ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

ПРЕВИМІС

Склад:

діюча
речовина: letermovir;

1 таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою,
містить 240 мг
летермовіру;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна;
натрію кроскармелоза;
повідон 25;
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний;
магнію
стеарат;

оболонка
таблетки:
Опадрай®
ІІ жовтий
(гіпромелоза
2910; титану
діоксид (Е 171);
лактоза,
моногідрат;
триацетин;
заліза оксид
жовтий (Е 172)),
віск
карнаубський.

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості: овальні
таблетки
жовтого
кольору з тисненням
«591» на одному
боці та тисненням
корпоративного
логотипу – на
іншому.

Фармакотерапевтична
група. Противірусні
засоби для
системного
застосування,
противірусні
засоби
прямої дії.
Код АТХ J05A X18.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії

Летермовір
інгібує
комплекс
цитомегаловірусної
(ЦМВ)
ДНК-термінази,
який
необхідний
для
відщеплення
та пакування
ДНК вірусного
потомства.
Летермовір
впливає на
формування
геномів
належної
довжини та
перешкоджає
дозріванню
віріону.

Противірусна
активність

Середнє
значення
напівмаксимальної
ефективної
концентрації
(EC50) летермовіру
щодо
колекції
клінічних
ізолятів ЦМВ
в моделі
клітинної
культури інфекції
становило 2,1
нМ (діапазон від
0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74).

Вірусна
стійкість

У
клітинній
культурі

Гени
ЦМВ UL51, UL56 та UL89
кодують
субодиниці
термінази
ДНК ЦМВ. У
культурі
клітин
підтверджено
наявність
мутантів ЦМВ
зі зниженою
чутливістю
до
летермовіру.
Значення EC50
для
рекомбінантних
мутантів ЦМВ
із заміщеннями,
що
відображаються
на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K,
T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S,
N368D) та pUL89 (N320H, D344E), були
в 1,6 – <10 разів
вищими, ніж
значення для
референтного
вірусу
дикого типу;
ці заміни
навряд чи
будуть
клінічно
значущими.
Значення EC50
для
рекомбінантних
мутантів ЦМВ,
що експресують
pUL51 заміну A95V або
pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D,
E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і
R369T, були у 10–9300
разів вищими,
ніж у
референтного
вірусу дикого
типу; деякі з
цих заміщень
спостерігались
у пацієнтів з
неефективною
профілактикою
в клінічних
дослідженнях.

У
клінічних
дослідженнях

У
фазі 2b
дослідження,
в якому
оцінювали
застосування
летермовіру
у дозах 60, 120 або
240 мг/добу або
плацебо
протягом 84
днів у 131
реципієнта з
трансплантацією
гемопоетичних
стовбурових
клітин (ТГСК),
аналіз
послідовності
ДНК вибраної
області UL56
(амінокислоти
від 231 до 369)
проводили на
зразках від 12
пацієнтів,
які отримували
лікування
летермовіром,
у яких була
неефективною
профілактика
та зразки
яких були
доступні для
аналізу. Один
пацієнт (який
отримував 60
мг на добу)
мав резистентний
до
летермовіру
генотипний
варіант (V236M).

У
фазі 3
дослідження
(P001) аналіз
послідовності
ДНК всіх
кодуючих
областей UL56 та
UL89 проводили
на зразках,
отриманих
від 40
пацієнтів,
які лікувались
летермовіром,
у популяції
для повного
аналізу (FAS), у
яких була
неефективною
профілактика
та для яких
були
доступні зразки
для аналізу.
У двох
пацієнтів
були виявлені
стійкі до
летермовіру
генотипні варіанти,
обидва із
заміщеннями,
що відображаються
на pUL56. Один
пацієнт мав
заміщення V236M, а інший
– заміщення E237G.
У одного
додаткового
пацієнта з
виявленою
ДНК ЦМВ на
вихідному
рівні (тому
не включений
в популяцію FAS)
були
заміщення pUL56 (C325W
та R369T), виявлені
після
припинення
прийому
летермовіру.

У фазі 3
дослідження
(P040) аналіз
послідовності
ДНК всіх
кодуючих
областей UL51, UL56
та UL89 проводили
на зразках,
отриманих
від 32
пацієнтів (незалежно
від групи
лікування), у
яких була неефективною
профілактика
або які
достроково
припинили
лікування
через
ЦМВ-віремію.
Не було
виявлено
жодних
заміщень, пов’язаних
з
резистентністю
до
летермовіру,
що
перевищували
б валідовану
межу аналізу
5 %.

У фазі 3
дослідження
(P002) аналіз
послідовності
ДНК всіх
кодуючих
областей UL51, UL56
та UL89 проводили
на зразках,
отриманих
від 52
пацієнтів, які
лікувались
летермовіром,
перенесли
ЦМВ-захворювання
або
достроково
припинили лікування
через
ЦМВ-віремію.
Не було
виявлено
жодних
заміщень, пов’язаних
з
резистентністю
до
летермовіру,
що
перевищували
б валідовану
межу аналізу
5 %.

Перехресна
резистентність

Перехресна
резистентність
малоймовірна
для
лікарських
засобів з
іншим
механізмом
дії.
Летермовір
повністю
активний
проти вірусних
популяцій із
заміщеннями,
що дають
резистентність
до
інгібіторів
ДНК-полімерази
ЦМВ
(ганцикловір,
цидофовір та
фоскарнет).
Панель
рекомбінантних
штамів ЦМВ із
заміщеннями,
що дають
резистентність
до
летермовіру,
була
повністю
сприйнятливою
до
цидофовіру,
фоскарнету
та ганцикловіру,
за винятком
рекомбінантного
штаму із заміщенням
pUL56 E237G, який
передбачає
зниження чутливості
до
ганцикловіру
у 2,1 рази
порівняно з
диким типом.

Електрофізіологія
серця

Вплив
летермовіру
в дозах до 960 мг,
що вводяться
внутрішньовенно,
на інтервал QTc
оцінювали у
рандомізованому,
із
застосуванням
разової дози,
плацебо та
активно
контрольованому
(моксифлоксацин
400 мг
перорально)
4-періодному
перехресному
дослідженні
впливу на
інтервал QT у 38
здорових
осіб.
Летермовір не
подовжує
інтервал QTc до
будь-якої
клінічно
значущої
міри після
внутрішньовенного
застосування
у дозі 960 мг. При
цьому концентрація
у плазмі
крові
приблизно в 2
рази перевищує
таку при
застосуванні
дози 480 мг
внутрішньовенно.

Клінічна
ефективність
та безпека

Дорослі
ЦМВ-серопозитивні
реципієнти [R+]
алогенної
трансплантації
гемопоетичних
стовбурових
клітин

P001:
Профілактика
до 14-го тижня (~ 100
днів) після
ТГСК

Для
оцінки
профілактики
летермовіром
як превентивної
стратегії
щодо
ЦМВ-інфекції
(ЦМВІ) або
захворювання
визначали
ефективність
летермовіру
в
багатоцентровому,
подвійно
сліпому, плацебо-контрольованому
дослідженні 3
фази (P001) у
дорослих ЦМВ‑серопозитивних
реципієнтів
[R+] алогенного ТГСК.
Пацієнти
були
рандомізовані
(2:1), щоб отримувати
або
летермовір у
дозі 480 мг один
раз на добу,
скориговану
до 240 мг при
одночасному
застосуванні
з
циклоспорином,
або плацебо.
Рандомізація
була
стратифікована
за центром
дослідження
та ризиком
(високий
проти низького)
реактивації
ЦМВ під час
вступу в дослідження.
Застосування
летермовіру
починали
після ТГСК (0–28
день після ТГСК)
і
продовжували
протягом 14
тижнів після ТГСК.
Летермовір
застосовували
перорально
або
внутрішньовенно;
доза
летермовіру
була
однаковою
незалежно
від способу
застосування.
За станом
пацієнтів
спостерігали
до 24-го тижня
після ТГСК
щодо
первинної
кінцевої
точки
ефективності
з подальшим
спостереженням
до 48-го тижня
після ТГСК.

У
пацієнтів
проводили
моніторинг
ДНК ЦМВ щотижня
до 14-го тижня
після ТГСК, а
потім кожні 2
тижні до 24-го
тижня після ТГСК,
починаючи
стандартну
превентивну
терапію ЦМВ,
якщо ДНК-емія
ЦМВ
вважалася
клінічно
значущою.
Пацієнти
продовжували
перебувати
під
подальшим
спостереженням
до 48-го тижня
після ТГСК.

Із 565
пацієнтів,
які
отримували
лікування, 373 пацієнти
отримували
летермовір (у
тому числі 99
пацієнтів
отримували
принаймні
одну внутрішньовенну
дозу) та 192
пацієнти
отримували
плацебо (у
тому числі 48
пацієнтів
отримували
щонайменше
одну
внутрішньовенну
дозу). Середній
час до
початку
лікування
летермовіром
становив 9
днів після
трансплантації.
У 37 %
пацієнтів
було
приживлення
на початковому
рівні.
Середній вік
становив 54
роки
(діапазон від
18 до 78 років); 56 (15,0 %)
учасників
були віком
від 65 років: 58 % –
чоловіки; 82 % –
європеоїдної
раси; 10 % – азіати;
2 % –
негроїдної
раси або
африканці і
7 % – іспаномовні
або
латиноамериканці.
На вихідному
рівні 50 %
пацієнтів
отримували
мієлоаблятивне
лікування, 52 %
отримували
циклоспорин
і 42 % отримували
такролімус.
Найпоширенішими
та основними
причинами
трансплантації
були гострий
мієлоїдний
лейкоз (38 %),
мієлобластний
синдром (15 %) та
лімфома (13 %).
Дванадцять
відсотків (12 %)
учасників
були
позитивними
щодо ДНК ЦМВ
на
початковому
рівні.

На
вихідному
рівні 31 %
пацієнтів
мали високий
ризик
реактивації,
як визначено
одним або
кількома з
таких
критеріїв:
донор, пов’язаний
з людським
лейкоцитарним
антигеном (HLA)
(брат або
сестра),
принаймні з
однією невідповідністю
в одному з
трьох
локусів гена
HLA: HLA-A, -B або -DR,
ідентичний
за
гаплотипом
донор; неспоріднений
донор
принаймні з
однією невідповідністю
в одному
з чотирьох
локусів гена
HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1;
використання
пуповинної
крові як
джерела
стовбурових
клітин;
використання
без-Т-клітинних
трансплантатів
ex vivo;
реакція
трансплантат
проти
господаря (РТПХ)
2 ступеня або
вище, що
потребує
застосування
системних
кортикостероїдів.

Первинна
кінцева точка
ефективності

Первинна
кінцева
точка
ефективності
клінічно
значущої
ЦМВІ у
дослідженні
P001 визначалася
частотою
ДНК-емії ЦМВ,
що обґрунтовує
превентивну
терапію (ПET)
проти ЦМВ або
виникнення
ЦМВ-захворювання
у
органі-мішені.
Був
використаний
підхід незавершення = неефективність
(NC=F), згідно з
яким
результат у
пацієнтів,
які
припинили дослідження
до 24-го тижня
після ТГСК
або у яких
були
відсутні
результати
на 24-му тижні
після ТГСК,
враховувався
як
неефективність.

