ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

ЕЛТВІР

(ELTVIR)

Склад:

діючі речовини:
ефавіренц, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка містить 400 мг ефавіренцу, 300 мг ламівудину,
300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза;
магнію стеарат; натрію лаурилсульфат; оксид заліза жовтий (Е 172); Opadry
II White 85F18422 (cпирт полівініловий (Е 1203); макрогол (Е 1521);
титану діоксид (Е 171); тальк (Е 553b)).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою.

Основні
фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою
оболонкою, від білого до майже білого кольору, овальної форми, двоопуклі зі
скошеними краями, з написом «Н» з одного боку і «Е 66» – з іншого.

Фармакотерапевтична
група. Противірусні
засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц є
ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ)

ВІЛ-1. Ефавіренц безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою та
блокує РНК-залежну та РНК-незалежну активність ДНК полімерази шляхом активації
конфірмаційної зміни, яка спричиняє руйнацію каталітичної ділянки ферменту.
Активність ефавіренцу не конкурує з матричними або нуклеозидними трифосфатами.
Ефавіренц не інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ-2 та еукаріотичні ДНК
полімерази (такі, як полімерази α, β, γ та δ ДНК людини.
Ламівудин, негативний енантіомер 2′-дезокси-3′-тіацитидину, є
аналогом дидеоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину
монофосфату. Ламівудин та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з
утворенням ламівудину трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Ламівудину
трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну
транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК. Обидві
речовини є активними у відношенні до ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також вірусу гепатиту В.

Антивірусна активність. Антивірусну активність ламівудину
проти ВІЛ-1 оцінювали з використанням ряду клітинних ліній, включно з
моноцитами та МКПК (мононуклеарні клітини периферичної крові), методами
стандартного аналізу чутливості. Значення ЕК50 становили 0,003–15 мкМ у
відношенні до типів A-G та вірусів групи О. Антивірусну активність тенофовіру у
відношенні до лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали з
використанням клітинних ліній Т лімфобластоїдів, первинних моноцитів/макрофагів
та МКПК. Значення ЕК50 тенофовіру становили 0,04–8,5 мкМ. Продемонстрована антивірусна активність
у клітинних культурах проти типів A, B, C, D, E, F, G і O ВІЛ-1 (значення ЕК50
становили 0,5–2,2 мкМ).

Резистентність. У значної кількості пацієнтів, у
яких відбулась вірусологічна невдача терапії із застосуванням ефавіренцу,
розвивається резистентність до ефавіренцу. Головних мутацій зазнають K103N,
G190S/A/E та Y188L; кожної з цих мутацій є достатньо для резистентності
високого ступеня. Перехресна резистентність до ефавіренцу та невірапіну або
делавірдину є істотною; отже, пацієнти, у яких відбулась вірусологічна невдача
терапії із застосуванням будь-якого з цих препаратів, з високою імовірністю
інфіковані вірусом, нечутливим і до ефавіренцу, та навпаки. Зі збільшенням кількості
мутацій при отриманні ННІЗТ чутливість до етравірину також знижується. Внаслідок
тривалого періоду напіввиведення ефавіренцу після завершення ефективної
антиретровірусної терапії за схемою, що містить ефавіренц, триває період
функціональної монотерапії ефавіренцом. Це може призвести до істотної
резистентності та зниження ефективності ефавіренцу, невірапіну та делавірдину
при їхньому застосуванні в майбутньому (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатьох випадках невдачі
лікування за схемою, що містить ламівудин, мутація M184V відбувається вже на
ранній стадії. Мутація M184V зумовлює резистентність до ламівудину високого
ступеня (зниження чутливості > 300 разів). Реплікація вірусів з
M184V мутацією є гіршою порівняно з такою вірусів дикого типу. Дані, отримані іn vitro, свідчать про те, що при
продовженні антиретровірусної терапії із застосуванням ламівудину всупереч
M184V мутації можлива залишкова антиретровірусна активність (імовірно, завдяки
зниженню реплікативної здатності вірусу). Клінічна значущість цих даних
невідома.

Перехресна резистентність, зумовлена
мутацією M184V, обмежена лише антиретровірусними препаратами класу
нуклеозидних/нуклеотидних інгібіторів. Мутація M184V зумовлює повну перехресну
резистентність до емтрицитабіну. Антиретровірусна активність зидовудину та
ставудину у відношенні до ВІЛ-1, резистентного до ламівудину, зберігається.
Абакавір зберігає антиретровірусну активність до ВІЛ-1, резистентного до
ламівудину, внаслідок лише M184V мутації. Мутація M184V спричиняє зниження
чутливості до диданозину в < 4 рази; клінічна значущість цих
даних невідома.

