ІНСТРУКЦІЯ <= o:p>

для медичного застосування лікарського засобу

Темозоломід Аккорд

(Temozolomide Accord)

Склад:

діюча речови= на: темозоломід;

1 капсула містить 20 мг, 100 м= г, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

обол= онка капсули по 20 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172);

обол= онка капсули по 100 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172);

обол= онка капсули по 140 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), FD&C Blue 2 (Е 132);

обол= онка капсули по 180 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)= ;

обол= онка капсули по 250 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171);

склад чорного чорнила для нанесення надпису на кришці та корпусі капсули: шелак, дегідратований спирт, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:~~<= /span>~~

капсули по 20 мг: тверді желатинові капсули розміру «5» з написом «TMZ= » на кришечці жовтого кольору і «20» на корпусі білого кольору, що містять порош= ок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули розміру «3» з написом «TM= Z» на кришечці рожевого кольору і «100» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 140 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TM= Z» на прозорій кришечці блакитного кольору і «140» на корпусі білого кольору, = що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 180 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TM= Z» на кришечці темно-червоного кольору і «180» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 250 мг: тверді желатинові капсули розміру «0» з написом «TM= Z» на кришечці білого кольору і «250» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору.

Фармакотерап= евтична група.

Анти= неопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

Фармакологіч= ні властивості.

Фармакодинам= іка.

Темозоломід = – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІ= К). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед алкілуванням ДНК у положенні О⁶ і N⁷гуаніну. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів МТІК. МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинт= езу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, імовірно, є активн= им алкілуючим видом. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК станови= ть приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник періоду напіввиведення (t_1/2)МТІК був подібний до показ= ника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій чер= ез 20 хвилин після прийому дози (середній час – від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення= ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози становило 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темоз= оломід демонструє слабке зв’язування з білками крові (від 10 % до 20 %), тому не очікується його взаємодії з речовинами, які високою мірою зв’язуються з біл= ками крові.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклін= ічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в спинномозкову рідину (СМР). В одного пацієнта було підтверджено = наявність препарату в СМР; експозиція у СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, становила приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. t_1/=
2 темозоломіду з плазми крові становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ^14<=
/span>С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді зі сечею упродо= вж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.<= o:p>

Концентра= ції у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та t_1/2 не залежать = від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності пацієнта. В окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як= у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза= для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, у комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

<= /o:p>

Протипоказан= ня.

Темозоломід^{протипоказаний
пацієнтам, які мають підвищену чутливість до діючої речовини чи до інших ко=
мпонентів
препарату або до дакарбазину; пацієнтам із тяжкою формою мієлосупресії.}

Особливі заходи безпеки.

Капсули не слід відкривати. При пошкодженні капсули потрібно уникати контакту її вмісту зі шкірою або слизовими оболонками. При потраплянні препарату Темозоломід Аккорд на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити це місце водою з милом.=

Пацієнти повинні тримати капсули у місці, недоступному для дітей, бажа= но в шафі з замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.=

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно = до локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводили лише з участю дорослих пацієнтів.

Застосування темозоломіду з ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту – МТІ= К.

Застосування темозоломіду під час вживання їжі призводило до зниження= C_max на 33 % і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9 %. Оскільки не мож= на виключати, що зміна показника C_max є клінічно значущою, не слід приймати препарат Темозоломід Аккорд під час вживання їжі.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів гістамінових Н₂-рецепторів або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричиняв слабковиражене,= але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Досліджень з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводили. Проте, оскільки темозоломід не метаболізуєть= ся у печінці та демонструє слабке зв’язування з білками крові, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Застосування препарату Темозол= омід Аккордз іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити імовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит= В та цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розді= л «Побічні реакції»). <= /p>

Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомляли про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефалі= ту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмо= нії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профіл= актику пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику, поки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розв= итку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовувати при більш тривалій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, особли= во пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pne= umocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомляли про летальні випа= дки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломі= д, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомляли про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологі= чними ознаками гепатиту В (у тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта зі захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідо= м. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки на серед= ині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кож= ного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печ= інки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікуван= ня. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомляли про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієл= оїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються зі застосуванням темозоломіду, тому антиеметичну терапію можна проводити перед = або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. = Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і суворо рекомендується проводити протягом фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які застосовували темозоломід, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апласт= ичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед я= ких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темозоломід Аккорд такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів (АКН= ) ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³<= /span> 100 ´= 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на = 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після ц= ього дня та далі кожного тижня, поки АКН не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо АКН &l= t; 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м^{2 на
добу.}

Діти<= /i>. Немає клінічного досвіду застосування темозоломіду дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям старшого віку та підліткам дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) мають вищий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку, тому = слід з обережністю призначати лікарський засіб Темозоломід Аккорд пацієнтам літн= ього віку= .

