ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

(THALIDOMIDE-MILI)

=

Склад:<= /b>

діюча речов= ина: талідомід;=

1 капсула містить талідоміду 50 мг;<= /span>

допоміжні речовини:

гранульований порошок:= целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад твердої желатинової кап= сули (розмір «4»): титану діоксид (Е 171), желатин, вода очищена, =

склад чорного чорнила (Black Ink): <= /u>шелак (Е 90= 4), етанол безводний, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, ам= іаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули тверді желатинові.

Основні фізико-хімічні властивості: = тверда желатинова капсула що складається з білого непрозорого корпусу та ковпачка з написом «SML» на ковпачку та «28» – на корпусі чорним чорнилом, яка містить гранульований порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотера= певтична група. Імуносупресанти, інші імуносупресанти. Код АТХ L04A X02.

Фармакологічні властивості

Фармакодина= міка=

Талідомід має хіральний центр і клінічно використовується як рацемат (+)-(R)- та (–)-(S)-талідоміду. Спектр дії талідоміду повністю не охарактеризований.

Механізм дії

Талідомід чинить імуномодулювальну, протизапаль= ну та потенційну протипухлинну дію.

Дані досліджень in vitro та клінічних випробувань свідчать про те, що імуномодулювальна, протизапальна та протипухлинна дія талідоміду може бути пов’язана з пригніченням надмірного утворення фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α), зниженням модуляції адгезивних молекул поверхні окремих клітин, втягнутих у міграцію лейкоцитів, та антиангіогенною активністю. Талідомід також є небарбітуратовим центральноактивним снодійним заспокійлив= им засобом. Він не має антибактеріальної дії.

Фармакокіне= тика=

Аб= сорбція. При застосуванні всередину талідомід всмоктується повільно. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 1–5 годин. Одночасне застосування з їжею сповільнює абсорбцію,= але не змінює загальний ступінь абсорбції.

Ро= зподіл. Встановлено, що зв’язування енантіомерів (+)-(R) та (–)-(S) з білками плазми становить 55 % і 65 % відповідно. Талідомід присутній у спермі паціє= нтів чоловічої статі у кількостях, подібних до концентрацій у плазмі (див. розділ «Особливості застосування»). На розподіл талідоміду не впливають суттєво ві= к, стать, функція нирок і біохімічні показники крові.

Метаболізм. Талідомід метаболізується майже виключно шляхом неферментативного гідролізу. У плазмі незмінений талідомід становить 80 % компонентів кровообігу. Незмінений талідомід був незначним компонентом (< 3 % дози) у сечі. Окрім талідомід= у, у плазмі крові і переважно в сечі присутні гідролітичні продукти N-(o-карбоксибензоїл)глутаримід та фталоїл ізоглутамін, що утворюються за допомогою неферментативних процесів. Окислювальний метаболізм не має значно= го впливу на загальний метаболізм талідоміду. Існує мінімальний метаболізм талідоміду в печінці, який каталізується цитохромом P450. Деякі дані in vitro свідчать про те, що преднізон може спричинити індукцію ферментів, зменшуючи системний вплив лікарських засобів, які застосовуються одночасно. Релевантність цих результатів in vivo невідома.

Ел= імінація. Середній період напіввиведення талідоміду з плазми після одноразовго перорального прийому дози від 50 мг до 400 мг становив 5,5–7,3 години. Після одноразової пероральної дози 400 мг радіоактивно міченого талідоміду загаль= не середнє відновлення становило 93,6 % введеної дози на 8-й день. Більша частина радіоактивної дози виводилася протягом 48 годин після введення дози. Основн= ий шлях виведення був із сечею (> 90 %), тоді як виділення з калом було незначним.<= /u>

Існує лінійна залежність між масою тіла і розрахунковим кліренсом талідоміду; у пацієнтів із множинною мієломою з мас= ою тіла 47–133 кг кліренс талідоміду становив приблизно 6–12 л/год, що означає збільшення кліренсу талідоміду на 0,621 л/год на 10 кг збільшення маси тіла= .

Лінійність/нелінійність. Загальна системна експозиція (AUC) пропорційна дозі в умовах одноразового введення. Залежності фармакокінетики від часу не спостерігалося.

Порушення функції печінки та нирок. Ступінь метаболізму талідоміду системою цитохрому Р450 печінки є мінімальною, і незмінений талідомід не виводиться нирками. Параметри функції нирок (КК [кліренс креатиніну]) і функції печінки (біохімія крові) вказують= на мінімальний вплив функції нирок і печінки на фармакокінетику талідоміду. Та= ким чином, не очікується змін метаболізму талідоміду при порушенні функції печі= нки або нирок. Дані щодо пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатнос= ті свідчать про відсутність впливу функції нирок на фармакокінетику талідоміду= .

Клінічні характеристики

Показання

Застосовувати як терапію першої лінії в комбінації з мелфаланом і преднізоном для пацієнтів віком ≥ 65 років із множинною мієломою (ММ), які раніше не проходили лікува= ння, та пацієнтів, яким не можна проводити високодозову хіміотерапію.

ТАЛІДОМІД-МІЛІ признача= ється та відпускається відповідно до умов Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказання= .
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжн= их речовин лікарського засобу.

Вагітні жінки (див. ро= зділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінки репродуктивного віку, якщо не виконуються в= сі умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Чоловіки, які не використовують адекватні протизаплідні засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Та= лідомід є поганим субстратом для агентів, що індукують цитохром P450, тому клінічно важлива взаємодія з лікарськими засобами, які є інгібіторами та/або індукторами цієї ферментної системи, малоймовірна. Неферментативний гідроліз талідоміду, який є основним механіз= мом кліренсу, свідчить про те, що потенціал міжлікарських взаємодій з талідомід= ом низький.

Посилення седативних ефектів інших лікарських засобів. Талідомід має седативні властивості, тому мо= же посилювати седативний ефект, викликаний анксіолітиками, снодійними, антипсихотичними засобами, H1-антигістамінними препаратами, похідними опіат= ів, барбітуратами та алкоголем. Слід з обережністю застосовувати талідомід у комбінації з лікарськими засобами, що викликають сонливість.

Ефект брадикардії. Оскільки талідомід здатний індукувати брадикардію, слід бути обереж= ними з лікарськими засобами, які мають таку саму фармакодинамічну дію, зокрема з активними речовинами, що індукують пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «піруе= т» (torsade de pointes), бета-блокаторами або антихолінестеразними засобами.

Лікарські засоби, які спричиняють периферичну нейропатію. Лікарські засоби, які пов’язані з периферичн= ою нейропатією (наприклад, вінкристин і бортезоміб), слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують талідомід.