Мутація K65R відбувається in vitro при вирощуванні ВІЛ-1 у
присутності тенофовіру у збільшуваній концентрації. Вона може також виникнути in vivo при вірусологічній невдачі
терапії із застосуванням тенофовіру. Мутація K65R знижує чутливість до
тенофовіру in vitro приблизно
вдвічі, а також асоціюється з відсутністю відповідні на схеми з тенофовіром.
Мутація K65R можлива також під впливом абакавіру або диданозину і призводить до
зниження чутливості до цих препаратів плюс ламівудину, емтрицитабіну та
тенофовіру. Віруси з K65R мутацією зберігають повну чутливість до ефавіренцу.
На додаток, під впливом тенофовіру відбувається заміна К70Е у складі зворотної
транскриптази ВІЛ-1, що призводить до незначного зниження чутливості до
абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

У пацієнтів із ВІЛ, що експресує три
та більше аналоги тимідину (ТАМ) з мутаціями M41L або L210W, спостерігали зниження
чутливості до тенофовіру.

Результати клінічних досліджень. Ефективність індивідуальних
компонентів цього комбінованого препарату з фіксованими дозами активних речовин
була підтверджена в ряді клінічних досліджень. Ефавіренц, ламівудин та
тенофовіру дизопроксил у формі окремих препаратів застосовували у різних схемах
комбінованої терапії. Клінічних досліджень комбінації ефавіренцу, ламівудину та
тенофовіру дизопроксилу не проводили.

При застосуванні тенофовіру
дизопроксилу та ламівудину в комбінації з ефавіренцом у терапії пацієнтів з
ВІЛ-1, які не отримували лікування раніше, кількість пацієнтів (які потребують
лікування) у РНК-ВІЛ < 50 копій/мл, становила 79 % та 68 % через 48 та 144 тижні відповідно.

Специфічні дослідження результатів
застосування комбінації ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу у
терапії підлітків не проводили.

Фармакокінетика.

Вплив їжі на ефавіренц, ламівудин та
тенофовіру дизопроксил фумарат, таблетки, не оцінювали.

Ефавіренц. У пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, час до досягнення
максимальної концентрації у плазмі крові становив приблизно 3–5 годин, а
динамічна рівновага концентрації і плазмі крові досягалася через 6–10 днів.
Ефавіненц майже повністю (приблизно 99,5–99,75 %) зв’язується з білками
плазми крові, переважно альбуміном. Після введення ефавіненцу, міченого 14С,
14–34 % від введеної дози виводилось із сечею (переважно у формі
метаболітів) та 16–61 % виводилося з калом (переважно у формі незміненої
речовини). Дані досліджень in vitro
свідчать про те, що CYP3A та CYP2B6 є головними ізоферментами, відповідальними
за метаболічне перетворення ефавіненцу. Продемонстровано, що ефавіненц активує
ферментні системи CYP, що призводить і до активації метаболічного перетворення
самої речовини. Тривалість термінального напіввиведення ефавіненцу становить
52–76 годин після прийому одноразовою дозою, та 40–55 годин при багаторазовому
прийомі.

Ламівудин. Після перорального прийому ламівудину дозою
2 мг/кг двічі на добу дев’ятьма дорослими, інфікованими ВІЛ-1, максимальна
концентрація (Cmax) ламівудину в сироватці крові становила 1,5 ±
0,5 мкг/мл (середнє ± СВ). Площа під кривою концентрація у плазмі крові –
час (AUC) та Cmax зростали пропорційно пероральній дозі в діапазоні
0,25–10 мг/кг, а абсолютна біодоступність становила 86 % ± 16 %
(середнє ± СВ) при прийомі 12 дорослими пацієнтами таблеток по 150 мг, і
87 % ± 13 % при прийомі у формі перорального розчину. Зв’язування
ламівудину з білками плазми крові є низьким (< 36 %). Через 12 годин після
одноразового перорального прийому ламівудину шістьма дорослими, інфікованими
ВІЛ-1, 5,2 % ± 1,4 % (середнє ± СВ) отриманої дози було виведено у формі
транс-сульфоксидних метаболітів із сечею. Більшість ламівудину виводиться з
сечею у незміненій формі білками-транспортерами органічних катіонів,
спостережена тривалість періоду напіввиведення (t1/2) становила 5–7
годин у більшості досліджень з одноразовим прийомом, у яких зразки сироватки крові
отримували протягом 24 годин після прийому.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Після перорального прийому тенофовіру
дизопроксилу фумарату однією дозою 300 мг волонтерами, інфікованими ВІЛ-1, натще,
максимальна концентрація (Cmax) у сироватці крові досягалась через
1,0 ± 0,4 години (середнє ± СВ), а значення Cmax та AUC становили
296 ± 90 нг/мл та 2287 ± 685 нг•год/мл відповідно. Біодоступність
тенофовіру при пероральному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату натще становить приблизно 25 %.
Менше 0,7 % тенофовіру зв’язується з білками плазми крові людини in vitro, і рівень зв’язування не
залежить від концентрації в діапазоні

0,01–25 мкг/мл.
Приблизно 70–80 % тенофовіру при внутрішньовенному введенні виводиться з
сечею у незміненій формі. Виведення тенофовіру забезпечується гломерулярною
фільтрацією та активною канальцевою секрецією; нирковий кліренс у дорослих із
нормальними нирковими функціями становить 243 ± 33 мл/хв (середнє ± СВ).
Після перорального прийому однією дозою тривалість періоду термінального
напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин.

