Інструкція

для медичного застосування лікарського засобу

БОРТЕЗОМІБ

(BORTEZOMIB)

Склад:

діюча речовина: bo= rtezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: = ма= ніт (Е421), азот.

Лі= карська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Ос= новні фізико-хімічні властивості: ліофілізат або порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодул= юючі засоби. Антинеопластичні засоби. І= нші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.Код АТХ L01X G01.=

Фа= рмакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних біл= ків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим са= мим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричин= яє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що зрештою призводить до загибелі ракових клітин.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у
1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж для наступних переважних ензимі= в. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 = хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію факто= ра ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина˗клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищ= ем кісткового мозку.

Бортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів рако= вих клітин, а ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезоміб= ом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тв= аринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множи= нною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

= Фармакокінетика.=

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 м= г/м² пацієнтам із множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та
112 нг/мл відповідно. Після введення наступних доз середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл при застосуванні дози 1,0 мг/м²та від 89 до 120 нг/мл при застосуванні дози 1,3 мг/м².

Розподіл. Середній об’= єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у меж= ах від 1659 до
3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або = 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01−1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками пла= зми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Голов= ним шляхом метаболізму є деборування до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню. Деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасо= ми 26S.

Ви= ведення. = Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та= 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від= 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м^{2
відповідно.}

Ос= обливі групи хворих.

По= рушення функцій печінки. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі впродовж першого циклу лікування, включаючи= 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м^2.

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінюв= ав AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функцій печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.=

Порушення функцій нирок. Фа= рмакокінетичні дослідження проводили серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатно= сті, які були розподілені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73 м², n =3D 12), легкі пору= шення (CrCL =3D 40−59 мл/= хв/1,73 м², n =3D 10), порушення функцій серед= ньої тяжкості (CrCL =3D 20−39 мл/хв/1,73 м², n =3D 9) та т= яжкі (CrCL < 20 мл/хв/1,73 м², n =3D 3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені= у дослідження (n =3D 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7−1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянною в усіх група= х.

Ві= к. Фа= рмакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тижд= ень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетич= ного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (% CV) кліренсу становило 7,79 (25 = %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 = ;л/м² (39 %), період напіввиведення – 100 годин (44 %). Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать,= не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих. =

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніш= е не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин у складі комбінованої тера= пії з мелфаланом та преднізоном (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнт= ів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації − як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які раніш= е не отримували лікування та є кандидатами для проведення високодозової хіміотер= апії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин − у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом (індукційна терапія). <= /span>

Лікування мантійноклітинної лімфоми у пацієнтів, я= кі раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин − у складі комбінован= ої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном.

Протипоказання.<= /b>

Пі= двищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарат= у.

Го= стрі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання. =

У = разі застосування бортезомібу в комбінації з іншими лікарськими засобами див. та= кож інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань. <= /p>

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Бортезоміб – це цитотоксичний препарат. Тому слід бути обережним при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних правил асепт= ики при поводженні з препаратом Бортезоміб, оскільки він не містить консерванті= в.

Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ Бортезоміб ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Утилізація. Препарат призначений лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаєм= одій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільш= ення AUC бортезомібу у середньому на 35 %. Тому рекомендується ретельний монітор= инг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).
У дослідженнях впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не виявл= ено значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

У дослідженнях впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, було виявлено = зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45&n= bsp;%. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (так= ими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії оцінка впливу дексаметазону, слабшого індукто= ра CYP3A4, не показала суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу, яке не є клінічно важливим.

У хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіпергліке= мії. Пацієн= ти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом мають контролювати рівень глюкози крові та коригувати д= озу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

Якщо бортезоміб застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування= цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід зверн= ути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Шлунк= ово-кишкові ускладнення. Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати п= ід медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії бор= тезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивною множинною мієломою та застосування бортезомібу в складі комбінован= ої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схе= ма лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопені= я. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортез= омібу як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У паціє= нтів із прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з
21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у
14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із
309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл. =

У пацієнтів = із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікува= ння за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси у порів= няно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомляли = про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих = із застосуванням бортезомібу= . Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою бортезомібу. Слід призупинити т= ерапію бортезомібом, якщо кількі= сть тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Сл= ід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бортезомібом, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та наявності факторів ризику кровотеч.
Протягом тер= апії бортезомібом не= обхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної м= аси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфо= мою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час досліджен= ня застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою колонієстимулювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою = VcR-CAP та 61 % пац= ієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Якщо початок ново= го циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів.