Гормональні контрацептиви. Талідомід не взаємодіє з гормональними контрацептивами. Під час досліджень у 10 здорових жінок вивчали фармакокінетичні профілі норетиндрон= у та етинілестрадіолу після введення одноразової дози, що містила 1,0 мг норетиндрону ацетату та 0,75 мг етинілестрадіолу. Результати були подібними= як при одночасному застосуванні талідоміду 200 мг/добу, так і без нього до порівнянних рівнів. Однак комбіновані гормональні контрацептиви не рекомендуються через підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії.=

Варфарин. Ба= гаторазове введення 200 мг талідоміду протягом 4 днів не впливало на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) у здорових добровольців. Однак через підвище= ний ризик тромбозу у хворих на рак і потенційно прискорений метаболізм варфарин= у з кортикостероїдами, рекомендується ретельний моніторинг значень МНВ під час комбінованого лікування талідомідом і преднізоном, а також протягом перших тижнів після закінчення цього лікування.

Дигоксин. Та= лідомід не взаємодіє з дигоксином. У 18 здорових чоловіків-добровольців багаторазове введення 200 мг талідоміду не мало помітного впливу на фармакокінетику одноразової дози дигоксину. Крім того, одноразове введення 0,5 мг дигоксину= не мало помітного впливу на фармакокінетику талідоміду. Невідомо, чи буде ефект іншим у пацієнтів із множинною мієломою.

<= /b>

Особливості застосування.

Тератогенні ефекти

= Талідомід чинить виражену тератогенну дію у людини і часто може викликати важкі і небезпечні для життя вроджені вади. Талідомід в жодному разі не можна застосовувати вагітним жінкам або жінкам, які можуть завагітніти, якщо не будуть виконані всі умови Програми запобігання вагітності. Умови Програми запобігання вагітності повинні виконуватися для всіх пацієнтів чоловічої = та жіночої статі.<= /p>

<= /b>

Критерії для жінок, які не мають здатності до дітонародження

Жінки — пацієнтки або партнерки чоловіків-пацієнтів вважаються здатними до дітонародження, окрім випадків, коли наявний хоча б один із перерахованих критеріїв:

·    вік ≥ 50 років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея внаслідок онкотерапії або у період лактації не виключає наявність репродуктивного потенціалу);

·    передчасне згасання функції яєчників, підтверджене спеціалістом-гінекологом;

·    двобічна сальпінгоофоректо= мія або гістеректомія в анамнезі;

·    генотип XY, синдром Тернер= а, агенезія матки.

Рекомендації<= /p>
Для жінок репродуктивного віку застосування талідоміду протипоказано, якщо не виконує= ться хоча б одна з нижченаведених умов:

·    пацієнтка розуміє очікуван= ий тератогенний ризик для майбутньої дитини;

·    пацієнтка розуміє необхідн= ість безперервного застосування ефективних методів контрацепції за 4 тижні до початку лікування, протягом повного циклу лікування та впродовж 4 тижнів пі= сля закінчення лікування;

·    навіть якщо жінка репродуктивного віку має аменорею, вона повинна дотримуватися всіх порад що= до ефективної контрацепції;

·    пацієнтка повинна бути у з= мозі використовувати ефективні засоби контрацепції;

·    пацієнтка повинна бути проінформованою, розуміти можливі наслідки вагітності та необхідність швидк= ого звернення за консультацією при підозрі на настання вагітності;

·    пацієнтка розуміє необхідн= ість розпочати лікування талідомідом одразу після негативного тесту на вагітніст= ь;

·    пацієнтка розуміє і погоджується проводити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком випадк= ів підтвердженої стерилізації маткових труб;

·    пацієнтка визнає, що розум= іє небезпеку та необхідність у запобіжних заходах, пов’язаних із застосуванням талідоміду.

Оскільки талідомід виявляється у сім’яній рідині, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають талідомід, повинні:

·    усвідомлювати існування тератогенного ризику при здійсненні статевого акту з вагітною жінкою або жі= нкою з репродуктивним потенціалом;

·    розуміти необхідність використання презерватива (навіть якщо у чоловіка була вазектомія), під час статевого акту з вагітною жінкою або жінкою з репродуктивним потенціалом, я= ка не використовує ефективну контрацепцію, у період лікування та протягом 7 дн= ів після переривання застосування та/або припинення лікування;

·    розуміти, що якщо його жінка-партнерка завагітніла під час його лікування талідомідом або протягом= 7 днів після припинення терапії, він повинен негайно проінформувати про це св= ого лікаря, а його партнерці рекомендується звернутися за консультацією до лікаря-тератолога.

Лікар, який призначає талідомід жінкам репродуктивного віку, повинен бути певним, що:<= /span>

·    пацієнтка дотримується умов Програми запобігання вагітності, зокрема упевнитися, що вона належним чином розуміє проблему;

·    пацієнтка погоджується дотримуватися усіх вищезазначених умов.

Правила контрацепції

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати один із високоефективних метод= ів контрацепції протягом 4 тижнів до початку терапії, під час усього курсу лікування, а також протягом 4 тижнів після завершення терапії талідомідом, навіть у разі тимчасового припинення терапії, якщо пацієнтка не погоджуєтьс= я на абсолютне та тривале статеве утримання протягом місяця.

У випадк= у, коли пацієнтка не використовує ефективну контрацепію, вона повинна бути направлена до фахівця для підбору ефективного методу контрацепції.

Ефективн= ими методами контрацепції можна вважати такі:

– імпланти;

– внутрішньоматкові системи (ВМС), які виділяють левоноргестрел;

– депо-препарати медроксипрогестерону ацетату;

– стерилізація маткових тр= уб;

– вазектомія партнера (підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини); <= /span>

– інгібітори овуляції, що містять тільки прогестерон (наприклад, дезогестрел).=

Не рекомендується застосовувати комбіновані пероральні контрацептиви пацієнтам= із ММ через підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, то вона повинна перейти на один з ефективних методів, що перераховані вище. Ризик венозної тромбоембол= ії існує протягом 4–6 тижнів після припинення прийому комбінованих пероральних контрацептивів.

Тест на вагітність

Тест на вагітність у жінок дітородного віку потрібно виконувати під медичним наглядом, як зазначено ни= жче, при мінімальній чутливості тесту 25 мМО/мл. Ця вимога стосується і жінок дітородного віку, які практикують абсолютне та тривале статеве утрима= ння.

До початку лікування. Тест на вагітність слід виконувати під медичним наглядом під час консультування, ко= ли талідомід вже призначено, або за 3 дні до візиту до лікаря, якщо пацієнтка користувалась ефективними методами контрацепції не менше 4 останніх тижнів. Результати тесту повинні підтвердити факт відсутності вагітності у пацієнтк= и, коли вона починає лікування талідомідом.

По= дальше спостереження та закінчення лікування. Тест на вагітність слід повторювати під медичним наглядом кожні 4 тижні, охоплюючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадків, ко= ли є підтвердження трубної стерилізації. Ці тести на вагітність слід проводити у день призначення або за 3 дні до візиту до лікаря.