Пацієнти особливих популяцій

Вік та стать

Показники експозиції тенофовіру у
пацієнтів-підлітків при щоденному пероральному прийомі тенофовіру дизопроксилу
по 245 мг були подібними до показників у дорослих, які щоденно приймали тенофовіру
дизопроксил дозою 245 мг.

Фармакокінетичні дослідження з
включенням дітей та осіб літнього віку (від 65 років) не проводили.

Значуща або клінічно важлива різниця
фармакокінетичних характеристик ламівудину та тенофовіру, зумовлена статтю,
виявлена не була. Обмежені дані свідчать про те, що показники експозиції
ефавіренцу можуть бути вищими у жінок, втім переносимість ефавіренцу у жінок не
знижується.

Раса

Відсутні
свідчення необхідності коригування дози ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру
дизопроксилу фумарату внаслідок впливу етнічних особливостей на
фармакокінетичні параметри.

Ниркова недостатність

Фармакокінетичні
характеристики ефавіренцу не оцінювали у пацієнтів із нирковою недостатністю.
Втім відомо, що менше ніж 1 % введеної дози ефавіренцу виводиться з сечею
у незміненій формі, отже, вплив ниркової недостатності на показники ефавіренцу,
імовірно, є мінімальним.

Фармакокінетичні
параметри визначали після одноразового прийому ламівудину дозою 300 мг та
тенофовіру дизопроксилу дозою 245 мг, у формі ізольованих препаратів,
пацієнтами з різним ступенем ниркової недостатності, не інфікованими ВІЛ.

Препарат
Елтвір не рекомендований пацієнтам із нирковою недостатністю
середнього-високого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв).
Пацієнтам із нирковою недостатністю середнього-високого ступеня тяжкості
необхідне коригування режиму дозування ламівудину та тенофовіру дизопроксилу
фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінованого препарату (див.
розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

При
застосуванні препарату Елтвір у терапії пацієнтів з печінковою недостатністю
низького ступеня тяжкості необхідна обережність (див. розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»).

Елтвір не слід
застосовувати в терапії пацієнтів із печінковою недостатністю високого ступеня
тяжкості (див. розділ «Протипоказання»), його застосування не рекомендоване
пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. У дослідженні
з прийомом ефавіренцу однією дозою період напіввиведення збільшився вдвічі у
єдиного пацієнта з печінковою недостатністю високого ступеня тяжкості (клас С
за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта), що свідчить про
можливість значно більшого накопичення. У дослідженні з багаторазовим прийомом
ефавіренцу істотний вплив на фармакокінетичні характеристики ефавіренцу у
пацієнтів із печінковою недостатністю низького ступеня тяжкості (клас А за
класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта) порівняно з
показниками учасників з контрольної групи виявлений не був. Дані для оцінки
впливу печінкової недостатності середнього або високого ступеня тяжкості (клас
В або С за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта) на фармакокінетичні
характеристики ефавіренцу є недостатніми.

Фармакокінетичні
параметри ламівудину не змінюються при погіршенні печінкових функцій. Безпеку
та ефективність ламівудину при наявності декомпенсованого захворювання печінки
не оцінювали.

Фармакокінетичні
параметри тенофовіру оцінювали при одноразовому прийомі тенофовіру дизопроксилу
дозою 245 мг пацієнтами з печінковою недостатністю середнього або високого
ступеня тяжкості (клас В чи С за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта), не
інфікованими ВІЛ. Істотна відмінність фармакокінетичних характеристик
тенофовіру у пацієнтів із печінковою недостатністю від показників в учасників
без ураження печінки була відсутня.

Клінічні характеристики.

Показання.

В якості повного режиму лікування
інфекції вірусу імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1) у дорослих та дітей з масою
тіла не менше 35 кг.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ефавіренцу, ламівудину, тенофовіру
дизопроксилу фумарату або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Порушення функції печінки
тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда-П’ю).

Одночасне застосування з терфенадином,
астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або
алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та
метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може
призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних
побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад серцевих аритмій,
тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Одночасне застосування з
елбасвіром/гразопревіром через очікуване значне зниження концентрації елбасвіру
та гразопревіру у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з
вориконазолом, оскільки ефавіренц
істотно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно
підвищує концентрацію ефавіренцу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Коригування дози ефавіренцу у складі комбінованого препарату з
фіксованими дозами компонентів неможливе (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування із
дасабувір + омбітасвір/паритапревір/ритонавір. При одночасному застосуванні можливе підвищення вмісту АЛТ, також очікується зниження
терапевтичного ефекту дасабувір + омбітасвір/паритапревір/ритонавір
(див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з
рослинними препаратами, що містять звіробій (Hyperіcum
perforatum), через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зниження клінічного
ефекту ефавіренцу.

Застосування пацієнтам із:

– сімейною історією раптового
летального наслідку або вродженого подовження інтервалу QTc на електрокардіограмах
або з будь-яким іншим клінічним станом, відомим як подовження інтервалу QTc;

– наявністю в анамнезі
симптоматичних серцевих аритмій або з клінічно значущою брадикардією або із
застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням фракції викиду
лівого шлуночка;

– серйозними порушеннями
електролітного балансу, наприклад гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Одночасне застосування з
препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QTc (про аритмічні
засоби).