Реактивація Herpes = zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень з участю пацієнтів = із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізуваль= ного лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + предніз= он (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієн= тів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування= за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).

Перед початк= ом лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факто= рами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів із гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом і після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема,= яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомі= бом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезо= мібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після поч= атку лікування бортезомібом. С= лід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже наявних неврологічних симптомів, я= кі можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібомслід відмінити.

Периф= ерична нейропатія. Лікування бортезомібомдуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорно= ю. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової нейропатії з сенсорною периферичною нейропатією або без такої. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму у 5-му циклі лікування бортезомібом.=

Рекомендуєть= ся ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ ф= ази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, часто= та периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологі= чний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шля= ху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримувальними заходами.

Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованим= и з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження до= зи або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судом= и. У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі спостерігалися неча= сті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпот= ензія. Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігаєт= ься впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпоте= нзія при застосуванні бортезомібу(внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфу= зією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які маю= ть в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїд= ів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдр= ом оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Повідомляли про випадки СОЗЕ у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. СОЗЕ є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Дл= я підтвердження діагнозу слід провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томогр= афії (МРТ). При появі СОЗЕ лікування = бортезомібом потрібно відмінити.

Серце= ва недостатність. При застосуванні бортезо= мібу повідомляли про випадки розвитку або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності та/або зм= еншення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку симптомів серцевої недостатн= ості може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або= із захворюванням серця слід перебувати під спостереженням.
Дослідження = ЕКГ. Сп= остерігали окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У = пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення наяв= них легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагнос= тику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування бортезомібом.=

У клінічних дослідженнях два пацієнти = (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом= при рецидивній гострій мієломній лейке= мії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м^{2
на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.=}

Порушення функції нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів.

Порушення функції печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами.= У пацієнтів із порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичност= і.

Реакції з боку печінки. = Рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатност= і у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів = із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що ми= нали після відміни бортезомібу.

Синдр= ом лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазмат= ичні клітини, виникає ризик розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг стану таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. = Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря у разі застосування комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності у разі застосування комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом сл= ід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережно= сті при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, та= кі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити у разі розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контр= ацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацеп= ції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагі= тність

Клінічних да= них щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.=

Повідомляли,= що бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів прот= ягом органогенезу у максимально переносимих дозах. Досліджень пре- та постнаталь= ного розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб необхідно застосовувати у період вагіт= ності або якщо вагітність настає під час лікування бортезомібом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб із відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тя= жкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосува= ння у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнти, які застосову= ють бо= ртезоміб у комбінації з талідомідом, повинні запобігати вагітності. Див. також інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годув= ання груддю

Невідомо, чи проникає бортезомібом у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>Фе= ртильність

Досліджень щодо впливу <= /span>бо= ртезомібу на фертильність не проводили.~~<= /o:p>~~

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції= при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – із запамороченням, нечаст= о – із непритомністю, ортостатичною/постуральною гіпотензією та часто – із порушенням зору. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автот= ранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Приго= тування розчину. Приготування розчину = має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення вміст флакона розчинити у 3,5= мл
0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порош= ку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1= мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4−7. Перед застосуванням приготований розчин потрібно перевірити візуально на відсутність часточок та забарвлення. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення вміст кожного флакона розчинити у 1= ,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається = менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4−7. Пер= ед застосуванням приготований розчин потрібно перевірити візуально на відсутні= сть часточок та забарвлення. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин = не застосовувати.

Пр= огресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія.=

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих станов= ить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін’єкцій 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 1= 1-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12−21-й дні). Цей

3-тижневий період вважається циклом лікування. У р= азі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не по= вною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу як монотерапії.<= s>

У разі ро= звитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічн= ої токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м^{2<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'>} зменшити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м<= sup>2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуван= ні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Не= йропатичний біль та/або периферична нейропатія.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку нейропатії, спричиненої бортезомібом.

