ІНСТРУ = 50;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ПРЕВИМІ = 57;

Склад:

д= іюча речовина: letermovir;

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, містить 240 мг летермовірm= 1;;

допом= ;іжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна; натрію крос = 82;армелоза; повідон 25; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

об= 086;лонка таблетки: Опадрай^® ІІ жовтий (гіпромелоз = 72; 2910; титану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза окси = 76; жовтий (Е 172)), віск карнаубськl= 0;й.

Ліка= рська форма. &= #1058;аблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Ос= 085;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: овальні таблетки жовтого кольору з ти= 089;ненням «591» на одному боці та тисн= 077;нням корпоративl= 5;ого логотипу – н = 72; іншому.

=

Фа= 088;макотерапе&= #1074;тична група. Про = 90;ивірусні засоби для системного застосуванl= 5;я, противірусl= 5;і засоби прямої дії. Код АТХ J05A X18.

=

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фармак= 086;динаміка.<= /span>

Механі&#= 1079;м дії

Летерм&#= 1086;вір інгібує комплекс цитомегалоk= 4;ірусної (ЦМВ) ДНК-терміна = 79;и, який необхідний для відщепленнn= 3; та пакуванн= 03; ДНК вірусно = 75;о потомства. Летермовір впливає на формування геномів належної довжини та перешкоджаn= 8; дозріванню віріону.

Против&#= 1110;русна активність=

Середн&#= 1108; значення напівмаксиl= 4;альної ефективної концентрацo= 0;ї (EC₅₀) летермов&= #1110;ру щодо колекції клінічних ізолятів ЦМ = 42; в моделі клітинної культури ін = 92;екції становило 2,1 нМ (діапазон від 0,7 нМ до 6,1 нМ, n =3D = 74).

Вірусн&#= 1072; стійкість<= /span>

У клітинній культурі<= /i>

Гени ЦМВ UL51, UL56 та UL89 кодують субодиниці термінази ДНК ЦМВ. У культурі клітин підтверджеl= 5;о наявність мутантів ЦМ = 42; зі зниженою чутливістю до летермовірm= 1;. Значення EC₅₀ для рекомбінанm= 0;них мутантів ЦМ = 42; із заміщенн= 03;ми, що відображаюm= 0;ься на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) та pUL89 (N320H, D344E), були в 1,6 – <10 разів вищими, ніж значення дл= 03; референтноk= 5;о вірусу дикого типу; ці заміни навряд чи будуть клінічно значущими. Значення EC₅₀ для рекомбінанm= 0;них мутантів ЦМ = 42;, що експресу= 02;ть pUL51 заміну A95V або pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і R369T, були у 10–9300 разів вищим = 80;, ніж у референтноk= 5;о вірусу дико = 75;о типу; деякі з цих заміщен= 00; спостерігаl= 3;ись у пацієнтів = 079; неефективнl= 6;ю профілактиl= 2;ою в клінічних дослідженнn= 3;х.

У клінічних дослідженнn= 3;х

&= #1059; фазі 2b дослідженнn= 3;, в якому оцінювали застосуванl= 5;я летермовірm= 1; у дозах 60, 120 або 240 мг/добу або плацебо протягом 84 днів у 131 реципієнта = 79; трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК), аналіз послідовноl= 9;ті ДНК вибрано= 11; області UL56 (амінокисло = 90;и від 231 до 369) проводили н = 72; зразках від 12 пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування летермовірl= 6;м, у яких була неефективнl= 6;ю профілактиl= 2;а та зразки яких були доступні дл= 03; аналізу. Оди= 085; пацієнт (яки= 081; отримував 60 мг на добу) мав резисте = 85;тний до летермовірm= 1; генотипний варіант (V236M).

У фазі 3 дослідженнn= 3; (P001) аналіз послідовноl= 9;ті ДНК всіх кодуючих областей UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 40 пацієнтів, які лікувал = 80;сь летермовірl= 6;м, у популяції для повного аналізу (FAS), у яких була неефективнl= 6;ю профілактиl= 2;а та для яких були доступні зр = 72;зки для аналізу. У двох пацієнтів були виявле = 85;і стійкі до летермовірm= 1; генотипні в = 72;ріанти, обидва із заміщеннямl= 0;, що відображ = 72;ються на pUL56. Один пацієнт мав заміщення V236M, = 72; інший – заміщення E23= 7G. У одного додатковогl= 6; пацієнта з виявленою ДНК ЦМВ на вихідному рівні (тому не включени = 81; в популяцію FAS) були заміщення pUL56 (C325W та R369T), виявлен= 110; після припинення прийому летермовірm= 1;.

У фазі 3 дослідженнn= 3; (P040) аналіз послідовноl= 9;ті ДНК всіх кодуючих областей UL51, UL56 та UL89 проводил= ;и на зразках, отриманих від 32 пацієнтів (н= 077;залежно від групи лікування), у яких була не= 077;фективною профілактиl= 2;а або які достроково припинили лікування через ЦМВ-віремію. Не було виявлено жодних заміщень, по= 074;’яз = 72;них з резистентнo= 0;стю до летермовірm= 1;, що перевищуваl= 3;и б валідован = 91; межу аналіз = 91; 5 %.

У фазі 3 дослідженнn= 3; (P002) аналіз послідовноl= 9;ті ДНК всіх кодуючих областей UL51, UL56 та UL89 проводил= ;и на зразках, отриманих від 52 пацієнтів, я= 082;і лікувались летермовірl= 6;м, перенесли ЦМВ-захворю = 74;ання або достроково припинили л= 10;кування через ЦМВ-віремію. Не було виявлено жодних заміщень, по= 074;’яз = 72;них з резистентнo= 0;стю до летермовірm= 1;, що перевищуваl= 3;и б валідован = 91; межу аналіз = 91; 5 %.

Перехр&#= 1077;сна резистентнo= 0;сть

Пере= ;хресна резистентнo= 0;сть малоймовірl= 5;а для лікарських засобів з іншим механізмом дії. Летермовір повністю активний проти вірус = 85;их популяцій і = 79; заміщеннямl= 0;, що дають резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; ДНК-полімер = 72;зи ЦМВ (ганциклові = 88;, цидофовір т = 72; фоскарнет). Панель рекомбінанm= 0;них штамів ЦМВ і= 079; заміщеннямl= 0;, що дають резистентнo= 0;сть до летермовірm= 1;, була повністю сприйнятлиk= 4;ою до цидофовіру, фоскарнету та ганцикло = 74;іру, за винятком рекомбінанm= 0;ного штаму із зам= 110;щенням pUL56 E237G, який передбачає зниження чу = 90;ливості до ганцикловіl= 8;у у 2,1 рази порівняно з диким типом.

Електр&#= 1086;фізіологія серця

Вплив летермовірm= 1; в дозах до 960 мk= 5;, що вводятьс= 03; внутрішньоk= 4;енно, на інтервал QTc оцінювали у рандомізовk= 2;ному, із застосуванl= 5;ям разової доз = 80;, плацебо та активно контрольовk= 2;ному (моксифлокс = 72;цин 400 мг перорально) 4-періодному перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; впливу на інтервал QT у 38 здорових осіб. Летермовір = 85;е подовжує інтервал QTc до будь-якої клінічно значущої міри після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я у дозі 960 мг. Пр = 80; цьому конце = 85;трація у плазмі крові приблизно в 2 рази переви = 97;ує таку при застосуванl= 5;і дози 480 мг внутрішньоk= 4;енно.

Клініч&#= 1085;а ефективнісm= 0;ь та безпека=

Дорослі ЦМВ-серопоз = 80;тивні реципієнти [R+] алогенної трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин

P001: Профілактиl= 2;а до 14-го тижня (~ 100 днів) після ТГСК

Для оцінки профілактиl= 2;и летермовірl= 6;м як превенти = 74;ної стратегії щодо ЦМВ-інфекці= 11; (ЦМВІ) або захворюванl= 5;я визначали ефективнісm= 0;ь летермовірm= 1; в багатоцентl= 8;овому, подвійно сліпому, пла= 094;ебо-контрол= ьованому дослідженнo= 0; 3 фази (P001) у дорослих ЦМ = 42;‑серопозит&#= 1080;вних реципієнтіk= 4; [R+] алогенного= ТГСК. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні (2:1), щоб отриму = 74;ати або летермовір = 91; дозі 480 мг один раз на добу, скоригованm= 1; до 240 мг при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з циклоспориl= 5;ом, або плацебо. Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана за центром дослідженнn= 3; та ризиком (високий проти низьк = 86;го) реактиваціo= 1; ЦМВ під час вступу в дос= 083;ідження. Застосуванl= 5;я летермовірm= 1; починали після ТГСК (0–28 день після Т= 043;СК) і продовжуваl= 3;и протягом 14 тижнів післ= 03; ТГСК. Летермовір застосовувk= 2;ли перорально або внутрішньоk= 4;енно; доза летермовірm= 1; була однаковою незалежно від способу застосуванl= 5;я. За станом пацієнтів спостерігаl= 3;и до 24-го тижня після ТГСК щодо первинної кінцевої точки ефективносm= 0;і з подальшим спостережеl= 5;ням до 48-го тижня після ТГСК.

У пацієнтів проводили моніторинг ДНК ЦМВ щоти= 078;ня до 14-го тижня після ТГСК, а потім кожні 2 тижні до 24-го тижня після = 058;ГСК, починаючи стандартну превентивнm= 1; терапію ЦМВ, якщо ДНК-емі= 103; ЦМВ вважалася клінічно значущою. Пацієнти продовжуваl= 3;и перебувати під подальшим спостережеl= 5;ням до 48-го тижня після ТГСК.

Із 565 пацієнтів, які отримували лікування, 373 п= ;ацієнти отримували летермовір (= 091; тому числі 99 пацієнтів отримували принаймні одну внутрі = 96;ньовенну дозу) та 192 пацієнти отримували плацебо (у тому числі 48 пацієнтів отримували щонайменше одну внутрішньоk= 4;енну дозу). С = 77;редній час до початку лікування летермовірl= 6;м становив 9 днів після трансплантk= 2;ції. У 37 % пацієнтів було приживленнn= 3; на початков = 86;му рівні. Середній ві = 82; становив 54 роки (діапазон ві= 076; 18 до 78 років); 56 (15,0 %) учасників були віком від 65 років: 58 % = 211; чоловіки; 82 % – європеоїднl= 6;ї раси; 10 % – азіа= ;ти; 2 % – негроїдної раси або африканці і 7 % – іспаномо&#= 1074;ні або латиноамерl= 0;канці. На вихідном = 91; рівні 50 % пацієнтів отримували мієлоаблятl= 0;вне лікування, 52 % отримували циклоспориl= 5; і 42 % отримува&= #1083;и такролімус. Найпоширенo= 0;шими та основним = 80; причинами трансплантk= 2;ції були гостри = 81; мієлоїдний лейкоз (38 %), мієлобластl= 5;ий синдром (15 %) та лімфома (13 %). Дванадцять відсотків (12 %) учасників були позитивнимl= 0; щодо ДНК ЦМВ на початковомm= 1; рівні.

На вихідному рівні 31 % пацієнтів мали високи = 81; ризик реактиваціo= 1;, як визначен = 86; одним або кількома з таких критеріїв: донор, пов’я= 079;аний з людським лейкоцитарl= 5;им антигеном (HLA) (брат або сестра), принаймні з однією неві = 76;повідністю в одному з трьох локусів ген = 72; HLA: HLA-A, -B або -DR, ідентичний за гаплотипом донор; неспо= 088;іднений донор принаймні з однією неві = 76;повідністю в одному з чотирьох локусів ген = 72; HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використанl= 5;я пуповинної крові як джерела стовбуровиm= 3; клітин; використанl= 5;я без-Т-клітин= 085;их трансплантk= 2;тів ex vivo; реакція трансплантk= 2;т проти господаря (Р= 058;ПХ) 2 ступеня або вище, що потребує застосуванl= 5;я системних кортикостеl= 8;оїдів.

Первинна кінцева точ = 82;а ефективносm= 0;і

Перв= ;инна кінцева точка ефективносm= 0;і клінічно значущої ЦМВІ у дослідженнo= 0; P001 визначалас= я частотою ДНК-емії ЦМВ, що обґрунто = 74;ує превентивнm= 1; терапію (ПET) проти ЦМВ аб= 086; виникнення ЦМВ-захворю = 74;ання у органі-міше = 85;і. Був використанl= 0;й підхід неза = 74;ершення =3D н&= #1077;ефективніс= ;ть (NC=3DF), згідно з яким результат у пацієнтів, які припинили д = 86;слідження до 24-го тижня після ТГСК або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після ТГСК, враховувавl= 9;я як неефективнo= 0;сть.

Летерм&#= 1086;вір продемонстl= 8;ував більшу ефек = 90;ивність порівняно з плацебо в аналізі пер = 74;инної кінцевої точки, як показано в таблиці 1. Розрахункоk= 4;а різниця в лікуванні -23,5 % була статистичнl= 6; значущою (однобічне р-значення < 0,0001).

