ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОМБІПРИЛ-КВ<= /span>

(COMBIPRYL-KV)

Склад:

діючі речовини: амлодипін, лізиноприл;

1 таблетка містить амлодипіну 5 мг (у вигляді амлодипіну бесилату 6,94 = мг) і лізиноприлу 10 мг (у вигляді лізиноприлу дигідрату 10,88 мг);

допоміжні речовин= и: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.=

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою, білого або майже білого кольору. =

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у комбінації з блокаторами кальцієвих кан= алів. Лізиноприл і амлодипін. Код АТХ C09B B03.<= /span>

Фармакологічні властивостві.

Фармакодинаміка.

Комбіприл-КВ – це комбінований препарат з фіксованою комбінацією доз ді= ючих речовин лізиноприлу та амлодипіну.

Лізиноприл

Лізиноприл &= #8722; інгібітор ферменту пептидилдипептидази. Він інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I у вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II т= акож стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. <= /p>

Інгібування = АПФ призводить до зниження концентрацій ангіотензину II, в результаті чого знижується вазопресорна активність і зменшується секреція альдостерону. Зниження останнього може призводити до збільшення вмісту калію у сироватці крові.

Оскільки в о= снові механізму, завдяки якому лізиноприл знижує артеріальний тиск, лежить пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кініназі II − ферменту, що спричиняє деградацію брадикініну. Чи відіграють підвищені концентрації брадикініну, потужного вазодилататорного пептиду, роль у терапевтичних ефектах лізинопри= лу, ще не з’ясовано.

Амлодипін.

Амлодипін – = це дигідропіридиновий інгібітор надходження іонів кальцію (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує їхнє надходже= ння через мембрани у м’язові клітини міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблювальним впливом на гладкі м’язи судин.

На даний мом= ент точні причини позитивного ефекту амлодипіну при стенокардії невідомі; проте відомо, що зниження загального ішемічного навантаження відбувається за рахунок таких= двох механізмів:

- Амлодипін викликає розширення периферичних артеріол і, таким чином, знижує загальний периферичний опір судин, який долає серце (постнавантаження). Оскільки част= ота серцевих скорочень залишається стабільною, розвантаження серця призводить до зниження рівня споживання енергії міокардом і потреби міокарда в кисні.

- Механізм д= ії амлодипіну також, можливо, включає розширення головних коронарних артерій та артеріол, як нормальних, так і розташованих в зоні ішемії. Це призводить до підвищення рівня надходження кисню в міокард у пацієнтів з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

Застосування амлодипіну 1 раз на добу щодня призводить до клінічно значущого зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у вертикальн= ому, так і в горизонтальному положенні впродовж 24 годин. Внаслідок повільного початку дії швидкий гіпотензивний ефект не настає.

У пацієнтів = зі стенокардією разова добова доза амлодипіну підвищує переносимість фізичного навантаження, збільшує тривалість інтервалу до нападу стенокардії, затримує розвиток депресії сегмента ST (на 1 мм), а також знижує частоту нападів стенокардії та частоту прийому нітрогліцерину.

Амлодипін не проявляє будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин або концентрацію ліпідів плазми крові і може застосовуватися при лікуванні хворих на бронхіа= льну астму, цукровий діабет ІІ типу і подагру.

Фармакокінетика.

Лізиноприл

Лізиноприл – інгібітор АПФ для перорального застосування, який не містить сульфгідрильної групи.

Всмоктування

Після застос= ування всередину концентрація препарату у плазмі крові досягає максимуму через 7 годин, хоча у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася тенденц= ія до невеликої затримки в часі досягнення максимальної концентрації у сироват= ці крові. На підставі даних про виведення із сечею середній ступінь всмоктуван= ня лізиноприлу становить приблизно 25 %, варіабельність у різних пацієнтів становить від 6 % до 60 % у дослідженому діапазоні доз (від 5 до 80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16 %. Всмоктування лізиноприлу не залежить від прий= ому їжі.

Розподіл

Лізиноприл не зв’язується з білками сироватки крові, за винятком циркулюючого АПФ. Відомо= , що лізиноприл слабко проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення.

Лізиноприл не метаболізується в організмі і виводиться в незміненому вигляді з сечею. При багаторазовому застосуванні ефективний період напіввиведення лізиноприлу становить 12,6 години. Нирковий кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації у сироватці крові має тривалий термінальний період напіввиведення, що не сприяє накопиченню діючої речовини в організмі. Імовірно, цей термінальний період напіввиведення представляє насичуване зв’язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.<= o:p>

Фармакокінетичні характеристики у особливих груп пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Порушення фу= нкцій печінки у пацієнтів із цирозом печінки призвело до зниження всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30 % відповідно до даних щодо виведення із сечею), однак вплив препарату збільшився (приблизно на 50 %) порівняно з таким у здорових добровольців через зниження кліренсу.