                                                =                                                                            =                 Таблиця 1

Тяжкість нейропатії

= Зміна дози та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження= інструментальної повсякденної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м² <= /span>

або

змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 = ;мг/м² 1 раз на тиждень

= ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до= 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необх= ідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія<= /p>

Припинити застосування бортезомібу

* На основі змін дозування у ІІ= та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговий період.<= /o:p>

** Інструментальна повсякденна активність включає: приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо. <= /p>
*** Повсякденний догляд за собою включає:= купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, не постільний режим.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла= ви= гляді у внутрішньовенних або підшкірних ін’єкцій 2 рази на тиждень впродовж                   2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й = та 11-й дні) з подальшою 10-= денною перервою (12–21-й дні). Цей

3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бо= ртезомібу має проходити не менше 72 годин.=

Пегільований ліпосомаль= ний доксорубіцин слід застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування протягом більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися післ= я 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.<= o:p>

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м<= sup>2 площі поверхні внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин.

Дексаметазон слід застосовувати перорально у дозі = 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією впродовж максимум 4 додаткових циклів. Див. також інструкцію для медичного застосува= ння дексаметазону.   =

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам із прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище. =

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин
Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном = упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1−4 бортезоміб вводити двічі на тиждень

(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні= ). У циклах 5−9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон слід застосовувати пероральн= о у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Рекомендований режим дозування бортезо= мібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном

                                                =                                                                            =                 Таблиця 2

Бортезоміб 2 рази на тиждень (1−4-й цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

1 день

˗

˗

4

день<= /o:p>

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва=

M (9&= nbsp;мг/м²)

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4

день<= /o:p>

˗

˗

Перерва

˗

˗

˗

˗

Перерва=

Бортезоміб 1 раз на тиждень (5−9-й цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

1

день<= /o:p>

˗

˗

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва=

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1

день<= /o:p>

2

день<= /o:p>

3 день

4 день

˗

Перерва

˗

˗

Перерва=

M =3D мелфалан, P =3D преднізон.

=

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового ци= клу лікування:

§&nb= sp;    кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×10⁹/л та абсолютна кількіс= ть нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л; <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

§&nb= sp;    негематологі= чна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня. <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

=

        Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбіна= ції

                                            з мелфаланом та преднізоном

                                                =                                                                            =                 Таблиця 3

Токсичніст= ь

Зміна дози= або припинення лікування

Гематологічна токсичність під час ци= клу:

-&= nbsp;      Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопе= нія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

Розглянути зменшення д= ози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-&= nbsp;      Якщо кільк= ість тромбоцитів

= 804; 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)

Введення дози слід відкласти

-&= nbsp;      Якщо застосування кількох доз бортезомібу у циклі пропущено (Ͱ= 5; 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введен= ня 1 раз на тиждень)

Дозу бортезоміб= у слід зменшити на 1-й рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м²= або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)

Негематологічна токсичність ≥ = ІІІ ступеня

Лікування = бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступ= еня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рі= вень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до= 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу= , як зазначено у таблиці 1.

Див. також інструкції для медичного застосування мелфалану та преднізону.

Не= лікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантац= ії гемопоетичних стовбурових клітин (інду= кційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м<= sup>2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та

11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон слід застосовувати перорально у дозі = 40 мг у 1‑й, 2‑й, 3‑й, 4‑й, 8‑й, 9-й, 10-й та 11= -й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування цією комбінацією.<= o:p>

Ко= мбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м<= sup>2 площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін’єкцій 2 ра= зи на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-ден= ною перервою (12−28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 40 м= г у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11‑й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на= добу у 1−14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15−28-й дні циклу, далі дозу можна збільшити до 200 = мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні

   з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, <= o:p>

як= і є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

                                                =                                                                            =                 Таблиця 4

Бортезоміб + Dx

Цикли 1−4

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 = мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб + Dx + Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 = мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2−4^b=

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а

Щоденно

Щоденно

Щоденно=

Щоденно

Dx (40 = мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx = =3D дексаметазон; Т =3D талідомід.

^а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо пацієнт переносить дозу 50 мг, та до 200 мг, якщо пацієнт переносить дозу у 100 мг. =

^b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікуван= ня, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Ре= комендації щодо корекції дози для пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

Якщо необхідне застосування бортезомібу з іншими хіміотерапевтичними засобами − див. також інструкції для застосування= цих лікарських засобів щодо корекції дози при виникненні токсичності.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Ко= мбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схе= ма лікування VcR-<= /span>CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м<= sup>2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та

11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12−= ;21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід – 750 мг/м², доксорубіцин – 50 мг= /м².