Летермовір
продемонстрував
більшу ефективність
порівняно з
плацебо в
аналізі первинної
кінцевої
точки, як
показано в
таблиці 1.
Розрахункова
різниця в
лікуванні -23,5 %
була
статистично
значущою
(однобічне
р-значення
< 0,0001).

Таблиця
1

P001:
Результати
ефективності
у
реципієнтів ТГСК
(підхід NC=F,
популяція FAS)

Показник

Летермовір

(N = 325)

n (%)

Плацебо

(N = 170)

n (%)

Первинна
кінцева
точка
ефективності
(співвідношення
пацієнтів з неефективністю
профілактики
на тиждень 24)

122 (37,5)

103 (60,6)

Причини
неефективності†

Клінічно
значуща
ЦМВІ

57 (17,5)

71 (41,8)

ЦМВ
ДНК-емія, що
вимагає
превентивного
лікування
проти ЦМВ

52 (16,0)

68 (40,0)

ЦМВ-захворювання
органа-мішені

5 (1,5)

3 (1,8)

Припинили
участь у
дослідженні

56 (17,2)

27 (15,9)

Немає
даних щодо
результату

9 (2,8)

5 (2,9)

Різниця
у лікуванні, з
урахуванням
стратифікації
(летермовір
– плацебо) §

Різниця
(95 % ДІ)

-23,5 (-32,5, -14,6)

р-значення

< 0,0001

† Категорії
неефективності
взаємовиключні
та
засновані
на ієрархії
категорій у
зазначеному
порядку.

§ 95 % ДІ
та p-значення
для різниці
в лікуванні
у відсотках
відповіді
були
розраховані
з
використанням
методу
Мантеля – Хензеля,
з
урахуванням
стратифікації,
з різницею,
зваженою на
середнє
гармонійне
розміру
зразка для
кожної
групи
(високий або
низький
ризик). Для
декларування
статистичної
значущості
було
використано
однобічне р‑значення
≤ 0,0249.

FAS – популяція
для повного
аналізу; FAS
включає рандомізованих
пацієнтів,
які
отримали
принаймні
одну дозу
досліджуваного
препарату,
та виключає
пацієнтів з
виявленою
ДНК ЦМВ на
початковому
рівні.
Підхід до
обробки показників:
незавершення
=
неефективність
(NC = F). При
підході NC = F як
неефективність
визначали результати
учасників
із клінічно
значущою
ЦМВІ, які
передчасно
припинили
дослідження
чи у яких були
відсутні
результати
візиту
після трансплантації
на тиждень 24.

N –
кількість
учасників у
кожній
групі лікування.

n (%) –
кількість
(відсоток)
учасників у
кожній підкатегорії.

Примітка:
Частка
пацієнтів з
виявленою
вірусною
ДНК ЦМВ в 1-й
день, у яких
розвинулась
клінічно
значуща ЦМВІ,
у групі
летермовіру
становила 64,6 %
(31/48) порівняно
з 90,9 % (20/22) у групі
плацебо до
24-го тижня
після ТГСК.
Розрахункова
різниця (95 % ДІ
для різниці)
становила -26,1 %
(-45,9 %, -6,3 %) з
номінальним
однобічним
значенням p < 0,0048.

Фактори,
пов’язані з
ДНК-емією ЦМВ
після 14-го тижня
після ТГСК, в
учасників,
які
лікувались
летермовіром,
включали
високий
ризик
реактивації
ЦМВ на початковому
рівні, РТПХ,
застосування
кортикостероїдів
та
ЦМВ-негативний
донорський
серологічний
статус.

Рис. 1. P001:
Графік
Каплана –
Мейєра часу
до початку
анти-ЦМВ
превентивної
терапії або
початку
ЦМВ-захворювання
органа-мішені
до 24-го тижня
після
трансплантації
у реципієнтів
ТГСК
(популяція FAS).

Кумулятивна
пропорція
пацієнтів з
ЦМВ ДНК-емією
або
захворюванням
(%)

Плацебо

Летермовір
проти
плацебо

Стратифікований
логарифмічний
тест,
двобічне
р-значення < 0,0001

Летермовір

Тиждень
0                                          Тиждень
14                Тиждень
24

Тижнів
після
трансплантації

Кількість
пацієнтів з
ризиком

Летермовір

325

270

212

Плацебо

170

85

70

Не було
різниці між
частотою або
часом приживлення
трансплантата
у групах
застосування
препарату
Превиміс та
плацебо.

Ефективність
летермовіру
послідовно
підвищувалась
в усіх
підгрупах,
включаючи низький
та високий
ризик
реактивації
ЦМВ, схеми
кондиціонування
та супутні
схеми застосування
імунодепресантів
(див. рисунок 2).

Рис. 2. P001:
Діаграма
частки
учасників,
які почали
превентивну
терапію
проти ЦМВ або
які мали
ЦМВ-захворювання
органа-мішені
до 24-го тижня
після ТГСК,
по вибраних
підгрупах
(підхід NC = F,
популяція FAS).

Незавершення
=
неефективність
(NC = F). При підході
NC = F результати
учасників,
які припинили
дослідження
до 24-го тижня
після
трансплантації
або у яких
були
відсутні
результати на
24-му тижні
після
трансплантації,
зараховувались
як
неефективність.

P040:
Профілактика
з 14-го тижня (~100
днів) до 28-го
тижня (~200 днів)
після ТГСК

Ефективність
продовження
профілактики
летермовіром
з 14-го тижня (~100
днів) до 28-го
тижня (~200 днів)
після ТГСК у
пацієнтів з
ризиком розвитку
пізньої ЦМВІ
та
захворювання
оцінювали у
багатоцентровому,
подвійно
сліпому,
плацебо-контрольованому
дослідженні
фази 3 (P040) за
участю
дорослих
ЦМВ-серопозитивних
реципієнтів
[R+] алогенної
ТГСК.
Відповідні
пацієнти, які
завершили
профілактику
летермовіром
протягом ~100
днів після
ТГСК, були
рандомізовані
(2:1) для
отримання
летермовіру
або плацебо з
14-го по 28-й
тиждень
після ТГСК.
За станом пацієнтів
спостерігали
до 28-го тижня
після ТГСК
для визначення
первинної
кінцевої
точки ефективності
з подальшим
спостереженням
без лікування
до 48-го тижня
після ТГСК.

Із 218
пацієнтів,
які
отримували
лікування, 144 пацієнти
отримували
летермовір, а
74 – плацебо.
Середній вік
становив 55
років (діапазон
від 20 до 74
років); 62 % були
чоловіками; 79 % –
представники
європеоїдної
раси; 11 % –
азіати; 2 % –
представники
негроїдної
раси; 10 % –
іспаномовні
або
латиноамериканці.
Найпоширенішими
причинами
трансплантації
були гострий
мієлоїдний
лейкоз (42 %), гострий
лімфоцитарний
лейкоз (15 %) та
мієлодиспластичний
синдром (11 %).

На момент
включення в
дослідження
всі учасники
мали фактори
ризику
розвитку
пізньої ЦМВІ
та
захворювання,
причому 64 %
мали два або
більше
фактори
ризику.
Фактори
ризику
включали:
HLA-споріднений
донор (рідний
брат або
сестра)
принаймні з
однією
невідповідністю
в одному з
трьох
локусів гена
HLA: HLA-A, -B або -DR; гаплоідентичний
донор;
неспоріднений
донор
принаймні з
однією невідповідністю
в одному з
чотирьох
локусів гена
HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1;
використання
пуповинної крові
як джерела
стовбурових
клітин;
використання
трансплантатів
ex vivo,
збіднених
Т-клітинами;
отримання
антитимоцитарного
глобуліну;
отримання
алемтузумабу;
застосування
системного
преднізону
(або
еквівалента)
в дозі ≥ 1 мг/кг
маси тіла на
добу.

Первинна
кінцева
точка
ефективності

Первинною
кінцевою
точкою
ефективності
P040 була
частота
виникнення
клінічно
значущої
ЦМВІ до 28
тижня після
ТГСК.
Клінічно
значуща ЦМВІ
визначалася
як виникнення
ЦМВ-ураження
у
органі-мішені або
початок
анти-ЦМВ ПЕТ
на основі
задокументованої
ЦМВ-віремії
та
клінічного
стану
пацієнта. Був
використаний
підхід спостережуваної
неефективності
(OF), згідно
з яким
результат у
пацієнтів, у
яких
розвинулася клінічно
значуща ЦМВІ
або які
достроково припинили
участь у
дослідженні
з віремією, визначався
як
неефективність.

Летермовір
продемонстрував
більшу
ефективність
порівняно
з плацебо в
аналізі
первинної кінцевої
точки, як
показано в
таблиці 2. Розрахункова
різниця в
лікуванні -16,1 % була
статистично
значущою
(однобічне
р-значення 0,0005).
Ефективність
летермовіру
була
стабільно
вищою в усіх
підгрупах пацієнтів
за їхніми
характеристиками
(вік, стать,
раса) і
наявністю
факторів
ризику
розвитку
пізньої ЦМВІ
та захворювання.

Таблиця
2

P040:
Результати
ефективності
у
реципієнтів ТГСК
з ризиком розвитку
пізньої ЦМВІ
та
захворювання
(підхід OF, популяція
FAS)

Показник

Летермовір

(~ 200 днів
летермовіру)

(N = 144)

n (%)

Плацебо

(~ 100 днів
летермовіру)

(N = 74)

n (%)

Неефективність*

4 (2,8)

14 (18,9)

Клінічно
значуща
ЦМВІ через 28
тижнів†

2 (1,4)

13 (17,6)

Початок
ПЕТ на
основі
задокументованої
віремії ЦМВ

1 (0,7)

11 (14,9)

ЦМВ-захворювання
органу-мішені

1 (0,7)

2 (2,7)

Достроково
припинили
участь у
дослідженні
з ЦМВ-віремією
до 28 тижня

2 (1,4)

1 (1,4)

Різниця
у лікуванні,
з
урахуванням
стратифікації
(летермовір (~
200 днів
летермовіру) – плацебо (~ 100
днів
летермовіру))‡

Різниця
(95 % ДI)

-16,1 (-25,8, -6,5)

0,0005

p-значення

* Категорії
неефективності
взаємовиключні
та
засновані
на ієрархії
категорій у
зазначеному
порядку.

†
Клінічно
значуща
ЦМВІ
визначалася
як ЦМВ-захворювання
органа-мішені
(доведене
або
ймовірне)
або початок ПЕТ
на основі
задокументованої
ЦМВ-віремії
та
клінічного
стану
пацієнта.

‡ 95 % ДІ та
р-значення
різниці в
лікуванні у
відсотках
відповіді
були розраховані
з
використанням
методу
Мантеля –
Хензеля з
урахуванням
стратифікації, при цьому
різниця
розраховувалась
як середнє
гармонійне
значення
розміру
вибірки
кожної
групи для
кожної
страти
(гаплоідентичний
донор – так чи ні).
Для
декларування
статистичної
значущості
було
використано
однобічне
р-значення ≤
0,0249.