Ниркова недостатність.

Порушення фу= нкцій нирок знижує виведення лізиноприлу, який виводиться ними, але це зниження с= тає клінічно значущим тільки при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/х= в. При легкій і помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 30 до = 80 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація – час» (AUC) збільшу= ється тільки на 13 %,

<= /o:p>

тоді як при = тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) спостерігаєть= ся збільшення середнього значення AUC в 4,5 раза. Лізиноприл може виводитися з організму при гемодіалізі. Після 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу у плазмі кр= ові знижується у середньому на 60 %, а діалізний кліренс становить від 40 до 55 мл/хв.

Серцева недостатність.

У пацієнтів = із серцевою недостатністю відзначається більша концентрація лізиноприлу у плаз= мі крові порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому на = 125 %), але на підставі даних про виведення із сечею всмоктування лізиноприлу у= них знижується приблизно на 16 % порівняно зі здоровими особами.

Пацієнти літ= нього віку.

У пацієнтів літнього віку спостерігаються більш висока концентрація лізиноприлу в крові= та більш високі значення AUC (більше приблизно на 60 %) порівняно з віковими показниками молодших пацієнтів.

АмлодипінВсмоктування, розподіл, зв’язування з білками плаз= ми

Після застос= ування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6–12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність становить за оцінками від 64 до 80 %. Об’єм розподілу станов= ить приблизно 21 л/кг. Дослідження in v= itro показали, що приблизно 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Біотрансформація і виведення.

Термінальний період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35–50 годин і відп= овідає застосуванню препарату 1 раз на добу. Амлодипін інтенсивно метаболізується у печінці до неактивного метаболіту, і лише 10 % початкової сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Фармакокінетичні характеристики у особливих груп пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Клінічні дан= і про застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю дуже обмежені= . У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення і AUC приблизно на 40–60 %.=

Пацієнти літ= нього віку.

Час досягнен= ня максимальної концентрації препарату у плазмі крові у пацієнтів літнього вік= у і молодших пацієнтів практично однаковий. У пацієнтів літнього віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC = та періоду напіввиведення.

Збільшення A= UC і періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відп= овідали очікуванням для даної вікової групи.

Комбінований препарат з фіксованою дозою

Не описано фармакокінетичних взаємодій між активними компонентами лікарського засобу Комбіприл-КВ, таблеток. Фармакокінетичні параметри (AUC, C_max, t= _max, t_1/2) не відрізнялися від таких після введення активних компонен= тів окремо.

Прийом їжі не впливає на всмоктування препарату Комбіприл-КВ, таблеток, у шлунково-кишков= ому тракті.

=

Клінічні характеристики.

Показання.

Е= сенціальна артеріальна гіпертензія у дорослих.

Для замісної терапії у пацієнтів з адекватним контролем артеріального тиску на тлі одночасного прийому лізиноприлу та амлодипіну у зазначених дозах.

<= /o:p>

Протипоказ= ання.

Пов’язані з лізиноприлом:

<= /o:p>

•&nb= sp;          підвищена чутливість до лізиноприлу або до будь-якого іншого інгібітору АПФ;

•&nb= sp;          ангіоневротичний набряк, пов’язаний із застосуванням інгібітору АПФ, в анамнезі;<= /span>

•&nb= sp;          спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

•      =      вагітність або період планування вагітності, період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

•&nb= sp;          одночасне застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ з лікарськими засобами, які містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60= мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»);

•&nb= sp;          одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном; не рекомендовано розпочинати прийом Комбіприл-КВ раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
Пов’язані з амлодипіном:<= /span>

•      =      підвищена чутливість до амлодипіну або до будь-яких інших похідних дигідропіридину;

•&nb= sp;          тяжка артеріальна гіпотензія;

•      =      шок (у т. ч. кардіогенний);

•&nb= sp;          обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (стеноз аортального клапана тяжкого ступен= я);

•      =      гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Пов’язані з лікарським засобом Комбіприл-КВ:

•&nb= sp;          всі зазначені вище протипоказання, пов’язані із застосуванням окремих компонент= ів, також стосуються комбінованого препарату Комбіприл-КВ;

підвищена чутливість до будь-якої з допоміжних речовин препарату Комбіприл-КВ (див. розділ «Склад»).

= ;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Взаємодії, пов’яз= ані з лізиноприлом.