Пацієнти жіночої статі. Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності протягом лікування темозоломідом та принаймні 6 місяців після його завершення.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повин= ні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на тлі лікування темозоломідом.<= /span>

Лактоза. Оскільки препарат Темозоломід Аккорд містить лактозу, його не слід приймати пацієнтам із рідкісними спадко= вими проблемами галактозної непереносимості, тотальному дефіциті лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Натрій. Цей лікарський зас= іб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на капсулу, тобто практично вільний від натрію.

<= /o:p>

Застосування= у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає даних про застосування темозоломіду вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на тваринах, які приймали дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та/або токсичності щодо плода. Тому лікарський засіб Т= емозоломід Аккорд не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час застосув= ання лікарського засобу Темозоломід Аккорд.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає темозоло= мід у грудне молоко, тому під час лікування препаратом Темозоломід Аккорд годув= ання груддю слід припинити.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції для запобігання вагітності під час застос= ування лікарського засобу Темозоломід Аккорд, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування.

Фертильність чоловіків. Темозоломід може чинити генотоксичну дію. Тому чолові= кам, які застосовують даний лікарський засіб, слід використовувати ефективні зас= оби контрацепції. Також не рекомендується планувати зачаття дитини протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози та звертатися за порадою = щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування через можливість необоротно= го безпліддя внаслідок терапії препаратом Темозоломід Аккорд.

<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом = або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та іншими механізмами може бути незначн= им чином порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливістю розвитку вто= ми та сонливості.

Спосіб застосування та дози. =

Препарат Темозоломід Аккорд повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно мо= жна проводити антиеметичну терапію.<= /o:p>

Темозоломід Аккорд, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в= той самий день.

Дорослі пацієнти з уперше виявленою мультиформною гліобластомою

Лікарський з= асіб Темозоломід Аккорд потрібно застосовувати у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводити 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза<= /span>

Лікарський засіб Темозоломід Аккордзастосов= увати перорально у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується, рішення про перерву або припинення застосування препарату Т= емозоломід Аккорд слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату Темозоломід Аккорд у зазначен= ій дозі може бути подовжено зі 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазначених умов:

–        АКН <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"MT Symbol";mso-ascii-font-= family: "Times New Roman";mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-= family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-char-typ= e: symbol;mso-symbol-font-family:"MT Symbol";mso-no-proof:yes'>³ 1,5 ´= 10⁹/л;

–        кількість тромбоцитів ³ 100 ´= 10⁹/л;

–        критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ І ступеня = (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування препарату Темоз= оломід Аккорд слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичнос= ті, згідно з таблицею 1.

Пере= ривання або повне припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд під час проведення комбінованої терапії (темозоломід + радіотерапія)

Таблиця 1

Токсичність

Переривання^а застосування темозоломіду<= /o:p>

Припинення

застосування темозоломіду<= /p>

АКН

³<= /span> 0,5 та < 1,5 ´ 10^9<=
/sup>/л

< 0,5 ´ 10^9<=
/sup>/л

Кількість тромбоцитів

³<= /span> 10 та < 100 ´ 10^9<=
/sup>/л

< 10 ´ 10^9<=
/sup>/л

КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеці= ї, нудоти та блювання)

КЗТ, ступінь ІІ

КЗТ, ступінь ІІІ або ІV

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-fam=
ily:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof:
yes'>а} Комбіновану фазу лікування (темозоломід + фокальна радіотерапія) можна продовжити п= ри наявності всіх нижчезазначених умов: АКН ³ 1,5 ´= 10⁹/л; кількість тромбоцитів ³ 100 ´= 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ І ступеня = (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотер= апії

Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування темозоломід + радіотерапія препарат Темозоломід Аккорд призначати для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерап= ія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза препарату Темозоломід Аккорд для цик= лу 2 підвищується до 200 мг/м²на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ ІІ ступеня (за винятком алопе= ції, нудоти та блювання), АКН ³ 1,5 = ´ 10⁹/л, кількість т= ромбоцитів ³ 100 ´= 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо дозу підвищували, препарат застосовувати у дозі 200 мг/м²на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час ад’ювантної терапії с= лід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування потрібно виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування темозоломіду слід проводити згідно з таблицею 3.