= Таблиця 1

P001: Результати ефективносm= 0;і у реципієнтіk= 4; ТГСК (підхід NC=3DF, популяція FAS)

По&#= 1082;азник

Ле&#= 1090;ермовір

(N =3D = ;325)

n (%)=

Пл&#= 1072;цебо

(N =3D = ;170)

n (%)=

Пер= 074;инна кінцева точка ефективнос= 090;і (співвіднош&#= 1077;ння пацієнтів з &= #1085;еефективні= ;стю профілакти= 082;и на тиждень 24)=

122 (37,5)<= /o:p>

103 (60,6)<= /o:p>

=

При= 095;ини неефективн= 086;сті^†

Клі= 085;ічно значуща ЦМВІ

57 (17,5)

71 (41,8)

ЦМ&#= 1042; ДНК-емія, що вимагає превентивн= 086;го лікування проти ЦМВ

52 (16,0)

68 (40,0)

ЦМ&#= 1042;-захворюван= ;ня органа-міше&#= 1085;і

5 (1,5)

3 (1,8)

При= 087;инили участь у дослідженн= 110;

56 (17,2)

27 (15,9)

Нем= 072;є даних щодо результату

9 (2,8)

5 (2,9)

=

Різ= 085;иця у лікуванні, = з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір – плацебо)^§

Різ= 085;иця (95 % ДІ)

-23,5 (-32,5, -1= 4,6)

р-зн&#= 1072;чення

< 0,0001=

^†Ка&#= 1090;егорії неефективн= 086;сті взаємовикл= 102;чні та засновані на ієрархії категорій у зазначеном= 091; порядку.

^§ 95 % Д= 030; та p-значення для різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрахован= 110; з використан= 085;ям методу Мантеля – Хе&= #1085;зеля, з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, з різницею, зваженою на середнє гармонійне розміру зразка для кожної групи (високий або низький ризик). Для декларуван= 085;я статистичн= 086;ї значущості було використан= 086; однобічне р&#= 8209;значення ≤ 0,0249.

FAS – пl= 6;пуляція для повного аналізу; FAS включає ран&#= 1076;омізованих пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу досліджува= 085;ого препарату, та виключає пацієнтів з виявленою ДНК ЦМВ на початковом= 091; рівні. Підхід до обробки пок&#= 1072;зників: незавершен= 085;я =3D неефективн= 110;сть (NC =3D F). При підході NC =3D F = 03;к неефективн= 110;сть визначали р&#= 1077;зультати учасників із клінічно значущою ЦМВІ, які передчасно припинили дослідженн= 103; чи у яких бул= и відсутні результати візиту після транс&#= 1087;лантації на тиждень 24.

N – кількість учасників у кожній групі лікув&#= 1072;ння.

n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії.
При= 084;ітка: Частка пацієнтів з виявленою вірусною ДНК ЦМВ в 1-й день, у яких розвинулас= 100; клінічно значуща ЦМВ&#= 1030;, у групі летермовір= 091; становила 64,6 = ;% (31/48) порівняно з 90,9 % (20/22) у групі плацебо до 24-го тижня після ТГСК. Розрахунко= 074;а різниця (95 % Дg= 0; для різниці) становила -26,1&nbs= p;% (-45,9 %, -6,3 %) з номінальни= 084; однобічним значенням p &l= t; 0,0048.

Фактори, пов’язані з ДНК-емією ЦМ= 042; після 14-го тиж= ня після ТГСК, в учасників, які лікувались летермовірl= 6;м, включали високий ризик реактиваціo= 1; ЦМВ на почат= 082;овому рівні, РТПХ, застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та ЦМВ-негатив = 85;ий донорський серологічнl= 0;й статус.

<= /span>

Рис. 1. P001: Графік Каплана – Мейєра часу до початку анти-ЦМВ превентивнl= 6;ї терапії або початку ЦМВ-захворю = 74;ання органа-міше = 85;і до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції у реципієнт= 10;в ТГСК (популяція FAS).=

Ку&#= 1084;улятивна пропорція пацієнтів з ЦМВ ДНК-еміє&= #1102; або захворюван= 085;ям (%)

Плацебl= 6;

Лет= ;ермовір проти плацебо
Стр= ;атифікован = 80;й логарифміч= ;ний тест, двобічне р-значення <= 0,0001<= /o:p>

<= o:p>

Лет= ;ермовір

=

Тиж= 076;ень 0      &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;          Т = 80;ждень 14      &nb= sp;         Ти&#= 1078;день 24

=

Ти&#= 1078;нів після трансплант= 072;ції

Кі&#= 1083;ькість пацієнтів з ризиком

Лет= 077;рмовір

325

270

212

Пла= 094;ебо

170

85

70

Не було різниці між частотою аб = 86; часом прижи = 74;лення трансплантk= 2;та у групах застосуванl= 5;я препарату Превиміс та плацебо.

Ефекти&#= 1074;ність летермовірm= 1; послідовно підвищувалk= 2;сь в усіх підгрупах, включаючи н = 80;зький та високий ризик реактиваціo= 1; ЦМВ, схеми кондиціонуk= 4;ання та супутні схеми засто = 89;ування імунодепреl= 9;антів (див. рисунок 2= ).

Рис. 2. P001: Діаграма частки учасників, які почали превентивнm= 1; терапію проти ЦМВ аб= 086; які мали ЦМВ-захворю = 74;ання органа-міше = 85;і до 24-го тижня після ТГСК, по вибраних підгрупах (підхід NC =3D F, популяція FAS).<= /o:p>

Незавершеl= 5;ня =3D неефективнo= 0;сть (NC =3D F). При підх= 086;ді NC =3D F результат= 080; учасників, які припини = 83;и дослідженнn= 3; до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції або у яких були відсутні результати = 85;а 24-му тижні після трансплантk= 2;ції, зараховуваl= 3;ись як неефективнo= 0;сть.

P040: Профілактиl= 2;а з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК=

Ефективн&= #1110;сть продовженнn= 3; профілактиl= 2;и летермовірl= 6;м з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК у пацієнтів з ризиком роз = 74;итку пізньої ЦМВ = 30; та захворюванl= 5;я оцінювали у багатоцентl= 8;овому, подвійно сліпому, плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; фази 3 (P040) за участю дорослих ЦМВ-серопоз = 80;тивних реципієнтіk= 4; [R+] алогенної ТГСК. Відповідні пацієнти, як= 110; завершили профілактиl= 2;у летермовірl= 6;м протягом ~100 днів після ТГСК, були рандомізовk= 2;ні (2:1) для отримання летермовірm= 1; або плацебо = 079; 14-го по 28-й тиждень після ТГСК. За станом па= 094;ієнтів спостерігаl= 3;и до 28-го тижня після ТГСК для визначе = 85;ня первинної кінцевої точки ефект = 80;вності з подальшим спостережеl= 5;ням без лікуван = 85;я до 48-го тижня після ТГСК.

Із 218 пацієнтів, які отримували лікування, 144 п= ;ацієнти отримували летермовір, = 072; 74 – плацебо. Середній ві = 82; становив 55 років (діапа= 079;он від 20 до 74 років); 62 % були чоловіками; 79 = % – представниl= 2;и є&#= 1074;ропеоїдної раси; 11 % – азіати; 2 % – представниl= 2;и н&#= 1077;гроїдної раси; 10 % – іспаномовнo= 0; або латиноамерl= 0;канці. Найпоширенo= 0;шими причинами трансплантk= 2;ції були гостри = 81; мієлоїдний лейкоз (42 %), гос= 090;рий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз (15 %) та мієлодисплk= 2;стичний синдром (11 %).

На момент включення в дослідженнn= 3; всі учасник = 80; мали фактор = 80; ризику розвитку пізньої ЦМВ = 30; та захворюванl= 5;я, причому 64 % мали два або більше фактори ризику. Фактори ризику включали: HLA-споріднени&= #1081; донор (рідни= 081; брат або сестра) принаймні з однією невідповідl= 5;істю в одному з трьох локусів ген = 72; HLA: HLA-A, -B або -DR; гаплоіде&= #1085;тичний донор; неспоріднеl= 5;ий донор принаймні з однією неві = 76;повідністю в одному з чотирьох локусів ген = 72; HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використанl= 5;я пуповинної = 82;рові як джерела стовбуровиm= 3; клітин; використанl= 5;я трансплантk= 2;тів ex vivo, збіднених Т-клітинами; отримання антитимоциm= 0;арного глобуліну; отримання алемтузумаk= 3;у; застосуванl= 5;я системного преднізону (або еквівалентk= 2;) в дозі ≥ 1 мг/кг маси тіла на добу.

Первинна кінцева точка ефективносm= 0;і

Первинно&= #1102; кінцевою точкою ефективносm= 0;і P040 була частота виникнення клінічно значущої ЦМВІ до 28 тижня після ТГСК. Клінічно значуща ЦМВ = 30; визначаласn= 3; як в&#= 1080;никнення ЦМВ-ураженн= 03; у органі-міше = 85;і або початок анти-ЦМВ ПЕТ на основі задокументl= 6;ваної ЦМВ-віремії та клінічного стану пацієнта. Був використанl= 0;й підхід с= 087;остережува&= #1085;ої неефективнl= 6;сті (OF), з&#= 1075;ідно з яким результат у пацієнтів, у яких розвинуласn= 3; клінічно значуща ЦМВ = 30; або які достроково = 87;рипинили участь у дослідженнo= 0; з віремією, визнача&#= 1074;ся як неефективнo= 0;сть.

Летермов&= #1110;р продемонстl= 8;ував б&#= 1110;льшу ефективнісm= 0;ь порівня= 085;о з плацебо в аналізі первинної к= 10;нцевої точки, як показано в таблиці 2. Розраху&#= 1085;кова різниця в лікуванні -16,1 % була статистичнl= 6; значущою (однобічне р-значення 0,0005). Ефективнісm= 0;ь летермовірm= 1; була стабільно вищою в усіх підгрупах п = 72;цієнтів за їхніми характерисm= 0;иками (вік, стать, раса) і наявністю факторів ризику розвитку пізньої ЦМВ = 30; та захворюв = 72;ння.

= Таблиця 2

P040: Результати ефективносm= 0;і у реципієнтіk= 4; ТГСК з ризиком ро= 079;витку пізньої ЦМВ = 30; та захворюванl= 5;я (підхід OF, попу= ;ляція FAS)

Пока= ;зник

Летермовір= ;

(~ 200 днів летермовір= 091;)
(N =3D 144)
n (%)

Плац= ;ебо
(~ 100 днів летермовір= 091;)
(N =3D 74)
n (%)

Неефект&#= 1080;вність*

4 (2,8)

14 (18,9)=

К&= #1083;інічно значуща ЦМВІ через 28 тижнів^†

2 (1,4)

13 (17,6)

П&= #1086;чаток ПЕТ на основі задокумент= 086;ваної віремії ЦМВ

    1 (0,7)

    11 (14,9)<= o:p>

Ц&= #1052;В-захворювk= 2;ння органу-міше&#= 1085;і

    1 (0,7)

    2 (2,7)

До&= #1089;троково припинили участь у дослідженн= 110; з ЦМВ-віремі&= #1108;ю до 28 тижня

2 (1,4)

1 (1,4)

Рі&= #1079;ниця у лікуванні, з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір (~ 200 днів летермовір= 091;) – = плацебо (~ 100 днів летермовір= 091;))^‡

Рі&= #1079;ниця (95 % ДI)

-16,1 (-25,8, -6,5)

0,0005

p-значення

* Категорії неефективн= 086;сті взаємовикл= 102;чні та засновані на ієрархії категорій у зазначеном= 091; порядку.

† Клінічно значуща ЦМВІ визначалас= 103; як ЦМВ-захво&= #1088;ювання органа-міше&#= 1085;і (доведене або ймовірне) або початок &= #1055;ЕТ на основі задокумент= 086;ваної ЦМВ-віремії та клінічного стану пацієнта.

‡ 95 % ДІ та р-значення різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрах&#= 1086;вані з використан= 085;ям методу Мантеля – Хензеля з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, при цьому різниця розраховув= 072;лась як середнє гармонійне значення розміру вибірки кожної групи для кожної страти (гаплоідент&#= 1080;чний донор – так чи ні). Для декларуван= 085;я статистичн= 086;ї значущості було використан= 086; одно= 073;ічне р-значення ≤ 0,0249.

Підхід до обробки відсутніх значень: Підхід спостережу= 074;аної неефективн= 086;сті (OF). При застос= 091;ванні підходу OF неефективн= 110;стю вважали рез&#= 1091;льтати у всіх суб’єктів, у яких розвинулас= 103; клінічно значуща ЦМВІ або які передчасно припинили участь у дослідженн= 110; з ЦМВ-віреміє&#= 1102; у період з 14-г = 86; тижня (~ 100 днів) до 28-го тижня (~ 2= 00 днів) після ТГСК.

N

n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії.<= /o:p>

P002: Дорослі ЦМВ-серонег = 72;тивні реципієнти = 90;ранспланта&#= 1090;а нирки від ЦМВ-серопоз = 80;тивного донора [D+/R-]

Для оцінки профілактиl= 2;и летермовірl= 6;м як профілак = 90;ичної стратегії ЦМВ захворюванl= 5;я у реципієнтіk= 4; ниркових трансплантk= 2;тів ефективнісm= 0;ь летермовірm= 1; оцінювали в = 073;агатоцентр&= #1086;вому, подвійно сліпому, кон= 090;рольованом&= #1091; активним препаратом порівняння дослідженнo= 0; не меншої ефективносm= 0;і фази 3 (P002) у дорослих реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;тів нирки з високим ризиком [D+/R-]. Суб'єкти бул= 080; рандомізовk= 2;ні (1:1) для отримаl= 5;ня летермовірm= 1; або валганциклl= 6;віру. Летермовір призначали одночасно з ацикловіроl= 4;. Валганциклl= 6;вір призначали одночасно з плацебо до ацикловіру. Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана за застосув = 72;нням або незастосувk= 2;нням високоцитоl= 3;ітичної антилімфоцl= 0;тарної імунотерапo= 0;ї під час індукції. Летермовір або валганц = 80;кловір починали застосовувk= 2;ти з 0-го по 7-й ден= 00; після трансплантk= 2;ції нирки і продовжуваl= 3;и до 28-го тижня (~ 200 днів) після трансплантk= 2;ції. Спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнтів тривало до 52-го тижня після трансплантk= 2;ції.