Підхід до
обробки
відсутніх
значень:
Підхід
спостережуваної
неефективності
(OF). При застосуванні
підходу OF
неефективністю
вважали результати
у всіх
суб’єктів, у
яких
розвинулася
клінічно
значуща
ЦМВІ або які
передчасно
припинили
участь у
дослідженні
з
ЦМВ-віремією
у період з 14-го
тижня (~ 100 днів)
до 28-го тижня (~ 200
днів) після
ТГСК.

N – кількість
учасників у
кожній
групі лікування.

n (%) – кількість
(відсоток)
учасників у
кожній підкатегорії.

P002:
Дорослі
ЦМВ-серонегативні
реципієнти трансплантата
нирки від
ЦМВ-серопозитивного
донора [D+/R-]

Для
оцінки
профілактики
летермовіром
як профілактичної
стратегії
ЦМВ
захворювання
у
реципієнтів
ниркових
трансплантатів
ефективність
летермовіру
оцінювали в багатоцентровому,
подвійно
сліпому, контрольованому
активним
препаратом
порівняння
дослідженні
не меншої
ефективності
фази 3 (P002) у
дорослих
реципієнтів
трансплантатів
нирки з
високим
ризиком [D+/R-].
Суб'єкти були
рандомізовані
(1:1) для отримання
летермовіру
або
валганцикловіру.
Летермовір
призначали
одночасно з
ацикловіром.
Валганцикловір
призначали
одночасно з
плацебо до
ацикловіру.
Рандомізація
була
стратифікована
за застосуванням
або
незастосуванням
високоцитолітичної
антилімфоцитарної
імунотерапії
під час
індукції.
Летермовір
або валганцикловір
починали
застосовувати
з 0-го по 7-й день
після
трансплантації
нирки і
продовжували
до 28-го тижня (~ 200
днів) після
трансплантації.
Спостереження
за станом пацієнтів
тривало до
52-го тижня
після
трансплантації.

Із 589
пацієнтів,
які
отримували
лікування, 292 пацієнти
отримували
летермовір
та 297 –
валганцикловір.
Середній вік
становив 51 рік
(діапазон від
18 до 82 років); 72 %
були
чоловіками; 84 % –
представники
європеоїдної
раси; 2 % –
азіати; 9 % –
представники
негроїдної
раси; 17 % – іспаномовні
або
латиноамериканці; 60 %
отримали
нирку від
померлого
донора. Найпоширенішими
причинами
трансплантації
були
вроджена
кістозна
хвороба
нирок (17 %), гіпертензія
(16 %) та
діабет/діабетична
нефропатія (14 %).

Первинна
кінцева
точка
ефективності

Первинною
кінцевою
точкою
ефективності
P002 була
частота
розвитку
ЦМВ-захворювання
(ЦМВ-захворювання
органа-мішені
або
ЦМВ-синдром,
підтверджений
незалежною
експертною
комісією) до
52-го тижня після
трансплантації.
Був
використаний
підхід OF, згідно з
яким
результат у
пацієнтів,
які передчасно
припинили
участь у
дослідженні
з будь-якої
причини або у
яких були
відсутні
дані на
певний
момент часу,
не вважався неефективністю.

Летермовір
продемонстрував
не меншу ефективність
порівняно з
валганцикловіром
в аналізі
первинної
кінцевої
точки, як показано
в таблиці 3.

Таблиця
3

P002:
Результати
ефективності
у
реципієнтів трансплантата
нирки (підхід
OF, популяція FAS)

Параметр

Летермовір

(N = 289)

n (%)

Валганцикловір

(N = 297)

n (%)

ЦМВ-захворювання*
через 52 тижні

30 (10,4)

35 (11,8)

Різниця
у лікуванні
з
урахуванням
стратифікації
(летермовір–валганцикловір)†

Різниця
(95 % ДI)

-1,4 (-6,5, 3,8)‡

* Випадки
ЦМВ-захворювання,
підтверджені
незалежною
експертною
комісією.

† 95 % ДІ для
різниці в
лікуванні у
відсотках
відповіді
були розраховані
з
використанням
методу
Мантеля –
Хензеля з
урахуванням
стратифікації, при цьому
різниця
розраховувалась
як середнє
гармонійне
значення
вибірки
кожної групи
для кожної
страти
(використання/невикористання
високоцитолітичної,
антилімфоцитарної
імунотерапії
під час
індукції).

‡ З огляду
на межу не
меншої
ефективності
в 10 %
летермовір
має не меншу
ефективність
порівняно з
валганцикловіром.

Підхід до
обробки
відсутніх
значень:
Підхід
спостережуваної
неефективності
(OF). При застосуванні
підходу OF
результат у
учасників,
які передчасно
припинили
участь у
дослідженні
з будь-якої
причини, не
вважається
неефективністю.

Примітка:
Учасники,
рандомізовані
до групи
летермовіру,
отримували
ацикловір
для профілактики
вірусу
простого
герпесу та вітряної
віспи.
Учасники,
рандомізовані
до групи
валганцикловіру,
отримували
плацебо до
ацикловіру.

N – кількість
учасників у
кожній
групі лікування.

n (%) – кількість
(відсоток)
учасників у
кожній підкатегорії.

Ефективність
була порівнянною
у всіх
підгрупах
пацієнтів,
включаючи
підгрупи за
статтю, віком,
расою, регіоном
та
застосуванням/незастосуванням
високоцитолітичної
антилімфоцитарної
імунотерапії
під час
індукції.

Фармакокінетика.

У
здорових
осіб
фармакокінетика
летермовіру
була охарактеризована
після
перорального
та внутрішньовенного
застосування.
Експозиція летермовіру
зростала
більше ніж
пропорційно
дозі при його
пероральному
або внутрішньовенному
введенні.
Механізм,
ймовірно, полягає
у
сатурації/автоінгібуванні
OATP1B1/3. Фармакокінетика
летермовіру
також була охарактеризована
після
перорального
та внутрішньовенного
застосування
у реципієнтів
ТГСК (таблиця
4) та після
перорального
застосування
у
реципієнтів
трансплантата
нирки (таблиця
5).

Здорові
особи

Середні
геометричні
значення
загальної експозиції
(AUC) та
максимальних
рівнів (Cmax) у
рівноважному
стані
становили 71 500
нг×год/мл та
13 000 нг/мл
відповідно
при
пероральному
застосуванні
480 мг
летермовіру 1
раз на добу.

Летермовір
досягає
рівноважного
стану через
9–10 днів із
коефіцієнтом
накопичення
1,2 для AUC та 1,0 для Cmax.

Реципієнти
ТГСК

Показник
AUC
летермовіру
оцінювали за
допомогою
популяційного
фармакокінетичного
аналізу,
використовуючи
дані фази 3 P001 (див.
таблицю 4).
Відмінності
в експозиції
залежно від
схеми
лікування не
є клінічно значущими;
ефективність
була стабільною
в усьому
діапазоні
експозицій у
дослідженні
P001.

Таблиця 4

Значення
AUC
летермовіру
(нг×год/мл) у
реципієнтів
ТГСК

Схема
лікування

Середнє
значення (90 %
інтервал
прогнозування)*

480 мг
перорально,
без
циклоспорину

34 400
(16 900, 73 700)

480 мг
внутрішньовенно,
без
циклоспорину

100 000
(65 300, 148 000)

240 мг
перорально,
з
циклоспорином

60 800
(28 700, 122 000)

240 мг
внутрішньовенно,
з
циклоспорином

70 300
(46 200, 106 000)

*
Популяційні
прогнози за
результатами
аналізу
популяційного
фармакокінетичного
аналізу з
використанням
даних фази 3.

Реципієнти
трансплантата
нирки

Показник
AUC
летермовіру
оцінювали за
допомогою
популяційного
фармакокінетичного
аналізу,
використовуючи
дані фази 3 P002
(див. таблицю 5).
Ефективність
була
стабільною в
усьому діапазоні
експозицій,
що
спостерігалися
в P002.

Таблиця
5

Значення
AUC
летермовіру
(нг × год/мл) у
реципієнтів
трансплантата
нирки

Схема
лікування

Середнє
значення (90 %
інтервал
прогнозування)*

480 мг
перорально,
без
циклоспорину

62 200 (28 900, 145 000)

240 мг
перорально,
з
циклоспорином

57 700 (26 900, 135 000)

*
Середні
значення та 90 %
інтервали
прогнозування
засновані
на
моделюванні
з використанням
популяційної
фармакокінетичної
моделі фази 3
з
міжіндивідуальною
варіабельністю.

Примітка:
Фармакокінетику
летермовіру
після
внутрішньовенного
введення у
реципієнтів
трансплантата
нирки не
досліджували,
однак
прогнозований
показник AUC
після внутрішньовенного
введення
подібний до
модельного
прогнозованого
показника AUC
після внутрішньовенного
введення у
реципієнтів
ТГСК
(таблиця 4).

Абсорбція

Летермовір
швидко абсорбується
із середнім
часом
досягнення
максимальної
концентрації
у плазмі
крові (Tmax) 1,5–3,0
години та
знижується
двофазно. У
реципієнтів
ТГСК
біодоступність
летермовіру
становить
приблизно 35 %
при пероральному
застосуванні
480 мг летермовіру
1 раз на добу
без
циклоспорину.
Міжіндивідуальна
мінливість біодоступності
становила
приблизно 37 %. У
реципієнтів
трансплантата
нирки біодоступність
летермовіру
становить
приблизно 60 %
при його пероральному
прийомі у
дозі 480 мг один
раз на добу
без
циклоспорину.

Вплив
циклоспорину

У
реципієнтів
ТГСК
одночасне
застосування
циклоспорину
збільшувало
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові через
інгібування
OATP1B.
Біодоступність
летермовіру
становила
приблизно 85 %
при
пероральному
застосуванні
240 мг летермовіру
1 раз на добу
одночасно з
циклоспорином.
Якщо
летермовір
призначають
одночасно з
циклоспорином,
рекомендована
доза
летермовіру
становить 240
мг один раз
на добу (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Вплив
їжі

У
здорових
осіб
пероральний
прийом разової
дози
летермовіру
480 мг зі
стандартною
їжею з
високим
вмістом жиру
та з високим
вмістом
калорій не
впливав на загальну
експозицію (AUC)
і призвів до
збільшення
максимальних
рівнів (Cmax)
летермовіру
приблизно на
30 %.
Летермовір
можна
застосовувати
перорально
незалежно
від прийому
їжі, як це
було зроблено
в клінічних
дослідженнях
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Розподіл

На
підставі
аналізів
популяційної
фармакокінетики,
середній
об’єм
розподілу у
рівноважному
стані
становить 45,5 л
після внутрішньовенного
введення
реципієнтам
ТГСК.
Летермовір
значною
мірою (98,2 %)
зв’язується
з білками
плазми крові
людини незалежно
від
діапазону
оцінених
концентрацій
(від 3 до 100 мг/л) in vitro.
Спостерігалась
деяка
сатурація
при менших
концентраціях.
Співвідношення
летермовіру
у крові та
плазмі
становить 0,56 і
не залежить
від діапазону
оцінених
концентрацій
(0,1–10 мг/л) in
vitro.