Гіпотензивні засо= би

Одночасне застосування лізиноприлу з іншими гіпотензивними препаратами (наприклад нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими вазодилататорами) може призв= ести до додаткового зниження артеріального тиску.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Відомо, що п= одвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецеп= тора ангіотензину II (БРА II) або аліскірену асоціюється із підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Препарати, які можуть підвищувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’= язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус) або інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, рацекадотрил), або ткани= нним активатором плазміногену, або вілдагліптином може привести до збільшення ри= зику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Діуретики         =                                                                            =

При додаванні діуретика до терапії лізиноприлом антигіпертензивний ефект зазвичай посилюється. У пацієнтів, які уже отримують діуретики, і особливо у тих, ко= му лікування діуретиками було призначено недавно, при додаванні до терапії лізиноприлу зрідка може спостерігатися надмірне зниження артеріального тиск= у. Ризик симптоматичної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу можна звести до мінімуму, припинивши застосування діуретика до початку<= /span> лікування лізиноприлом (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Харчові добавки або замінники солі, що містять калій, калійзберігаючі діуретики та інші лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень ка= лію в сироватці крові

Циклоспорин. Одночасне з= астосування інгібіторів АПФ і циклоспорину може призвести до гіперкаліємії. Рекомендуєт= ься моніторинг вмісту калію в сироватці крові.

Гепарин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і гепарину може призвести до гіперкаліємії. Рекомендується моніторинг вмісту калію в сироватці крові.

Препарати літію<= /p>
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі ацетилсаліцилова кислота

≥ 3 г/добу=

Золото
’єкційного препарату, що містить з= олото (наприклад натрію ауротіомалату), реєструвалися частіше у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики

Симпатоміметики

Симпатомімет= ики можуть знижувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Гіпоглікемічні препарати

Лікарські засоби, які пригнічують функ= цію кісткового мозку (імуносупресанти, алопуринол, прокаїнамід)

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-адреноблокатори, нітрати=

Лізиноприл м= ожна застосувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками, бета-адреноблокаторами та/або нітратами.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори ізоферменту CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азольними фунгіцидами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може призвести = до значного підвищення концентрації амлодипіну, що призводить до підвищення ри= зику виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічні прояви цих варіацій фармакокінетики можуть бути більш виражені у пацієнтів літнього віку. Таким чином, рекомендується медичний нагляд за пацієнтами, а також корекція дози амлодип= іну, якщо буде потрібно.

Індуктори ізоферменту CYP3A4

Hyperi= cum perforatum).

Дантролен (інфузія)<= /i>

Вплив амлодипіну на інші лікарські зас= оби

=

Такролімус

Одночасне застосування такролімусу і амлодипіну може призвести до підвищення концентр= ації такролімусу в крові; механізм такої взаємодії до кінця не вивчений. Щоб уникнути токсичної дії такролімусу слід контролювати концентрацію такроліму= су в крові в ході терапії амлодипіном і при необхідності коректувати дозу такролімусу.

Інгібітори м= ішеней рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR)

Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP= 3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодип= іну з інгібіторами mTOR може посилюватися вплив останніх.

Циклоспорин

Дотепер не б= уло проведено досліджень взаємодії циклоспорину і амлодипіну у здорових добровольців або в інших популяціях, за винятком пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, у яких спостерігалося підвищення концентрацій циклоспорину в крові (в середньому на 0 %–40 %). У зв’язку з цим у таких пацієнтів слід контролювати концентрацію циклоспорину в крові в ході терапії амлодипіном і при необхідності зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин

Одночасне застосування повторних доз 10 мг амлодипіну і 80 мг симвастатину призводило= до збільшення концентрації симвастатину на 77 % порівняно з відповідною концентрацією при монотерапії симвастатином. Дозу симвастатину для пацієнті= в, які застосовують амлодипін, слід обмежити 20 мг на добу.<= /p>
Відомо, що у дослідженнях клінічних взаємодій амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину = або варфарину.

=

Особливості застосування.

Всі зазначені нижче особливості застосування, пов’язані із застосуванням окремих компонентів, також стосуються комбінованого лікарського засобу Комбіприл-КВ.

Особливості застосування, пов’язані з лізиноприлом

Симптоматична артеріальна гіпотензія

Істотне зниж= ення артеріального тиску може виникати у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулююч= ої крові внаслідок прийому діуретиків, суворої безсольової дієти, діалізу, діа= реї, блювання, а також у пацієнтів з вираженою ренінзалежною артеріальною гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

зниження дози або припинення прийому лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міока= рда.