До таких препаратів відносяться:

- антиаритмічні засоби
класів IA та III;

- нейролептики,
антидепресивні засоби;

- деякі антибіотики, включаючи деякі агенти
наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазол та триазольні протигрибкові
засоби;

- деякі антигістамінні
препарати, що не мають седативного ефекту (терфенадин, астемізол);

- цизаприд;

- флекаїнід;

- деякі протималярійні засоби;

- метадон.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Дослідження
взаємодій препарату Елтвір з іншими препаратами не проводили. Оскільки до
складу препарату входять ефавіренц, ламівудину і тенофовіру дизопроксилу
фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при застосуванні цих
лікарських засобів окремо. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводили
з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки
препарат Елтвір є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно
з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – ламівудин
або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Елтвір не слід застосовувати з
лікарськими засобами, що містять ефавіренц. Внаслідок подібності до ламівудину
цей лікарський препарат не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами
цитидину, такими як емтрицитабін. Також препарат не слід застосовувати
одночасно з адефовіру дипівоксилом або лікарськими засобами, що містять
тенофовіру алафенамід.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6
і UGT1A1. Препарати, які є субстратами цих ферментів, можуть знижувати
концентрацію ефавіренцу у плазмі крові при одночасному застосуванні. Ефавіренц може
бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9;
також спостерігалась інгібіція in vitro,
а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не
з’ясований.

Експозиція
ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад
з ритонавіром) або їжею (наприклад з грейпфрутовим соком), що інгібують
активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть
призводити до зниження концентрацій ефавіренцу у плазмі крові.

Рослинні
препарати (наприклад екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці
ензими, можуть привести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному
застосуванні з ефавіренцом. Одночасне застосування звіробою протипоказане.
Одночасне застосування екстракту гінкго білоба не рекомендоване.

При
одночасному застосуванні з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом,
тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад,
ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), конкуренція
з ефавіренцом за ізофермент CYP3A4 може призвести до інгібування метаболізму та
можливості розвитку серйозних та/або загрозливих для життя небажаних реакцій
(таких як серцеві аритмії, триваліший седативний ефект або пригнічення дихання).

Елбасвір/гразопревір

Одночасне застосування
препарату Елтвір з елбасвіром/гразопревіром протипоказане внаслідок можливості
вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір.

Дасабувір +
омбітасвір/паритапревір/ритонавір

Одночасне застосування препарату Елтвір із дасабувіром + омбітасвіром/паритапревіром/ ритонавіром протипоказане,
оскілки може призвести до підвищення вмісту АЛТ, також
очікується зниження терапевтичного ефекту дасабувіру + омбітасвіру/паритапревіру/
ритонавіру.

Вориконазол

Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу
протипоказане. Оскільки Елтвір є комбінованим препаратом з фіксованою дозою,
дозу ефавіренцу змінити неможливо; тому не можна застосовувати одночасно
вориконазол і Елтвір.

Дослідження іn vitro та
дослідження клінічної фармакокінетичної взаємодії свідчать про те, що
ймовірність взаємодії, опосередкованої ізоферментами системи CYP, ламівудину та
тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими препаратами є низькою.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Триметоприм/сульфаметоксазол
збільшує концентрацію ламівудину у плазмі крові, але клінічно значущий вплив не
очікується; необхідний моніторинг пацієнтів з істотним порушенням ниркових
функцій або при застосуванні триметоприму/сульфаметоксазолу високою дозою
(наприклад, у зв’язку з пневмонітом, спричиненим Pneumocystis jirovecii) для своєчасного виявлення ознак токсичного
впливу ламівудину.

Атазанавір/ритонавір

Дані для
обґрунтування рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру разом з
фіксованою комбінацією ефавіренц/ламівудин/тенофовіру дизопроксил фумарат є
недостатніми. Отже, одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру та препарату Елтвір
не рекомендоване.

Позаконазол

Слід уникати
одночасного застосування позаконазолу та препарату Елтвір, оскільки
відбувається зниження концентрації позаконазолу у плазмі крові.

Диданозин

Одночасне
застосування препарату Елтвір та диданозину не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Кладрибін

Ламівудин іn vitro інгібує внутрішньоклітинне
фосфорилювання кладрибіну, наслідком чого є потенційний ризик зниження
ефективності кладрибіну в клінічних умовах при комбінованому застосуванні цих
препаратів. Наявні також і клінічні дані, які свідчать про можливість взаємодії
ламівудину та кладрибіну. Отже, одночасне застосування ламівудину та кладрибіну
не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне
застосування розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з
одноразовою дозою 300 мг перорального розчину ламівудину призводило до
дозозалежного зниження експозиції ламівудину на 14 %, 32 % і 36 %
(AUC∞) і 28 %, 52 % і 55 % Cmax
ламівудину у дорослих. По можливості слід уникати тривалого одночасного
застосування ламівудину з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші
осмотично діючі поліспирти або моносахаридні спирти (наприклад, ксиліт, маніт,
лактитол, мальтит). Слід розглянути можливість частішого моніторингу вірусного
навантаження ВІЛ-1, коли не можна уникнути тривалого одночасного застосування.