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м= ² у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування бортезомібом.<= /o:p>

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімф= омою

Перед початком нового ци= клу лікування:

кількість тромбоцитів має бути ≥ 1000= 00 кл/мкл, абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл;

у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки кількість тромбоцитів має бути ≥ 750= 00 кл/мкл;
рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл;

негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування бортезомібом при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичнос= ті можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Корек= ція дози під час терапії для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомо= ю

                                                =                                                                            =                 Таблиця 5

Токсичність

Зміна дози або призупинення терапії<= o:p>

= Гематологічна токсичність

·&= nbsp; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ = 10000 кл/мкл

Слід призупинити лікування бортезомібом на термі= н до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ = 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥ 25000 кл/мкл.

·&= nbsp;        Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних = вище значень), слід відмінити застосування бортезомібу.

·&= nbsp;        Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів&nbs= p;– до ≥ 25000 кл/мкл), лікування бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень = (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 = мг/м²)

·&= nbsp; Якщо кількість = тромбоцитів становить < 25000 клітин/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл= у день застосування бортезомібу (за винятком 1-го дня кожного ци= клу лікування)

Відкласти введення дози бортезомібом<= /span>

= Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу

Лікування = бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів принаймні до <= /p>
ІІ ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м<= sup>2 або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії с= лід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо корекції дози цих засобів при виникненні токсичност= і.

Ос= обливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На даний час немає даних, що вказують на необхідні= сть корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезо= мібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами= для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій = стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібупацієнтам із нелікованою мантійноклітинною лімфомою = вік пацієнтів становив 65˗74 роки та ≥ 75 років. Пацієнти віком від =
75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP т= а R-CHOP).=

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнтам із легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до= 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.



                   <= /span>Ре= комендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам

                                                =    з порушеннями функції печінки

                                                =                                                                            =                 Таблиця 6

Ступінь порушення функції печінки*

Рівень білірубіну

Рівень АСТ

Корекція початкової дози<= /span>

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0 ˗ 1,5 × ВМН

Будь-який

Не потрібна

Помірний

> 1,5 ˗ 3 × ВМН

Будь-який

Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м^=
2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м^=
2або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.

Тяжкий

> 3 × ВМН

Будь-який

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національно= го інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірни= й та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), то= му корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяж= кий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Бортезоміб застосовуват= и у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін’єкцій. Випадкові інтратекальні введення препара= ту призводили до летального наслідку.

Вн= утрішньовенно.

Розчин безпосередньо після приготування вво= дити шляхом 3˗5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через перифери= чний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між послідовними введеннями послідовн= их доз бортезомібу має прохо= дити не менше

72 годин.

Підшкірно.

Розчин безпосередньо після приготування застосовувати шляхом підшкірної ін’єкції, ввівши голку під кутом 45-90° у ділянку стегна (лівого або правого) або живота (зліва або справа). Слід чергувати місця введення препарату.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин бортезомібу з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити борт= езоміб внутрішньовенно.

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Інформації, доступної на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

Пе= редозування.

Перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося у пацієнтів гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У ра= зі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або інотропні препарати) і температуру тіла.

По= бічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про серцеву недостатність, синдром лізису пухл= ини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями в ході лікування <= /span>бо= ртезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетит= у, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Мн= ожинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, можуть бути пов’язані із застосуванням бортезомібу. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/= 100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна визн= ачити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшен= ня проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході кліні= чних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговий період. =

Та= блиця 7

Системи органів

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисеміновани= й та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопнев= монія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт^#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм для введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна ˗ Барp, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякіс= ні новоутворення, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти = та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто<= /span>

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія^#<= o:p>

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру),<= /span>= інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація<= /span>

З боку імунної системи

Нечасто

Ангіоневротичний набряк^#, гіперчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринної системи

Нечасто

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення

Дуже часто<= /span>

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Нечасто

Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, поруш= ення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів гру= пи В, недостатність вітаміну В₁₂, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю

З боку психіки

Часто

Розлади настрою та відчуття*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової системи

Дуже часто<= /span>

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. = ;= ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*=