Чоловіки

Оскільки талідомід присутній у спермі, усі пацієнти чоловічої статі повинні використовувати презервативи у період лікування, під час перерви в прийомі препарату та протягом принаймні 7 днів після припинення лікування під час статевого акту з вагітною жінкою або жін= кою репродуктивного віку, яка не використовує ефективні засоби контрацепції.

Пацієнти чоловічої статі не повинні здавати сперму у період лікування (включаючи перерву в дозі) і принаймні протягом 7 днів після припинення прийому талідоміду.

Обмеження щодо призначення та відпуску

Видавати лікарський засіб жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження слід не більше ніж на 4 тижні лікува= ння відповідно до затверджених схем за показанн= ям (див. розділ «Показання»), а для продовження лікування потрібен новий рецеп= т. В ідеалі, тест на вагітність, видача рецепта та видача препарату повинні відбуватися в один день. Видача талідоміду жінкам дітородного віку пов= инна відбутися протягом 7 днів після призначення.

Для всіх інших пацієнтів рецепти на талідомід можуть бути видані на максимальну тривалість лікування 12 тижнів, а для продовження лікування потрібен новий рецепт.

Додаткові запобіжні заходи

Пацієнтів слід проінструктувати, що ніколи не можна давати цей лікарський засіб іншій особі, а невикористані капсули після закінчення лікування слід повернути своєму фармацевту.

Пацієнти не повинні бути донорами під час лікування (включаючи перерву в прийомі препарату) і принаймні протягом 7 дн= ів після припинення прийому талідоміду.

Медичні працівники та особи, які доглядають = за ними, повинні носити одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулою. Вагітним жінкам або жінкам, які підозрюють, що вони можуть бути вагітними, не слід доторкатися до блістерів або капсул (див. розділ «Умови зберігання»).

Навчальні матеріали

Для підвищення безпеки пацієнтів та зниження ризику виникнення тератогенного еф= екту під час застосування талідоміду власник реєстраційного посвідчення забезпеч= ує лікарів навчальними матеріалами, які включають у себе всю необхідну інформа= цію про можливі тератогенні ефекти внаслідок лікування талідомідом, рекомендації щодо ефективної контрацепції під час, до та після терапії, а також інформац= ію щодо використання тестів для визначення вагітності.

Лікар, який виписує рецепти, повинен поінформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про існування тератогенн= ого ризику і про необхідність суворих заходів для запобігання вагітності (відповідно до Програми запобігання вагітності)= , а також забезпечити пацієнтів навчальною брошурою, картою пацієнта та/або еквівалентними матеріалами відпові= дно до національної системи ідентифікаційних карт пацієнтів.

Контрольована на національному рівні система розподілу реалізується у співпраці з державними уповноваженими органами. Контрольована система розподілу включає використання карт пацієнт= ів або еквівалентної документації для контролю призначення та видачі препарату= і збір детальних даних, що стосуються показань, щоб відстежити використання не за призначенням на території Украї= ни. В ідеалі, проведення тесту на вагітність, призначення лікування та видача препарату повинні відбуватися в один і той же день. Видачу талідоміду жінкам репродуктивного віку слід провести протягом 7 днів після призначення терапі= ї і отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного під нагляд= ом медичного працівника.

Аменорея

Застосування талідоміду може бути пов’язане з порушеннями менструального циклу, включаючи аменорею. Слід вважати, що амен= орея під час терапії талідомідом є наслідком вагітності, поки не буде медично підтверджено, що пацієнтка не вагітна. Чіткий механізм, за допомогою якого талідомід може індукувати аменорею, не з’ясований. Зазначені явища виникали= у молодих (пременопаузних) жінок (середній вік 36 років), які отримували талідомід за показанням немножинної мієломи, починалися протягом 6 місяців після початку лікування та зникали після припинення прийому талідоміду. У задокументованих випадках з визначенням гормонів аменорея була пов’язана зі зниженням рівня естрадіолу та підвищенням рівня фолікулостимулювального гор= мону / лютеїнізувального гормону. Антиоваріальні антитіла були негативними, а рі= вень пролактину був у межах норми.

Серцево-судинні порушення

Інфаркт міокарда. Інфаркт міокарда (ІМ) було зареєстровано у пацієнтів,= які отримували талідомід, особливо у тих, які мали фактори ризику. За станом пацієнтів, що мають відомі фактори ризику ІМ, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити та вжити заходів для того, щоб звести до мінімуму всі фактори ризику, які можливо (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозні та артеріальні тромбоемболії<= /u>. Пацієнти, які отримують талідомід, мають підвищений ризик венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії) та артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення) (див. розділ «Побічні реакції»). Р= изик є найбільшим протягом перших 5 місяців терапії. Рекомендації щодо профілакт= ики тромбів і дозування / антикоагулянтної терапії наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Тромбоемболії в анамнезі або супутнє застосування еритропоетичних засобів чи інших засобів, таких як замісна гормональна терапія, також підвищують ризик тромбоемболії. Таким чином, ці засоби слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинною мієломою, які отримують талідомід з преднізоном і мелфаланом. При концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл потрі= бно припинити використання стимуляторів еритропоезу. Слід вжити заходів для тог= о, щоб звести до мінімуму всі фактори ризику, які можливо (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Пацієнтам і лікарям рекомендується стежити за ознаками та симптомами тромбоемболії. Пацієнтам слід дати вказів= ку звернутися до лікаря при розвитку таких симптомів, як утруднене дихання, бі= ль у грудях, набряк руки або ноги.

Розлади щит= овидної залози

Були зареєстровані випадки гіпофункції щитовидної залози. Перед початком лікування слід оцінити супутні захворювання, що здатні впливати на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити оцінку функції щитовидн= ої залози перед початком лікування та її регулярний контроль на тлі застосуван= ня препарату.

Периферична нейропатія

Периферична нейропатія є дуже поширеною потенційно важкою побічною реакцією на лікування талідомідом, яка може призвести до необоротного пошкодження (див. розділ «Побічні реакції»). У дослідженні 3 фази середній час до першого явища нейропатії становив 42,3 тижня. Якщо у пацієнта виникає периферична нейропатія, потріб= но дотримуватись інструкцій зі зміни дози та схеми, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».<= o:p>

Рекомендується ретел= ьний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії. Ці симптоми включають парестезію, дизестезію, дискомфорт, порушення координації або слабкість.

Рекомендується прово= дити клінічне та неврологічне обстеження пацієнтів перед початком терапії талідомідом, а також проводити регулярний моніторинг під час лікування.

Лікарські засоби, що пов’язані з нейропатією, слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують талідомід (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

Талідомід також може посилити наявну нейропатію, тому його не слід застосовувати пацієнтам із клінічними ознаками або симптомами периферичної нейропатії, якщо тільки клінічні переваги не переважають ризики.