У
доклінічних
дослідженнях
розподілу летермовір
розподіляється
по органах і
тканинах з
найвищими
концентраціями
в шлунково-кишковому
тракті, жовчних
протоках та
печінці і
низькими
концентраціями
в головному
мозку.

Біотрансформація

Більшість
пов’язаних з
летермовіром
компонентів
у плазмі
крові є
вихідною
речовиною у
незміненому
вигляді (96,6 %). У
плазмі крові
не виявлено
основних
метаболітів.
Летермовір
частково
виводиться шляхом
глюкуронідації,
опосередкованої
UGT1A1/1A3.

Виведення

Середній
видимий
кінцевий
період
напіввиведення
летермовіру
становить
приблизно
12 годин у
здорових
добровольців
при внутрішньовенному
введенні 480 мг
летермовіру.
Основними
шляхами
виведення
летермовіру
є екскреція з
жовчю, а
також
безпосередня
глюкуронідація.
Процес
включає
транспортери
печінкового
захоплення OATP1B1
та 3 з
подальшою
каталізованою
глюкуронідацією
UGT1A1/3.

На
підставі
аналізів
популяційної
фармакокінетики,
очевидний
кліренс
летермовіру
у
рівноважному
стані
становить 4,84
л/год після
внутрішньовенного
введення у
дозі 480 мг
реципієнтам
ТГСК.
Міжіндивідуальна
мінливість кліренсу
оцінюється у
24,6 %.

Виведення

Після
перорального
прийому
радіоактивно
міченого
летермовіру
у фекаліях
було виявлено
93,3 %
радіоактивності.
Більша
частина
летермовіру
виводилась з
жовчю у
незміненому
вигляді та
незначна
кількість (6 %
від дози) – у
вигляді
метаболіту
ацилглюкуроніду
з фекаліями.
Ацилглюкуронід
нестійкий у
фекаліях.
Виведення
летермовіру
з сечею було незначним
(< 2 % від дози).

Фармакокінетика
в окремих
групах
пацієнтів

Порушення
функції
печінки

Значення
AUC
незв’язаного
летермовіру
було приблизно
на 81 % і в 4 рази
вищим у
пацієнтів із
помірним
(клас B за
шкалою Чайлда
– П’ю, бал 7–9) та
тяжким (клас С
за шкалою
Чайлда – П’ю,
бал 10–15)
порушенням
функції
печінки
відповідно,
порівняно з
таким
показником у
здорових осіб.
Зміни
експозиції
летермовіру
у пацієнтів з
порушенням
функції
печінки
помірного
ступеня
тяжкості не є
клінічно
значущими.

У
пацієнтів з
порушенням
функції
печінки помірного
ступеня
тяжкості у
поєднанні з помірною
або тяжкою
формою
порушення
функції
нирок
очікується
виражене
збільшення
експозиції незв’язаного
летермовіру
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Порушення
функції
нирок

Клінічне
дослідження
в популяції з
порушенням
функції
нирок

Значення
AUC
незв’язаного
летермовіру
було приблизно
на 115 і 81 % вищим у
пацієнтів із
помірним
(розрахована
швидкість
клубочкової
фільтрації –
від 31,0 до
56,8 мл/хв/1,73 м2)
та тяжким
(розрахована
швидкість
клубочкової
фільтрації –
від 11,9 до
28,1 мл/хв/1,73 м2)
порушенням
функції
нирок
відповідно,
порівняно з
таким
показником у
здорових
осіб. Зміни
експозиції
летермовіру
внаслідок помірної
або тяжкої
форми
порушення
функції
нирок не
вважаються
клінічно
значущими.
Показники у
пацієнтів із
кінцевою
стадією
захворювання
нирок (КСЗН)
не вивчались.

Після
трансплантації
нирки
(P002)

За
даними
популяційного
фармакокінетичного
аналізу,
показник AUC
летермовіру
був приблизно
на 12 %, 27 % та 35 %
вищим у
пацієнтів з
легкою
(кліренс
креатиніну
від ≥ 60 до
< 90 мл/хв), помірною
(кліренс
креатиніну
від ≥ 30 до < 60
мл/хв) та
тяжкою
(кліренс
креатиніну
від ≥ 15 до < 30
мл/хв)
нирковою
недостатністю
відповідно,
порівняно з
пацієнтами з
кліренсом
креатиніну ≥
90 мл/хв. Ці
зміни не
вважаються
клінічно
значущими.

Маса
тіла

На
підставі
аналізів
популяційної
фармакокінетики
у здорових
осіб,
значення AUC
летермовіру
на 18,7 % нижче у осіб
із масою тіла
80–100 кг
порівняно з
таким у осіб
з масою тіла 67
кг. На основі
популяційного
фармакокінетичного
аналізу у
реципієнтів
трансплантата
нирки (P002),
значення AUC
летермовіру
у пацієнтів з
масою тіла
понад 80 кг на 26 %
нижче
порівняно з
пацієнтами з
масою тіла 80
кг або менше.
Ці зміни не
вважаються
клінічно
значущими.

Раса

На
підставі
аналізів
популяційної
фармакокінетики
у здорових
осіб,
значення AUC
летермовіру
на 33,2 % вище у
представників
монголоїдної
раси
порівняно з
такою у
представників
європеоїдної
раси. Ця зміна
не має
клінічного
значення.

Стать

На
підставі
аналізів
популяційної
фармакокінетики,
не
спостерігається
різниці у фармакокінетиці
летермовіру
у жінок та чоловіків.

Пацієнти
літнього
віку

На
підставі
аналізів
популяційної
фармакокінетики,
відсутній
вплив віку
пацієнта на
фармакокінетику
летермовіру.
Корекція
дози залежно
від віку
пацієнта не
потрібна.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікарський
засіб Превиміс
призначений
для
профілактики
реактивації
цитомегаловірусної
(ЦМВ) інфекції
та
захворювання
ЦМВ у
дорослих
ЦМВ-серопозитивних
реципієнтів
[R+] алогенного
трансплантата
гематопоетичних
стовбурових
клітин (ТГСК).

Лікарський
засіб
Превиміс
призначений
для
профілактики
ЦМВ-захворювання
у ЦМВ-серонегативних
дорослих пацієнтів,
які отримали
трансплантат
нирки від
ЦМВ-серопозитивного
донора [D+/R-].

Слід
враховувати
офіційні
вказівки
щодо належного
використання
противірусних
засобів.

Протипоказання.

·
Гіперчутливість
до діючої
речовини або
будь-якої з
допоміжних
речовин,
перелічених
у розділі «Склад».

·
Одночасне
застосування
з пімозидом
(див. розділи
«Особливості
застосування»
та «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

·
Одночасне
застосування
з
алкалоїдами
ріжків (див.
розділи
«Особливості
застосування»
та «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

·
Одночасне
застосування
з
препаратами
звіробою (Hypericum
perforatum) (див.
розділ «Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

·
Коли
летермовір
застосовується
у комбінації
з
циклоспорином:

одночасне
застосування
дабігатрану,
аторвастатину,
симвастатину,
розувастатину
або
пітавастатину
протипоказане
(див. розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Загальна
інформація
про різницю в
експозиції
між різними
схемами
лікування
летермовіром

Оцінена
експозиція
летермовіру
в плазмі крові
різниться
залежно від
схеми лікування
(див. таблицю в
розділі
«Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).
Отже,
клінічні
наслідки
взаємодій з
іншими
препаратами
для
летермовіру
залежатимуть
від того, яка
схема
лікування
летермовіром
застосовується
та чи
поєднується
летермовір
із
циклоспорином.

Комбінація
циклоспорину
та
летермовіру може
призвести до
більш
вираженого
або додаткового
впливу на
супутні
лікарські засоби
порівняно з
застосуванням
лише летермовіру
(див. таблицю 6).

Вплив
інших
лікарських
засобів на
летермовір

Шляхами
виведення
летермовіру in vivo є
екскреція з
жовчю та
глюкуронідація.
Відносна
важливість
цих шляхів
невідома. Обидва
шляхи
виведення
передбачають
активне
захоплення в
гепатоцитах
за
посередництвом
печінкових
транспортерів
поглинання
OATP1B1/3. Після
поглинання
глюкуронідація
летермовіру
опосередковується
UGT1A1 та 3. Летермовір
також
піддається
ефлюксу в
печінку та кишечник,
опосередкованому
P-глікопротеїном
та білком
резистентності
раку молочної
залози
(БРРМЗ) (див.
розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Індуктори
ферментів
або
транспортерів,
що
метаболізують
лікарські
засоби

Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс (з
циклоспорином
або без
нього) із
сильними та
помірними
індукторами
транспортерів
(наприклад,
P-глікопротеїн)
та/або
ферментів
(наприклад, UGT),
оскільки це
може
призвести до
субтерапевтичної
експозиції
летермовіру
(див. таблицю 6).

Прикладами
сильних
індукторів є:
рифампіцин,
фенітоїн,
карбамазепін,
звіробій (Hypericum
perforatum),
рифабутин та
фенобарбітал.

Прикладами
помірних
індукторів є:
тіоридазин,
модафініл,
ритонавір,
лопінавір,
ефавіренц та
етравірин.

Одночасне
застосування
з
рифампіцином
призвело до
початкового
підвищення
концентрації
летермовіру
в плазмі
крові (за рахунок
інгібування
OATP1B1/3 та/або
P-глікопротеїну),
що не є
клінічно
значущим, з
подальшим
клінічно
значущим
зниженням
концентрації
летермовіру
в плазмі
крові (через
індукцію P-глікопротеїну/UGT)
при
продовженні
одночасного
прийому
рифампіцину
(див. таблицю 6).

Додатковий
вплив інших
препаратів
на летермовір
при
застосуванні
у комбінації
з циклоспорином

Інгібітори
OATP1B1 або 3

Одночасне
застосування
препарату
Превиміс з
лікарськими
засобами, які
є інгібіторами
транспортерів
OATP1B1/3, може
призвести до
збільшення
концентрації
летермовіру
в плазмі
крові. Якщо
препарат
Превиміс
призначають
одночасно з
циклоспорином
(потужним інгібітором
OATP1B1/3),
рекомендована
доза препарату
Превиміс
становить 240
мг один раз
на добу (див.
таблицю 6 та
розділи «Спосіб
застосування
та дози» та
«Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).
Рекомендується
з
обережністю
додавати інші
інгібітори OATP1B1/3
до лікування
летермовіром
у поєднанні з
циклоспорином.

Прикладами
інгібіторів
OATP1B1 є:
гемфіброзил,
еритроміцин,
кларитроміцин
та кілька
інгібіторів
протеази
(атазанавір,
симепревір).