Лікування лізиноприлом не слід розпочинати у пацієнтів із гострим інфарктом міокар= да, схильних до подальшого серйозного погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами. Це пацієнти із систолічним артеріальним тиском 100 мм рт.= ст. чи нижче або з кардіогенним шоком. Упродовж перших 3 днів після інфаркту міокарда дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 1= 20 мм рт. ст. або нижче. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово = до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. ст. чи нижч= е. У разі збереження артеріальної гіпотензії (систолічний артеріальний тиск менш= е 90 мм рт. ст. зберігається більше 1 години) лізиноприл слід відмінити.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія

Ниркова недостатність

Протеїнурія

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк

   голосової щілини або гортані може вини= кати обструкція дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які раніше перенесли операцію на дихальних шляхах. У таких випадках слід   одразу ж надати невідкладну медичну допомогу. Вона може включати введення адреналіну

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з дихальною недостатністю або без неї) (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнта= м, які уже приймають інгібітори АПФ, починати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR та вілдагліптином слід з обережністю.
Анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі

Анафілактоїдні реакції під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

Десенсибілізація=

Печінкова недостатність

Нейтропенія/агранулоцитоз

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-аль= достеронової системи (РААС)

Одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II) або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкалієм= ії і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). З цієї причини подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування з інгібіторами АПФ, БРА II або аліскірену не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Раса

У пацієнтів = негроїдної раси інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк, ніж у пацієнтів інших рас. Як і у разі застосування інших інгібіторів АПФ, у пацієнтів негроїдної раси лізиноприл може бути менш ефективний щодо зниження артеріального тиску, ніж у пацієнтів інших рас, що, імовірно, зумовлено біл= ьш високою частотою станів із низьким рівнем реніну у пацієнтів негроїдної рас= и, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Кашель

Хірургічне втручання/анестезія

Гіперкаліємія

Інгібітори А= ПФ можуть спричинити розвиток гіперкаліємії, оскільки вони пригнічують виділен= ня альдостерону. Як правило, даний ефект клінічно незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак у пацієнтів з порушенням функції нирок, цукровим діабетом ІІ типу та/або у пацієнтів, які приймають харчові добавки= , що містять калій (в т. ч. замінники солі), калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, тріамтерен або амілорид), а також у пацієнтів, які приймають інші препарати, що можуть підвищувати вміст калію в сироватці крові (наприк= лад гепарин, триметоприм або комбінований лікарський засіб ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), та особливо антагоністи альдостерону або бл= окатори рецепторів ангіотензину, може розвинутися гіперкаліємія. Слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ. У разі необхідності одночасного застосування зазначених вище препаратів рекомендується регулярний контроль вмісту калію в сироватці крові та функціонального стану нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з цукровим діабетом

У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають пероральні гіпоглікемічні препарати або отримують інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід здійснювати ретельний контроль глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати літію<= /p>
Не рекоменду= ється комбінація препаратів літію і лізиноприлу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливості застосування, п= ов’язані з амлодип= іном

Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлена.

Серцева недостатність

Пацієнтам з серцевою недостатністю амлодип= ін слід застосовувати з обережністю. Відомо, що у тривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (класу III і IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, NYHA) в групі застосування амлодипіну набряк легенів реєструвався частіше, ніж в групі плацебо.

Блокатори кальцієвих каналів, в тому числі амлодипін, слід з обережністю призначати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних подій і летальності в майбутньому.

Печінк= ова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю відзначаються подовження періоду напіввиведення амлодипіну і підвищення зна= чення AUC, проте відповідні рекомендації щодо дозування не розроблені. Тому застосування амлодипіну слід починати з мінімальної дози в діапазоні дозува= ння. Починати лікування і підвищувати дозу слід з обережністю. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібне повільне титрування дози= і ретельне спостереження.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам лі= тнього віку підвищувати дозу слід з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та= «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність

Таким пацієнтам амлодипін можна призначати= у звичайних дозах. Зміни концентрацій амлодипіну в плазмі крові не корелюють = зі ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться за допомогою діалі= зу.

Особливості застосування, п= ов’язані з препара= том Комбіприл-КВ

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль= (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично вільний від натрію

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.<= o:p>

Лікарський з= асіб Комбіприл-КВ протипоказано застосовувати вагітним і жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Протипоказання»).

Досвід застосування лізиноприлу і амлодипіну вагітними жінками в адекватних контрольованих клінічних дослідженнях відсутній. Однак застосування обох активних речовин не рекомендується або протипоказано (інформацію щодо актив= них речовин див. у розділі «Склад»).

Якщо під час лікування препаратом Комбіприл-КВ підтверджується вагітність, його застосув= ання необхідно негайно припинити, якщо потрібно − замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ не слід починати під час вагітності. Якщо продовження лікування препаратом Комбіприл-КВ визнано за необхідне, пацієнт= ок, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні гіпотензивні засоб= и з відомим профілем безпеки застосування в період вагітності.