Нечасто

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координаці= ї та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопа= тії^#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпесна невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (в т. ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, стиснення спинного мозку, інші когнітивні розлади, мотор= ні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотоні= я, синдром Гієна – Барре#, демієлінізуюча полінейропатія#

З боку органів зору

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто

Очні кровотечі*, інфекції повік*, халязіон#, блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, о= чний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), наб= утий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату=

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха

З боку сер= ця

Нечасто

Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатніст= ь (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. = ;= ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадика= рдія

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судин= ні розлади (у т. ч. кардіог= енний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*

Нечасто

Порушення мозкового кровообігу^#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхн= евий), судинний колапс (у т. = ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розшире= ння судин, знебарвлення судин, венозна недостатність

З боку дихальної системи

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*=

Нечасто

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив^#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистя= че дихання

Рідко

Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція леген= ів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільш= ення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто<= /span>

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, = біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм

Нечасто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеал= ьна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. = ч. спричинений Clostridium difficile= )*, ішемічний коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфаг= ія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові вира= зки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворен= ня пухирців у ротоглотці*, біль губ, періодонтит, анальна тріщина, зміна рит= му випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Порушення рівнів печінкових ферментів*

Нечасто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

З боку шкі= ри та підшкірних тканин

Часто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса ˗ Джонсона= ^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^{#,
акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*}

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів

З боку опорно-рухового апарату

Дуже часто<= /span>

М’язово-скелетний біль*

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість

Нечасто

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчу= ття тяжкості

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної сист= еми та сполучної тканини*, синовіальна кіста

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність*

Нечасто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовиві= дних шляхів*, симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сеч= і, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

Подразнення сечового міхура

З боку репродуктивної системи та молочних зало= з

Нечасто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз

Загальні ускладнення та реакції у місці введен= ня

Дуже часто<= /span>

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*

Нечасто

Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції= *, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудн= ій клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий= ), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудиною, біль у м= ісці введення катетера, відчуття чужорідного тіла

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла

Нечасто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, збільшен= ня рівня C-реактивного білка=

Рідко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонг= ація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*(МНВ), підвищення кислотності шлунка, підвищен= ня ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення у аналізі сечі*

Процедурні ускладнення

Нечасто

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів= *, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні= та медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів

* Узагальнено більш ніж один термін MedDRA.

^# З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше, це неспецифічні прояви основно= го фізичного, розумового або психосоціального стану.

Ма= нтійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу пацієнтам= з мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м²⁼ у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном= (VcR-CAP) = та пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрист= ин та преднізон (R-CHOP),= був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; голо= вні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігал= ися при застосуванні бортезомібу в складі комбінованої терапії (VcR-CAP),= були інфекція вірусу гепатиту В та ішемія міокарда. Подібна частота випадків в о= бох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфо= мою супроводжувалося більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопен= ія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальн= ої гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам із множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, подіб= ною або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що можуть бути пов’язані з лікарськи= ми засобами, які входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, = наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP під час досліджень з участю пацієнтів= із множинною мієломою та які можуть бути пов’язані з бортезомібом. =

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не м= ожна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у поряд= ку зменшення проявів.

                                                      =                                                                            =           Таблиця 8

Системи органів

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

Дуже часто<= /span>

Пневмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізуваль= ний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, про= стий герпес*

Нечасто

Гепатит В, інфекції*, бронхопне= вмонія

Дуже часто<= /span>

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто

Панцитопенія*

Часто

Гіперчутливість*=

З боку імунної системи

Нечасто

Анафілактична реакція

Дуже часто<= /span>

Зниження апетиту

Метаболічні порушення

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затри= мка рідини=

Нечасто

Синдром лізису пухлини

Часто

Розлади сну*

З боку психіки

Дуже часто<= /span>

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

З боку нервової системи

Часто

Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Нечасто

Порушення вегетативної нервової системи

Часто

Порушення зору*

З боку органів зору

Часто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату=

Нечасто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)

Часто

Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (в т. = ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*

З боку сер= ця

Нечасто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіог= енний шок)

Часто

Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична гіпотензія

З боку судинної системи

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка

З боку дихальної системи

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)

Дуже часто<= /span>

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль в ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Печінкова недостатність

Дуже часто<= /span>

Хвороби волосся*

З боку шкі= ри та підшкірних тканин

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках

З боку опорно-рухового апарату

Часто

Інфекції сечовивідних шляхів*

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже часто<= /span>

Пірексія*, втома, астенія

Загальні ускладнення та реакції у місці введен= ня

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у мі= сці ін’єкції*, гарячка*

Часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Узагальнено декілька термінів = MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій.