Інгібітори
P-глікопротеїну/білка
резистентності
раку
молочної
залози
(БРРМЗ)

Результати
in vitro
вказують на
те, що
летермовір є
субстратом P-глікопротеїну/БРРМЗ.
Зміни
концентрацій
летермовіру
в плазмі
крові
внаслідок
інгібування P‑глікопротеїну/БРРМЗ
ітраконазолом
не були
клінічно
значущими.

Вплив
летермовіру
на інші
лікарські
засоби

Лікарські
засоби, які в
основному
виводяться
шляхом
метаболізму
або під
впливом активного
транспорту

Летермовір
є загальним
індуктором in vivo
ферментів та
транспортерів.
Якщо окремий фермент
або
транспортер
також не
інгібується
(див. нижче),
можна
очікувати
індукції. Отже,
летермовір
може
потенційно
призвести до
зменшення
експозиції у
плазмі крові та,
можливо,
зниження
ефективності
супутніх
лікарських
засобів, які
переважно
виводяться
за допомогою
метаболізму
або активного
транспорту.

Вираженість
індукційного
ефекту
залежить від
способу
введення
летермовіру
та від того,
чи
застосовується
одночасно циклоспорин.

Повний
індукційний
ефект можна
очікувати
через 10–14 днів
лікування
летермовіром.
Час, необхідний
для
досягнення
рівноважного
стану певного
задіяного
лікарського
засобу, також
впливатиме
на час,
необхідний
для досягнення
повного
впливу на
плазмові
концентрації.

In vitro
летермовір є
інгібітором
CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1
та OAT3 при
відповідних
концентраціях
in vivo. Є
дослідження in vivo, що
вивчають
чистий вплив
на CYP3A4,
P-глікопротеїн,
OATP1B1/3, додатково
на CYP2C19. Чистий
вплив in
vivo на інші
перелічені
ферменти та
транспортери
невідомий.
Детальна
інформація
представлена
нижче.

Невідомо,
чи може
летермовір
впливати на експозицію
піперациліну/тазобактаму,
амфотерицину
В та
мікафунгіну.
Потенційна
взаємодія
між
летермовіром
та цими
лікарськими
засобами не
досліджувалась.
Існує
теоретичний
ризик
зменшення експозиції
внаслідок
індукції, але
вираженість
ефекту і,
отже,
клінічна
значимість
дотепер невідома.

Лікарські
засоби, що
метаболізуються
CYP3A

Летермовір
є помірним
інгібітором
CYP3A in vivo.
Одночасне
застосування
препарату
Превиміс з
пероральним
мідазоламом
(субстратом CYP3A)
призводить
до 2–3-кратного
збільшення
концентрації
мідазоламу в
плазмі крові.
Одночасне
застосування
препарату
Превиміс
може
призвести до клінічно
значущого
збільшення
плазмових
концентрацій
субстратів CYP3A,
що застосовуються
одночасно
(див. розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»
та «Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Прикладами
таких
лікарських
засобів є: певні
імунодепресанти
(наприклад
циклоспорин,
такролімус,
сиролімус),
інгібітори
ГМГ-КоА-редуктази
та аміодарон
(див. таблицю 6).
Пімозид та
алкалоїди
ріжків
протипоказані
(див. розділ «Протипоказання»).

Вираженість
інгібуючого
ефекту CYP3A
залежить від
способу
застосування
летермовіру
та від того,
чи
застосовується
одночасно циклоспорин.

Через
залежне від
часу
інгібування
та одночасну
індукцію
чистий
інгібуючий
ефект ферменту
може бути
досягнутий
не раніше ніж
через 10–14 днів.
Час,
необхідний
для
досягнення
рівноважного
стану
певного
задіяного
лікарського
засобу, також
впливатиме
на час, необхідний
для
досягнення
повного
впливу на плазмові
концентрації.
Після
лікування
потрібно 10–14
днів, щоб
інгібуючий
ефект зник.
Якщо необхідний
моніторинг,
його
рекомендується
проводити
перші 2 тижні
після
початку та
припинення
застосування
летермовіру (див.
розділ «Особливості
застосування»),
а також після
зміни
способу
застосування
летермовіру.

Лікарські
засоби, що
транспортуються
OATP1B1/3

Летермовір
є
інгібітором
транспортерів
OATP1B1/3.
Застосування
препарату
Превиміс
може призвести
до клінічно
значущого
збільшення
плазмової
концентрації
лікарських
засобів, що
застосовуються
одночасно та
є субстратами
OATP1B1/3.

Прикладами
таких
лікарських
засобів є: інгібітори
ГМГ-КоА-редуктази,
фексофенадин,
репаглінід
та глібурид
(див. таблицю 6).
Порівнюючи схему
застосування
летермовіру,
що призначається
без
циклоспорину,
ефект є більш
вираженим
після
внутрішньовенного
введення, ніж
перорального
прийому.

Вираженість
інгібування
OATP1B1/3
лікарських
засобів, що
застосовуються
одночасно,
вірогідніше,
більша тоді,
коли
препарат
Превиміс
застосовується
одночасно з
циклоспорином
(потужним
інгібітором
OATP1B1/3). Це
потрібно
враховувати,
коли схема
застосування
летермовіру
змінюється
під час
лікування
субстратом
OATP1B1/3.

Лікарські
засоби, що
метаболізуються
CYP2C9 та/або CYP2C19

Одночасне
застосування
препарату
Превиміс із
вориконазолом
(субстратом
CYP2C19) призводить
до значного
зниження
концентрації
вориконазолу
у плазмі
крові,
вказуючи на
те, що
летермовір є
індуктором CYP2C19.
Можливо, також
індукується
CYP2C9. Летермовір
може
зменшити експозицію
субстратів CYP2C9
та/або CYP2C19, що
потенційно
може
призвести до
субтерапевтичних
рівнів.

Прикладами
таких
лікарських
засобів є: варфарин,
вориконазол,
діазепам,
лансопразол,
омепразол,
езомепразол,
пантопразол,
тилідин,
толбутамід
(див. таблицю 6).

Очікується,
що ефект буде
менше
виражений у
разі
перорального
застосування
летермовіру без
циклоспорину,
ніж у разі
внутрішньовенного
застосування
летермовіру
з
циклоспорином
або без нього
або
перорального
застосування
летермовіру
з
циклоспорином.
Це потрібно
враховувати
при зміні
схеми
застосування
летермовіру
під час
лікування
субстратом CYP2C9
або CYP2C19. Див. вище
також
загальну
інформацію
про індукцію
щодо часової
динаміки
взаємодії.

Лікарські
засоби, що
метаболізуються
CYP2C8

Летермовір
пригнічує CYP2C8 in vitro, але
може також
індукувати CYP2C8
на основі
свого
індукційного
потенціалу.
Чистий ефект in vivo
невідомий.

Прикладом
лікарського
засобу, який
в основному
виводиться
за допомогою
CYP2C8, є репаглінід
(див. таблицю 6).
Одночасне
застосування
репаглініду
та летермовіру
з
циклоспорином
або без нього
не
рекомендується.

Лікарські
засоби, що
транспортуються
за допомогою
P-глікопротеїну
у кишечнику

Летермовір
є індуктором
кишкового
P-глікопротеїну.
Застосування
препарату
Превиміс
може
призвести до
клінічно
значущого зниження
концентрації
у плазмі
крові супутніх
лікарських
засобів, які
переважно транспортуються
P-глікопротеїном
в кишечнику,
таких як
дабігатран
та
софосбувір.

Лікарські
засоби, що
метаболізуються
CYP2B6, UGT1A1 або
транспортуються
БРРМЗ чи OATP2B1

Летермовір
є загальним
індуктором in vivo, але
спостерігалося
також
інгібування
CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1 in vitro.
Чистий ефект in vivo
невідомий.
Отже,
плазмові
концентрації
лікарських
засобів, що є
субстратами
цих ферментів
або
транспортерів,
можуть
збільшуватися
або
зменшуватися
при
одночасному застосуванні
з
летермовіром.
Може бути рекомендований
додатковий
моніторинг;
слід
ознайомитися
з
інструкціями
на такі лікарські
засоби.

Прикладом
лікарського
засобу, що
метаболізується
CYP2B6, є
бупропіон.

Прикладами
лікарських
засобів, що
метаболізуються
UGT1A1, є
ралтегравір
та
долутегравір.

Прикладами
лікарських
засобів, що
транспортуються
БРРМЗ, є
розувастатин
та сульфасалазин.

Прикладом
лікарського
засобу, що
транспортується
OATP2B1, є
целіпролол.

Лікарські
засоби, що
транспортуються
нирковим
транспортером
OAT3

Дані
in vitro
вказують, що
летермовір є
інгібітором
OAT3; тому
летермовір
може бути
інгібітором
OAT3 in vivo.
Плазмові
концентрації
лікарських
засобів, що
транспортуються
OAT3, можуть бути
збільшені.

Прикладами
лікарських
засобів, що
транспортуються
OAT3, є:
ципрофлоксацин,
тенофовір, іміпенем
та циластин.

Загальна
інформація

Якщо
корекція
дози
супутніх
лікарських засобів
здійснюється
з причини
лікування препаратом
Превиміс, їхні
дози слід
повторно
відкоригувати
після завершення
лікування
препаратом
Превиміс.
Також може бути
потрібне коригування
дози при
зміні
способу
застосування
або зміні імунодепресанта.

У
таблиці 6
наведено
перелік
встановлених
або потенційних
клінічно
значущих
взаємодій
лікарських
засобів.
Описані
взаємодії
лікарських
засобів
спостерігалися
у дослідженнях,
проведених
із
застосуванням
препарату
Превиміс, або
є
прогнозованими
взаємодіями
лікарських
засобів, які
можуть виникнути
при
застосуванні
препарату
Превиміс
(див. розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»,
«Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»
та
«Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Таблиця
6

Взаємодія
та
рекомендації
щодо
дозування
при
застосуванні
з іншими
лікарськими
засобами. Таблиця
6 не є
всеохоплюючою,
але містить
приклади
клінічно
значущих
взаємодій
(див. також
загальну
інформацію
про
взаємодії з лікарськими
засобами
вище).

Якщо не
вказано інше,
дослідження
взаємодій
проводили
для
перорального
летермовіру
без
циклоспорину.
Можливість
взаємодії та
клінічні
наслідки
можуть бути
різними
залежно від
того,
застосовується
летермовір
перорально
чи
внутрішньовенно,
а також від
того, чи
застосовується
одночасно циклоспорин.
При зміні
способу
застосування
або при зміні
імунодепресанта
слід переглянути
рекомендацію
щодо
одночасного застосування.

Супутні
лікарські
засоби

Вплив
на
концентрацію†

Середній
коефіцієнт
(90 % довірчий
інтервал) для
AUC, Cmax
(ймовірний
механізм
дії)

Рекомендації
стосовно
одночасного
застосування
з
лікарським
засобом
Превиміс

Антибіотики

нафцилін

Взаємодія
не
вивчалася.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P-глікопротеїну/
UGT)

Нафцилін
може
зменшити
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові. Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
нафциліну.