Лікарські засоби, які виводяться
нирками

Оскільки ламівудин
та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування препарату
Елтвір з лікарськими засобами, здатними погіршувати ниркові функції або конкурувати
за активну канальцеву секрецію, може призводити до зростання концентрації в
сироватці крові ламівудину, тенофовіру та/або одночасно застосовуваних
лікарських засобів.

Слід уникати
одночасного застосування препарату Елтвір та лікарських засобів нефротоксичної
дії. Прикладами таких засобів, без обмеження зазначеним, є аміноглікозиди,
амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір,
пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або  інтерлейкін-2
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Враховуючи, що
такролімус може впливати на ниркові функції, рекомендований ретельний
моніторинг при одночасному його отриманні пацієнтом із тенофовіром.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц
не зв’язується з рецепторами канабіноїдів. Помилково-позитивні результати
аналізу сечі на канабіноїди були повідомлені за допомогою деяких скринінгових
аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували
ефавіренц. У таких випадках рекомендується підтверджувальне тестування більш
специфічним інструментальним методом.

Інші взаємодії. Взаємодії
між компонентами препарату Елтвір та інгібіторами протеази, антиретровірусними
засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не
належать до антиретровірусних, представлено нижче.

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Антиретровірусні препарати

(В принципі, цей препарат забезпечує повну схему
антиретровірусної терапії; втім, нижче описані взаємодії з іншими антиретровірусними
препаратами для забезпечення повноти усієї відповідної інформації).

Аналоги нуклеозидів

Емтрицитабін/ламівудин. Емтрицитабін і Елтвір не слід
застосовувати одночасно через подібність між емтрицитабіном і ламівудином і,
отже, очікувану відсутність адитивних ефектів (див. розділ «Особливості
застосування»).

Диданозин (400 мг)/тенофовір. Підвищення AUC диданозину на
40-60 %. Ризик побічних ефектів, пов’язаних із диданозином (наприклад,
панкреатит, лактоацидоз), як представляється, підвищується, а клітини CD4
можуть значно зменшуватися при одночасному застосуванні. Також диданозин у дозі
250 мг при одночасному застосуванні з тенофовіром у рамках кількох різних
комбінованих антиретровірусних схем асоціюється з високим рівнем вірусологічної
невдачі. Одночасне застосування Елтвіру та диданозину не рекомендується (див. розділ
«Особливості застосування»).

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Невірапін, етравірин. Одночасне застосування не
рекомендується через адитивну токсичність і відсутність користі з точки зору
ефективності.

Інгібітори протеази

Фосампренавір/ритонавір
(700/100 мг)/ефавіренц. Клінічно значуща взаємодія у
рівноважному стані була відсутня при прийомі двічі на добу. Коригування дози не потрібно.

Фосампренавір/ритонавір
(1400/200 мг)/ефавіренц. Зниження Cmin
ампренавіру на 36 % у рівноважному стані. Слід уникати одночасного
застосування препарату Елтвір і фосампренавіру один раз на добу.

Саквінавір/ритонавір
(1000/100 мг)/ефавіренц. Клінічно значуща взаємодія
виявлена не була. Дані для обґрунтування
рекомендацій щодо дозування саквінавіру, з ритонавіром чи без нього, в
комбінації з препаратом Елтвір є недостатніми. Одночасне застосування
саквінавіру з ритонавіром чи без нього не рекомендовано.

Індинавір (800 мг)/ефавіренц
(200 мг). Одночасне застосування непідсиленого індинавіру не рекомендоване.

Індинавір/ритонавір
(800/100 мг)/ефавіренц. Одночасне застосування з
підсиленим індинавіром рекомендоване лише при наявності можливості моніторингу
концентрації індинавіру у плазмі крові.

Ритонавір (500 мг)/ефавіренц
(600 мг). Дослідження взаємодії свідчать про помірне підвищення AUC як ритонавіру,
так і ефавіренцу. Слід уникати одночасного
застосування з повною дозою ритонавіру через низьку переносимість.

Лолпінавір/ритонавір. Дані для
обґрунтування рекомендацій щодо дозування лопінавіру/ритонавіру в комбінації з
препаратом Елтвір є недостатніми. Одночасне застосування не рекомендоване.

Атазанавір
(400 мг). Одночасне застосування препарату Елтвір і непідсиленого атазанавіру не
рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір
(300/100 мг). Одночасне застосування з тенофовіром
призводить до підвищення експозиції тенофовіру. Вищі концентрації тенофовіру
можуть призводити до виникнення побічних реакцій, включаючи порушення функції
нирок. Одночасне застосування з ефавіренцом не рекомендовано. Одночасне
застосування атазанавіру/ритонавіру та препарату Елтвір не рекомендовано.

Типранавір/ритонавір. Відсутні
відповідні дані про взаємодію типранавіру при застосуванні схваленим режимом
дозування та ефавіренцу. Слід уникати застосування препарату Елтвір у
комбінації з типранавіром/ритонавіром.