Ре= активація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома.

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, яким застосовували комбінацію бортезомібу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> з= мелфаланом та преднізоном. Оперізувальн= ий лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовува= ли противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противіру= сні засоби.

Мантійноклітинна лімфома.

Противірусну профілактику проводили у 137 пацієнтів із 240 (57 % пацієнтів), які застосовували бортезоміб у с= кладі комбінованої терапії за схемою VcR-<= /span>CAP. Опе= різувальний лишай у цій групі спостерігався= у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Ре= активація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубі= цин, вінкристин та преднізон) та у 0,4 % пацієнтів (n =3D 1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:EN-US'>VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота ви= падків гепатиту В була подібною в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP п= роти 1,2 % у групі R-CHOP).=

Пе= риферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома.

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2= 005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010). У таблиці 9 наведена частота виникнення периферичної нейропатії.<= /o:p>

Частота виникнення периферичної нейроп= атії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідніс= тю переривання лікування через ПН.

Та= блиця 9

Показники периферичної нейропатії

IFM-2= 005-01

MMY-3= 010

VDDx

(N =3D 239)

VcDx

(N =3D 239)

TDx

(N =3D 126)

VcTDx

(N =3D 130)

Частота ПН (%)

Всі ступен= і ПН

3

15

12

45

≥ ІІ ступінь ПН

1

10

2

31

≥ ІІІ ступінь ПН

˂ 1

5

0

5

Переривання лікування через ПН (%)

˂ 1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx<= /span> – бортезоміб, декс= аметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx ˗ бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію. =

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків виникнення периферичної нейропаті= ї, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу в комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Частота випадків периферичної нейропат= ії (ПН) у дослідженні застосування б= ортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН.

Та= блиця 10

Показники периферичної нейропатії

VcR-CAP=

(N =3D 240)

R-CHOP<= /o:p>

(N =3D 242)

Частота ПН (%)

Всі ступен= і ПН

30

29

≥ ІІ ступінь ПН

18

9=

≥ ІІІ ступінь ПН

8=

4=

Переривання лікування через ПН (%)

2

˂1

VcR-CAP – бортезоміб, риту= ксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP<= /span> – ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.=

Па= цієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65˗= ;74 роки, а 10,4 % ‒ ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показ= ник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP п= орівняно з 42 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно.

У ході дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, я= ким вводили бортезомібвнутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібу. Загальна частота виникнення діар= еї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфек= цій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Т= акож частота виникнення периферичних нейропа= тій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії чер= ез периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна                   2 пацієнтам.

У 2 пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності внаслідок прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

По= вторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної лімфоми

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів із рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на комбіноване лікування, що включало бортезоміб, більшість побіч= них реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (= 35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія

≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Термін придатності. 36 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати флакон у зовнішній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Дані відсутні.

Застосовувати тільки ті розчинники, які зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози»= .

Упаковка. По 1 флакону= з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску. = За рецептом.

Виробник. ТОВ «Фарміде= я», Латвія/Limited Liability Company «PHARMІDEA», Latvia.

Місцезнаходження виробника та м= ісце провадження його діяльності.

вул. Рупніцу 4, Олайне, район Олайне, LV= -2114, Латвія/4 R= upnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia

Заявник. ТОВ «РОКЕТ-= ФАРМ», Україна.

Місцезнаходження заявника. <= o:p>

Україна, 01103, м. Київ, вул. Михайла Бойчука, буд. 6, офіс 103.

=

=

Тяжкість нейропатії	= Зміна дози та частоти введення
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження= інструментальної повсякденної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м² <= /span> або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 = ;мг/м² 1 раз на тиждень
= ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до= 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необх= ідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія<= /p>	Припинити застосування бортезомібу

Токсичніст= ь	Зміна дози= або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час ци= клу: -&= nbsp; Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопе= нія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення д= ози мелфалану на 25 % у наступному циклі
-&= nbsp; Якщо кільк= ість тромбоцитів = 804; 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)	Введення дози слід відкласти
-&= nbsp; Якщо застосування кількох доз бортезомібу у циклі пропущено (Ͱ= 5; 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введен= ня 1 раз на тиждень)	Дозу бортезоміб= у слід зменшити на 1-й рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м²= або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологічна токсичність ≥ = ІІІ ступеня	Лікування = бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступ= еня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рі= вень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до= 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу= , як зазначено у таблиці 1.