Із 589 пацієнтів, які отримували лікування, 292 п= ;ацієнти отримували летермовір та 297 – валганциклl= 6;вір. Середній ві = 82; становив 51 рі&= #1082; (діапазон ві= 076; 18 до 82 років); 72 % були чоловіками; 84 = % – представниl= 2;и є&#= 1074;ропеоїдної раси; 2 % – азіати; 9 % – представниl= 2;и н&#= 1077;гроїдної раси; 17 % – іспаном&#= 1086;вні або латиноамерl= 0;канці; 60 % отримали нирку від померлого донора. Найп= 086;ширенішими причинами трансплантk= 2;ції були вроджена кістозна хвороба нирок (17 %), гіпе= 088;тензія (16 %) та діабет/діаб = 77;тична нефропатія (14 = %).

Перв= инна кінцева точка ефективносm= 0;і

Первинн= 086;ю кінцевою точкою ефективносm= 0;і P002 була частота розвитку ЦМВ-захворю = 74;ання (ЦМВ-захворю= 074;ання органа-міше = 85;і або ЦМВ-синдром, підтверджеl= 5;ий незалежною експертною комісією) до 52-го тижня піс= ля трансплантk= 2;ції. Був використанl= 0;й підхід OF, згідно k= 9; яким результат у пацієнтів, які передча = 89;но припинили участь у дослідженнo= 0; з будь-якої причини або = 091; яких були відсутні дані на певний момент часу, не вважався = 085;еефективні&= #1089;тю.

Летермо= 074;ір продемонстl= 8;ував не меншу ефе= 082;тивність порівняно з валганциклl= 6;віром в аналізі первинної кінцевої точки, як пок&#= 1072;зано в таблиці 3.

Таблиц= 103; 3

P002: Результати ефективносm= 0;і у реципієнтіk= 4; трансплант&#= 1072;та нирки (підхі= 076; OF, популяція FAS)

Пара= ;метр

Летермовір= ;
(N =3D 289)
n (%)

Валганцикл= ;овір
(N =3D 297)
n (%)

ЦМ&= #1042;-захворюваl= 5;ня* через 52 тижні= ;

30 (10,4)

35 (11,8)

Рі&= #1079;ниця у лікуванні з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір–валганцикл= ;овір)^†

Рі&= #1079;ниця (95 % ДI)

-1,4 (-6,5, 3,8)^‡

* Випадки ЦМВ-захворю&#= 1074;ання, підтвердже= 085;і незалежною експертною комісією.

† 95 % ДІ для різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрах&#= 1086;вані з використан= 085;ям методу Мантеля – Хензеля з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, при цьому різниця розраховув= 072;лась як середнє гармонійне значення вибірки кожної груп&#= 1080; для кожної страти (використан&#= 1085;я/невикорис= ;тання високоцито= 083;ітичної, антилімфоц= 080;тарної імунотерап= 110;ї під час індукції).

‡ З огляду на межу не меншої ефективнос= 090;і в 10 % летермовір має не меншу ефективніс= 090;ь порівняно з валганцикл= 086;віром.

Підхід до обробки відсутніх значень: Підхід спостережу= 074;аної неефективн= 086;сті (OF). При застос= 091;ванні підходу OF результат у учасників, які п&#= 1077;редчасно припинили участь у дослідженн= 110; з будь-якої причини, не вважається неефективн= 110;стю.

Примітка: Учасники, рандомізов= 072;ні до групи летермовір= 091;, отримували ацикловір для профіла&#= 1082;тики вірусу простого герпесу та в&= #1110;тряної віспи. Учасники, рандомізов= 072;ні до групи валганцикл= 086;віру, отримували плацебо до ацикловіру.

N кількість учасників у кожній групі лікув&#= 1072;ння.

n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії.<= /o:p>

Ефективніс= ;ть була порівн= 03;нною у всіх підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за статтю, віко= 084;, расою, регіо= 085;ом та застосуванl= 5;ям/незастос&#= 1091;ванням високоцитоl= 3;ітичної антилімфоцl= 0;тарної імунотерапo= 0;ї під час індукції.=

Фармакокін&= #1077;тика.

У здорових осіб фармакокінk= 7;тика летермовірm= 1; була охарак = 90;еризована після пероральноk= 5;о та внутрішн= 00;овенного застосуванl= 5;я. Експозиція = 83;етермовіру зростала більше ніж пропорційнl= 6; дозі при йог= 086; пероральноl= 4;у або внутріш = 85;ьовенному введенні. Механізм, ймовірно, по= 083;ягає у сатурації/а = 74;тоінгібува&#= 1085;ні OATP1B1/3. Фармакокі&= #1085;етика летермовірm= 1; також була о= 093;арактеризо&= #1074;ана після пероральноk= 5;о та внутрішн= 00;овенного застосуванl= 5;я у реципієнт= 10;в ТГСК (таблиц= 103; 4) та після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;та нирки (табли= 094;я 5).

Здор= ;ові особи

Сере= ;дні геометричнo= 0; значення загальної е = 82;спозиції (AUC) та максимальнl= 0;х рівнів (C_max) у рівноважноl= 4;у стані становили 71 500 нг×год/мл та 13 000 нг/мл відповідно при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і 480 мг летермовірm= 1; 1 раз на добу.

Лете= ;рмовір досягає рівноважноk= 5;о стану через 9–10 днів із коефіцієнтl= 6;м накопиченнn= 3; 1,2 для AUC та 1,0 для Cmax.

Реци= ;пієнти ТГСК

Показн&#= 1080;к AUC летермовірm= 1; оцінювали з = 72; допомогою популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, використовm= 1;ючи дані фази 3 P001 (див. таблицю 4). Відмінностo= 0; в експозиці= 11; залежно від схеми лікування н = 77; є клінічно з= 085;ачущими; ефективнісm= 0;ь була стабіл= 00;ною в усьому діапазоні експозицій = 91; дослідженнo= 0; P001.

Таблиця 4=

Значенl= 5;я AUC летермовірm= 1; (нг×год/мл) у реципієнтіk= 4; ТГСК

Схе= 084;а лікування

Сер= 077;днє значення (90 % інтервал прогнозува= 085;ня)*

480 мг перорально, без циклоспори= 085;у

34 400 (16 900, 73 700)

480 мг внутрішньо= 074;енно, без циклоспори= 085;у

100 000 (65 300, 148 000)

240 мг перорально, з циклоспори= 085;ом

60 800 (28 700, 122 000)

240 мг внутрішньо= 074;енно, з циклоспори= 085;ом

70 300 (46 200, 106 000)

* Популяційн= 110; прогнози за результата= 084;и аналізу популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу з використан= 085;ям даних фази 3.<= /o:p>

Реципієнти трансплантk= 2;та нирки

Показн&#= 1080;к AUC летермовірm= 1; оцінювали з = 72; допомогою популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, використовm= 1;ючи дані фази 3 P002 (див. таблицю 5= ). Ефективнісm= 0;ь була стабільною = 74; усьому діап = 72;зоні експозицій, що спостерігаl= 3;ися в P002.

Табl= 3;иця 5

Значення AUC летермовірm= 1; (нг × год/мл) у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;та нирки

Схема лікування

Середн= є значення (90 % інтервал прогнозува= 085;ня)*

480 мг перорально, без циклоспори= 085;у

62 200 (28 900, 145 000)

240 мг перорально, з циклоспори= 085;ом

57 700 (26 900, 135 000)

* Середні значення та 9= 0 % інтервали прогнозува= 085;ня засновані на моделюванн= 110; з використа&#= 1085;ням популяційн= 086;ї фармакокін= 077;тичної моделі фази 3 з міжіндивід= 091;альною варіабельн= 110;стю.

Пр&= #1080;мітка: Фармакокін= 077;тику летермовір= 091; після внутрішньо= 074;енного введення у реципієнті= 074; трансплант= 072;та нирки не досліджува= 083;и, однак прогнозова= 085;ий показник AUC після внутр&#= 1110;шньовенног= о введення подібний до модельного прогнозова= 085;ого показника AUC після внутр&#= 1110;шньовенног= о введення у реципієнті= 074; ТГСК (таблиця 4).<= /p>

Абсорб&#= 1094;ія

Летерм&#= 1086;вір швидко абсо = 88;бується із середнім часом досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі крові (T_max) 1,5–3,0 години та знижується двофазно. У реципієнтіk= 4; ТГСК біодоступнo= 0;сть летермовірm= 1; становить приблизно 35 % при перорал= 00;ному застосуванl= 5;і 480 мг летермов= іру 1 раз на добу без циклоспориl= 5;у. Міжіндивідm= 1;альна мінливість = 73;іодоступно&#= 1089;ті становила приблизно 37 %. = У реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;та нирки біодо = 89;тупність летермовірm= 1; становить приблизно 60 % при його пер= 086;ральному прийомі у дозі 480 мг один раз на добу без циклоспориl= 5;у.

Вплив циклоспориl= 5;у

У реципієнтіk= 4; ТГСК одночасне застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у збільшувалl= 6; концентрацo= 0;ю летермовірm= 1; в плазмі крові через інгібуваннn= 3; OATP1B. Біодоступнo= 0;сть летермовірm= 1; становила приблизно 85 % при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і 240 мг летермов= іру 1 раз на добу одночасно з циклоспориl= 5;ом. Якщо летермовір призначаютn= 0; одночасно з циклоспориl= 5;ом, рекомендовk= 2;на доза летермовірm= 1; становить 240 мг один раз на добу (див. розділ «= = 057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вплив їжі

У здорових осіб пероральниl= 1; прийом разо = 74;ої дози летермовірm= 1; 480 мг зі стандартноn= 2; їжею з високим вмістом жир = 91; та з високим вмістом калорій не впливав на з= 072;гальну експозицію (AUC) і призвів до збільшення максимальнl= 0;х рівнів (C_max) летермовірm= 1; приблизно н = 72; 30 %. Летермовір можна застосовувk= 2;ти перорально незалежно від прийому їжі, як це було зробле = 85;о в клінічних дослідженнn= 3;х (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розпод&#= 1110;л

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, середній об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані становить 45,5 л після внутр= 10;шньовенног&#= 1086; введення реципієнтаl= 4; ТГСК. Летермовір значною мірою (98,2 %) зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10; людини неза= ;лежно від діапазону оцінених концентрацo= 0;й (від 3 до 100 мг/л) in vitro. Спостерігаl= 3;ась деяка сатурація при менших концентрацo= 0;ях. Співвідношk= 7;ння летермовірm= 1; у крові та плазмі становить 0,56 і не залежить від діапазо = 85;у оцінених концентрацo= 0;й (0,1–10 мг/л) in vitro.

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х розподілу л = 77;термовір розподіляєm= 0;ься по органах і тканинах з найвищими концентрацo= 0;ями в шлунково-к= 080;шковому тракті, жовч= 085;их протоках та печінці і низькими концентрацo= 0;ями в головному мозку.

Біотра&#= 1085;сформація

Більші&#= 1089;ть пов’язаних = 79; летермовірl= 6;м компонентіk= 4; у плазмі крові є вихідною речовиною у незміненомm= 1; вигляді (96,6 %). У плазмі кров= 10; не виявлено основних метаболітіk= 4;. Летермовір частково виводиться = 96;ляхом глюкуронідk= 2;ції, опосередкоk= 4;аної UGT1A1/1A3.

Виведе&#= 1085;ня

Середн&#= 1110;й видимий кінцевий період напіввиведk= 7;ння летермовірm= 1; становить приблизно 12 годин у здорових добровольцo= 0;в при внутріш = 85;ьовенному введенні 480 мг летермовірm= 1;. Основними шляхами виведення летермовірm= 1; є екскреція = 079; жовчю, а також безпосередl= 5;я глюкуронідk= 2;ція. Процес включає транспортеl= 8;и печінковогl= 6; захоплення OATP= 1B1 та 3 з подальшою каталізоваl= 5;ою глюкуронідk= 2;цією UGT1A1/3.

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, очевидний кліренс летермовірm= 1; у рівноважноl= 4;у стані становить 4,84 л/год після внутрішньоk= 4;енного введення у дозі 480 мг реципієнтаl= 4; ТГСК. Міжіндивідm= 1;альна мінливість = 82;ліренсу оцінюється = 91; 24,6 %.

Виведе&#= 1085;ня

Після пероральноk= 5;о прийому радіоактивl= 5;о міченого летермовірm= 1; у фекаліях було виявле = 85;о 93,3 % радіоактивl= 5;ості. Більша частина летермовірm= 1; виводилась = 79; жовчю у незміненомm= 1; вигляді та незначна кількість (6 % від дози) – у вигляді метаболіту ацилглюкурl= 6;ніду з фекаліями. Ацилглюкурl= 6;нід нестійкий у фекаліях. Виведення летермовірm= 1; з сечею було &#= 1085;езначним (< 2 % від дози).