Синкопе, брадикардія та атріовентрикулярна блокада

Слід спостерігати за пацієнтами щодо синкопе, брадикардії та атріовентрикулярної блокади; може потребуватися зменшення дози або припинення лікування.

=

Легенева гіпертензія

Повідомлялося про випадки легеневої гіпертензії, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували лікування талідомідом.

Перед початком та під час терапії талідомідом пацієнтів слід обстежити на наявність ознак і симпт= омів основного серцево-легеневого захворювання.

Гематологіч= ні розлади

Не= йтропенія. Частота нейтропенії 3 або 4 ступеня, про яку повідомлялося як про побічну реакцію, була вищою у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували МПТ (мелфалан, преднізон, талідомід), ніж у тих, хто отримував МП (мелфалан, преднізон): 42,7 % проти 29,5 % відповідно (дослідження IFM 99-06). В постмаркетинговий період при застосуванні талідоміду повідомлялося про такі побічні реакції, як фебрильна нейтропенія та панцитопенія. За пацієнтами сл= ід спостерігати, і може потребуватися відстрочення прийому дози, зменшення доз= и або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Тр= омбоцитопенія. Повідомлялося про тромбоцитопенію, включаючи побічні реакції 3 або= 4 ступеня, у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували МПТ. За пацієнтами слід спостерігати, і може бути потрібним відстрочення прийому дози, зменшен= ня дози або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам і лікарям рекомендується бути уважними щодо ознак і симптомів кровотечі, включаючи петехії, носову кровотечу та шлунково-кишкові кровотечі, особливо у разі одночасного застосування лікарського засобу, який може викликати кровотечу (див. розділи розділ «Взаємодія з лікарськими засо= бами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Розлади печ= інки

Повідомлялося про порушення функції печінки, головним чином відхилення від норми показників печінкових проб. Не було виявлено жодної конкретної моделі гепатоцелюлярних= і холестатичних порушень, у деяких випадках порушення мали змішаний характер.=

Більшість реакцій виникали протягом перших 2 місяців терапії та зникали спонтанно без лікуван= ня після припинення прийому талідоміду. Слід контролювати функцію печінки у пацієнтів, особливо у разі попереднього захворювання печінки або одночасного застосування лікарських засобів, які можуть спричиняти порушення функції печінки (див. розділ «Побічні реакції»).

Алергічні реакції та важкі шкірні реакції

При застосуванні талідоміду повідомлялося про випадки алергічних реакцій, зокрема про ангіоневротичний набряк, анафілактичну реакцію та тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некрол= із (ТЕН) та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). Лікарі, які призначають препарат, повинні повідомити паціє= нтів про ознаки та симптоми цих реакцій; пацієнти повинні негайно звернутися за медичною допомогою у разі розвитку цих симптомів.

При шкірному висипі = 2–3 ступеня слід розглянути питання про переривання або припинення прийому талідоміду.

Застосування талідом= іду слід припинити у разі ангіоневротичного набряку, анафілактичної реакції, ви= сипу 4 ступеня, ексфоліативного або бульозного висипу, або якщо є підозра на ССД, ТЕН або DRESS-синдром, і не слід відновлювати прийом після припинення цих реакцій. (див. розділи «С= посіб застосування та дози» і «Побічні реакції»)= .

Сонливість<= o:p>

Дуже часто талідомід викликає сонливість. Пацієнтів слід інформувати про необхідність уникати ситуацій, коли сонливість може бути проблемою, і звертатися до лікаря перед прийомом інших лікарських засобів, які також спричиняють сонливість. Потріб= но спостерігати за пацієнтами, оскільки може потребуватися зниження дози.=

Пацієнтам слід повідомити про можливі порушення розумових та/або фізичних здібностей, необхідних для виконання небезпечних завдань (див. розділ «Здатність вплива= ти на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»)= .

=

=

Синдром ліз= ису пухлини

Ризик розвитку синдр= ому лізису пухлини існує у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням до почат= ку лікування. За такими пацієнтами слід ретельно спостерігати та вживати відповідних запобіжних заходів.

Інфекції

Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо важких інфекцій, включаючи сепсис і септичний = шок.

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу у пацієнтів, які отримували талідомід, включаючи серйозні випадки реактивації оперізувального герпесу або вірусу гепатиту В (ВГВ). У деяких випадках реактивація оперізувального герпесу призводила до дисемінованого оперізувального герпесу, що вимагало тимчасового припинення лікування талідомідом і адекватного противірусного лікування.

Інколи реактивація В= ГВ прогресувала до гострої печінкової недостатності і вимагала припинення прий= ому талідоміду. Перед початком лікування талідомідом слід визначити статус віру= су гепатиту В. Пацієнтам з позитивним тестом на інфекцію ВГВ рекомендується проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування гепатиту В.

Слід ретельно спостерігати за раніше інфікованими пацієнтами щодо ознак і симптомів реактивації вірусу, включаючи активну інфекцію ВГВ, протягом усього курсу терапії.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

При застосуванні талідоміду повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи летальні випадки. Виникнення ПМЛ спостерігалося через кілька місяців або кілька років після початку лікування талідомідом.

Зазвичай ПМЛ виникала у пацієнтів, які одночасно приймали дексаметазон або попередньо пройшли іншу імуносупресивну хіміотерапію. = Лікарі повинні відстежувати стан пацієнтів з регулярною періодичністю і розглядати ПМЛ при диференційній діагностиці у пацієнтів з новими неврологічними симптомами або їх погіршенням, когнітивними чи поведінковими ознаками чи симптомами. Також слід= радити пацієнтам інформувати своїх партнерів або опікунів про своє лікування, оскі= льки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.
Оцінка ПМЛ повинна базуватися= на неврологічному обстеженні, магнітно-резонансній томографії головного мозку = та аналізі ДНК спинномозкової рідини на вірус Джона Каннінгема (ВДК) за полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) або біопсією головного мозку з аналі= зом на ВДК. Негативний аналіз ПЛР ВДК не виключає наявності ПМЛ. Можуть бути потрібні додатковий наступний контроль та оцінка, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.

Якщо підозрюється ПМЛ, подаль= ший прийом препарату слід припинити, поки не буде виключено ПМЛ. Якщо ПМЛ підтверджено, прийом талідоміду слід припинити повністю.<= /p>
Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) і мієлодиспластичний синдром (МДС)

Статистично значуще збільшення кількості випадків ГМЛ та МДС спостерігалося в одному клінічному дослідженні у пацієнтів з раніше не лікованою ММ, які отримували комбінацію мелфалану, преднізону та талідоміду. Ризик з часом зростав і становив прибл= изно 2 % через два роки та приблизно 4 % через три роки. Підвищення частоти інших первинних злоякісних новоутворень (ПЗН) також спостерігалося у пацієнтів із нещодавно діагностованою MM, які отримували леналідомід. Серед інвазивних П= ЗН випадки МДС/ГМЛ спостерігалися у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з мелфаланом або одразу після високої дози мелфалану та аутологі= чної трансплантації стовбурових клітин.