Бортезоміб + Dx	Цикли 1−4
Тиждень	1	2	3
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва
Dx (40 = мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-
Бортезоміб + Dx + Т	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 = мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-
Цикли 2−4^b=
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1,4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а	Щоденно	Щоденно	Щоденно=	Щоденно
Dx (40 = мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-

Токсичність	Зміна дози або призупинення терапії<= o:p>
= Гематологічна токсичність
·&= nbsp; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ = 10000 кл/мкл	Слід призупинити лікування бортезомібом на термі= н до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ = 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥ 25000 кл/мкл. ·&= nbsp; Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних = вище значень), слід відмінити застосування бортезомібу. ·&= nbsp; Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів&nbs= p;– до ≥ 25000 кл/мкл), лікування бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень = (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 = мг/м²)
·&= nbsp; Якщо кількість = тромбоцитів становить < 25000 клітин/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл= у день застосування бортезомібу (за винятком 1-го дня кожного ци= клу лікування)	Відкласти введення дози бортезомібом<= /span>
= Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу	Лікування = бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів принаймні до <= /p> ІІ ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м<= sup>2 або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії с= лід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівень АСТ	Корекція початкової дози<= /span>
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
> 1,0 ˗ 1,5 × ВМН	Будь-який	Не потрібна
Помірний	> 1,5 ˗ 3 × ВМН	Будь-який	Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м^= 2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м^= 2або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-який

Системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Дуже часто<= /span>	Пневмонія*
Часто	Сепсис (включаючи септичний шок), оперізуваль= ний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів, грибкова інфекція, про= стий герпес
Нечасто	Гепатит В, інфекції*, бронхопне= вмонія
Дуже часто<= /span>	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія*
З боку системи крові та лімфатичної системи	Нечасто	Панцитопенія*
Часто	Гіперчутливість*=
З боку імунної системи	Нечасто	Анафілактична реакція
Дуже часто<= /span>	Зниження апетиту
Метаболічні порушення	Часто	Гіпокаліємія, порушення рівня глюкози у крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затри= мка рідини=
Нечасто	Синдром лізису пухлини
Часто	Розлади сну*
З боку психіки	Дуже часто<= /span>	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія
З боку нервової системи	Часто	Нейропатії, рухова нейропатія, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
Часто	Порушення зору*
З боку органів зору	Часто	Дизакузія (в т. ч. тиніт)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату=	Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
Часто	Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмія, серцева недостатність (в т. = ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
З боку сер= ця	Нечасто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіог= енний шок)
Часто	Гіпертензія, гіпотензія, ортостатична гіпотензія
З боку судинної системи	Часто	Диспное, кашель, гикавка
З боку дихальної системи	Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)
Дуже часто<= /span>	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок), здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль, гастрит, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль в ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*
Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Печінкова недостатність
Дуже часто<= /span>	Хвороби волосся*
З боку шкі= ри та підшкірних тканин	Часто	Свербіж, дерматит, висипання*
Часто	М’язові спазми, м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках
З боку опорно-рухового апарату	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів*
З боку нирок та сечовидільної системи	Дуже часто<= /span>	Пірексія*, втома, астенія
Загальні ускладнення та реакції у місці введен= ня	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у мі= сці ін’єкції, гарячка
Часто	Гіпербілірубінемія, відхилення білків від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

Показники периферичної нейропатії	IFM-2= 005-01	MMY-3= 010
VDDx (N =3D 239)	VcDx (N =3D 239)	TDx (N =3D 126)	VcTDx (N =3D 130)
Частота ПН (%)
Всі ступен= і ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступінь ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	˂ 1	5	0	5
Переривання лікування через ПН (%)	˂ 1	2	1	5

Показники периферичної нейропатії	VcR-CAP= (N =3D 240)	R-CHOP<= /o:p> (N =3D 242)
Частота ПН (%)
Всі ступен= і ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9=
≥ ІІІ ступінь ПН	8=	4=
Переривання лікування через ПН (%)	2	˂1