Протигрибкові
препарати

флуконазол
(400 мг разова
доза) /
летермовір (480
мг разова
доза)

↔
флуконазол

AUC 1,03 (0,99, 1,08)

Cmax 0,95 (0,92, 0,99)

↔
летермовір

AUC 1,11 (1,01, 1,23)

Cmax 1,06 (0,93, 1,21)

Взаємодія
у
рівноважному
стані не
вивчалась.

Очікується:

↔
флуконазол

↔
летермовір

Корекція
дози не
потрібна.

ітраконазол
(200 мг 1 раз
щодня
перорально) /
летермовір (480
мг 1 раз
щодня
перорально)

↔
ітраконазол

AUC 0,76 (0,71, 0,81)

Cmax 0,84 (0,76, 0,92)

↔
летермовір

AUC 1,33 (1,17, 1,51)

Cmax 1,21 (1,05, 1,39)

Корекція
дози не
потрібна.

позаконазол
‡

(300 мг
разова доза) /
летермовір (480
мг на добу)

↔
позаконазол

AUC 0,98 (0,82, 1,17)

Cmax 1,11 (0,95, 1,29)

Корекція
дози не
потрібна.

вориконазол
‡

(200 мг
двічі на
добу) /
летермовір (480
мг на добу)

↓
вориконазол

AUC 0,56 (0,51, 0,62)

Cmax 0,61 (0,53, 0,71)

(індукція
CYP2C9/19)

Якщо
необхідне
одночасне
застосування,
терапевтичний
лікарський
моніторинг
для вориконазолу
рекомендується
перші 2 тижні
після
початку або
закінчення
застосування
летермовіру,
а також
після зміни
способу
застосування
летермовіру
або зміни імунодепресанта.

Протитуберкульозні
препарати

рифабутин

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P-глікопротеїну/
UGT)

Рифабутин
може
зменшити
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові. Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
рифабутину.

рифампіцин

(600 мг
разова доза
перорально) /
летермовір (480
мг
одноразова
доза
перорально)

↔
летермовір

AUC 2,03 (1,84, 2,26)

Cmax 1,59 (1,46, 1,74)

C24 2,01 (1,59, 2,54)

(інгібування
OATP1B1/3 та/або
P-глікопротеїну)

(600 мг
разова доза
внутрішньовенно)
/ летермовір (480
мг разова
доза
перорально)

↔
летермовір

AUC 1,58 (1,38, 1,81)

Cmax 1,37 (1,16, 1,61)

C24 0,78 (0,65, 0,93)

(інгібування
OATP1B1/3 та/або
P-глікопротеїну)

(600 мг
один раз на
добу
перорально) /
летермовір (480
мг один раз
на добу
перорально)

↓
летермовір

AUC 0,81 (0,67, 0,98)

Cmax 1,01 (0,79, 1,28)

C24 0,14 (0,11, 0,19)

(сумарне
інгібування
OATP1B1/3 та/або P‑глікопротеїну
та індукція P‑глікопротеїну/UGT)

Багаторазова
доза
рифампіцину
знижує плазмові
концентрації
летермовіру.
Не рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
рифампіцину.

(600 мг
разова доза
перорально
(через 24
години після
рифампіцину))§
/ летермовір (480
мг один раз
на добу
перорально)

↓
летермовір

AUC 0,15 (0,13, 0,17)

Cmax 0,27 (0,22, 0,31)

C24 0,09 (0,06,0,12)

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Антипсихотичні
засоби

тіоридазин

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Тіоридазин
може
знижувати
плазмові
концентрації
летермовіру.
Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
тіоридазину.

Антагоніст
рецепторів
ендотеліну

бозентан

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Бозентан
може
зменшити
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові. Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
бозентану.

Антивірусні
препарати

ацикловір
‡

(400 мг
разова доза) /
летермовір (480
мг на добу)

↔
ацикловір

AUC 1,02 (0,87, 1,2)

Cmax 0,82 (0,71, 0,93)

Корекція
дози не
потрібна.

валацикловір

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↔
валацикловір

Корекція
дози не
потрібна.

Лікарські
рослинні
препарати

Препарати
звіробою (Hypericum
perforatum)

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Звіробій
може
зменшити
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові.
Одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
звіробою протипоказане.

Лікарські
препарати
проти ВІЛ

ефавіренц

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

↑ або ↓
ефавіренц

(інгібування
або
індукція CYP2B6)

Ефавіренц
може
зменшувати
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові. Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату Превиміс
та
ефавіренцу.

етравірин,
невірапін,
ритонавір,
лопінавір

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Ці
противірусні
засоби
можуть
зменшити концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові. Одночасне
застосування
препарату
Превиміс з
цими
противірусними
препаратами
не рекомендується.

Інгібітори
ГМГ-КоА-редуктази

аторвастатин
‡

(20 мг
разова доза) /
летермовір (480
мг на добу)

↑
аторвастатин

AUC 3,29 (2,84, 3,82)

Cmax 2,17 (1,76, 2,67)

(інгібування
CYP3A, OATP1B1/3)

Побічні
реакції,
пов’язані
із
застосуванням
статинів,
такі як
міопатія,
слід ретельно
контролювати.
Доза
аторвастатину
не повинна
перевищувати
20 мг на добу
при одночасному
застосуванні
препарату
Превиміс#.

Хоча
дослідження
не
проводилось,
очікується,
що при
одночасному
застосуванні
препарату
Превиміс із
циклоспорином
підвищення
концентрації
аторвастатину
у плазмі крові
буде
більшим, ніж
лише при
застосуванні
препарату
Превиміс.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
із
циклоспорином
аторвастатин
протипоказаний.

симвастатин,

пітавастатин,

розувастатин

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑
інгібітори
ГМГ-КоА-редуктази

(інгібування
CYP3A, OATP1B1/3)

Летермовір
може значно
збільшити
концентрацію
цих
статинів у
плазмі
крові. Не
рекомендується
одночасне
застосування
лише з
препаратом
Превиміс.
При
одночасному
застосуванні
препарату
Превиміс з
циклоспорином
використання
цих
статинів
протипоказано.

флувастатин,

правастатин

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑
інгібітори
ГМГ-КоА-редуктази

(інгібування
OATP1B1/3 та/або
БРРМЗ)

Летермовір
може
збільшити
концентрацію
статину у
плазмі
крові.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
із цими
статинами
може бути
потрібне
зменшення
дози
статину#.
Побічні
реакції,
пов’язані
зі
статинами, такі
як міопатія,
слід
ретельно
контролювати.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
із
циклоспорином
не
рекомендується
застосовувати
правастатин,
тоді як для
флувастатину
може бути
потрібне
зменшення
дози#.
Побічні
реакції,
пов’язані
зі
статинами, такі
як міопатія,
слід
ретельно
контролювати.

Імунодепресанти

циклоспорин
(50 мг разова
доза) /
летермовір (240 мг
на добу)

↑
циклоспорин

AUC 1,66 (1,51, 1,82)

Cmax 1,08 (0,97, 1,19)

(інгібування
CYP3A)

Якщо
препарат
Превиміс
призначають
одночасно з
циклоспорином,
дозу
препарату
Превиміс
слід
зменшити до 240
мг один раз
на добу (див.
розділи «Спосіб
застосування
та дози» та
«Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»).

Частий
моніторинг
концентрації
циклоспорину
в цільній
крові слід
проводити
під час
лікування,
при зміні
способу
введення, а також
при
припиненні
застосування
препарату
Превиміс та
відповідно
коригувати
дозу
циклоспорину#.

циклоспорин
(200 мг разова
доза) /
летермовір (240 мг
на добу)

↑
летермовір

AUC 2,11 (1,97, 2,26)

Cmax 1,48 (1,33, 1,65)

(інгібування
OATP1B1/3)

мікофенолат
мофетил (1 г
разова доза) /
летермовір (480
мг на добу)

↔
мікофенолова
кислота

AUC 1,08 (0,97, 1,20)

Cmax 0,96 (0,82, 1,12)

↔
летермовір

AUC 1,18 (1,04, 1,32)

Cmax 1,11 (0,92, 1,34)

Корекція
дози не
потрібна.

сиролімус
‡

(2 мг
разова доза) /
летермовір (480
мг на добу)

↑
сиролімус

AUC 3,40 (3,01, 3,85)

Cmax 2,76 (2,48, 3,06)

(інгібування
CYP3A)

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↔
летермовір

Рекомендується
часто
контролювати
концентрацію
сиролімусу
у цільній
крові під час
лікування,
при зміні
способу
введення, а також
при
припиненні
застосування
препарату
Превиміс та
відповідно
коригувати
дозу
сиролімусу#.

Частий
моніторинг
концентрації
сиролімусу
рекомендується
проводити
на початку або
при
припиненні
одночасного
застосування
циклоспорину
з
лікарським
засобом Превиміс.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
із
циклоспорином
слід
ознайомитись
з
інструкцією
на
сиролімус,
щоб отримати
конкретні
рекомендації
щодо
застосування
сиролімусу
з
циклоспорином.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
із
циклоспорином
підвищення
концентрацій
сиролімусу
може бути
більшим, ніж
при
застосуванні
тільки
препарату
Превиміс.

такролімус
(5 мг разова
доза) /
летермовір (480
мг на добу)

↑
такролімус

AUC 2,42 (2,04, 2,88)

Cmax 1,57 (1,32, 1,86)

(інгібування
CYP3A)

Частий
моніторинг
концентрації
такролімусу
в цільній
крові слід
проводити
під час
лікування,
при зміні
способу
введення, а також
при
припиненні
застосування
препарату
Превиміс та
відповідно
коригувати
дозу
такролімусу#.

такролімус
(5 мг разова
доза) /
летермовір (80
мг двічі на
добу)

↔
летермовір

AUC 1,02 (0,97, 1,07)

Cmax 0,92 (0,84, 1,00)

Пероральні
контрацептиви

етинілестрадіол

(0,03 мг) /
левоноргестрел‡

(0,15 мг)
разова доза /
летермовір (480
мг на добу)

↔
етинілестрадіол

AUC 1,42 (1,32, 1,52)

Cmax 0,89 (0,83, 0,96)

↔
левоноргестрел

AUC 1,36 (1,30, 1,43)

Cmax 0,95 (0,86, 1,04)

Корекція
дози не
потрібна.

Інші
пероральні
стероїдні
контрацептиви
системної
дії

Ризик ↓
стероїдних
контрацептивів

Летермовір
може
знижувати
концентрацію
інших
пероральних
стероїдних
контрацептивів
у плазмі
крові, тим
самим
впливаючи на
їхню
ефективність.
Для
забезпечення
адекватного
контрацептивного
ефекту
перорального
контрацептиву
слід
вибирати
препарати,
що містять
етинілестрадіол
та левоноргестрел.

Антидіабетичні
препарати

репаглінід

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑
або ↓
репаглініду

(індукція
CYP2C8,
інгібування
CYP2C8 та OATP1B)

Летермовір
може
збільшувати
або зменшувати
плазмові
концентрації
репаглініду
(чистий
ефект
невідомий).

Одночасне
застосування
не
рекомендується.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
з
циклоспорином,
як
очікується,
концентрація
репаглініду
в плазмі
крові збільшиться
через
додаткове
інгібування
OATP1B
циклоспорином.
Не
рекомендується
одночасне
застосування#.