Перед початком лікув= ання талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном слід враховувати перева= ги, досягнуті талідомідом, і ризик ГМЛ і МДС.

Лікарі повинні ретел= ьно оцінювати стан пацієнтів до та під час лікування, використовуючи стандартний скринінг раку, і призначати лікування відповідно до показань.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Дослідження, проведе= ні за участю здорових добровольців і пацієнтів з множинною мієломою, свідчать = про те, що функція нирок або печінки не впливає суттєво на дію талідоміду (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Однак цей вплив офіційно не вивчався у пацієнтів з порушенням функції нирок а= бо печінки; тому за пацієнтами з тяжкою нирковою або печінковою недостатні= стю слід ретельно спостерігати щодо будь-яких побічних явищ.<= /p>
=

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний метод контрацепції щонайменше за 4 тижні до поча= тку лікування, під час лікування, включаючи перерви в застосуванні, і принаймні= 4 тижні після лікування талідомідом (див. розділ «Особливості застосування»).= Якщо у жінки, яка отримувала лікува= ння талідомідом, настає вагітність, то лікування потрібно припинити, а пацієнтку направити до лікаря, що спеціалізується або має досвід із тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Оскільки талідомід присутній у спермі, усі паці= єнти чоловічої статі повинні використовувати презерватив у період лікування, під час перерви у лікуванні= та протягом 7 днів після припинення лікування під час статевого акту з вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку, яка не використовує ефективні засоби контрацеп= ції. Це стосує= ться навіть чоловіків, які перенесли вазектомію.

Якщо жінка завагітніла від чоловіка, котрий отримує лікування талідомідом, то рекомендується направити її до лік= аря, що спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Вагітність<= /u>

Талідомід протипоказаний вагітним та жінкам дітородного віку, якщо не виконуються всі умови Програми запобігання вагітн= ості (див. розділ «Особливості застосування»). Талідомід є відомим тератогеном д= ля людини, що з високою частотою (близько 30 %) викликає тяжкі, загрозливі для життя вроджені дефекти, такі як ектромелія (амелія, фокомелія, гемімелія) верхніх та/або нижніх кінцівок, мікротія з аномаліями зовнішнього слухового проходу (сліпий або відсутній), ураження середнього та внутрішнього вуха (рідше), ураження очей (анофтальмія, мікрофтальмія), вроджені вади серця, аномалії нирок. Також бу= ли описані інші менш часті аномалії.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється талідомід у грудне мол= око людини. Дослідження на тваринах показали, що талідомід проникає в грудне молоко. Тому у період годування грудьми жінці слід припинити лікування талідомідом.

Фертильність

Дослідження на кроликах не показало впливу на показники фертильності у самців або самок, хоча у самців спостерігалася дегенерація яєчок.

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Талідомід у рекомендова= них дозах має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Талідомід може викликати втому (дуже часто), запаморочення (дуже часто), сонливість (дуже часто) та затуманення зору (часто) (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід проінструктувати про те, щоб під час лікування талідомідом не слід керувати автомобілем, працювати з механізмами або виконувати небезпечні роботи, якщо вони відчувають втому, запаморочення, сонливість або затуманення зору.=

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід роботи з імуномодулювальними або хіміотерапевтичними засобами та повністю розуміє ризики терапії талідомідом і вимоги до монітор= ингу (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

Рекомендована доза талідоміду становить 200 мг перорально на добу.

Слід призначати максимум 12 циклів по 6 тижнів = (42 дні).

Таблиця 1. Початкові дози талідоміду в комбінації з мелфаланом і преднізоном

Вік

(роки)

*АКН=

(/µL)

Кількість тромбоцитів

(/µL)

Талідомід ^=
a,b

Мелфалан ^c=
,d,e

Преднізон

≤ 75

≥ 1.500

та

≥ 100.000

200 мг/добу

0,25 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

≤ 75

< 1.500, але

≥ 1.000

або

< 100.000, але

≥ 50.000

200 мг/добу

0,125 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

> 75

≥ 1.500

та

≥ 100.000

100 мг/добу

0,20 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

> 75

< 1.500, але ≥ 1.000

або

< 100.000, але

≥ 50.000

100 мг/добу

0,10 мг/кг/добу

2 мг/кг/добу

* АКН — абсолютна кількість нейтрофілів. <= /span>

^a Талідомід один раз на день перед сном з 1 по 42 дні кожного 42-денного циклу.

^b Через седативний ефект, пов’язаний з талідомідом, пр= ийом перед сном загалом покращує переносність.

^cДоза мелфалану один раз на день у 1–4 дні кожного 42-денного циклу.

^d Дозування мелфалану: зменшити на 50 % при помірній (= КК: ≥ 30, але < 50 мл/хв) або тяжкій (КК: < 30 мл/хв) нирковій недостатності.

^e Максимальна добова доза мелфалану: 24 мг (суб’єкти в= іком ≤ 75 років) або 20 мг (суб’єкти віком ˃ 75 років).

^f Доза преднізону один раз на день у дні 1–4 кожного 42-денного циклу= .

Слід спостерігати за пацієнтами стосовно розвит= ку тромбоемболій, периферичної нейропатії, тяжких шкірних реакцій, брадикардії, синкопе, сонливості, нейтропенії та тромбоцитопенії (див. розділи «Особливо= сті застосування» і «Побічні реакції»). Може потребуватися відстрочення прийому дози, зменшення дози або припинення лікування, залежно від класу ЗКТ (Загал= ьні критерії токсичності Національного інституту раку, США — NCI CTC).

Якщо пацієнт пропустив прийом дози і після проп= уску прийому пройшло менше 12 годин, пацієнт може прийняти цю дозу. Якщо після пропуску прийому минуло більше 12 годин, пацієнт не повинен приймати препар= ат, а повинен прийняти наступну дозу у визначений час наступного дня.

Тромбоемболії

Профілактику тромбоутворень слід проводити принаймні протягом перших 5 місяців лікування, особливо в пацієнтів з додатковими факторами ризику тромбоутворення. Рекомендується застосування профілактичних антитромботичних лікарських засобів, таких як низькомолекуля= рні гепарини або варфарин. Приймати рішення щодо антитромботичних профілактичних заходів слід після ретельної оцінки факторів ризику індивідуально в кожного пацієнта (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Якщо у пацієнта виникають будь-які тромбоемболі= ї, лікування необхідно припинити та розпочати стандартну антикоагулянтну терап= ію. Після стабілізації стану пацієнта терапією антикоагулянтами і лікування ускладнень тромбоемболій можна відновити лікування талідомідом у початковій дозі, оцінивши співвідношення користь/ризик. Пацієнт повинен продовжувати антикоагулянтну терапію під час лікування талідомідом.