Застосування лізиноприлу

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час другого і третього триместрів вагітнос= ті індукує фетотоксичність (зниження функції нирок, маловоддя, уповільнення окостеніння кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовувався з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження функ= ції нирок і черепа. За новонародженими і грудними дітьми, матері яких приймали інгібітори АПФ, рекомендується вести ретельне спостереження для своєчасного виявлення артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Застосування= амлодипіну

Безпека застосування амлодипіну для вагітних жінок не встановлена.

Відомо, що у дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність при застосуванні високих доз. Застосування у період вагітності можливе лише за відсутності більш безпечного альтернативного лікування, а також у тих випад= ках, коли саме захворювання пов’язане з великим ризиком для матері та плода.

Період годув= ання груддю.

Інформація щ= одо застосування лізиноприлу в період годування груддю відсутня. Амлодипін виділяється в грудне молоко. Кількість амлодипіну, отриманого дитиною з мол= оком матері, оцінюється з міжквартильним діапазоном 3−7%, максимум – 15%. Вплив амлодипіну на дитину не оцінювався.

Лікарський з= асіб Комбіприл-КВ протипоказано застосовувати в період грудного вигодовування, c= лід застосовувати альтернативні препарати із встановленим профілем безпеки, особливо у разі грудного вигодовування новонародженого або недоношеної дити= ни (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність=

Дані адекват= них контрольованих клінічних досліджень про вплив лізиноприлу і амлодипіну на фертильність відсутні.

Застосування= амлодипіну

Повідомляли про оборотні біохімічні зміни в головках сперматозоїдів у деяких пацієнтів,= які отримували блокатори кальцієвих каналів. Клінічних даних про можливий вплив амлодипіну на фертильність недостатньо.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пов’язана з лізиноприлом

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливий розвиток запаморочення або втомлюваності.

Пов’язана з амлодипіном

Амлодипін може спричиняти незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. У пацієнтів, які відчувають запамороче= ння, головний біль, втому або нудоту, може порушуватися здатність до реагування. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на п= очатку лікування.

Відповідно до зазначеного вище, препарат Комбіприл-КВ може впливати на здатність керув= ати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами (особливо на початку лікування).

Спосіб застосування та дози.

Дози

Рекомендована доза – 1 таблетка на добу. Максимальна добова доза – 1 таблетка.

Як правило, комбіновані препарати з фіксованими дозами не підходять для початк= ової терапії.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ, таблетки 10 мг/5 мг, показаний тільки пацієнтам, для як= их титровані оптимальні підтримуючі дози лізиноприлу і амлодипіну становлять 1= 0 мг та 5 мг відповідно. При необхідності можна розглянути доцільність вибору препарату Комбіприл-КВ з іншими дозами окремих компонентів.

Ниркова недостатність

Для підбору оптимальної початкової дози і підтримуючої дози пацієнтам з нирково= ю

недостатністю титрування доз слід проводити в індивідуальному порядку, використовуючи окр= емі компоненти препарату – лізиноприл і амлодипін.

Під час терапії лікарським засобом Комбіприл-КВ слід контролювати функцію нирок, вміст калію і натрію в сироватці крові. У разі погіршення функції нирок слід припинити прийом препарату Комбіприл-КВ і замінити його окремими компонента= ми, підібраними належним чином. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Печінкова недостатність

Рекомендації щодо доз для пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю ще не розроблені, тому підбір доз таким пацієнтам слід здійснювати з обережністю і починати слід з мінімальної дози в діапазоні дозування (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Для підбору оптимальної п= очаткової дози і підтримуючої дози пацієнтам з печінковою недостатністю титрування доз слід проводити в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу і амлодипіну.

Фармакокінетику амлодипіну при тяжкій печінковій недостатності не досліджували. Застосування амлодипіну пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю слід починати з найнижчої дози, при цьому титрування доз слід проводити повільно.

Пацієнти літ= нього віку (від 65 років)

Пацієнтам літнього віку лікарський засіб слід призначати з обережністю.

Відомо, що у клінічних дослідженнях зміна профілю ефективності і безпеки амлодипіну= або лізиноприлу залежно від віку не спостерігалася. Щоб обрати оптимальну підтримуючу дозу для пацієнтів літнього віку, титрування доз слід проводити= в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу і амлодипіну.

Спосіб застосування.

Перорально. Оскільки їжа не впливає на всмокт= ування препарату, лікарський засіб Комбіприл-КВ можна приймати незалежно від прийо= му їжі, тобто до, під час або після їди.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ дітям (віком д= о 18 років) не встановлені.

Передозування.