Фармак&#= 1086;кінетика в окремих групах пацієнтів<= /span>

Порушення функції печінки

Значен&#= 1085;я AUC незв’язаноk= 5;о летермовірm= 1; було прибли = 79;но на 81 % і в 4 рази вищим у пацієнтів і = 79; помірним (клас B за шкалою Чайл = 76;а – П’ю, бал 7–9) т = 72; тяжким (клас &#= 1057; за шкалою Чайлда – П’ю, бал 10–15) порушенням функції печінки відповідно, порівняно з таким показником = 91; здорових ос= 10;б. Зміни експозиції летермовірm= 1; у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості не = 108; клінічно значущими.=

У пацієнтів з порушенням функції печінки пом= 10;рного ступеня тяжкості у поєднанні з = 087;омірною або тяжкою формою порушення функції нирок очікується виражене збільшення експозиції = 85;езв’язаног&#= 1086; летермовірm= 1; (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції нирок

Клінічне дослідженнn= 3; в популяції = 079; порушенням функції нирок

Знач= ;ення AUC незв’язаноk= 5;о летермовірm= 1; було прибли = 79;но на 115 і 81 % вищим у пацієнтів і = 79; помірним (розрахован = 72; швидкість клубочковоo= 1; фільтрації R= 11; від 31,0 до 56,8 мл/хв/1,73 м²) та тяжким (розрахован = 72; швидкість клубочковоo= 1; фільтрації R= 11; від 11,9 до 28,1 мл/хв/1,73 м²) порушенням функції нирок відповідно, порівняно з таким показником = 91; здорових осіб. Зміни експозиції летермовірm= 1; внаслідок п = 86;мірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів і = 79; кінцевою стадією захворюванl= 5;я нирок (КСЗН) не вивчалис= 00;.

Після трансплантk= 2;ції нирки (P002)

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, показник AUC летермовірm= 1; був приблиз = 85;о на 12 %, 27 % та 35 % вищим у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну від ≥ 60 до < 90 мл/хв), пом= 10;рною (кліренс креатиніну від ≥ 30 до < 60 мл/хв) та тяжкою (кліренс креатиніну від ≥ 15 до < 30 мл/хв) нирковою недостатніl= 9;тю відповідно, порівняно з пацієнтами = 79; кліренсом креатиніну X= 05; 90 мл/хв. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.=

Маса тіла

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики у здорових осіб, значення AUC летермовірm= 1; на 18,7 % нижче у = 86;сіб із масою тіл= 072; 80–100 кг порівняно з таким у осіб з масою тіла 67 кг. На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;та нирки (P002), значення AUC летермовірm= 1; у пацієнтів = 079; масою тіла понад 80 кг на 2= 6 % нижче порівняно з пацієнтами = 79; масою тіла 80 кг або менше. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.=

Раса

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики у здорових осіб, значення AUC летермовірm= 1; на 33,2 % вище у представниl= 2;ів монголоїднl= 6;ї раси порівняно з такою у представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси. Ця змін&#= 1072; не має клінічного значення.

Стать

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, не спостерігаn= 8;ться різниці у фа= 088;макокінети&= #1094;і летермовірm= 1; у жінок та чо&#= 1083;овіків.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, відсутній вплив віку пацієнта на фармакокінk= 7;тику летермовірm= 1;. Корекція дози залежн = 86; від віку пацієнта не потрібна.

=

К= ;лінічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Ліка= ;рський засіб Преви&= #1084;іс призначениl= 1; для профілактиl= 2;и реактиваціo= 1; цитомегалоk= 4;ірусної (ЦМВ) інфекці&#= 1111; та захворюванl= 5;я ЦМВ у дорослих ЦМВ-серопоз = 80;тивних реципієнтіk= 4; [R+] алогенного трансплантk= 2;та гематопоетl= 0;чних стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК).<= /span>

Ліка= рський засіб Превиміс призначениl= 1; для профілактиl= 2;и ЦМВ-захворю = 74;ання у ЦМВ-сероне= 075;ативних дорослих паці= єнтів, які отримал = 80; трансплантk= 2;т нирки від ЦМВ-серопоз = 80;тивного донора [D+/R-].

Сл= 110;д враховуватl= 0; офіційні вказівки щодо належн = 86;го використанl= 5;я противірусl= 5;их засобів.

      &nb= sp;

П= ;ротипоказа = 85;ня.

·      =    Гіперчу = 90;ливість до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин, перелічениm= 3; у розділі «Скла= 076;».

·      =    Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з пімозидом (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      =    Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      =    Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з препаратамl= 0; звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      =    Коли летермовір застосовуєm= 0;ься у комбінаці= 11; з циклоспориl= 5;ом:

одночасне застосуванl= 5;я дабігатранm= 1;, аторвастатl= 0;ну, симвастатиl= 5;у, розувастатl= 0;ну або пітавастатl= 0;ну протипоказk= 2;не (див. розділ «<= span style=3D'letter-spacing:.05pt'>Взаємо&#= 1076;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

За = 75;альна інформація про різницю = 074; експозиції між різними схемами лікування летермовірl= 6;м

Оцінена експозиція летермовірm= 1; в плазмі кро= 074;і різниться залежно від схеми лікув = 72;ння (див. таблицю &= #1074; розділі «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Отже, клінічні наслідки взаємодій з іншими препаратамl= 0; для летермовірm= 1; залежатимуm= 0;ь від того, яка схема лікування летермовірl= 6;м застосовуєm= 0;ься та чи поєднуєтьсn= 3; летермовір із циклоспориl= 5;ом.=

Комбінація циклоспориl= 5;у та летермовірm= 1; може призвести д = 86; більш вираженого або додатко = 74;ого впливу на супутні лікарські з = 72;соби порівняно з застосуванl= 5;ям лише летерм = 86;віру (див. таблицю&n= bsp;6).

= Вп = 83;ив інших лікарських засобів на летермовір=

Шл= 03;хами виведення летермовірm= 1; in vivo є екскреція з жовчю та глюкуронідk= 2;ція. Відносна важливість цих шляхів невідома. Об= 080;два шляхи виведення передбачаюm= 0;ь активне захоплення = 74; гепатоцитаm= 3; за посередницm= 0;вом печінкових транспортеl= 8;ів поглинання OATP1B1/3. Після поглинання глюкуронідk= 2;ція летермовірm= 1; опосередкоk= 4;ується UGT1A1 та 3. Летермо&= #1074;ір також піддається ефлюксу в печінку та к= 080;шечник, опосередкоk= 4;аному P-глікопроте= 111;ном та білком резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози (БРРМЗ) (див. розділ «Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Індуктl= 6;ри ферментів або транспортеl= 8;ів, що метаболізуn= 2;ть лікарські засоби

Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс (з циклоспориl= 5;ом або без нього) із сильними та помірними індукторамl= 0; транспортеl= 8;ів (наприклад, P-глікопроте= 111;н) та/або ферментів (наприклад, UGT), оскільки це може призвести д = 86; субтерапевm= 0;ичної експозиції летермовірm= 1; (див. таблицю 6= ).

Прикладами сильних індукторів = 08;: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, звіробій (Hypericum perforatum), рифабутин т = 72; фенобарбітk= 2;л.

Прикладами помірних індукторів = 08;: тіоридазин, модафініл, ритонавір, лопінавір, ефавіренц т = 72; етравірин.=

Одночасне застосуванl= 5;я з рифампіцинl= 6;м призвело до початковогl= 6; підвищення концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; в плазмі крові (за рах&#= 1091;нок інгібуваннn= 3; OATP1B1/3 та/або P-глікопроте= 111;ну), що не є клінічно значущим, з подальшим клінічно значущим зниженням концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; в плазмі крові (через індукцію P-гл&#= 1110;копротеїну= /UGT) при продовженнo= 0; одночасногl= 6; прийому рифампіцинm= 1; (див. таблицю 6= ).

Додаткl= 6;вий вплив інших препаратів на летермов= 10;р при застосуванl= 5;і у комбінаці= 11; з циклоспор = 80;ном

Ін = 75;ібітори OATP1B1 або 3

Одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є інгібітор = 72;ми транспортеl= 8;ів OATP1B1/3, може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;ї летермовірm= 1; в плазмі крові. Якщо препарат Превиміс призначаютn= 0; одночасно з циклоспориl= 5;ом (потужним ін= 075;ібітором OATP1B1/3), рекомендовk= 2;на доза препар = 72;ту Превиміс становить 240 мг один раз на добу (див. таблицю 6 та розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Рекомендуєm= 0;ься з обережністn= 2; додавати ін = 96;і інгібітори OATP= 1B1/3 до лікуванн= 03; летермовірl= 6;м у поєднанні = 079; циклоспориl= 5;ом.

Прикладами інгібіторіk= 4; OATP1B1 є: гемфіброзиl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин та кілька інгібіторіk= 4; протеази (атазанавір, симепревір).

Ін = 75;ібітори P-глікопроте= 111;ну/білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (БРРМЗ)
Результати in vitro вказують на те, що летермовір = 08; субстратом P-&#= 1075;лікопротеї= ну/БРРМЗ. Зміни концентрацo= 0;й летермовірm= 1; в плазмі крові внаслідок інгібуваннn= 3; P‑глікопрот&= #1077;їну/БРРМЗ ітраконазоl= 3;ом не були клінічно значущими.=

Вплив летермовірm= 1; на інші лікарські засоби

Лі = 82;арські засоби, які в основному виводяться шляхом метаболізмm= 1; або під впливом акт = 80;вного транспорту=

Летермовір є загальним індуктором in vivo ферментів т = 72; транспортеl= 8;ів. Якщо окреми = 81; фермент або транспортеl= 8; також не інгібуєтьсn= 3; (див. нижче), можна очікувати індукції. От= 078;е, летермовір може потенційно призвести д = 86; зменшення експозиції = 91; плазмі кров= 10; та, можливо, зниження ефективносm= 0;і супутніх лікарських засобів, які переважно виводяться за допомого= 02; метаболізмm= 1; або активно = 75;о транспорту.

Вираженіст= ;ь індукційноk= 5;о ефекту залежить ві = 76; способу введення летермовірm= 1; та від того, чи застосовуєm= 0;ься одночасно ц = 80;клоспорин.

Повний індукційниl= 1; ефект можна очікувати через 10–14 днів лікування летермовірl= 6;м. Час, необхід= 085;ий для досягнення рівноважноk= 5;о стану певно = 75;о задіяного лікарськогl= 6; засобу, тако= 078; впливатиме на час, необхідний для досягне = 85;ня повного впливу на плазмові концентрацo= 0;ї.

In vitro летермовір = 08; інгібітороl= 4; CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 та OAT3 при відповідниm= 3; концентрацo= 0;ях in vivo. Є дослідженнn= 3; in vivo, що вивчають чистий впли = 74; на CYP3A4, P-глікопроте= 111;н, OATP1B1/3, додатково на CYP2C19. Чистий вплив in vivo на інші перелічені ферменти та транспортеl= 8;и невідомий. Детальна інформація представлеl= 5;а нижче.

Невідомо, чи може летермовір впливати на = 077;кспозицію піперациліl= 5;у/тазобакта&#= 1084;у, амфотерициl= 5;у В та мікафунгінm= 1;. Потенційна взаємодія між летермовірl= 6;м та цими лікарськимl= 0; засобами не досліджуваl= 3;ась. Існує теоретичниl= 1; ризик зменшення е = 82;спозиції внаслідок індукції, ал= 077; вираженістn= 0; ефекту і, отже, клінічна значимість дотепер нев= 10;дома.

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP3A

Летермовір є помірним інгібітороl= 4; CYP3A in vivo. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс з пероральниl= 4; мідазоламоl= 4; (субстратом CYP= 3A) призводить до 2–3-кратног&= #1086; збільшення концентрацo= 0;ї мідазоламу = 74; плазмі кров= 10;. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс може призвести д = 86; клінічно значущого збільшення плазмових концентрацo= 0;й субстратів CYP3= A, що застосов = 91;ються одночасно (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Прот= 080;показання»<= /span>, «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Прикладами таких лікарських засобів є: пе&#= 1074;ні імунодепреl= 9;анти (наприклад циклоспориl= 5;, такролімус, сиролімус), інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази та аміодаро = 85; (див. таблицю 6= ). Пімозид та алкалоїди ріжків протипоказk= 2;ні (див. розділ «Прот= 080;показання»<= /span>).

Вираженіст= ;ь інгібуючогl= 6; ефекту CYP3A залежить ві = 76; способу застосуванl= 5;я летермовірm= 1; та від того, чи застосовуєm= 0;ься одночасно ц = 80;клоспорин.

Через залежне від часу інгібуваннn= 3; та одночасн = 91; індукцію чистий інгібуючий ефект ферме = 85;ту може бути досягнутий не раніше ні= 078; через 10–14 днів= ;. Час, необхідний для досягнення рівноважноk= 5;о стану певного задіяного лікарськогl= 6; засобу, тако= 078; впливатиме на час, необх&#= 1110;дний для досягнення повного впливу на пл= 072;змові концентрацo= 0;ї. Після лікування потрібно 10–14 днів, щоб інгібуючий ефект зник. Якщо необхі = 76;ний моніторинг, його рекомендуєm= 0;ься проводити перші 2 тижні після початку та припинення застосуванl= 5;я летермовірm= 1; (див. розділ «Особл= 080;вості застосуванl= 5;я»), а також післ= 103; зміни способу застосуванl= 5;я летермовірm= 1;.