глібурид

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑
глібурид

(інгібування
OATP1B1/3
інгібування
CYP3A, індукція CYP2C9)

Летермовір
може
підвищувати
плазмові концентрації
глібуриду.

Частий
моніторинг
концентрації
глюкози рекомендується
проводити в
перші 2 тижні
після
початку або
закінчення
застосування
летермовіру,
а також
після зміни
способу застосування
летермовіру.
При
одночасному
застосуванні
препарату
Превиміс з
циклоспорином
ознайомтесь
також з
інструкцією
на глібурид
для
отримання
конкретних рекомендацій
щодо
дозування.

Протиепілептичні
препарати
(див. також загальну
інформацію)

карбамазепін,

фенобарбітал

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Карбамазепін
або
фенобарбітал
можуть знижувати
плазмові
концентрації
летермовіру.

Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
карбамазепіну
або
фенобарбіталу.

фенітоїн

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

↓
фенітоїн

(індукція
CYP2C9/19)

Фенітоїн
може
зменшити
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові.

Летермовір
може
знижувати
плазмові
концентрації
фенітоїну.

Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
фенітоїну.

Антикоагулянти
для
перорального
застосування

варфарин

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
варфарин

(індукція
CYP2C9)

Летермовір
може
зменшити
плазмові
концентрації
варфарину.

Слід
проводити
частий
моніторинг
міжнародного
нормалізованого
співвідношення
(INR) при
одночасному
застосуванні
варфарину та
препарату
Превиміс#.

Рекомендується
проводити
моніторинг
у перші 2
тижні після
початку або
закінчення
застосування
летермовіру,
а також
після зміни
способу
застосування
летермовіру
або зміни
імунодепресанта.

дабігатран

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
дабігатран

(індукція
кишкового P‑глікопротеїну)

Летермовір
може
зменшити
концентрацію
в плазмі
крові та
ефективність
дабігатрану.
Слід
уникати
одночасного
застосування
через ризик
зниження
ефективності
дабігатрану.

При
одночасному
застосуванні
препарату Превиміс
із
циклоспорином
дабігатран
протипоказаний.

Седативні
препарати

мідазолам
(1 мг разова
доза
внутрішньовенно)
/ летермовір (240
мг один раз
на добу
перорально)

мідазолам
(2 мг разова
доза
перорально) /
летермовір (240
мг 1 раз на
добу
перорально)

↑
мідазолам

внутрішньовенно:

AUC 1,47 (1,37, 1,58)

Cmax 1,05 (0,94, 1,17)

перорально:

AUC 2,25 (2,04, 2,48)

Cmax 1,72 (1,55, 1,92)

(інгібування
CYP3A)

Під час
одночасного
прийому
препарату
Превиміс та
мідазоламу
слід
здійснювати
пильний
клінічний
моніторинг
пригнічення
дихання
та/або
тривалої
седації.
Слід враховувати
корекцію
дози
мідазоламу#.
Підвищення
концентрації
мідазоламу
в плазмі
крові може
бути
більшим при  пероральному
застосуванні
мідазоламу
з летермовіром
у клінічній
дозі, ніж у
досліджуваній
дозі.

Опіоїдні
агоністи

Приклади:
альфентаніл,
фентаніл

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑ CYP3A
метаболізованих
опіоїдів

(інгібування
CYP3A)

Під
час
одночасного
застосування
рекомендується
ретельно
спостерігати
за розвитком
побічних
реакцій,
пов’язаних
з цими лікарськими
засобами.
Може бути
потрібне коригування
дози
опіоїдів, що
метаболізуються
CYP3A# (див.
розділ «Особливості
застосування»).

Рекомендується
також
моніторинг
у разі зміни
способу
застосування.
При
одночасному
застосуванні
препарату
Превиміс із
циклоспорином
може бути
більш
вираженим
збільшення
плазмових
концентрацій
опіоїдів, що
метаболізуються
CYP3A. Під час
одночасного
застосування
препарату
Превиміс з
циклоспорином
та
альфентанілом
або фентанілом
слід
проводити
пильний
клінічний
моніторинг
стосовно
пригнічення
дихання та/або
тривалої
седації.
Слід
ознайомитися
з відповідною
інформацією
в
інструкції
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Антиаритмічні
препарати

аміодарон

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑
аміодарон

(переважно
інгібування
CYP3A та
інгібування
або
індукція CYP2C8)

Летермовір
може
підвищувати
плазмові концентрації
аміодарону.

Під час
одночасного
застосування
рекомендується
ретельний
моніторинг
побічних реакцій,
пов’язаних
із
застосуванням
аміодарону.
Контроль
концентрації
аміодарону
слід
проводити
регулярно,
коли
аміодарон
призначається
одночасно з
препаратом Превиміс#.

хінідин

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↑
хінідин

(інгібування
CYP3A)

Летермовір
може
підвищувати
плазмові концентрації
хінідину.

Під час
застосування
препарату
Превиміс з
хінідином
слід
проводити
пильний
клінічний
моніторинг.
Слід
ознайомитися
з відповідною
інформацією
в
інструкції#.

Серцево-судинні
препарати

дигоксин‡

(0,5 мг
разова доза) /
летермовір (240
мг двічі на
добу)

↔
дигоксин

AUC 0,88 (0,80,
0,96)

Cmax 0,75
(0,63, 0,89)

(індукція
P‑глікопротеїну)

Корекція
дози не
потрібна.

Інгібітори
протонної
помпи

омепразол

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
омепразол

(індукція
CYP2C19)

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↔
летермовір

Летермовір
може
знижувати
плазмові
концентрації
субстратів
CYP2C19.

Може
бути
потрібний
клінічний
моніторинг
та корекція
дози.

пантопразол

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
пантопразол

(ймовірно,
через
індукцію CYP2C19)

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↔
летермовір

Летермовір
може
знижувати
плазмові
концентрації
субстратів
CYP2C19.

Може
бути
потрібний
клінічний
моніторинг
та корекція
дози.

Препарати,
що
стимулюють
пробудження

модафініл

Взаємодія
не
вивчалась.

Очікується:

↓
летермовір

(індукція
P‑глікопротеїну/UGT)

Модафініл
може
знижувати
концентрацію
летермовіру
в плазмі
крові.

Не
рекомендується
одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
модафінілу.

* Ця
таблиця не
включає всі
дані.

† ↓ –
зменшення, ↑
–
збільшення,
↔ –
відсутність
клінічно
значимих
змін.

‡
Однобічне
дослідження
взаємодії, в
якому оцінюється
вплив
летермовіру
на супутній
лікарський
засіб.

§ Ці
дані
стосуються
впливу
рифампіцину
на летермовір
через 24
години
після
застосування
останньої
дози
рифампіцину.

#
Ознайомтесь
з
відповідною
інформацією
в інструкції
для
медичного
застосування
лікарського
засобу.

Діти

Дослідження
взаємодії
проводили
лише у дорослих.

Особливості
застосування.

Моніторинг
ДНК ЦМВ у
реципієнтів
ТГСК

У фазі 3
дослідження
(P001)
безпека
та
ефективність
застосування
летермовіру
встановлена
для ТГСК пацієнтів
із
негативним
результатом
тесту на ДНК
ЦМВ до
початку
профілактики.
ДНК ЦМВ
контролювали
щотижня до
14-го тижня
після
трансплантації,
а потім два
рази на
тиждень до
24-го тижня. У
випадках
клінічно
значущої
ДНК-емії ЦМВ
або
захворювання
на ЦМВ профілактику
летермовіром
припиняли і
проводили
стандартну
превентивну
терапію (ПET)
або
розпочинали
лікування. У
пацієнтів, у
яких була
розпочата
профілактика
летермовіром,
а згодом
визнано
позитивним
тест ДНК ЦМВ,
профілактику
можна
продовжувати,
якщо не було
відповідності
критеріям ПET
(див. розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»).

Ризик виникнення
побічних
реакцій або
зменшення
терапевтичного
ефекту
внаслідок
взаємодії з
іншими
лікарськими
засобами

Одночасне
застосування
препарату
Превиміс та
певних
лікарських
засобів може
призвести до
відомих або
потенційно
значущих
взаємодій, а
деякі з них
можуть
призвести до:

·
клінічно
значущих
побічних
реакцій внаслідок
збільшення
експозиції
супутніх
лікарських
засобів або
летермовіру;

·
значного
зниження
концентрації
супутнього
лікарського
засобу у
плазмі крові,
що може
призвести до
зменшення
терапевтичного
ефекту
супутнього
лікарського
засобу.

Див. таблицю
6 щодо дій для
попередження
або
регулювання
відомих або
потенційно
значущих
взаємодій лікарських
засобів,
включаючи
рекомендації
щодо
дозування
(див. розділи «Протипоказання»
та «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Взаємодія
з
лікарськими
засобами

Препарат
Превиміс
слід
обережно
застосовувати
з
лікарськими
засобами, які
є субстратами
CYP3A з вузьким
терапевтичним
діапазоном
(наприклад,
альфентаніл,
фентаніл та
хінідин),
оскільки
одночасне
застосування
може
призвести до
збільшення
концентрації
субстратів CYP3A
у плазмі
крові.
Рекомендується
ретельний
моніторинг
та/або
корекція дози
субстратів CYP3A,
що
застосовуються
одночасно
(див. розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Як
правило,
рекомендується
посилений
моніторинг
рівнів
циклоспорину,
такролімусу,
сиролімусу у
перші 2 тижні
після
початку та
закінчення
застосування
летермовіру (див.
розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»), а
також після
зміни
способу
застосування
летермовіру.

Летермовір
є помірним
індуктором
ферментів та
транспортерів.
Індукція
може спричинити
зниження
плазмових
концентрацій
деяких
метаболізованих
та
транспортованих
лікарських
засобів (див.
розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).
Тому для
вориконазолу
рекомендується
проводити
терапевтичний
лікарський
моніторинг. Слід
уникати
одночасного
застосування
дабігатрану
через ризик
зниження
його ефективності.

Летермовір
може
підвищувати
плазмові концентрації
лікарських
засобів, що
транспортуються
OATP1B1/3, таких як
статини (див.
розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» та таблицю
6).

Допоміжні
речовини

Препарат
Превиміс містить
лактози
моногідрат. Пацієнти з
рідкісними
спадковими станами
непереносимості
галактози,
загальною
недостатністю
лактази або
мальабсорбцією
глюкози-галактози
не повинні
приймати цей
препарат.
Кожна
таблетка,
вкрита плівковою
оболонкою, по
240 мг містить 4
мг лактози (у
вигляді
моногідрату).
Це слід
враховувати при
застосуванні
лікарського
засобу
хворими на
цукровий
діабет.

Лікарський
засіб
містить
менше ніж 1 ммоль
натрію (23 мг) на
дозу, тобто
практично
вільний від
натрію.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Немає
даних про
застосування
летермовіру
вагітним
жінкам.
Дослідження
на тваринах
показали
репродуктивну
токсичність.