Дарунавір/ритонавір
(300/100 мг). Взаємодія з ефавіренцом і тенофовіром: Елтвір
у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу
може призвести до субоптимальних рівнів Cmin дарунавіру. Якщо
препарат Елтвір застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром,
комбінацію дарунавіру/ритонавіру слід застосовувати у дозі 600/100 мг 2
рази на добу. Дарунавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю в комбінації
з препаратом Елтвір (див. ритонавір нижче). Може бути потрібним моніторинг
функції нирок, особливо у пацієнтів з основним системним захворюванням або
захворюванням нирок, а також у пацієнтів, які застосовують нефротоксичні препарати.

Антагоністи CCR5

Маравірок. Концентрації
ефавіренцу і тенофовіру не визначали; впливу не очікується. Слід ознайомитися з
інструкцією на препарат, що містить маравірок.

Інгібітор перенесення ланцюга інтегразою

Ралтегравір
(400 мг). Елтвір і ралтегравір можна застосовувати одночасно без корекції
дозування.

ЗАСОБИ ПРОТИ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ В

Адефовіру дипівоксил. Елтвір не слід застосовувати одночасно
з адефовіру дипівоксилом через очікувану відсутність адитивного ефекту (див.
розділ «Особливості застосування»).

Ентекавір. Клінічно
значущі фармакокінетичні взаємодії при застосуванні препарату Елтвір разом з
ентекавіром не очікуються.

ЗАСОБИ ПРОТИ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ С

Боцепревір
(800 мг). Концентрації боцепревіру у плазмі крові зменшується при одночасному
застосуванні з ефавіренцом. Клінічне значення такого спостереженого зниження
мінімальної концентрації боцепревіру безпосередньо не оцінювали.

Телаправір. Якщо Елтвір
і телапревір застосовувати одночасно, доза телапревіру повинна становити 1,125
мг з інтервалом 8 годин.

Симепревір
(150 мг). При одночасному застосуванні симепревіру та ефавіренцу істотно
знижувалась концентрація симепревіру у плазмі крові внаслідок активації CYP3A
ефавіренцом, що може призвести до втрати терапевтичної дії симепревіру.
Одночасне застосування симепревіру та препарату Елтвір не рекомендоване.

Елбасвір/гразопревір (50/200 мг). Одночасне застосування препарату Елтвір
з елбасвіром/ гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втрати
вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним
зниженням концентрації елбасвіру/гразопревіру у плазмі крові, спричиненим
індукцією CYP3A4 або P-gp. Для отримання додаткової інформації слід звернутися
до інструкції на елбасвір/гразопревір.

Даклатасвір (60 мг). Дозу даклатасвіру слід збільшувати
до 90 мг один раз на добу при одночасному застосуванні з препаратом
Елтвір.

Дасабувір +
омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Комбінація схеми, що включає ефавіренц (активатор
ферментів) і дасабувір + паритапревір/ритонавір, призводить до підвищення
вмісту АЛТ, імовірно, внаслідок активації ефавіренцом. Одночасне застосування
дасабувіру + омбітасвір/паритапревір/ритонавір з препаратом Елтвір
протипоказане.

Софосбувір. Клінічно значуща фармакокінетична
взаємодія софосбувіру з ефавіренцом і тенофовіром відсутня. Препарат Елтвір і
софосбувір можна застосовувати одночасно без коригування дози.

Софосбувір/велпатасвір. Одночасне застосування
софосбувіру/велпатасвіру та ефавіренцу призводить до зниження (приблизно на 50 %)
системної експозиції велпатасвіру. Одночасне застосування зі схемами, що
включають ефавіренц, не рекомендоване (див. розділ «Особливості
застосування»).

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Одночасне застосування
софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру та ефавіренцу не рекомендоване,
оскільки можлива втрата терапевтичного ефекту
софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру.

Ледіпасвір/софосбувір. Коригування дози не потрібне. При
зростанні експозиції тенофовіру можливе посилення небажаних реакцій,
асоційованих із тенофовіру дизопроксилом, включно з порушеннями з боку нирок.
Необхідний ретельний моніторинг ниркових функцій (див. розділ «Особливості
застосування»).

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ ТА АНТИБІОТИКИ

Кларитроміцин
(500 мг). Клінічна значущість змін показників експозиції кларитроміцину, якщо і
існує, вона невідома. При одночасному застосуванні препаратів здоровими
добровольцями шкірні висипання були частими. При можливості слід розглянути
доцільність заміни кларитроміцину на азитроміцин.

Азитроміцин
(600 мг). Клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії відсутні. Коригування дози
обох препаратів не потрібне.

Рифампіцин
(600 мг). Недостатньо даних для рекомендацій щодо дозування рифампіцину в
комбінації з таблетками Елтвір, тому одночасне застосування не рекомендується.

Рифабутин (300
мг). Дозу рифабутину слід підвищити на 50 % при одночасному застосуванні
з препаратом Елтвір.