Рівні доз темозоломіду для монотерапії

Таблиця 2

Рівень дози

Доза (мг/м²/добу)

Примітка=

- 1

100

Зниження з причини попередньої токсичності

0

150

Доза під час циклу 1

1

200

Доза під час циклів 2-6 при відсутності токсичності<= o:p>

<= /o:p>

Зниж= ення дози або припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд під час монотерапії

Таблиця 3

Токсичність

Зниження дози препарату Темозоломід Аккорд на 1 рі= вень^а

Припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд

АКН

< 1,0 ´ 10^9<=
/sup>/л

див. посилання^b<= /p>

Кількість тромбоцитів

< 50 ´ 10^9<=
/sup>/л

див. посилання^b<= /p>

КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеці= ї, нудоти та блювання)

КЗТ ступінь ІІІ

КЗТ ступінь ІV

^{а Рівні дози темозоломіду зазначено в таблиці 2.}

^{b Препарат Темозоломід Аккорд слід припинити застосовувати, якщо
рівень дози – 1 (100 мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнят=
ною
токсичністю або якщо ступінь ІІІ негематологічної токсичності (за винятком
алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.<=
/span>}

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у доросли= х та дітей віком від 3 років<= /span>

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, я= ким раніше не проводили хіміотерапію, препарат Темозоломід Аккордпризначати 1 раз на добу = у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з = подальшою 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів= ; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.=

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і в пацієнтів з порушеннями функції печінки лег= кого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) = або з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушень функції печінки або з порушеннями функції нирок будь-якого ступеня, проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів віком= від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку= (віком від 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії = та тромбоцитопенії.

Діти.

Препарат Темозоломід Аккорд = призначати дітям віком від 3 років тільки д= ля лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування темозоломіду цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлен= і. Даних немає.

Передозуванн= я. =

Клінічно були оцінені дози 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, ал= е, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив 1 пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, поліорганної недостатності = та летального наслідку. Повідомляли про пацієнтів, які застосовували рекомендо= вані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) із розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжки= х та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження = та провести у разі необхідності підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Досвід з клінічних досліджень<= o:p>

У пацієнт= ів, які застосовували лікарський засіб Темозоломід Аккорд, найчастішими побічними реакціями були нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль, втома, судоми та ви= сипання. Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою «часто»; частота змін лабораторних показників ступеня 3 – 4 представлена пі= сля таблиці 4.

У пацієнт= ів із рецидивуючою або прогресуючою гліомою нудота (43 %) та блювання (36 %) були зазвичай 1 або 2 ступеня (0 – 5 випадків блювання протягом 24 годин) та минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання складала 4 %.

Перелік побічних реакцій наведено в таблиці 4.

Побічні реакції, про які повідомлялось у процесі клінічних досліджень та постмаркетингового застосування темозоломіду, наведено в таблиці 4. Ці побі= чні реакції класифіковано за класами систем органів та частотою. Частота визнач= ена як дуже часто (≥ 1/10); част= о (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рі= дко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000)= ; частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У межах кожної групи за част= отою побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

&nbs= p;

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували терапію темозоломідом=