Нейтропенія=

Необхідно постійно контролювати кількість лейкоцитів відповідно до онкологічних рекомендацій, особливо у пацієнтів, я= кі більш схильні до нейтропенії. Може бути потрібним відстрочення прийому дози, зменшення дози або припинення лікування залежно від ступеня ЗКТ.=

Тромбоцитопенія

Необхідно постійно контролювати кількість тромбоцитів відповідно до онкологічних рекомендацій. Може бути потрібним відстрочення прийому дози, зменшення дози або припинення лікування залежно = від ступеня ЗКТ.

Периферична нейропатія

Зміни дозування у зв’язку з периферичною нейропатією описані в таблиці 2.

Таблиця 2. Рекомендовані модифікації дози при нейропатії, пов’язані= й із застосуванням талідоміду в першій лінії лікування множинної мієломи

Ступінь нейропатії

Зміна дози та режиму <= /o:p>

1 ступінь (парестезія, слабкість та/або втрата рефлексів) без втрати функції

Продовжити спостереження за пацієнтом шляхом клінічного обстеження. Розглянути можливість зменшення дози, якщо симптоми погіршуються. Однак зменшення дози не обов’язково супроводжується поліпше= нням симптомів

2 ступінь (порушення функцій, але не в щоденн= ій діяльності людей для догляду за собою)

Зменшити дозу або перервати лікування та продовжувати спостерігати за пацієнтом шляхом клінічного та неврологічного обстеження. Якщо поліпшення не настає або нейропатія продовжує погіршуват= ися, припинити лікування. Якщо нейропатія зменшується до 1 ступеня або вище, лікування можна відновити, за умови сприятливого співвідношення користь/р= изик

3 ступінь (порушення в щоденній діяльності лю= дей для догляду за собою)

Припинити лікування

4 ступінь (нейропатія, внаслідок якої пацієнт= є непрацездатним)

Припинити лікування

Алергічні реакції та тяжкі шк= ірні реакції

При шкірному висипі 2–3 ступеня слід розглянути доцільність переривання або припинення прийому талідоміду. Застосування талідоміду необхідно припинити у разі ангіоневротичного набряку, анафілакти= чної реакції, висипу 4 ступеня, ексфоліативного чи бульозного висипу або у разі підозри на синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некро= ліз (ТЕН) чи медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) і не можна відновлювати після припинення цих реакцій.<= /o:p>

Пацієнти літнього віку

Спеціальна корекція дози для пацієнтів літнього віку ≤ 75 років не рекомендована.

Для пацієнтів віком понад 75 років рекомендована початкова доза талідоміду становить 100 мг на добу. Початкову дозу мелфалану для пацієнтів віком понад 75 років знижують, враховуючи вихідний резерв кісткового мозку та функцію нирок. Рекомендована початкова доза мелфалану становить від 0,1 до 0,2 мг/кг на добу залежно від резерву кісткового мозку= із подальшим зниженням дози на 50 % при помірній (кліренс креатиніну: ≥ = 30, але < 50 мл/хв) або тяжкій (кліренс креатиніну: < 30 мл/хв) нирковій недостатності. Максимальна добова доза мелфалану становить 20 мг для пацієн= тів віком понад 75 років (див. таблицю 1).

Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки

Вплив талідоміду не досліджувався у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки.

Немає конкретних рекомендацій щодо дозування для цих груп пацієнтів. Пацієнти з тяжкою органною недостатністю повинні перебу= вати під ретельним наглядом щодо побічних реакцій.

Спосіб застосування

Лікарський засіб слід приймати одноразово перед сном, щоб зменшити вплив сонливості.

Капсули не можна відкривати або роздавлювати (д= ив. розділ «Умови зберігання»<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>).

Рекомендується натискати лише на один кінець капсули, щоб вийняти її з блістера, тим самим зменшуючи ризик деформації або розламування капсули.

Діти

Відсутня інформація щодо застосування талідоміду дітям при множинній мієломі, тому цей лікарський засіб не призначається дітям.=

Передозування

Відомо про вісімнадцять випадків передозування = при дозах до 14,4 г. У тринадцяти з цих випадків пацієнти приймали тільки талідомід; кількості коливалися від 350 мг до 4000 мг.

У цих пацієнтів або не виникало жодних симптомі= в, або виникали сонливість, дратівливість, нудота та головний біль. В однієї 2-річної дитини після прийому 700 мг спостерігалася патологія підошовної частини разом із сонливістю та дратівливістю. Не було зареєстровано жодного летального випадку, і всі пацієнти з передозуванням одужали без наслідків. Специфічного антидоту при передозуванні талідоміду немає. У разі передозува= ння у пацієнта слід контролювати життєво важливі показники і проводити відповід= ну терапію для підтримки артеріального тиску та респіраторного статусу.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки=

Можна очікувати, що у більшості пацієнтів, які приймають талідомід, виникнуть побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням талідоміду в комбінації з мелфаланом і преднізоном, є: нейтро= пенія, лейкопенія, запор, сонливість, парестезія, периферична нейропатія, анемія, лімфопенія, тромбоцитопенія, запаморочення, дизестезія, тремор і периферичн= ий набряк.

На додаток до побічних реакцій, описаних вище, талідомід у комбінації з дексаметазоном в інших клінічних дослідженнях дуже часто спричиняв втомлюваність; часто — такі побічні реакції, як транзиторне ішемічне явище, синкопе, вертиго, артеріальна гіпотензія, зміна настрою, тривога, порушення зору, нудота та диспепсія; нечасто — побічні реакції у вигляді порушення мозкового кровообігу, перфорації дивертикула, перитоніту, ортостатичної гіпотензії та бронхіту.

До найбільш клінічно важливих побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням талідоміду в комбінації з мелфаланом і преднізо= ном або дексаметазоном, належать: тромбоз глибоких вен і легеневий тромбоз, емболія, периферична нейропатія, тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакц= ія з еозинофілією та системними симптомами, синкопе, брадикардія і запаморочення (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перелік побічних реакцій=

Таблиця 3 містить лише ті побічні реакції, для = яких можна обґрунтовано встановити причинно-наслідковий зв’язок із лікуванням талідомідом. Ці реакції спостерігалися в основному дослідженні та в постмаркетинговий період. Частота побічних реакцій визначалася під час основного порівняльного клінічного дослідження впливу талідоміду в комбінац= ії з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з множинною мієломою, які раніше не отримували лікування.