Лі = 82;арські засоби, що транспортуn= 2;ться OATP1B1/3

Летермовір є інгібітороl= 4; транспортеl= 8;ів OATP1B1/3. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс може призве = 89;ти до клінічно значущого збільшення плазмової концентрацo= 0;ї лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься одночасно т = 72; є субстрата = 84;и OATP1B1/3.

Прикладами таких лікарських засобів є: ін&#= 1075;ібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, фексофенадl= 0;н, репаглінід та глібурид (див. таблицю 6= ). Порівнюючи = 89;хему застосуванl= 5;я летермовірm= 1;, що признача= 08;ться без циклоспориl= 5;у, ефект є біль= 096; вираженим після внутрішньоk= 4;енного введення, ні= 078; пероральноk= 5;о прийому.=

Вираженіст= ;ь інгібуваннn= 3; OATP1B1/3 лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься одночасно, вірогіднішk= 7;, більша тоді, коли препарат Превиміс застосовуєm= 0;ься одночасно з циклоспориl= 5;ом (потужним інгібітороl= 4; OATP1B1/3). Це потрібно враховуватl= 0;, коли схема застосуванl= 5;я летермовірm= 1; змінюється під час лікування субстратом OATP1B1/3.

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP2C9 та/або CYP2C19

Одночасне застосуванl= 5;я препарату Превиміс із вориконазоl= 3;ом (субстратом CYP2C19) призводит= 100; до значного зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові, вказуючи на те, що летермовір = 08; індуктором CYP2= C19. Можливо, так= 086;ж індукуєтьсn= 3; CYP2C9. Летермові = 88; може зменшити ек = 89;позицію субстратів CYP2= C9 та/або CYP2C19, що потенційно може призвести д = 86; субтерапевm= 0;ичних рівнів.=

Прикладами таких лікарських засобів є: ва&#= 1088;фарин, вориконазоl= 3;, діазепам, лансопразоl= 3;, омепразол, езомепразоl= 3;, пантопразоl= 3;, тилідин, толбутамід (див. таблицю 6= ).

Очікується= ;, що ефект буд= 077; менше виражений у разі пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я летермовірm= 1; без циклоспориl= 5;у, ніж у разі внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я летермовірm= 1; з циклоспориl= 5;ом або без ньог= 086; або пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я летермовірm= 1; з циклоспориl= 5;ом. Це потрібно враховуватl= 0; при зміні схеми застосуванl= 5;я летермовірm= 1; під час лікування субстратом CYP2= C9 або CYP2C19. Див. вищ= е також загальну інформацію про індукці= 02; щодо часово= 11; динаміки взаємодії.=

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP2C8

Летермовір пригнічує CYP2C8 in vitro, але може також індукувати CYP2= C8 на основі свого індукційноk= 5;о потенціалу. Чистий ефек = 90; in vivo невідомий.=

Прикладом лікарськогl= 6; засобу, який в основному виводиться за допомого= 02; CYP2C8, є репаглін= 110;д (див. таблицю 6= ). Одночасне застосуванl= 5;я репаглінідm= 1; та летермов= 10;ру з циклоспориl= 5;ом або без ньог= 086; не рекомендуєm= 0;ься.

Лі = 82;арські засоби, що транспортуn= 2;ться за допомого= 02; P-глікопроте= 111;ну у кишечнику

Летермовір є індукторо = 84; кишкового P-глікопроте= 111;ну. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс може призвести д = 86; клінічно значущого з = 85;иження концентрацo= 0;ї у плазмі крові супут = 85;іх лікарських засобів, які переважно т = 88;анспортуют&#= 1100;ся P-глікопроте= 111;ном в кишечнику, таких як дабігатран та софосбувір.

Лі = 82;арські засоби, що метаболізуn= 2;ться CYP2B6, UGT1A1 або транспортуn= 2;ться БРРМЗ чи OATP2B1

Летермовір є загальним індуктором in vivo, але спостерігаl= 3;ося також інгібуваннn= 3; CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1 = in vitro. Чистий ефек = 90; in vivo невідомий. Отже, плазмові концентрацo= 0;ї лікарських засобів, що є субстратамl= 0; цих фермент= 10;в або транспортеl= 8;ів, можуть збільшуватl= 0;ся або зменшуватиl= 9;я при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і з летермовірl= 6;м. Може бути ре= 082;омендовани&= #1081; додатковий моніторинг; слід ознайомитиl= 9;я з інструкціяl= 4;и на такі ліка= 088;ські засоби.=

Прикладом лікарськогl= 6; засобу, що метаболізуn= 8;ться CYP2B6, є бупропіон.=

Прикладами лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться UGT1A1, є ралтегравіl= 8; та долутегравo= 0;р.

Прикладами лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться БРРМЗ, є розувастатl= 0;н та сульфаса = 83;азин.

Прикладом лікарськогl= 6; засобу, що транспортуn= 8;ться OATP2B1, є целіпролол.

Лі = 82;арські засоби, що транспортуn= 2;ться нирковим транспортеl= 8;ом OAT3

Дані in vitro вказують, що летермовір = 08; інгібітороl= 4; OAT3; тому летермовір може бути інгібітороl= 4; OAT3 in vivo. Плазмові концентрацo= 0;ї лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться OAT3, можуть бутl= 0; збільшені.=

Прикладами лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться OAT3, є: ципрофлоксk= 2;цин, тенофовір, і= 084;іпенем та циластин.

Загальl= 5;а інформація=

Якщо корекція дози супутніх лікарських = 79;асобів здійснюєтьl= 9;я з причини лікування п = 88;епаратом Превиміс, їх= 085;і дози слід повторно відкоригувk= 2;ти після завер = 96;ення лікування препаратом Превиміс. Також може б= 091;ти потрібне ко = 88;игування дози при зміні способу застосуванl= 5;я або зміні ім= 091;нодепресан&= #1090;а.

У таблиці 6 наведено перелік встановленl= 0;х або потенці = 81;них клінічно значущих взаємодій лікарських засобів. Описані взаємодії лікарських засобів спостерігаl= 3;ися у досліджен = 85;ях, проведених із застосуванl= 5;ям препарату Превиміс, аб= 086; є прогнозоваl= 5;ими взаємодіямl= 0; лікарських засобів, які можуть вини = 82;нути при застосуванl= 5;і препарату Превиміс (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Прот= 080;показання»<= /span>, «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я», «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =            = Таблиц= 103; 6

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>Взаємодія та рекомендацo= 0;ї щодо дозування при застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами. Табли = 94;я 6 не є всеохоплююm= 5;ою, але містить приклади клінічно значущих взаємодій (див. також загальну інформацію про взаємодії з = 083;ікарськими засобами вище).
<= /span>

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>Якщо не вказано інш = 77;, дослідженнn= 3; взаємодій проводили для пероральноk= 5;о летермовірm= 1; без циклоспориl= 5;у. Можливість взаємодії т = 72; клінічні наслідки можуть бути різними залежно від того, застосовуєm= 0;ься летермовір перорально чи внутрішньоk= 4;енно, а також від того, чи застосовуєm= 0;ься одночасно ц = 80;клоспорин. При зміні способу застосуванl= 5;я або при змін= 110; імунодепреl= 9;анта слід перегл= 03;нути рекомендацo= 0;ю щодо одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>

= Суп&#= 1091;тні лікарські засоби<= /span>

= Впл&#= 1080;в на концентрац&#= 1110;ю= ^†<=
/sup>= <= /span>

= Сер&#= 1077;дній коефіцієнт (90 % довірчий інтервал) дл= я AUC, C_max (ймовірний механізм дії)

= Рек&#= 1086;мендації стосовно одночасног&#= 1086; застосуван&#= 1085;я з лікарським засобом Превиміс

Ан&#= 1090;ибіотики

нафцил= ін

Взаємо= дія не вивчалася.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P-глікопроте&= #1111;ну/ UGT)

Нафцил= ін може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та нафциліну.

Пр&#= 1086;тигрибкові препарати

флукон= азол (400 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг разова доза)

↔ флуконазол

AUC 1,03 (0,99, 1,08)

C_max 0,95 (0,92, 0,99)

↔ летермовір

AUC 1,11 (1,01, 1,23)

C_max 1,06 (0,93, 1,21)

Взаємо= дія у рівноважно= 084;у стані не вивчалась.

Очікує= ться:

↔ флуконазол

↔ летермовір

Корекц= ія дози не потрібна.

ітрако= назол (200 мг 1 раз щодня перорально) / летермовір (4= 80 мг 1 раз щодня перорально)

↔ ітраконазо= 083;

AUC 0,76 (0,71, 0,81)

C_max0,84 (0,76, 0,92)

↔ летермовір

AUC 1,33 (1,17, 1,51)

C_max 1,21 (1,05, 1,39)

Корекц= ія дози не потрібна.

позако= назол ^‡

(300 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ позаконазо= 083;

AUC 0,98 (0,82, 1,17)

C_max1,11 (0,95, 1,29)

Корекц= ія дози не потрібна.

ворико= назол ^‡

(200 мг двічі на добу) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↓ вориконазо= 083;

AUC 0,56 (0,51, 0,62)

C_max 0,61 (0,53, 0,71)

(індукц= ;ія CYP2C9/19)

Якщо необхідне одночасне застосуван= 085;я, терапевтич= 085;ий лікарський моніторинг для ворикон&#= 1072;золу рекомендує= 090;ься перші 2 тижні після початку або закінчення застосуван= 085;я летермовір= 091;, а також після зміни способу застосуван= 085;я летермовір= 091; або зміни ім&= #1091;нодепресан= ;та.

Пр&#= 1086;титуберкул= ьозні препарати

рифабу= тин

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P-глікопроте&= #1111;ну/ UGT)

Рифабу= тин може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та рифабутину.

рифамп= іцин
<= /span>

(600 мг разова доза перорально) / летермовір (4= 80 мг одноразова доза перорально)

↔ летермовір

AUC 2,03 (1,84, 2,26)

C_max 1,59 (1,46, 1,74)

C₂₄ 2,01 (1,59, 2,54)

(інгібу= ;вання OATP1B1/3 та/або P-глікопроте&= #1111;ну)

(600 мг разова доза внутрішньо= 074;енно) / летермовір = (480 мг разова доза перорально)

↔ летермовір

AUC 1,58 (1,38, 1,81)

C_max 1,37 (1,16, 1,61)

C₂₄ 0,78 (0,65, 0,93)

(інгібу= ;вання OATP1B1/3 та/або P-глікопроте&= #1111;ну)

(600 мг один раз на добу перорально) / летермовір (4= 80 мг один раз на добу перорально)

↓ летермовір

AUC 0,81 (0,67, 0,98)

C_max 1,01 (0,79, 1,28)

C₂₄ 0,14 (0,11, 0,19)

(сумарн= ;е інгібуванн= 103; OATP1B1/3 та/або P‑гл= 10;копротеїну та індукція P= ‑глікопротk= 7;їну/UGT)

Багато= разова доза рифампіцин= 091; знижує плаз&#= 1084;ові концентрац= 110;ї летермовір= 091;. Не рекоменд&#= 1091;ється одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та рифампіцин= 091;.

(600 мг разова доза перорально (через 24 години післ&#= 1103; рифампіцин= 091;))^§ / летермовір = (480 мг один раз на добу перорально)

↓ летермовір

AUC 0,15 (0,13, 0,17)

C_max 0,27 (0,22, 0,31)

C₂₄ 0,09 (0,06,0,12)=

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Ан&#= 1090;ипсихотичн= і засоби

тіорид= азин

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Тіорид= азин може знижувати плазмові концентрац= 110;ї летермовір= 091;. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та тіоридазин= 091;.

Ан&#= 1090;агоніст рецепторів ендотеліну

бозент= ан

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Бозент= ан може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та бозентану.

Ан&#= 1090;ивірусні препарати

ацикло= вір ^‡

(400 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ ацикловір

AUC 1,02 (0,87, 1,2)

C_max0,82 (0,71, 0,93)

Корекц= ія дози не потрібна.

валаци= кловір<= /p>

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↔ валациклов= 110;р

Корекц= ія дози не потрібна.

= Лікарс= ькі рослинні препарати

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Пр&#= 1077;парати звіробою (Hypericum perforatum)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Вз&#= 1072;ємодія не вивчалась.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Оч&#= 1110;кується:

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>↓ летермовір

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>(ін&= #1076;укція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Зв&#= 1110;робій може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та звіробою пр&#= 1086;типоказане= .

Лі&#= 1082;арські препарати проти ВІЛ

ефавір= енц

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

↑ або ↓ ефавіренц

(інгібу= ;вання або індукція CYP2B6)

Ефавір= енц може зменшувати концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату П&#= 1088;евиміс та ефавіренцу.

етраві= рин, невірапін, ритонавір, лопінавір

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Ці противірус= 085;і засоби можуть зменшити ко&#= 1085;центрацію летермовір= 091; в плазмі крові. Одноч&= #1072;сне застосуван= 085;я препарату Превиміс з цими противірус= 085;ими препаратам= 080; не рекоменд&#= 1091;ється.

Ін&#= 1075;ібітори ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази

аторва= статин ^‡

(20 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↑ аторвастат= 080;н

AUC 3,29 (2,84, 3,82)

C_max2,17 (1,76, 2,67)

(інгібу= ;вання CYP3A, OATP1B1/3)

Побічн= і реакції, пов’язані із застосуван= 085;ям статинів, такі як міопатія, слід ретель&#= 1085;о контролюва= 090;и. Доза аторвастат= 080;ну не повинна перевищува= 090;и 20 мг на добу при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і препарату Превиміс^#.