Немає даних = про передозування лікарського засобу Комбіприл-КВ у людини.
Передозування лізиноприлу

Дані про передозування у людини обмежені. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть проявлятися артеріальною гіпотензією, циркуляторним шоком, порушенням електролітного балансу, нирковою недостатністю, гіпервентиляцією, тахікардією, прискореним серцебиттям, брадикардією, запамороченням, тривогою та кашлем. При передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. У разі розвитку артеріальн= ої гіпотензії слід покласти пацієнта на спину. Можна також розглянути доцільні= сть інфузійного введення ангіотензину II та/або внутрішньовенного введення катехоламінів.

У разі якщо прийом препарату стався недавно, необхідно провести заходи для виведення лізиноприлу (наприклад викликати блювання, промити шлунок, ввести сорбенти і натрію сульфат). Лізиноприл можна видалити з системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку брадикардії, стійкої до медикаментозної терапії, показана постанов= ка штучного водія ритму. Необхідний постійний контроль основних показників життєдіяльності, вмісту електролітів і концентрації креатиніну в сироватці крові.

Передозування амлодипіну

Дані про нав= мисне передозування у людини обмежені.

Симптоми

Передозуванн= я може призвести до надмірної периферичної вазодилатації з рефлекторною тахікардіє= ю. Зареєстрована також виражена і тривала системна артеріальна гіпотензія, аж = до шоку з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (че= рез 24-48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Фактора= ми, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфуз= ії та серцевого викиду.

Лікування

При клінічно значущій артеріальній гіпотензії внаслідок передозування амлодипіну необхід= но проводити активні заходи з підтримки серцево-судинної системи, включаючи ча= стий контроль показників серцево-судинної і дихальної систем, покласти пацієнта = на спину, піднявши нижні кінцівки (вище голови), і контролювати об’єм циркулюю= чої крові і діурезу.

Може бути по= трібне введення вазопресорів для відновлення судинного тонусу і артеріального тиск= у, за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Внутрішньовенне введ= ення кальцію глюконату може мати позитивний вплив на зворотний розвиток ефектів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

У деяких вип= адках може бути ефективним промивання шлунка. Відомо, що у дослідженнях за участю здорових добровольців прийом активованого вугілля в інтервалі до 2 годин пі= сля прийому 10 мг амлодипіну знизив швидкість всмоктування амлодипіну.

Оскільки амл= одипін значною мірою зв’язується з білками плазми крові, діаліз неефективний.

Передозування лікарським засобом Комбіприл-КВ може призвес= ти до надлишкової периферичної вазодилатації з вираженою артеріальною гіпотензією= та гострою судинною недостатністю, до порушень електролітного балансу, ниркової недостатності, гіпервентиляції, тахікардії, прискореного серцебиття, брадикардії, запаморочення, тривоги та кашлю. Рекомендується проведення симптоматичного лікування (покласти пацієнта на спину, спостерігати і у разі необхідності підтримувати функції серцево-судинної і дихальної систем, артеріальний тиск, об’єм циркулюючої крові і електролітний баланс, а також концентрацію креатиніну в сироватці крові). У разі вираженої артеріальної гіпотензії необхідно покласти пацієнта на спину, піднявши нижні кінцівки на рівень вище голови; якщо введення рідини не дало достатнього результату, мо= же бути потрібна підтримуюча терапія у вигляді введення периферичних вазопресо= рів за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Можна також розгляну= ти доцільність інфузійного введення ангіотензину II. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може виявити позитивний вплив на зворотний розвиток ефект= ів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

Лізиноприл можна видалити з системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу. Застосування високопроточних поліакрилонітрилових мембран під час діалізу не рекомендується.

Побічні реакції. <= /span>

Частоту визначають таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100= до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1 000 до < 1/100= ); поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити= за наявними даними).<= /p>
У межах кожної част= отної групи побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Побічні реак= ції, що спостерігалися і були зареєстровані під час лікування окремо лізиноприло= м та амлодипіном:

Система ор= ганів

Частота

Побічні ре= акції при застосуванні лізиноприлу

Побічні ре= акції при застосуванні

амлодипіну=

З боку крові та лімфатичної

системи

= ;

Поодинокі<= o:p>

= ;

Зниження рівня гемоглобіну Зниження гематокриту

Рідкісні

Пригнічення функції кісткового мозкового кровотворення, анемія, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопе= нія, гемолітична анемія, лімфаденопатія

Тромбоцитопенія,= лейкопенія=

З боку іму= нної системи

Рідкісні

Аутоімунні порушення

Алергічні реакції<= /span>

Частота невідома

Анафілактична/анафілактоїдна реакція=

З боку ендокринної системи

Поодинокі<= o:p>

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ)

З боку обм= іну речовин та харчування

Рідкісні

Гіпоглікемія

Гіперглікемія

З боку психіки

Нечасті=

Зміни настрою, порушення сну, галюцинації

Безсоння, зміни настрою (включаючи неспокій), депресія

Поодинокі<= o:p>

Сплутаність свідомості

Сплутаність свідомості

Частота не= відома

Депресія

З боку нер= вової системи

= ;