ПРОТИГРИБКОВІ ПРЕПАРАТИ

Флуконазол
(200 мг). Клінічно
значуща взаємодія відсутня. Коригування
дози обох препаратів не потрібне.

Ітраконазол
(200 мг). При
взаємодії з ефавіренцом відбувалося зниження концентрацій ітраконазолу. Слід
розглянути можливість застосування альтернативного протигрибкового препарату.

Позаконазол (400 мг). При
взаємодії з ефавіренцом (400 мг 1 раз на добу) відбувалося значне зниження
AUC і Cmax. Одночасного застосування позаконазолу та препарату Елтвір
слід уникати.

Вориконазол
(200 мг). Одночасне
застосування стандартних доз ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Оскільки
Елтвір є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити
неможливо; тому не можна застосовувати одночасно Елтвір і вориконазол.

ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Хлорохін,
мефлохін, прогуаніл, сульфадоксин, піриметамін. Немає
офіційних досліджень взаємодії. Лікарську взаємодію та безпеку при одночасному
застосуванні з ефавіренцом систематично не оцінювали. На теоретичній основі
клінічно значуща лікарська взаємодія з ефавіренцом малоймовірна.

Амодіахін/Артесунат. Дослідження
взаємодії (ефавіренец у стані динамічної рівноваги) було припинено після того,
як у перших двох учасників відбулось безсимптомне, але істотне підвищення
печінкових ферментів після триденного курсу амодіахіну. Можливе
підвищення токсичного впливу на печінку. Слід уникати одночасного застосування
амодіахіну та препарату Елтвір.

Хінін. Офіційні
дослідження взаємодії не проводили. Метаболічне перетворення хініну
відбувається з участю ізоферменту CYP3A. При одночасному застосуванні з
ефавіренцом можливе зниження експозиції хініну та зменшення протималярійної
дії. При можливості слід використовувати альтернативний препарат, а не хінін, у
терапії пацієнтів, які отримують Елтвір.

Лумефантрин/галофантрин. Офіційні
дослідження взаємодії не проводили. Метаболічне перетворення цих препаратів
відбувається з участю ізоферменту CYP3A; отже, при одночасному застосуванні з
ефавіренцом можливе зниження експозиції. При одночасному застосуванні з
препаратом Елтвір можливе зниження протималярійної ефективності. При
одночасному застосуванні необхідна обережність.

Артеметер/лумефантрин. При
одночасному застосуванні з препаратом Елтвір можливе зниження протималярійної
ефективності. При одночасному застосуванні необхідна обережність.

Артемізинін та
його похідні. Офіційні дослідження взаємодії не проводили. Метаболічне перетворення
артемізиніну та його похідних відбувається з участю ізоферменту CYP3A. Отже,
можливе зниження експозиції при одночасному застосуванні з ефавіренцом.
Емпіричні дані відсутні, можливі клінічні наслідки невідомі.

Атоваквон і
прогуанілу гідрохлорид. Одночасного застосування
атоваквону/прогуанілу з препаратом Елтвір при можливості слід уникати.

ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ

Карбамазепін. При
взаємодії з ефавіренцом відбувалося зниження концентрацій карбамазепіну
(індукція CYP3A4) і зниження концентрацій ефавіренцу (індукція CYP3A4 та
CYP2В6). Одночасного застосування з препаратом Елтвір слід уникати, якщо
моніторинг концентрації карбамазепіну та ефавіренцу у плазмі крові є
неможливим.

Фенітоїн,
фенобарбітал та інші протисудомні препарати, що є субстратами ізоферментів
CYP450. Дослідження взаємодії не проводили. При застосуванні з ефавіренцом
можливе зниження або збільшення концентрації фенітоїну, фенобарбіталу та інших
протисудомних препаратів, які є субстратами ізоферментів системи CYP. Слід
уникати одночасного застосування, якщо моніторинг концентрації протисудомних
препаратів та ефавіренцу у плазмі крові є неможливим.

Вальпроєва
кислота. Немає клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Обмежені
дані вказують на відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику
вальпроєвої кислоти. Елтвір і вальпроєву кислоту можна застосовувати одночасно
без коригування дози. За станом пацієнтів необхідно спостерігати щодо контролю судом.

Вігабатрин,
габапентин. Взаємодії не вивчали. Клінічно значущі взаємодії не очікуються, оскільки
вігабатрин і габапентин виводяться лише у незміненому вигляді з сечею, тому є
малоймовірною конкуренція з ефавіренцом за ті ж самі метаболічні ферменти та
шляхи виведення. Елтвір та вігабатрин можна застосовувати одночасно без
коригування дози.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин,
аценокумарол. Взаємодії не вивчали. Плазмові концентрації та ефекти варфарину або
аценокумаролу потенційно підвищуються або знижуються ефавіренцом. При
одночасному застосуванні з препаратом Елтвір може бути потрібна корекція дози
варфарину або аценокумаролу.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
(СІЗЗС)

Серталін. При
одночасному застосуванні препарату Елтвір дозу серталіну підвищувати залежно
від клінічної відповіді.

Пароксетин. Препарат Елтвір
та пароксетин можна застосовувати одночасно без коригування дози.