Частота виникнення побічних реакцій класифікова= на таким чином: дуже часто (³<= /span> 1/10), часто (від ³ 1/100= до < 1/10), нечасто (від = = ³ 1/100= 0 до < 1/100), рідко (= ³ 1/10 = 000 до < 1/1000),   дуже рідко (< 1/10 000) та частота невідома (неможливо визначити за наявними даними). У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 3. Побічні реакції (ПР), про які повідомлялося в основному клінічному дослідженні талідоміду в комбінації з мелфаланом і преднізоном, а також під час постмаркетингового застосування

Системи органів / вид поруш= ень

Частота <= /p>

Побічні реакції =

Інфекції та інвазії

Часто

Пневмонія=

Частота невідома

Тяжкі інфекції (такі як летальний сепсис, включаючи септичний шок)†, вірусні інфекції, включаючи оперізувальний гер= пес та реактивацію вірусу гепатиту В†

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Часто

Гостра мієлоїдна лейкемія *^

Нечасто

Мієлодисплатичний синдром *^

Частота невідома

Синдром лізису пухлини

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія, тромбоцитопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія †, панцитопенія †

Порушення з боку іму= нної системи

Частота невідома

Алергічні реакції (гіперчутливість, ангіоедем= а, анафілактичні реакції, кропив’янка) †

Ендокринні порушення

Частота невідома

Гіпотиреоїдизм†

Порушення з боку пси= хіки

Часто

Сплутаність свідомості, депресія

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Периферична нейропатія*, тремор, запамороченн= я, парестезія, дизестезія, сонливість

Часто

Судоми†, порушення координації

Частота невідома

Синдром задньої оборотної енцефалопатії<= /o:p>

(СЗОЕ)*†, погіршення симптомів хвороби Паркінсона†

Порушення з боку орг= анів слуху

Часто

Порушення слуху або глухота†

Порушення з боку сер= ця

Часто

Серцева недостатність, брадикардія=

Нечасто

Інфаркт міокарда†, фібриляція передсердь†, атріовентрикулярна блокада

Порушення з боку судинної системи

Часто

Тромбоз глибоких вен*

Порушення з боку респіраторної системи та органів середостіння

Часто

Легенева емболія*, інтерстиціальне захворюван= ня легень, бронхопневмопатія, задишка

Частота невідома

Легенева гіпертензія†

Порушення з боку тра= вної системи

Дуже часто

Запор

Часто

Блювання, сухість у роті

Нечасто

Кишкова непрохідність

Частота невідома

Перфорація шлунково-кишкового тракту†, панкреатит†, шлунково-кишкова кровотеча†

Порушення з боку печ= інки

Частота невідома

Порушення функції печінки†<= /p>

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітков= ини

Часто

Токсичні висипи на шкірі, висипи, сухість шкі= ри

Частота невідома

Синдром Стівенса — Джонсона*†, токсичний епідермальний некроліз*†, медикаментозна реакція з еозинофілією та систем= ними симптомами*†, лейкоцитокластичний васкуліт†

Порушення з боку нирок та сечовидільної сист= еми

Часто

Ниркова недостатність†

Порушення з боку репродукти= вної системи і молочних залоз

Частота невідома

Сексуальна дисфункція†, порушення менструальн= ого циклу, включаючи аменорею†

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Периферичний набряк

Часто

Гарячка, астенія, нездужання

* Див. «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

† Виявлено в постмаркетинговий період.

^ Гостра мієлоїдна лейкемія та мієлодиспластичний синдром були зареєстровані в одному клінічному дослідженні у пацієнтів з раніше не ліков= аною ММ, які отримували комбінацію мелфалану, преднізону та талідоміду.

Опис окремих побічних реакцій=

Розлади системи крові та лімфатичної системи

Гематологічні розлади, які спостерігалися під ч= ас застосування талідоміду, представлені у порівнянні з одночасно застосовуван= ими препаратами, оскільки вони мають значний вплив на ці розлади (таблиця 4).

Таблиця 4. Порівняння гематологічних розладів при застосуванні мелфалан= у, преднізону (МП) і комбінації мелфалану, преднізону та талідоміду (MПT) у дослідженні IFM 99-06 (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Кількість (%) пацієнтів

МП (кількість =3D 193)=

MПT (кількість =3D 124)

Ступінь 3 та 4*<= /span>

Нейтропенія

57 (29,5)

53 (42,7)

Лейкопенія

32 (16,6)

32 (25,8)

Анемія

28 (14,5)

17 (13,7)

Лімфопенія

14 (7,3)

15 (12,1)

Тромбоцитопенія

19 (9,8)

14 (11,3)

*Критерії ВООЗ.

Додаткові побічні реакції з постмаркетингового досвіду застосування талідоміду, які не спостерігалися в основному дослідже= нні, включають фебрильну нейтропенію та панцитопенію.

Тератогенність

Ризик внутрішньоутробної смерті або важких вроджених дефектів, насамперед фокомелії, надзвичайно високий.

Талідомід не можна застосовувати під час вагітн= ості (див. розділи «Особливості застосування»).

Венозні та артеріальні тромбоемболії

Повідомлялося про підвищений ризик венозної тромбоемболії (такої як тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) й артеріальної тромбоемболії (такої як інфаркт міокарда та цереброваскулярні явища) у пацієнтів, які отримували талідомід (див. розділ «Особливості застосування»).

Периферична нейропатія

Периферична нейропатія є дуже поширеною потенці= йно важкою побічною реакцією лікування талідомідом, яка може призвести до необоротного пошкодження (див. розділ «Особливості застосування»). Перифери= чна нейропатія зазвичай виникає після тривалого лікування протягом декількох місяців. Однак також є повідомлення про відносно короткочасне використання. Частота явищ нейропатії, що призводять до припинення, зменшення дози або перерви, зростає із збільшенням кумулятивної дози та тривалості терапії. Симптоми можуть виникати через деякий час після припинення лікування талідомідом і можуть зникати повільно або не зникати зовсім.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ) / синдром задньої оборот= ної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ)

Повідомлялося про випадки СЗОЕ/СЗОЛ. Ознаки та симптоми включали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану, з гіпертензією або без. Діагноз СЗОЕ/СЗОЛ вимагає підтвердження за допомогою візуалізації мозку. У більшості зареєстрованих випадків існували фактори ризику СЗОЕ/СЗОЛ, включаючи гіпертензію, порушення функції нирок і супутнє застосування високих доз кортикостероїдів та/або хіміотерапії.=

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМ= Л) і мієлодиспластичний синдром (МДС)

ГМЛ та МДС були зареєстровані в одному клінічно= му дослідженні за участю пацієнтів з раніше не лікованою множинною мієломою, я= кі отримували комбінацію мелфалану, преднізону та талідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

<= /p>
<= /p>
Алергічні реакції та тяжкі шк= ірні реакції

При застосуванні терапії талідомідом повідомлял= ося про випадки алергічних реакцій, включаючи ангіоневротичний набряк, анафілактичну реакцію і тяжкі шкірні реакції, в тому числі синдром Стівенса= — Джонсона, ТЕН та DRESS-синдром. Якщо є підозра на ангіоневротичний набряк, анафілактичну реакцію, синдром Стівенса — Джонсона, ТЕН або DRESS-синдром, застосування талідоміду не слід відновлювати (див. розділи «Спосіб застосув= ання та дози» і «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Профіль побічних реакцій у пацієнтів віком >= 75 років, які отримували талідомід у дозі 100 мг один раз на добу, був подібни= й до такого у пацієнтів віком ≤ 75 років, які отримували лікування талідомідом 200 мг один раз на день (ди= в. таблицю 3). Однак пацієнти віком > 75 років більше схильні до серйозних побічних реакцій.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови збері= гання. Зберігати в<= /span> оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Особливі запобіжні заходи щодо утилізації

Капсули не можна відкри= вати або роздавлювати. Якщо порошок талідоміду потрапив на шкіру, її слід негайн= о та ретельно промити водою з милом. Якщо талідомід потрапив на слизові оболонки= , їх слід ретельно промити водою.