Часті

Запаморочення, головний біль

Сонливість, запаморочення, головний біль (ос= обливо на початку лікування)

Нечасті

= ;

Вертиго, парестезія, дисгевзія =

Синкопе, тремор, дисгевзія, гіпестезія, парестезія

Поодинокі<= o:p>

Розлади ню= ху

Рідкісні

= ;

Гіпертонус, периферична нейропатія

Частота не= відома

Синкопе

Екстрапіра= мідні порушення

З боку органів зору

Часті

Порушення зору (включаючи диплопію)<= o:p>

З боку органів слуху і рівноваги

Нечасті

Дзвін у вухах

З боку сер= ця

Часті=

Пальпітація

Нечасті

= ;

Інфаркт міокарда, ймовірно, на тлі надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»), тахікардія, пальпітація

Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь)

Рідкісні

Інфаркт міокарда

З боку суд= инної системи

Часті=

Ортостатичні ефекти (в т. ч. ортостатична гіпотензія)

Гіперемія шкіри<= o:p>

Нечасті

= ;

Гостре порушення мозкового кровообігу (інсульт), ймовірно на тлі надмірного зниж= ення артеріального тиску у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»), тахікардія, синдром Рейно<= /p>

Артеріальна гіпотензія

Рідкісні

Васкуліт

З боку дих= альної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /p>

Часті=

Кашель

Диспное

Нечасті

Риніт

Кашель, риніт

Рідкісні

Бронхоспазм, алергічний альвеоліт /еозинофільна пневмонія, синусит

З боку шлунково-кишкового тракту

Часті

Діарея, блювання

Біль у животі, нудота

диспепсія, порушення дефекації (діарея і запор)

Нечасті

Біль у животі, нудота, диспепсія

Блювання, сухість у роті

Поодинокі

Сухість у роті

Рідкісні

Панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечнику

Панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен

З боку гепатобіліарної системи

Рідкісні

= ;

Печінкова недостатність, гепатит – гепатоцелюлярний або холестатичний, жовтяниця (д= ив. розділ «Особливості застосування»)

Гепатит, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів**

З боку шкіри та підшкірних ткан= ин

Нечасті

Висипання, свербіж=

Алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, висипання, екзантема, кропив’янка

Поодинокі

Псоріаз, кропивянка, алопеція, гіперчутливість /ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»)

Рідкісні

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, потіння, доброякісний лімфаденоз шкіри*

Набряк Квінке, ексфоліативний дермат= ит, синдром Стівенса –Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, фоточутливість

Частота не= відома

Токсичний епідермальний некроліз

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини=

Часті <= o:p>

Припухлість щиколоток (гомілковостоп= ного суглоба), м’язові судоми

Нечасті

Артралгія, міалгія, біль у спині

З боку нирок та = сечовивідних шляхів

Часті

Порушення функції нирок <= /span>

Нечасті

Розлад сечовипускання, ніктурія, збільшення частоти сечовипускання

Поодинокі

Гостра ниркова недостатність, уремія=

Рідкісні

Олігурія/анурія

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасті

Імпотенція

Імпотенція, гінекомастія<= /span>

Поодинокі

Гінекомастія

Загальні порушення і порушенн= я у місці введення

Дуже часті=

Набряки

Часті

Втомлюваність, астенія

Нечасті

Втомлюваність, астенія=

Біль у грудях, біль, нездужання=

Дослідженн= я

Нечасті

Підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, гіперкаліємія,

підвищення активності печінкових ферментів

Збільшення маси тіла,

зменшення маси тіла

= ;

Поодинокі

Збільшення білірубіну в сироватці крові, гіпонатріємія

*Повідомлялося про симптомокомплекс, який може включати один або декілька з таких симптомів: лихоманка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, позитивна реакція на антинуклеарні антитіла (АНА), збільш= ення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз, висипи на шкірі, фотосенсибілізація або інші зміни з боку шкіри.

**Найчастіше асоціювалося із холестазом.

Дані клінічних досліджень з безпеки дають змогу припустити, що лізиноприл зазвичай добре переноситься дітьми і підлітками з артеріальною гіпертензією і профіль безп= еки в цій віковій групі порівнянний з таким у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату відіграють важливу роль і дають змогу продовжувати спостереження за співвідношенням «користь/ризик» при застосуванні лікарсько= го засобу. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про підозрювані поб= ічні реакції через державну систему повідомлень про побічні реакції.<= /span>

Термін придатності.<= /i> 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

=

Категорія відпуск= у. За рецептом= .