Таблиця 4

Інфекції та інвазії<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-bidi-language:BO;mso-bidi-font-weight:bold;mso-no-proof:yes'>=
часто	інфекці= я, простий герпес, фарингіт¹, кандидоз ротової порожнини
нечасто=	опортун= істичні інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетичний менінгоенцефалі= т^§,інфекція цитомегаловірус= у, реактивація цитомегаловірусу, вірус гепатиту В^§, простий герпес, реактивація інфекцій, інфекція ран, гастроентерит²
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
нечасто=	мієлоди= спластичний синдром (МДС), вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейк= емію
Порушення з боку системи крові = та лімфатичної системи
часто	фебриль= на нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія=
нечасто=	тривала панцитопенія, апластична анемія^§, пацитопенія, петехії
Порушення з боку імунної системи=
часто	алергіч= ні реакції
нечасто=	анафіла= ксія
Порушення з боку ендокринної си= стеми=
часто	кушинго= їд³
нечасто=	нецукро= вий діабет=
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин
дуже ча= сто	анорекс= ія
часто	гіпергл= ікемія
нечасто=	гіпокал= іємія, підвищення рівня лужної фосфатази
Порушення з боку психіки= =
часто	ажитаці= я, амнезія, депресія, неспокій, розгубленість, безсоння
нечасто=	розлади поведінки, емоційна лабільність, галюцинації, апатія
Порушення з боку нервової систе= ми=
дуже ча= сто	судоми, геміпарез, афазія/дисфазія, головний біль
часто	атаксія, порушення рівноваги, когнітивні розлади, погіршення концентрації уваги, зниження рівня свідомості, запаморочення, гіпестезія, погіршення пам’яті, неврологічні розлади, нейропатія⁴, парестезія, сонливість, порушення мовлення, спотворення смаку, тремор
нечасто=	епілепт= ичний статус, геміплегія, екстрапірамідні розлади, паросмія, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади, порушення координації
Порушення з боку органів зору=
часто	геміано= пія, нечіткість зору, порушення зору⁵, дефект поля зору, диплопія, = біль в очах
нечасто=	зниження гостроти зору, сухість очей
Порушення з боку органів слуху<= /span>=
часто	глухота= ⁶, вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах⁷
нечасто=	погірше= ння слуху, гіперакузія, середній отит
Порушення з боку серця=
нечасто=	пальпіт= ація
Порушення з боку судинної систе= ми=
часто	кровови= лив, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія
нечасто=	кровови= лив у мозок, припливи крові, припливи жару
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
часто	пневмон= ія, задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекція верхніх відділів дихальних шл= яхів
нечасто=	респіра= торна недостатність^§,інтерстиціальний пневмоніт/пневмоні= т, фіброз легень, закладеність носа
Порушення з боку травної систем= и=
дуже ча= сто	діарея, запор, нудота, блювання
часто	стомати= т, біль у животі⁸, диспепсія, дисфагія
нечасто=	здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, геморой, сухість у = роті
Інфекції та інвазії<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-bidi-language:BO;mso-bidi-font-weight:bold;mso-no-proof:yes'>=
часто	інфекці= я, простий герпес, фарингіт¹, кандидоз ротової порожнини
нечасто=	опортун= істичні інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетичний менінгоенцефалі= т^§,інфекція цитомегаловірус= у, реактивація цитомегаловірусу, вірус гепатиту В^§, простий герпес, реактивація інфекцій, інфекція ран, гастроентерит²
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
нечасто=	мієлоди= спластичний синдром (МДС), вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейк= емію
Порушення з боку системи крові = та лімфатичної системи
часто	фебриль= на нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія=
нечасто=	тривала панцитопенія, апластична анемія^§, пацитопенія, петехії
Порушення з боку імунної системи=
часто	алергіч= ні реакції
нечасто=	анафіла= ксія
Порушення з боку ендокринної системи=
часто	кушинго= їд³
нечасто=	нецукро= вий діабет=
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин
дуже ча= сто	анорекс= ія
часто	гіпергл= ікемія
нечасто=	гіпокал= іємія, підвищення рівня лужної фосфатази
Порушення з боку психіки= =
часто	ажитаці= я, амнезія, депресія, неспокій, розгубленість, безсоння
нечасто=	розлади поведінки, емоційна лабільність, галюцинації, апатія
Порушення з боку нервової систе= ми=
дуже ча= сто	судоми, геміпарез, афазія/дисфазія, головний біль
часто	атаксія, порушення рівноваги, когнітивні розлади, погіршення концентрації уваги, з= ниження рівня свідомості, запаморочення, гіпестезія, погіршення пам’яті, невролог= ічні розлади, нейропатія⁴, парестезія, сонливість, порушення мовлен= ня, спотворення смаку, тремор
нечасто=	епілепт= ичний статус, геміплегія, екстрапірамідні розлади, паросмія, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади, порушення координації
Порушення з боку органів зору=
часто	геміано= пія, нечіткість зору, порушення зору⁵, дефект поля зору, диплопія, = біль в очах
нечасто=	зниження гостроти зору, сухість очей
Порушення з боку органів слуху<= /span>=
часто	глухота= ⁶, вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах⁷
нечасто=	погірше= ння слуху, гіперакузія, середній отит
Порушення з боку серця=
нечасто=	пальпіт= ація
Порушення з боку судинної систе= ми=
часто	кровови= лив, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія
нечасто=	кровови= лив у мозок, припливи крові, припливи жару
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
часто	пневмон= ія, задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекція верхніх відділів дихальних шл= яхів
нечасто=	респіра= торна недостатність^§,інтерстиціальний пневмоніт/пневмоні= т, фіброз легень, закладеність носа
Порушення з боку травної систем= и=
дуже ча= сто	діарея, запор, нудота, блювання
часто	стомати= т, біль у животі⁸, диспепсія, дисфагія
нечасто=	здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, геморой, сухість у = роті
Порушення з боку гепатобіліарної системи
нечасто=	печінко= ва недостатність^§,ураження печінки, гепатит, холестаз, гіпербілірубінемія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже ча= сто	висипан= ня, алопеція
часто	еритема, сухість шкіри, свербіж
нечасто=	токсичн= ий епідермальний некроліз, синдром Стівенса– Джонсона, ангіоневротичний набр= як, мультиформна еритема, еритродермія, лущення шкіри, реакції фоточутливості= , кропив’янка, екзантема, дерматит, підвищене потовиділення, порушення пігментації<= /o:p>
частота= невідома	реакція= на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Порушення з боку скелетно-м’язо= вої системи та сполучної тканини
часто	міопаті= я, м’язова слабкість, артралгія, біль у спині, м’язово-скелетний біль, міалг= ія
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
часто	часте сечовипускання, нетримання сечі
частота= невідома	дизурія=
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
частота= невідома	вагінал= ьна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах, імпотен= ція
Порушення загального стану та реакції, пов’язані зі способом застосування препарату
дуже ча= сто	втома
часто	гарячка, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, біль, набряк, периферичний на= бряк⁹
частота= невідома	погірше= ння самопочуття, тремтіння, набряк обличчя, зміна забарвлення язика, спрага, порушення зубів
Лабораторні показники
часто	підвище= ння рівня печінкових ферментів¹⁰, зменшення маси тіла, збільшення = маси тіла
частота= невідома	підвище= ння рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
часто	промене= ве ураження¹¹