Хоча дослідженн= 103; не проводилос= 100;, очікується, що при одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс із циклоспори= 085;ом підвищення концентрац= 110;ї аторвастат= 080;ну у плазмі кро&= #1074;і буде більшим, ніж лише при застосуван= 085;і препарату Превиміс.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом аторвастат= 080;н протипоказ= 072;ний.

симвас= татин,

пітава= статин,=

розува= статин<= /p>

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↑ інгібітори ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази

(інгібу= ;вання CYP3A, OATP1B1/3)

Летерм= овір може значно збільшити концентрац= 110;ю цих статинів у плазмі крові. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я лише з препаратом Превиміс. При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс з циклоспори= 085;ом використан= 085;я цих статинів протипоказ= 072;но.

флувас= татин,

правас= татин

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↑ інгібітори ГМГ-КоА-реду&= #1082;тази

(інгібу= ;вання OATP1B1/3 та/або БРРМЗ)

Летерм= овір може збільшити концентрац= 110;ю статину у плазмі крові.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із цими статинами може бути потрібне зменшення дози статину^#. Побічні реакції, пов’язані зі статинами, т&= #1072;кі як міопатія, слід ретельно контролюва= 090;и.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом не рекомендує= 090;ься застосовув= 072;ти правастати= 085;, тоді як для флувастати= 085;у може бути потрібне зменшення дози^#. Побічні реакції, пов’язані зі статинами, т&= #1072;кі як міопатія, слід ретельно контролюва= 090;и.

Ім&#= 1091;нодепресан= ти

циклос= порин (50 мг разова доза) / летермовір (2= 40 мг на добу)

↑ циклоспори= 085;

AUC 1,66 (1,51, 1,82)

C_max1,08 (0,97, 1,19)

(інгібу= ;вання CYP3A)

Якщо препарат Превиміс призначают= 100; одночасно з циклоспори= 085;ом, дозу препарату Превиміс слід зменшити до 2= 40 мг один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Фарм= ;акологічні властивост= 110;. Фармакодин= 072;міка»<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>).

Частий моніторинг концентрац= 110;ї циклоспори= 085;у в цільній крові слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а т= акож при припиненні застосуван= 085;я препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу циклоспори= 085;у^#.

циклос= порин (200 мг разова доза) / летермовір (2= 40 мг на добу)

↑ летермовір

AUC 2,11 (1,97, 2,26)

C_max 1,48 (1,33, 1,65)

(інгібу= ;вання OATP1B1/3)

мікофе= нолат мофетил (1 г разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ мікофеноло= 074;а кислота

AUC 1,08 (0,97, 1,20)

C_max 0,96 (0,82, 1,12)

↔ летермовір

AUC 1,18 (1,04, 1,32)

C_max 1,11 (0,92, 1,34)

Корекц= ія дози не потрібна.

сиролі= мус ^‡

(2 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↑ сиролімус

AUC 3,40 (3,01, 3,85)

C_max2,76 (2,48, 3,06)

(інгібу= ;вання CYP3A)

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↔ летермовір

Рекоме= ндується часто контролюва= 090;и концентрац= 110;ю сиролімусу у цільній крові під ча&= #1089; лікування, при зміні способу введення, а т= акож при припиненні застосуван= 085;я препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу сиролімусу#.

Частий моніторинг концентрац= 110;ї сиролімусу рекомендує= 090;ься проводити на початку а&= #1073;о при припиненні одночасног= 086; застосуван= 085;я циклоспори= 085;у з лікарським засобом Пре&#= 1074;иміс.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом слід ознайомити= 089;ь з інструкціє= 102; на сиролімус, щоб отримат&#= 1080; конкретні рекомендац= 110;ї щодо застосуван= 085;я сиролімусу з циклоспори= 085;ом.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом підвищення концентрац= 110;й сиролімусу може бути більшим, ніж при застосуван= 085;і тільки препарату Превиміс.

такрол= імус (5 мг разова доза) / летермовір (4= 80 мг на добу)

↑ такролімус

AUC 2,42 (2,04, 2,88)

C_max 1,57 (1,32, 1,86)

(інгібу= ;вання CYP3A)

Частий моніторинг концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній крові слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а т= акож при припиненні застосуван= 085;я препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу такролімус= 091;^#.

такрол= імус (5 мг разова доза) / летермовір (80 мг двічі на добу)

↔ летермовір

AUC 1,02 (0,97, 1,07)

C_max 0,92 (0,84, 1,00)

Пе&#= 1088;оральні контрацепт= 080;ви

етиніл= естрадіол<= /span>

(0,03 мг) / левоноргес= 090;рел^‡=

(0,15 мг) разова доза / летермовір (4= 80 мг на добу)

↔ етинілестр= 072;діол

AUC 1,42 (1,32, 1,52)

C_max 0,89 (0,83, 0,96)

↔ левоноргес= 090;рел

AUC 1,36 (1,30, 1,43)

C_max 0,95 (0,86, 1,04)

Корекц= ія дози не потрібна.

Інші пероральні стероїдні контрацепт= 080;ви системної дії

Ризик ↓ стероїдних контрацепт= 080;вів

Летерм= овір може знижувати концентрац= 110;ю інших пероральни= 093; стероїдних контрацепт= 080;вів у плазмі крові, тим самим впливаючи н&#= 1072; їхню ефективніс= 090;ь. Для забезпечен= 085;я адекватног= 086; контрацепт= 080;вного ефекту перорально= 075;о контрацепт= 080;ву слід вибирати препарати, що містять етинілестр= 072;діол та левонорг&#= 1077;стрел.

= Антиді= абетичні препарати

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>ре&#= 1087;аглінід

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Вз&#= 1072;ємодія не вивчалась.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Оч&#= 1110;кується:

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>↑ або ↓ репаглінід= 091;

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>(ін&= #1076;укція CYP2C8, інгібуванн= 103; CYP2C8 та OATP1B)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ле&#= 1090;ермовір може збільшуват= 080; або зменшув&#= 1072;ти плазмові концентрац= 110;ї репаглінід= 091; (чистий ефект невідомий).

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Од&#= 1085;очасне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Пр&#= 1080; одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс з циклоспори= 085;ом, як очікується, концентрац= 110;я репаглінід= 091; в плазмі крові збіль&#= 1096;иться через додаткове інгібуванн= 103; OATP1B циклоспори= 085;ом. Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я^#.

глібур= ид

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↑ глібурид

(інгібу= ;вання OATP1B1/3 інгібуванн= 103; CYP3A, індукція CYP2C9)

Летерм= овір може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації глібуриду.

Частий моніторинг концентрац= 110;ї глюкози рек&#= 1086;мендується проводити в перші 2 тижні після початку або закінчення застосуван= 085;я летермовір= 091;, а також після зміни способу зас&#= 1090;осування летермовір= 091;. При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс з циклоспори= 085;ом ознайомтес= 100; також з інструкціє= 102; на глібурид для отримання конкретних &#= 1088;екомендаці= й щодо дозування.

Пр&#= 1086;тиепілепти= чні препарати (див. також за= ;гальну інформацію)

карбам= азепін,=

феноба= рбітал<= /p>

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

Карбам= азепін або фенобарбіт= 072;л можуть зниж&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї летермовір= 091;.

Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та карбамазеп= 110;ну або фенобарбіт= 072;лу.

феніто= їн

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ летермовір

(індукц= ;ія P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

↓ фенітоїн

(індукц= ;ія CYP2C9/19)

Феніто= їн може зменшити концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові.

Летерм= овір може знижувати плазмові концентрац= 110;ї фенітоїну.

Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та фенітоїну.

Ан&#= 1090;икоагулянт= и для перорально= 075;о застосуван= 085;я

варфар= ин

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ варфарин

(індукц= ;ія CYP2C9)

Летерм= овір може зменшити плазмові концентрац= 110;ї варфарину.

Слід проводити частий моніторинг міжнародно= 075;о нормалізов= 072;ного співвіднош= 077;ння (INR) при одночасном= 091; застосуван= 085;і варфарину т&#= 1072; препарату Превиміс^#.

Рекоме= ндується проводити моніторинг у перші 2 тижні після початку або закінчення застосуван= 085;я летермовір= 091;, а також після зміни способу застосуван= 085;я летермовір= 091; або зміни імунодепре= 089;анта.

дабіга= тран

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ дабігатран

(індукц= ;ія кишкового P‑&= #1075;лікопротеї= ;ну)

Летерм= овір може зменшити концентрац= 110;ю в плазмі крові та ефективніс= 090;ь дабігатран= 091;. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я через ризик зниження ефективнос= 090;і дабігатран= 091;.

При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату П&#= 1088;евиміс із циклоспори= 085;ом дабігатран протипоказ= 072;ний.

Се&#= 1076;ативні препарати

мідазо= лам (1 мг разова доза внутрішньо= 074;енно) / летермовір = (240 мг один раз на добу перорально) <= o:p>

мідазо= лам (2 мг разова доза перорально) / летермовір (2= 40 мг 1 раз на добу перорально)

↑ мідазолам

внутрі= шньовенно:=

AUC 1,47 (1,37, 1,58)

C_max 1,05 (0,94, 1,17)

перора= льно:

AUC 2,25 (2,04, 2,48)

C_max 1,72 (1,55, 1,92)

(інгібу= ;вання CYP3A)

Під час одночасног= 086; прийому препарату Превиміс та мідазоламу слід здійснюват= 080; пильний клінічний моніторинг пригніченн= 103; дихання та/або тривалої седації. Слід врахов&#= 1091;вати корекцію дози мідазоламу#. Підвищення концентрац= 110;ї мідазоламу в плазмі крові може бути більшим при перо = 88;альному застосуван= 085;і мідазоламу з летермові&#= 1088;ом у клінічній дозі, ніж у досліджува= 085;ій дозі.

= Опіоїд= ні агоністи

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Пр&#= 1080;клади: альфентані= 083;, фентаніл

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Вз&#= 1072;ємодія не вивчалась.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Оч&#= 1110;кується:

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>↑ CYP3A метаболізо= 074;аних опіоїдів

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>(ін&= #1075;ібування CYP3A)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Пі&#= 1076; час одночасног= 086; застосуван= 085;я рекомендує= 090;ься ретельно спостеріга= 090;и за розвитко&#= 1084; побічних реакцій, пов’язаних з цими лікар&= #1089;ькими засобами. Може бути потрібне ко&#= 1088;игування дози опіоїдів, що метаболізу= 102;ться CYP3A^# (див. розділ «Особливо&#= 1089;ті застосуван= 085;я»).

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ре&#= 1082;омендуєтьс= я також моніторинг у разі зміни способу застосуван= 085;я. При одночасном= 091; застосуван= 085;і препарату Превиміс із циклоспори= 085;ом може бути більш вираженим збільшення плазмових концентрац= 110;й опіоїдів, що метаболізу= 102;ться CYP3A. Під час одночасног= 086; застосуван= 085;я препарату Превиміс з циклоспори= 085;ом та альфентані= 083;ом або фентані&#= 1083;ом слід проводити пильний клінічний моніторинг стосовно пригніченн= 103; дихання та/а&= #1073;о тривалої седації. Слід ознайомити= 089;я з відповідн&#= 1086;ю інформаціє= 102; в інструкції (див. розділ «Особ&= #1083;ивості застосуван= 085;я»).

Ан&#= 1090;иаритмічні препарати

аміода= рон

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↑ аміодарон

(перева= ;жно інгібуванн= 103; CYP3A та інгібуванн= 103; або індукція CYP2C8)

Летерм= овір може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації аміодарону. <= o:p>

Під час одночасног= 086; застосуван= 085;я рекомендує= 090;ься ретельний моніторинг побічних ре&#= 1072;кцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям аміодарону. Контроль концентрац= 110;ї аміодарону слід проводити регулярно, коли аміодарон призначаєт= 100;ся одночасно з препаратом &#= 1055;ревиміс^#.

хініди= н

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↑ хінідин

(інгібу= ;вання CYP3A)

Летерм= овір може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації хінідину.

Під час застосуван= 085;я препарату Превиміс з хінідином слід проводити пильний клінічний моніторинг. Слід ознайомити= 089;я з відповідн&#= 1086;ю інформаціє= 102; в інструкції#.

= Серцев= о-судинні препарати

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>ди&#= 1075;оксин^‡

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>(0,5 м = 75; разова доза) / летермовір (2= 40 мг двічі на добу)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>↔ дигоксин

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>AUC 0,88 (0,80, 0,96)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>C_max = 0,75 (0,63, 0,89)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>(ін&= #1076;укція P‑глікопрот&#= 1077;їну)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ко&#= 1088;екція дози не потрібна.

Ін&#= 1075;ібітори протонної помпи

омепра= зол

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ омепразол

(індукц= ;ія CYP2C19)

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↔ летермовір

Летерм= овір може знижувати плазмові концентрац= 110;ї субстратів CYP2C19.

Може бути потрібний клінічний моніторинг та корекція дози.

пантоп= разол

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↓ пантопразо= 083;

(ймовір= ;но, через індукцію CYP2C19)

Взаємо= дія не вивчалась.

Очікує= ться:

↔ летермовір

Летерм= овір може знижувати плазмові концентрац= 110;ї субстратів CYP2C19.

Може бути потрібний клінічний моніторинг та корекція дози.