=

Виробник. АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, ву= л. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.=

Система ор= ганів	Частота	Побічні ре= акції при застосуванні лізиноприлу	Побічні ре= акції при застосуванні амлодипіну=
З боку крові та лімфатичної системи = ;	Поодинокі<= o:p> = ;	Зниження рівня гемоглобіну Зниження гематокриту
Рідкісні	Пригнічення функції кісткового мозкового кровотворення, анемія, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопе= нія, гемолітична анемія, лімфаденопатія	Тромбоцитопенія,= лейкопенія=
З боку іму= нної системи	Рідкісні	Аутоімунні порушення	Алергічні реакції<= /span>
Частота невідома	Анафілактична/анафілактоїдна реакція=
З боку ендокринної системи	Поодинокі<= o:p>	Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ)
З боку обм= іну речовин та харчування	Рідкісні	Гіпоглікемія	Гіперглікемія
З боку психіки	Нечасті=	Зміни настрою, порушення сну, галюцинації	Безсоння, зміни настрою (включаючи неспокій), депресія
Поодинокі<= o:p>	Сплутаність свідомості	Сплутаність свідомості
Частота не= відома	Депресія
З боку нер= вової системи = ;	Часті	Запаморочення, головний біль	Сонливість, запаморочення, головний біль (ос= обливо на початку лікування)
Нечасті = ;	Вертиго, парестезія, дисгевзія =	Синкопе, тремор, дисгевзія, гіпестезія, парестезія
Поодинокі<= o:p>	Розлади ню= ху
Рідкісні = ;		Гіпертонус, периферична нейропатія
Частота не= відома	Синкопе	Екстрапіра= мідні порушення
З боку органів зору	Часті		Порушення зору (включаючи диплопію)<= o:p>
З боку органів слуху і рівноваги	Нечасті		Дзвін у вухах
З боку сер= ця	Часті=		Пальпітація
Нечасті = ;	Інфаркт міокарда, ймовірно, на тлі надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»), тахікардія, пальпітація	Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь)
Рідкісні		Інфаркт міокарда
З боку суд= инної системи	Часті=	Ортостатичні ефекти (в т. ч. ортостатична гіпотензія)	Гіперемія шкіри<= o:p>
Нечасті = ;	Гостре порушення мозкового кровообігу (інсульт), ймовірно на тлі надмірного зниж= ення артеріального тиску у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»), тахікардія, синдром Рейно<= /p>	Артеріальна гіпотензія
Рідкісні		Васкуліт
З боку дих= альної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /p>	Часті=	Кашель	Диспное
Нечасті	Риніт	Кашель, риніт
Рідкісні	Бронхоспазм, алергічний альвеоліт /еозинофільна пневмонія, синусит
З боку шлунково-кишкового тракту	Часті	Діарея, блювання	Біль у животі, нудота диспепсія, порушення дефекації (діарея і запор)
Нечасті	Біль у животі, нудота, диспепсія	Блювання, сухість у роті
Поодинокі	Сухість у роті
Рідкісні	Панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечнику	Панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен
З боку гепатобіліарної системи	Рідкісні = ;	Печінкова недостатність, гепатит – гепатоцелюлярний або холестатичний, жовтяниця (д= ив. розділ «Особливості застосування»)	Гепатит, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів**
З боку шкіри та підшкірних ткан= ин	Нечасті	Висипання, свербіж=	Алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, висипання, екзантема, кропив’янка
Поодинокі	Псоріаз, кропивянка, алопеція, гіперчутливість /ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»)
Рідкісні	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, потіння, доброякісний лімфаденоз шкіри*	Набряк Квінке, ексфоліативний дермат= ит, синдром Стівенса –Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, фоточутливість
Частота не= відома		Токсичний епідермальний некроліз
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини=	Часті <= o:p>		Припухлість щиколоток (гомілковостоп= ного суглоба), м’язові судоми
Нечасті		Артралгія, міалгія, біль у спині
З боку нирок та = сечовивідних шляхів	Часті	Порушення функції нирок <= /span>
Нечасті		Розлад сечовипускання, ніктурія, збільшення частоти сечовипускання
Поодинокі	Гостра ниркова недостатність, уремія=
Рідкісні	Олігурія/анурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасті	Імпотенція	Імпотенція, гінекомастія<= /span>
Поодинокі	Гінекомастія
Загальні порушення і порушенн= я у місці введення	Дуже часті=		Набряки
Часті		Втомлюваність, астенія
Нечасті	Втомлюваність, астенія=	Біль у грудях, біль, нездужання=
Дослідженн= я	Нечасті	Підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, гіперкаліємія, підвищення активності печінкових ферментів	Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла = ;
Поодинокі	Збільшення білірубіну в сироватці крові, гіпонатріємія