¹Включаючи фарингіт, назофаренгіальний фарингіт, стрептококовий фарингіт.

²Включаючи гастроентерит, гас= троентерит вірусний.

³Включаючи Кушингоїд, синдром Кушинга.

⁴Включаючи нейропатію, периферійну нейропатію, полінейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, периферичну рухову нейропатію.

⁵Включаючи погіршення зору, розлади очей.

⁶Включаючи глухоту, глухоту двобічну, глухоту нейросенсорну, глухоту однобічну.

⁷Включаючи біль у вухах, дискомфорт у вухах.

⁸Включаючи біль в животі, біл= ь в нижній частині живота, біль в верхній частині живота, дискомфорт у животі.<= o:p>

⁹Включаючи набряк периферични= й, периферичну припухлість.

¹⁰Включаючи підвищення результатів тесту функції печінки: підвищення рівня аланінамінотрансферази, збільшення аспартатамінотрансферази, збільшення печінкових ферментів.

¹¹Включаючи променеве ураження= , у тому числі променеве ураження шкіри.

^§Включаючи випадки з летальним наслідком.

&nbs= p;

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

Лабораторні показники

Спостеріг= алась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III аб= о IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступен= я - у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Лабораторні показники

Тромбоцит= опенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікуванн= я з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (зазвичай у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, зазвичай протягом 1–2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії а= бо лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Стать

Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостеріга= вся найвищий показник – нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л) у 12 % жінок і 5 % чоловіків, тромбоцитопенія IV ступеня (< 20 × 10⁹/л) – у 9 % жінок= і 3 % чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8 % жінок і 4 % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 8 % жінок і 3 % чоловіків. У процесі дослідж= ення за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомо= ю у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня спостерігалася у 3 % і 0 % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 1 % жінок і 0 % чоловіків.=

Діти

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою= при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних м= ало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомле= ння про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також п= ацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

&nbs= p;

Термін прида= тності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в оригінальній упаковці для захис= ту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /o:p>

Упаковка.

По 1 капсулі у саше; по 5 саше у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-20= 0, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

<= /o:p>

Заявник. Аккорд Хе= лскеа С.Л.У./ Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежно= го застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7)= за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Місцезнаходження заявника.= Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

Токсичність	Переривання^а застосування темозоломіду<= /o:p>	Припинення застосування темозоломіду<= /p>
АКН	³<= /span> 0,5 та < 1,5 ´ 10^9<= /sup>/л	< 0,5 ´ 10^9<= /sup>/л
Кількість тромбоцитів	³<= /span> 10 та < 100 ´ 10^9<= /sup>/л	< 10 ´ 10^9<= /sup>/л
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеці= ї, нудоти та блювання)	КЗТ, ступінь ІІ	КЗТ, ступінь ІІІ або ІV

Рівень дози	Доза (мг/м²/добу)	Примітка=
- 1	100	Зниження з причини попередньої токсичності
0	150	Доза під час циклу 1
1	200	Доза під час циклів 2-6 при відсутності токсичності<= o:p>

Токсичність	Зниження дози препарату Темозоломід Аккорд на 1 рі= вень^а	Припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд
АКН	< 1,0 ´ 10^9<= /sup>/л	див. посилання^b<= /p>
Кількість тромбоцитів	< 50 ´ 10^9<= /sup>/л	див. посилання^b<= /p>
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеці= ї, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь ІІІ	КЗТ ступінь ІV