= Препар= ати, що стимулюють пробудженн= 103;

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>мо&#= 1076;афініл

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Вз&#= 1072;ємодія не вивчалась.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Оч&#= 1110;кується:

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>↓ летермовір

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>(ін&= #1076;укція P‑глікопрот&#= 1077;їну/UGT)

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Мо&#= 1076;афініл може знижувати концентрац= 110;ю летермовір= 091; в плазмі крові.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Не рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я препарату Превиміс та модафінілу.

* Ця таблиця не включає всі дані.

^†<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> ↓ – зменшення, ↑ – збільшення, ↔ – відсутніст= 100; клінічно значимих змін.

^‡<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> Однобічне дослідженн= 103; взаємодії, в якому оціню&#= 1108;ться вплив летермовір= 091; на супутній лікарський засіб.

^§<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> Ці дані стосуються впливу рифампіцин= 091; на летермов&#= 1110;р через 24 години після застосуван= 085;я останньої дози рифампіцин= 091;.

^#<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> Ознайомтес= 100; з відповідно= 102; інформаціє= 102; в інструкці&#= 1111; для медичного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу.

Діти<= /u>

Дослідженн= ;я взаємодії проводили лише у дорос= 083;их.

<= /span>

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Мо = 85;іторинг ДНК ЦМВ у реципієнтіk= 4; ТГСК

У фазі 3 дослідженнn= 3; (P001) безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я летермовірm= 1; встановленk= 2; для ТГСК пац= 110;єнтів із негативним результатоl= 4; тесту на ДНК ЦМВ до початку профілактиl= 2;и. ДНК ЦМВ контролюваl= 3;и щотижня до 14-го тижня після трансплантk= 2;ції, а потім два рази на тиждень до 24-го тижня. У випадках клінічно значущої ДНК-емії ЦМВ або захворюванl= 5;я на ЦМВ профі= 083;актику летермовірl= 6;м припиняли і проводили стандартну превентивнm= 1; терапію = (ПET) або розпочиналl= 0; лікування. У пацієнтів, у яких була розпочата профілактиl= 2;а летермовірl= 6;м, а згодом визнано позитивним тест ДНК ЦМВ, профілактиl= 2;у можна продовжуваm= 0;и, якщо не було відповідноl= 9;ті критеріям ПET (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Ризик в&= #1080;никнення побічних реакцій або зменшення терапевтичl= 5;ого ефекту внаслідок взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я препарату Превиміс та певних лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; відомих або потенційно значущих взаємодій, а деякі з них можуть призвести д = 86;:

·      =    к= 083;інічно значущих побічних реакцій вна = 89;лідок збільшення експозиції супутніх лікарських засобів або летермовірm= 1;;

·      =    з= 085;ачного зниження концентрацo= 0;ї супутнього лікарськогl= 6; засобу у плазмі кров= 10;, що може призвести д = 86; зменшення терапевтичl= 5;ого ефекту супутнього лікарськогl= 6; засобу.

Див. таб= лицю 6 щодо дій для попередженl= 5;я або регулюваннn= 3; відомих або потенційно значущих взаємодій л= 10;карських засобів, включаючи рекомендацo= 0;ї щодо дозування (див. розділи <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>«Прот= 080;показання»<= /span> та «Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взаємо&#= 1076;ія з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Препар&#= 1072;т Превиміс слід обережно застосовувk= 2;ти з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є субстрата = 84;и CYP3A з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (наприклад, альфентаніl= 3;, фентаніл та хінідин), оскільки одночасне застосуванl= 5;я може призвести д = 86; збільшення концентрацo= 0;ї субстратів CYP3A у плазмі крові. Рекомендуєm= 0;ься ретельний моніторинг та/або корекція до = 79;и субстратів CYP3= A, що застосовуюm= 0;ься одночасно (див. розділ «<= /span>Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Як правило, рекомендуєm= 0;ься посилений моніторинг рівнів циклоспориl= 5;у, такролімусm= 1;, сиролімусу = 91; перші 2 тижні після початку та закінчення застосуванl= 5;я летермовірm= 1; (див. розділ «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), а також після зміни способу застосуванl= 5;я летермовірm= 1;.

Летерм&#= 1086;вір є помірним індуктором ферментів т = 72; транспортеl= 8;ів. Індукція може спричи = 85;ити зниження плазмових концентрацo= 0;й деяких метаболізоk= 4;аних та транспортоk= 4;аних лікарських засобів (див. розділ «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Тому для вориконазоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься проводити терапевтичl= 5;ий лікарський моніторинг. = 057;лід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я дабігатранm= 1; через ризик зниження його ефекти = 74;ності.

Летерм&#= 1086;вір може підвищуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, що транспортуn= 2;ться OATP1B1/3, таких як статини (див. розділ «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та табл&= #1080;цю 6).

Допомі&#= 1078;ні речовини<= /u>

Препар&#= 1072;т Превиміс мі = 89;тить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими = 89;танами непереносиl= 4;ості галактози, загальною недостатніl= 9;тю лактази або мальабсорбm= 4;ією глюкози-гал = 72;ктози не повинні приймати це = 81; препарат. Кожна таблетка, вкрита плів = 82;овою оболонкою, п= 086; 240 мг містить 4 мг лактози (у вигляді моногідратm= 1;). Це слід враховуватl= 0; при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу хворими на цукровий діабет.

Лікарс&#= 1100;кий засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; дозу, тобто практично вільний від натрію.

<= /p>
Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітн&#= 1110;сть

Немає даних про застосуванl= 5;я летермовірm= 1; вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Препар&#= 1072;т Превиміс не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вагітним та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють засоби контрацепцo= 0;ї.

Годува&#= 1085;ня груддю

Невідо&#= 1084;о, чи виводиться летермовір = 79; грудним молоком.

Наявні фармакодинk= 2;мічні/токси&#= 1082;ологічні дані щодо тварин показують, щ= 086; летермовір = 87;роникає у грудне мол= 086;ко.

Не можна виключати ризик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;.

Потріб&#= 1085;о прийняти рішення про припинення грудного вигодовуваl= 5;ня або припинення/ = 091;тримання від терапії препаратом Превиміс, беручи до уваги користь грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини т= 072; користь терапії для жінки.

Фертил&#= 1100;ність

Вплив на фертильнісm= 0;ь самок щурів не спостерігаk= 4;ся. Необоротна тестикулярl= 5;а токсичністn= 0; та погіршен = 85;я фертильносm= 0;і спостерігаl= 3;ись у самців щурів, але не спостерігаl= 3;ись у самців миш= 077;й та мавп.

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Препар&#= 1072;т Превиміс може незначною мірою вплив = 72;ти на здатніст= 00; керувати транспортнl= 0;ми засобами та корист&#= 1091;ватися іншими механізмамl= 0;. У деяких пацієнтів під час лікування препаратом Превиміс повідомлялl= 6;ся про втому та запаморочеl= 5;ня, що може вплинути на здатність пацієнта керувати автотранспl= 6;ртом та корl= 0;стуватися іншими механізмамl= 0; (див. розділ «Побі= 095;ні реакції»).

Сп&#= 1086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

&= #1055;репарат Превиміс повинен призначати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, які отримал = 80; алогенний трансплантk= 2;т гематопоетl= 0;чних стовбуровиm= 3; клітин або трансплантk= 2;т нирки.

&= #1057;посіб застосуванl= 5;я

Преп= ;арат Превиміс також випускаєтьl= 9;я у формі концентратm= 1; для розчину для інфузій (&#= 1087;о 240 мг).

Преп= ;арат Превиміс, таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, т= 072; концентрат для розчину = 076;ля інфузій, можна використовm= 1;вати як взаємоза = 84;інні препарати н = 72; вибір лікар= 03;, коригуваннn= 3; дози не потрібно.=

Реко= ;мендована доза препарату Превиміс ст = 72;новить 480 мг один раз на добу.

ТГСК

Заст= ;осування препарату Превиміс слід почина = 90;и після ТГСК. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс можна розпочати в день трансп = 83;антації та не пізніш= 077; 28 днів після Т= ГСК. Застосуванl= 5;я препарату Превиміс можна розпо = 95;ати до або після приживленнn= 3; трансплантk= 2;та. Профілактиl= 2;а препаратом Превиміс повинна тривати 100 днів після Т= 043;СК.

Трив= ;ала профілактиl= 2;а препаратом Превиміс понад 100 днів після ТГСК може бути корисною дл= 03; деяких пацієнтів з = 074;исоким ризиком пізньої реактиваціo= 1; ЦМВ (див. розділ «Фармакоl= 3;огічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»)= . Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Превиміс більше 200 днів у клінічних дослідженнn= 3;х не вивчалис= 00;.

Транспла&= #1085;тація нирки

Преп= ;арат Превиміс слід починати застосовувk= 2;ти у день трансплантk= 2;ції та не пізніш= 077; 7 днів після трансплантk= 2;ції нирки і прод= 086;вжувати протягом 200 днів після трансплантk= 2;ції.

Коригуванн= ;я дози

Якщо препарат Превиміс застосовуюm= 0;ь одночасно з циклоспориl= 5;ом, дозу препарату П = 88;евиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та &la= quo;Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Якщо застосуван= ня циклоспори= ну починаєтьс= я після початку лікування препаратом= Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу.

Якщо застосуван= ня циклоспори= ну припиняють після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід збільшити до 480 мг один раз на добу.

Якщо прийом циклоспори= ну тимчасово припиняють через високий рівень циклоспори= ну, коригуванн= я дози препарату Превиміс не= ; потрібно.

Пропущена доза

Пацієн&#= 1090;и мають бути проінформоk= 4;ані, що у разі пропуску пр = 80;йому дози препарату Превиміс її слід прийня = 90;и якомога швидше. Якщо пацієнт не згадає про пропущену дозу до часу прийому наступної дози, пропущену д = 86;зу приймати не слід, а повернутисn= 3; до звичайно = 75;о графіка застосуванl= 5;я препарату. Н= 077; слід подвоювати наступну дозу або зас= 090;осовувати більшу дозу, ніж призначена.

Окремі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти літнього ві = 82;у

Не потрібно коригувати дозу препарату П = 88;евиміс залежно від віку пацієнта (див. розділи «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу препарату П = 88;евиміс залежно від порушення функції печінки від легкого (кла= 089; А за шкалою Ч&#= 1072;йлда – П’ю) до помірного (клас В за шка&= #1083;ою Чайлда – П’ю) ступеня тяжкості. Препарат Превиміс не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за шкалою Ч&#= 1072;йлда – П’ю) (див. розділ «Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Сумісне порушення функції печінки та нирок

Препар&#= 1072;т Превиміс не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з = 087;омірним порушенням функції печінки у поєднанні з = 087;омірним чи тяжким по= 088;ушенням функції нирок (див. розділ «Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Порушеl= 5;ня функції нирок

Не рекомендуєm= 0;ься коригувати дозу препар = 72;ту Превиміс дл= 03; пацієнтів з = 083;егким, помірним аб = 86; тяжким порушенням функції нирок. Немає рекомендацo= 0;й стосовно дози для пац= 110;єнтів із кінцевою стадією захворюванl= 5;я нирок (КСЗН) та з/без проведення діалізу. Ефе= 082;тивність та безпека н= 077; продемонстl= 8;овані для пацієнтів і = 79; КСЗН.

Спосіб застосуванl= 5;я

&= #1044;ля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

&= #1058;аблетку слід ковтат = 80; цілою та приймати не = 79;алежно від прийому їжі. Таблетк= 091; не можна ділити, подрібнюваm= 0;и або розжовуватl= 0;.

Діти.

Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Превиміс пацієнтам віком до 18 років не встановленo= 0;.

Дані відсутні (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Передоз = 91;вання.

Немає досвіду передозуваl= 5;ня препаратом Превиміс лю = 76;ей. Під час 1 фази клінічних досліджень 86 здорових добровольцo= 0;в отримували препарат Пр = 77;виміс в дозах від 720 мг/добу до 1440 мг/добу прот= 103;гом 14 днів. Профіль побічних реакцій був = 087;одібним до профілю при застосуванl= 5;і клінічної дози 480 мг/добу= ;. Не існує специфічноk= 5;о антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні препаратом = 55;ревиміс. У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься спостерігаm= 0;и за розвитко = 84; побічних ре = 72;кцій та розпочат = 80; відповідне симптоматиm= 5;не лікування.

Невідо&#= 1084;о, чи призведе діаліз до значущого в = 80;ведення препарату Превиміс із системного кровообігу.

Побічн= 10; реакції.

Коротк&#= 1072; характерисm= 0;ика профілю безпеки

Оцінка безпеки застосуванl= 5;я препарату П = 88;евиміс ґрунтувалаl= 9;ь на трьох клінічних дослідженнn= 3;х фази 3.

ТГ = 57;К

У дослідженнo= 0; P001 за участю 565 реципієнтіk= 4; ТГСК, які отримували препарат Превиміс аб = 86; плацебо до 14-го тижня після транс = 87;лантації та за якими спостерігаl= 3;и стосовно безпеки до 24-го тижня після трансплантk= 2;ції (див. розділ «<= /span>Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

По = 73;ічні реакції, про які найчастіше повідомлялl= 6;сь та які виникали принаймні у 1 % пацієнтів групи препарату Превиміс і з більшою частотою, ні= 078; при застосуванl= 5;і плацебо: нуд= 086;та (7,2 %), діарея (2,4 %) та блювання (1,9 %).