Медичні працівники та особи, які доглядають за пацієнтами, повинні надівати одноразові рукавички = для роботи з блістером або капсулою. Після цього треба обережно зняти рукавички, уникаючи контакту зі шкірою, помістити їх у пластиковий поліетиленовий паке= т, що закривається, і утилізувати відповідно до нормативних вимог. Потім слід ретельно вимити руки з милом і водою. Вагітним жінкам і жінкам, які підозрю= ють, що вони можуть бути вагітними, не слід мати справу з блістером або капсулою (див. розділ «Особливості застосування»).

Усі невикористані капсу= ли слід повернути фармацевту після закінчення лікування.

Упаковка. <= /span>№84: по 7 капсул у блістері, по 12 блістерів у картонн= ій коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник. <= /span>Шилпа Медікеа Лімітед / Shilpa Medicare Limited

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, <= /span>TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія / = Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, = India.

=

Заявник. Мілі Хелскере Лімітед.=

Місцезнаходження заявника. <= /b>Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Велика Британія.

Вік (роки)	*АКН= (/µL)		Кількість тромбоцитів (/µL)	Талідомід ^= a,b	Мелфалан ^c= ,d,e	Преднізон
≤ 75	≥ 1.500	та	≥ 100.000	200 мг/добу	0,25 мг/кг/добу	2 мг/кг/добу
≤ 75	< 1.500, але ≥ 1.000	або	< 100.000, але ≥ 50.000	200 мг/добу	0,125 мг/кг/добу	2 мг/кг/добу
> 75	≥ 1.500	та	≥ 100.000	100 мг/добу	0,20 мг/кг/добу	2 мг/кг/добу
> 75	< 1.500, але ≥ 1.000	або	< 100.000, але ≥ 50.000	100 мг/добу	0,10 мг/кг/добу	2 мг/кг/добу

Ступінь нейропатії	Зміна дози та режиму <= /o:p>
1 ступінь (парестезія, слабкість та/або втрата рефлексів) без втрати функції	Продовжити спостереження за пацієнтом шляхом клінічного обстеження. Розглянути можливість зменшення дози, якщо симптоми погіршуються. Однак зменшення дози не обов’язково супроводжується поліпше= нням симптомів
2 ступінь (порушення функцій, але не в щоденн= ій діяльності людей для догляду за собою)	Зменшити дозу або перервати лікування та продовжувати спостерігати за пацієнтом шляхом клінічного та неврологічного обстеження. Якщо поліпшення не настає або нейропатія продовжує погіршуват= ися, припинити лікування. Якщо нейропатія зменшується до 1 ступеня або вище, лікування можна відновити, за умови сприятливого співвідношення користь/р= изик
3 ступінь (порушення в щоденній діяльності лю= дей для догляду за собою)	Припинити лікування
4 ступінь (нейропатія, внаслідок якої пацієнт= є непрацездатним)	Припинити лікування

Системи органів / вид поруш= ень	Частота <= /p>	Побічні реакції =
Інфекції та інвазії	Часто	Пневмонія=
Частота невідома	Тяжкі інфекції (такі як летальний сепсис, включаючи септичний шок)†, вірусні інфекції, включаючи оперізувальний гер= пес та реактивацію вірусу гепатиту В†
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)	Часто	Гостра мієлоїдна лейкемія *^
Нечасто	Мієлодисплатичний синдром *^
Частота невідома	Синдром лізису пухлини
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія, тромбоцитопенія
Часто	Фебрильна нейтропенія †, панцитопенія †
Порушення з боку іму= нної системи	Частота невідома	Алергічні реакції (гіперчутливість, ангіоедем= а, анафілактичні реакції, кропив’янка) †
Ендокринні порушення	Частота невідома	Гіпотиреоїдизм†
Порушення з боку пси= хіки	Часто	Сплутаність свідомості, депресія
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Периферична нейропатія*, тремор, запамороченн= я, парестезія, дизестезія, сонливість
Часто	Судоми†, порушення координації
Частота невідома	Синдром задньої оборотної енцефалопатії<= /o:p> (СЗОЕ)*†, погіршення симптомів хвороби Паркінсона†
Порушення з боку орг= анів слуху	Часто	Порушення слуху або глухота†
Порушення з боку сер= ця	Часто	Серцева недостатність, брадикардія=
Нечасто	Інфаркт міокарда†, фібриляція передсердь†, атріовентрикулярна блокада
Порушення з боку судинної системи	Часто	Тромбоз глибоких вен*
Порушення з боку респіраторної системи та органів середостіння	Часто	Легенева емболія*, інтерстиціальне захворюван= ня легень, бронхопневмопатія, задишка
Частота невідома	Легенева гіпертензія†
Порушення з боку тра= вної системи	Дуже часто	Запор
Часто	Блювання, сухість у роті
Нечасто	Кишкова непрохідність
Частота невідома	Перфорація шлунково-кишкового тракту†, панкреатит†, шлунково-кишкова кровотеча†
Порушення з боку печ= інки	Частота невідома	Порушення функції печінки†<= /p>
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітков= ини	Часто	Токсичні висипи на шкірі, висипи, сухість шкі= ри
Частота невідома	Синдром Стівенса — Джонсона†, токсичний епідермальний некроліз†, медикаментозна реакція з еозинофілією та систем= ними симптомами*†, лейкоцитокластичний васкуліт†
Порушення з боку нирок та сечовидільної сист= еми	Часто	Ниркова недостатність†
Порушення з боку репродукти= вної системи і молочних залоз	Частота невідома	Сексуальна дисфункція†, порушення менструальн= ого циклу, включаючи аменорею†
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто	Периферичний набряк
Часто	Гарячка, астенія, нездужання

	Кількість (%) пацієнтів
МП (кількість =3D 193)=	MПT (кількість =3D 124)
Ступінь 3 та 4*<= /span>
Нейтропенія	57 (29,5)	53 (42,7)
Лейкопенія	32 (16,6)	32 (25,8)
Анемія	28 (14,5)	17 (13,7)
Лімфопенія	14 (7,3)	15 (12,1)
Тромбоцитопенія	19 (9,8)	14 (11,3)