,4	День 8, 11=	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а<= /o:p>	Щоденно	Щоденно	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)=	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11=	-	-

Токсичність<= /p>	Зміна дози= або призупинення лікування
Гематологічна токсичність
·&= nbsp; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.	Слід призупинити лікування лікарським засобом БОРТИБ^® на термін до 2 тижнів, доки АКН не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл. ·&= nbsp; Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), = слід відмінити застосування лікарського засобу БОРТИБ^®. ·&= nbsp; Якщо токсичність зменшується (АКН = відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 = ;кл/мкл), лікування препаратом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² = до 0,7 мг/м²).
·&= nbsp; Якщо кількість тромбоцитів станови= ть ˂ 25000 кл/мкл або АКН становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу БОРТИБ^® (за винятком 1-го дня кожного цик= лу лікування).	Відкласти введення дози лікарського засобу БОРТИБ^®.
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням БОРТИБ®.	Лі= кування лікарським засобом БОРТИБ^®слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім БОРТИБ^®можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При нейропатичному болю, спричиненому бортезомібом, та= /або периферичній нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТИБ^®, як зазначено у таблиці 7.

Ступінь порушення функцій печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ<= o:p>	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
> 1,0–1,5 × ВМН	Будь-які	Не потрібна
Помірний	> 1,5–3 × ВМН	Будь-які	Зменшення дози лікарського засобу БОРТИБ^®до 0,7 мг/м² у першому циклі лікуван= ня. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози = до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.<= o:p>
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-які

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Ду= же часто	Пневмонія*
Ча= сто	Сепсис (включаючи септичний шок), оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з оч= ними ускладненнями), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів, = грибкова інфекція, простий герпес=
Не= часто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
Система крові та лімфатична система	Ду= же часто	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія= , лейкопенія, анемія, лімфопенія*
Не= часто	Панцитопенія*
Імунна система	Ча= сто	Гіперчутливість*
Не= часто	Анафілактична реакція=
Метаболічні порушення=	Ду= же часто	Зниження апетиту
Ча= сто	Гіпокаліємія, порушення рівня глюкози у крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затримка рідини
Не= часто	Синдром лізису пухлини
Психіка<= /p>	Ча= сто	Розлади сну*
Нервова система	Ду= же часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, неврал= гія
Ча= сто	Нейропатії, рухова нейропатія, втрата свідомості (= в т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
Не= часто	Порушення вегетативної нервової системи
Органи зору	Ча= сто	Порушення зору*
Органи слуху та вестибуляр= ний апарат	Ча= сто	Дизакузія (в т. ч. тинітус)*
Не= часто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)<= /span>
Серце	Ча= сто	Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія, сер= цева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
Не= часто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)
Судини	Ча= сто	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія
Дихальна система	Ча= сто	Диспное, кашель, гикавка
Не= часто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева ембо= лія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)<= /o:p>
Шлунково-кишковий тракт	Ду= же часто	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор<= /o:p>
Ча= сто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболоно= к), здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль, гастрит, виразки у рот= овій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*
Не= часто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
Гепатобіліарна система	Ча= сто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
Не= часто	Печінкова недостатність
Шкіра та підшкірні тканини	Ду= же часто	Хвороби волосся*
Ча= сто	Свербіж, дерматит, висипання*
Опорно-руховий апарат=	Ча= сто	М’язові спазми, м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках
Нирки та сечовидільна сист= ема	Ча= сто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальний стан та стан міс= ця введення	Ду= же часто	Пірексія*, втома, астенія
Ча= сто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції, загальне нездужання
Лабораторні показники=	Ча= сто	Гіпербілірубінемія, відхилення рівня білків від нор= ми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

Показники периферичної нейропатії<= o:p>	IFM-2005-01<= /p>	MMY-3010
VDDx (N =3D 239)	Dx (N =3D 239)	TDx (N =3D 126)	TDx (N =3D 130)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН ≥ ІІ ступі= нь ПН ≥ ІІІ ступ= інь ПН	3 1 ˂1	15 10 5	12 2 0	45 31 5
Переривання лікування через ПН (%)	˂1	2	1	5

Показники периферичної нейропатії	BzR= -CAP (N =3D 240= )	R-C= HOP (N =3D 242= )
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9
≥ ІІІ ступінь ПН	8	4
Переривання лікування через ПН (%)=	2	˂1