Найчас&#= 1090;іше повідомлялl= 6;ся про такі побічні реакції, що призвели до припинення застосуванl= 5;я препарату Превиміс: нудота (1,6 %), блю&#= 1074;ання (0,8 %) та біль у животі (0,5 %).

У дослідженнo= 0; P040 218 реципієнтіk= 4; ТГСК отриму = 74;али лікарський засіб Превиміс аб = 86; плацебо з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після Т&#= 1043;СК і перебувал = 80; під наглядо = 84; щодо безпек = 80; до 48-го тижня після ТГСК (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»). Побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся, відповідалl= 0; профілю безпеки препарату П = 88;евиміс, охарактериk= 9;ованому в досліджен = 85;і P001.

Трансплант= ;ація нирки

У дослідженнo= 0; P002 292 реципієнт= 080; трансплантk= 2;та нирки отримували препарат Превиміс до 28-го тижня (~200 днів) після трансплантk= 2;ції (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Табл= ;иця побічних реакцій

Нижч= ;езазначені побічні реакції спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, які отримували препарат Превиміс у клінічних дослідженнn= 3;х. Побічні реакції наведено за класами систем орга = 85;ів та частотою. Частота визначена т = 72;ким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10= ), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/= 10 000 до < 1/1 000) або дуже рідко (< 1/10000).

Табl= 3;иця 7

Побічн&#= 1110; реакції, що виникали пр = 80; застосуванl= 5;і препарату Превиміс<= /b>

Частот= а

Побічн= і реакції

Порушення з боку імунної системи

неч= 072;сто

гіп= 077;рчутливіст&= #1100;

Порушення з боку обміну речовин і харчування

неч= 072;сто

зни= 078;ення апетиту

Порушення з боку нервової системи

неч= 072;сто

дис= 075;евзія, головний біль

Порушення з боку органів слуху та лабіринту

неч= 072;сто

вер= 090;иго

Порушення з боку травної системи

час= 090;о

нуд= 086;та, діарея, блювання

неч= 072;сто

абд= 086;мінальний біль

Порушення з боку гепатобілі= 072;рної системи

неч= 072;сто

під= 074;ищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ

Порушен&#= 1085;я з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

неч= 072;сто

спа= 079;ми у м’язах

Порушення з боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

неч= 072;сто

під= 074;ищення рівня креатиніну крові

Загальні порушення

неч= 072;сто

вто= 084;а, периферичн= 080;й набряк

Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Важлив= о звітувати про підозрюванo= 0; побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу. Це дає змогу й надалі контролюваm= 0;и співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу. Кваліфіковk= 2;них працівникіk= 4; у галузі охорони здоров’= я просять повідомлятl= 0; про всі випа= 076;ки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та п= 088;о відсутністn= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу = через автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;.

3 роки.

=

Умови зберігання.

Зб= 077;рігати при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від = 074;ологи. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

=

Упаl= 2;овка.

4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці.

Категор= 10;я відпуску.=

За рецептом.=

=

Виробни = 82;.

Ор= 075;анон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

=

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Ін= 076;устрієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-&#= 1041;ерг, Бельгія/

Industriepark 30,= 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

=

Ва= 072;рдервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/

Waarderweg 39, 20= 31 BN Haarlem, the Netherlands.

=

=

По&#= 1082;азник	Ле&#= 1090;ермовір (N =3D = ;325) n (%)=	Пл&#= 1072;цебо (N =3D = ;170) n (%)=
Пер= 074;инна кінцева точка ефективнос= 090;і (співвіднош&#= 1077;ння пацієнтів з &= #1085;еефективні= ;стю профілакти= 082;и на тиждень 24)=	122 (37,5)<= /o:p>	103 (60,6)<= /o:p>
= При= 095;ини неефективн= 086;сті^†
Клі= 085;ічно значуща ЦМВІ	57 (17,5)	71 (41,8)
ЦМ&#= 1042; ДНК-емія, що вимагає превентивн= 086;го лікування проти ЦМВ	52 (16,0)	68 (40,0)
ЦМ&#= 1042;-захворюван= ;ня органа-міше&#= 1085;і	5 (1,5)	3 (1,8)
При= 087;инили участь у дослідженн= 110;	56 (17,2)	27 (15,9)
Нем= 072;є даних щодо результату	9 (2,8)	5 (2,9)
= Різ= 085;иця у лікуванні, = з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір – плацебо)^§
Різ= 085;иця (95 % ДІ)	-23,5 (-32,5, -1= 4,6)
р-зн&#= 1072;чення	< 0,0001=
^†Ка&#= 1090;егорії неефективн= 086;сті взаємовикл= 102;чні та засновані на ієрархії категорій у зазначеном= 091; порядку. ^§ 95 % Д= 030; та p-значення для різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрахован= 110; з використан= 085;ям методу Мантеля – Хе&= #1085;зеля, з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, з різницею, зваженою на середнє гармонійне розміру зразка для кожної групи (високий або низький ризик). Для декларуван= 085;я статистичн= 086;ї значущості було використан= 086; однобічне р&#= 8209;значення ≤ 0,0249. FAS – пl= 6;пуляція для повного аналізу; FAS включає ран&#= 1076;омізованих пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу досліджува= 085;ого препарату, та виключає пацієнтів з виявленою ДНК ЦМВ на початковом= 091; рівні. Підхід до обробки пок&#= 1072;зників: незавершен= 085;я =3D неефективн= 110;сть (NC =3D F). При підході NC =3D F = 03;к неефективн= 110;сть визначали р&#= 1077;зультати учасників із клінічно значущою ЦМВІ, які передчасно припинили дослідженн= 103; чи у яких бул= и відсутні результати візиту після транс&#= 1087;лантації на тиждень 24. N – кількість учасників у кожній групі лікув&#= 1072;ння. n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії. При= 084;ітка: Частка пацієнтів з виявленою вірусною ДНК ЦМВ в 1-й день, у яких розвинулас= 100; клінічно значуща ЦМВ&#= 1030;, у групі летермовір= 091; становила 64,6 = ;% (31/48) порівняно з 90,9 % (20/22) у групі плацебо до 24-го тижня після ТГСК. Розрахунко= 074;а різниця (95 % Дg= 0; для різниці) становила -26,1&nbs= p;% (-45,9 %, -6,3 %) з номінальни= 084; однобічним значенням p &l= t; 0,0048.

Кі&#= 1083;ькість пацієнтів з ризиком
	Лет= 077;рмовір	325	270	212
	Пла= 094;ебо	170	85	70

Пока= ;зник	Летермовір= ; (~ 200 днів летермовір= 091;) (N =3D 144) n (%)	Плац= ;ебо (~ 100 днів летермовір= 091;) (N =3D 74) n (%)
Неефект&#= 1080;вність*	4 (2,8)	14 (18,9)=
К&= #1083;інічно значуща ЦМВІ через 28 тижнів^†	2 (1,4)	13 (17,6)
П&= #1086;чаток ПЕТ на основі задокумент= 086;ваної віремії ЦМВ	1 (0,7)	11 (14,9)<= o:p>
Ц&= #1052;В-захворювk= 2;ння органу-міше&#= 1085;і	1 (0,7)	2 (2,7)
До&= #1089;троково припинили участь у дослідженн= 110; з ЦМВ-віремі&= #1108;ю до 28 тижня	2 (1,4)	1 (1,4)
Рі&= #1079;ниця у лікуванні, з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір (~ 200 днів летермовір= 091;) – = плацебо (~ 100 днів летермовір= 091;))^‡
Рі&= #1079;ниця (95 % ДI)	-16,1 (-25,8, -6,5) 0,0005
p-значення
* Категорії неефективн= 086;сті взаємовикл= 102;чні та засновані на ієрархії категорій у зазначеном= 091; порядку. † Клінічно значуща ЦМВІ визначалас= 103; як ЦМВ-захво&= #1088;ювання органа-міше&#= 1085;і (доведене або ймовірне) або початок &= #1055;ЕТ на основі задокумент= 086;ваної ЦМВ-віремії та клінічного стану пацієнта. ‡ 95 % ДІ та р-значення різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрах&#= 1086;вані з використан= 085;ям методу Мантеля – Хензеля з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, при цьому різниця розраховув= 072;лась як середнє гармонійне значення розміру вибірки кожної групи для кожної страти (гаплоідент&#= 1080;чний донор – так чи ні). Для декларуван= 085;я статистичн= 086;ї значущості було використан= 086; одно= 073;ічне р-значення ≤ 0,0249. Підхід до обробки відсутніх значень: Підхід спостережу= 074;аної неефективн= 086;сті (OF). При застос= 091;ванні підходу OF неефективн= 110;стю вважали рез&#= 1091;льтати у всіх суб’єктів, у яких розвинулас= 103; клінічно значуща ЦМВІ або які передчасно припинили участь у дослідженн= 110; з ЦМВ-віреміє&#= 1102; у період з 14-г = 86; тижня (~ 100 днів) до 28-го тижня (~ 2= 00 днів) після ТГСК. N n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії.<= /o:p>

Пара= ;метр	Летермовір= ; (N =3D 289) n (%)	Валганцикл= ;овір (N =3D 297) n (%)
*ЦМ&= #1042;-захворюваl= 5;ня через 52 тижні= ;**	30 (10,4)	35 (11,8)
Рі&= #1079;ниця у лікуванні з урахування= 084; стратифіка= 094;ії (летермовір–валганцикл= ;овір)^† Рі&= #1079;ниця (95 % ДI)	-1,4 (-6,5, 3,8)^‡
* Випадки ЦМВ-захворю&#= 1074;ання, підтвердже= 085;і незалежною експертною комісією. † 95 % ДІ для різниці в лікуванні у відсотках відповіді були розрах&#= 1086;вані з використан= 085;ям методу Мантеля – Хензеля з урахування= 084; стратифіка= 094;ії, при цьому різниця розраховув= 072;лась як середнє гармонійне значення вибірки кожної груп&#= 1080; для кожної страти (використан&#= 1085;я/невикорис= ;тання високоцито= 083;ітичної, антилімфоц= 080;тарної імунотерап= 110;ї під час індукції). ‡ З огляду на межу не меншої ефективнос= 090;і в 10 % летермовір має не меншу ефективніс= 090;ь порівняно з валганцикл= 086;віром. Підхід до обробки відсутніх значень: Підхід спостережу= 074;аної неефективн= 086;сті (OF). При застос= 091;ванні підходу OF результат у учасників, які п&#= 1077;редчасно припинили участь у дослідженн= 110; з будь-якої причини, не вважається неефективн= 110;стю. Примітка: Учасники, рандомізов= 072;ні до групи летермовір= 091;, отримували ацикловір для профіла&#= 1082;тики вірусу простого герпесу та в&= #1110;тряної віспи. Учасники, рандомізов= 072;ні до групи валганцикл= 086;віру, отримували плацебо до ацикловіру. N кількість учасників у кожній групі лікув&#= 1072;ння. n (%) – кількість (відсоток) учасників у кожній підк&#= 1072;тегорії.<= /o:p>

Схе= 084;а лікування	Сер= 077;днє значення (90 % інтервал прогнозува= 085;ня)*
480 мг перорально, без циклоспори= 085;у	34 400 (16 900, 73 700)
480 мг внутрішньо= 074;енно, без циклоспори= 085;у	100 000 (65 300, 148 000)
240 мг перорально, з циклоспори= 085;ом	60 800 (28 700, 122 000)
240 мг внутрішньо= 074;енно, з циклоспори= 085;ом	70 300 (46 200, 106 000)
* Популяційн= 110; прогнози за результата= 084;и аналізу популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу з використан= 085;ям даних фази 3.<= /o:p>

Схема лікування	Середн= є значення (90 % інтервал прогнозува= 085;ня)*
480 мг перорально, без циклоспори= 085;у	62 200 (28 900, 145 000)
240 мг перорально, з циклоспори= 085;ом	57 700 (26 900, 135 000)
* Середні значення та 9= 0 % інтервали прогнозува= 085;ня засновані на моделюванн= 110; з використа&#= 1085;ням популяційн= 086;ї фармакокін= 077;тичної моделі фази 3 з міжіндивід= 091;альною варіабельн= 110;стю. Пр&= #1080;мітка: Фармакокін= 077;тику летермовір= 091; після внутрішньо= 074;енного введення у реципієнті= 074; трансплант= 072;та нирки не досліджува= 083;и, однак прогнозова= 085;ий показник AUC після внутр&#= 1110;шньовенног= о введення подібний до модельного прогнозова= 085;ого показника AUC після внутр&#= 1110;шньовенног= о введення у реципієнті= 074; ТГСК (таблиця 4).<= /p>

Частот= а	Побічн= і реакції
Порушення з боку імунної системи
неч= 072;сто	гіп= 077;рчутливіст&= #1100;
Порушення з боку обміну речовин і харчування
неч= 072;сто	зни= 078;ення апетиту
Порушення з боку нервової системи
неч= 072;сто	дис= 075;евзія, головний біль
Порушення з боку органів слуху та лабіринту
неч= 072;сто	вер= 090;иго
Порушення з боку травної системи
час= 090;о	нуд= 086;та, діарея, блювання
неч= 072;сто	абд= 086;мінальний біль
Порушення з боку гепатобілі= 072;рної системи
неч= 072;сто	під= 074;ищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ
Порушен&#= 1085;я з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини
неч= 072;сто	спа= 079;ми у м’язах
Порушення з боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи
неч= 072;сто	під= 074;ищення рівня креатиніну крові
Загальні порушення
неч= 072;сто	вто= 084;а, периферичн= 080;й набряк