Препарат
Превиміс не
рекомендується
застосовувати
вагітним та
жінкам
репродуктивного
віку, які не
використовують
засоби
контрацепції.

Годування
груддю

Невідомо,
чи
виводиться
летермовір з
грудним
молоком.

Наявні
фармакодинамічні/токсикологічні
дані щодо
тварин
показують, що
летермовір проникає
у грудне молоко.

Не
можна
виключати
ризик для
новонароджених/немовлят.

Потрібно
прийняти
рішення про
припинення
грудного
вигодовування
або
припинення/ утримання
від терапії
препаратом
Превиміс,
беручи до
уваги
користь
грудного
вигодовування
для дитини та
користь
терапії для
жінки.

Фертильність

Вплив
на
фертильність
самок щурів
не
спостерігався.
Необоротна
тестикулярна
токсичність
та погіршення
фертильності
спостерігались
у самців
щурів, але не
спостерігались
у самців мишей
та мавп.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Препарат
Превиміс
може
незначною
мірою впливати
на здатність
керувати
транспортними
засобами та користуватися
іншими
механізмами. У
деяких
пацієнтів
під час
лікування
препаратом
Превиміс
повідомлялося
про втому та
запаморочення,
що може
вплинути на
здатність
пацієнта
керувати
автотранспортом
та користуватися
іншими
механізмами
(див. розділ «Побічні
реакції»).

Спосіб
застосування
та дози.

Препарат
Превиміс
повинен
призначати
лікар, який
має досвід
ведення
пацієнтів,
які отримали
алогенний
трансплантат
гематопоетичних
стовбурових
клітин або
трансплантат
нирки.

Спосіб
застосування

Препарат
Превиміс
також
випускається
у формі
концентрату
для розчину
для інфузій (по
240 мг).

Препарат
Превиміс,
таблетки,
вкриті плівковою
оболонкою, та
концентрат
для розчину для
інфузій,
можна
використовувати
як взаємозамінні
препарати на
вибір лікаря,
коригування
дози не
потрібно.

Рекомендована
доза
препарату
Превиміс становить
480 мг один раз
на добу.

ТГСК

Застосування
препарату
Превиміс
слід починати
після ТГСК.
Застосування
препарату
Превиміс
можна
розпочати в
день трансплантації
та не пізніше
28 днів після ТГСК.
Застосування
препарату
Превиміс
можна розпочати
до або після
приживлення
трансплантата.
Профілактика
препаратом
Превиміс
повинна
тривати 100
днів після ТГСК.

Тривала
профілактика
препаратом
Превиміс
понад 100 днів
після ТГСК
може бути
корисною для
деяких
пацієнтів з високим
ризиком
пізньої
реактивації
ЦМВ (див.
розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»). Безпека
та
ефективність
застосування
препарату
Превиміс
більше 200 днів
у клінічних
дослідженнях
не вивчались.

Трансплантація
нирки

Препарат
Превиміс
слід
починати
застосовувати
у день
трансплантації
та не пізніше
7 днів після
трансплантації
нирки і продовжувати
протягом 200
днів після
трансплантації.

Коригування
дози

Якщо
препарат
Превиміс
застосовують
одночасно з
циклоспорином,
дозу
препарату Превиміс
слід
зменшити до 240
мг один раз
на добу (див.
розділи «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» та «Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Якщо
застосування
циклоспорину
починається
після
початку
лікування
препаратом Превиміс,
наступну
дозу
препарату
Превиміс
слід
зменшити до
240 мг один раз
на добу.

Якщо
застосування
циклоспорину
припиняють
після
початку
лікування
препаратом
Превиміс,
наступну
дозу
препарату
Превиміс
слід
збільшити
до 480 мг один
раз на добу.

Якщо
прийом
циклоспорину
тимчасово
припиняють
через
високий
рівень
циклоспорину,
коригування
дози
препарату
Превиміс не потрібно.

Пропущена
доза

Пацієнти
мають бути
проінформовані,
що у разі
пропуску прийому
дози
препарату
Превиміс її
слід прийняти
якомога
швидше. Якщо
пацієнт не
згадає про
пропущену
дозу до часу
прийому
наступної
дози,
пропущену дозу
приймати не
слід, а
повернутися
до звичайного
графіка
застосування
препарату. Не
слід
подвоювати
наступну
дозу або застосовувати
більшу дозу,
ніж
призначена.

Окремі
групи
пацієнтів

Пацієнти
літнього віку

Не
потрібно
коригувати
дозу
препарату Превиміс
залежно від
віку
пацієнта
(див. розділи
«Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»
та
«Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Порушення
функції
печінки

Не
потрібно
коригувати
дозу
препарату Превиміс
залежно від
порушення
функції
печінки від
легкого (клас
А за шкалою Чайлда
– П’ю) до
помірного
(клас В за шкалою
Чайлда – П’ю)
ступеня
тяжкості.
Препарат
Превиміс не
рекомендується
застосовувати
пацієнтам із
тяжкими
порушеннями
функції
печінки (клас
С за шкалою Чайлда
– П’ю) (див.
розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Сумісне
порушення
функції
печінки та
нирок

Препарат
Превиміс не
рекомендується
застосовувати
пацієнтам з помірним
порушенням
функції
печінки у
поєднанні з помірним
чи тяжким порушенням
функції
нирок (див.
розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакокінетика»).

Порушення
функції
нирок

Не
рекомендується
коригувати
дозу препарату
Превиміс для
пацієнтів з легким,
помірним або
тяжким
порушенням
функції
нирок. Немає
рекомендацій
стосовно
дози для пацієнтів
із кінцевою
стадією
захворювання
нирок (КСЗН)
та з/без
проведення
діалізу. Ефективність
та безпека не
продемонстровані
для
пацієнтів із
КСЗН.

Спосіб
застосування

Для
перорального
застосування.

Таблетку
слід ковтати
цілою та
приймати незалежно
від прийому
їжі. Таблетку
не можна
ділити,
подрібнювати
або
розжовувати.

Діти.

Безпека
та
ефективність
застосування
препарату
Превиміс
пацієнтам
віком до 18
років не
встановлені.

Дані
відсутні
(див. розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»).

Передозування.

Немає
досвіду
передозування
препаратом
Превиміс людей.
Під час 1 фази
клінічних
досліджень 86
здорових
добровольців
отримували
препарат Превиміс
в дозах від 720
мг/добу до 1440
мг/добу протягом
14 днів.
Профіль
побічних
реакцій був подібним
до профілю
при
застосуванні
клінічної
дози 480 мг/добу.
Не існує
специфічного
антидоту при
передозуванні
препаратом Превиміс.
У разі
передозування
рекомендується
спостерігати
за розвитком
побічних реакцій
та розпочати
відповідне
симптоматичне
лікування.

Невідомо,
чи призведе
діаліз до
значущого виведення
препарату
Превиміс із
системного
кровообігу.

Побічні
реакції.

Коротка
характеристика
профілю
безпеки

Оцінка
безпеки
застосування
препарату Превиміс
ґрунтувалась
на трьох
клінічних
дослідженнях
фази 3.

ТГСК

У
дослідженні
P001 за участю 565
реципієнтів
ТГСК, які
отримували
препарат
Превиміс або
плацебо до
14-го тижня
після трансплантації
та за якими
спостерігали
стосовно
безпеки до
24-го тижня
після
трансплантації
(див. розділ «Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»).

Побічні
реакції, про
які
найчастіше
повідомлялось
та які
виникали
принаймні у
1 % пацієнтів
групи
препарату
Превиміс і з
більшою
частотою, ніж
при
застосуванні
плацебо: нудота
(7,2 %), діарея (2,4 %) та
блювання (1,9 %).

Найчастіше
повідомлялося
про такі
побічні
реакції, що
призвели до
припинення
застосування
препарату
Превиміс:
нудота (1,6 %), блювання
(0,8 %) та біль у
животі (0,5 %).

У
дослідженні
P040 218
реципієнтів
ТГСК отримували
лікарський
засіб
Превиміс або
плацебо з 14-го
тижня (~100 днів)
до 28-го тижня (~200
днів) після ТГСК
і перебували
під наглядом
щодо безпеки
до 48-го тижня
після ТГСК
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»).
Побічні
реакції, про
які
повідомлялося,
відповідали
профілю
безпеки
препарату Превиміс,
охарактеризованому
в дослідженні
P001.

Трансплантація
нирки

У
дослідженні
P002 292 реципієнти
трансплантата
нирки
отримували
препарат
Превиміс до
28-го тижня (~200
днів) після
трансплантації
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка»).

Таблиця
побічних
реакцій

Нижчезазначені
побічні
реакції
спостерігались
у пацієнтів,
які
отримували
препарат
Превиміс у
клінічних
дослідженнях.
Побічні
реакції
наведено за
класами
систем органів
та частотою.
Частота
визначена таким
чином: дуже
часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100 до < 1/10),
нечасто (≥ 1/1000
до < 1/100), рідко (≥ 1/10
000 до < 1/1 000) або
дуже рідко (<
1/10000).

Таблиця
7

Побічні
реакції, що
виникали при
застосуванні
препарату
Превиміс

Частота

Побічні
реакції

Порушення
з боку
імунної
системи

нечасто

гіперчутливість

Порушення
з боку
обміну
речовин і
харчування

нечасто

зниження
апетиту

Порушення
з боку
нервової
системи

нечасто

дисгевзія,
головний
біль

Порушення
з боку
органів слуху та
лабіринту

нечасто

вертиго

Порушення
з боку
травної
системи

часто

нудота,
діарея,
блювання

нечасто

абдомінальний
біль

Порушення
з боку
гепатобіліарної
системи

нечасто

підвищення
рівня АЛТ,
підвищення
рівня АСТ

Порушення
з боку
скелетно-м’язової
системи та
сполучної
тканини

нечасто

спазми
у м’язах

Порушення
з боку нирок
та
сечовидільної
системи

нечасто

підвищення
рівня
креатиніну
крові

Загальні
порушення

нечасто

втома,
периферичний
набряк

Звітування
про
підозрювані
побічні реакції

Важливо
звітувати
про
підозрювані
побічні
реакції
після
реєстрації
лікарського засобу.
Це дає змогу
й надалі
контролювати
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
лікарського
засобу.
Кваліфікованих
працівників
у галузі
охорони
здоров’я
просять
повідомляти
про всі випадки
підозрюваних
побічних
реакцій та про
відсутність
ефективності
лікарського
засобу через
автоматизовану
інформаційну
систему з
фармаконагляду
за
посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

3
роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
не вище 30 °С в
оригінальній
упаковці для
захисту від вологи.
Зберігати в
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

4
блістери по 7
таблеток в
кожному (28
таблеток) в
картонній
коробці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

Органон
Хейст бв,
Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп і
Доум Б.В.,
Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності.

Індустрієпарк
30, 2220
Хейст-оп-ден-Берг,
Бельгія/

Industriepark 30, 2220
Heist-op-den-Berg, Belgium.

Ваардервег
39, 2031 БН Хаарлем,
Нідерланди/

Waarderweg 39, 2031
BN Haarlem, the Netherlands.