Флуоксетин. Дослідження
взаємодії не проводили. Оскільки метаболічний профіль флуоксетину є подібним до
такого пароксетину, тобто істотне пригнічення ізоферментів CYP2D6, можна
очікувати такої ж відсутності взаємодії з флуоксетином. Елтвір та флуоксетин
можна застосовувати без коригування дози.

Інгібітори зворотного захоплення
норепінефрину та допаміну

Бупропіон. Дозу
бупропіону слід збільшувати з урахуванням клінічної відповіді, втім максимальну
рекомендовану дозу бупропіону перевищувати не слід. Необхідність коригування
дози ефавіренцу відсутня.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ПРЕПАРАТИ

Блокатори
кальцієвих каналів

Дилтіазем. Підвищення
фармакокінетичних показників ефавіренцу не вважається клінічно значущим. При
одночасному застосуванні з препаратом Елтвір дозу дилтіазему слід коригувати
залежно від клінічної відповіді (див. інструкцію на дилтіазем).

Верапаміл,
фелодипін, ніфедипін, нікардипін. Дослідження взаємодії не
проводили. При одночасному застосуванні з ефавіренцом можливе зниження
показників експозиції блокатора кальцієвих каналів, який є субстратом
ізоферментів CYP3A4. Слід
моніторити клінічний ефект та збільшувати дозу блокатора кальцієвих каналів при
необхідності.

ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВНІ
ЛІПІДІВ

Інгібітори
ГМГ-КоА редуктази

Аторвастатин. Необхідний
регулярний моніторинг вмісту холестерину та збільшувати дозу аторвастатину при
недостатній ефективності.

Правастатин. Необхідний
регулярний моніторинг вмісту холестерину та збільшувати дозу правастатину при
недостатній ефективності.

Симвастатин. Необхідний
регулярний моніторинг вмісту холестерину та збільшувати дозу симвастатину при
недостатній ефективності.

Розувастатин. Дослідження
взаємодії не проводили. Розувастатин виводиться переважно в незміненій формі з
калом; отже, метаболічна взаємодія з ефавіренцом не очікується. Елтвір можна
застосовувати одночасно з розувастатином без коригування дози.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Етинілестрадіол
+ норгестамін/ефавіренц. Зміна експозиції етинілестрадіолу
відсутня. Леновогестрел: AUC ↓ 83 %, Cmax ↓ 80 %,
Cmin ↓ 86 % (пригнічення метаболічного
перетворення). Норелгестормін: AUC ↓ 64 %, Cmax ↓ 46 %,
Cmin ↓ 82 %). Ефавіренц: клінічно значуща
взаємодія відсутня. На додаток гормональних
контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.

Депомедроксипрогестерону
ацетат (ДМПА). Фармакокінетичні характеристики та ефективність ДМПА не змінювалися при
одночасному застосуванні з ефавіренцом. Оскільки
наявна інформація є дуже обмеженою, на додаток гормональних контрацептивів слід
використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.

Левоноргестрел
(імплант). У рандомізованому дослідженні в паралельних групах було продемонстровано,
що у ВІЛ інфікованих жінок із ЛНГ імплантатом, які отримували ЕФВ у складі АРТ,
рівень ЛНГ був знижений на 57 % через 48
тижнів. На додаток, відсутність ефективності контрацепції була відзначена у 15 % (3/20) пацієнток цієї групи. На додаток гормональних контрацептивів слід використовувати надійний
бар’єрний метод контрацепції.

Етоногестрел (імплант). Дослідження
взаємодії не проводили. Можна очікувати зниження експозиції етоногестрелу
внаслідок пригнічення ізоферментів CYP3A ефавіренцом. Протягом
післяреєстраційного періоду надходили окремі повідомлення про випадки
відсутності ефективності контрацепції, забезпечуваної етоногестрелом, у
пацієнток, які отримували ефавіренц. На додаток
гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод
контрацепції.

ІМУНОСУПРЕСОРИ

Імуносупресори,
що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус). Взаємодії з
ефавіренцом не вивчали. Можна очікувати зниження експозиції імуносупресантів
(CYP3A). Не очікується, що імуносупресанти вплинуть на показники експозиції
ефавіренцу. Існує можливість необхідності
коригування дози імуносупресантів. Рекомендований ретельний моніторинг
концентрації імуносупресантів протягом принаймні двох тижнів (до досягнення
динамічної рівноваги) після початку або завершення терапії із застосуванням
препарату Елтвір.

ОПІОЇДИ

Метадон. Слід уникати одночасного застосування метадону з препаратом Елтвір через
ризик подовження інтервалу QTc. У дослідженні з участю
ВІЛ-інфікованих ін’єкційних наркозалежних пацієнтів одночасне застосування
ефавіренцу та метадону призводило до зниження плазмових рівнів метадону та
появи ознак відміни опіатів. Для полегшення симптомів відміни дозу метадону
підвищували в середньому на 22 %. Необхідний
моніторинг для виявлення симптомів відміни, при необхідності слід збільшити
дозу метадону.

Бупренорфін. Немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з ефавіренцом. Хоча експозиція бупренорфіну знижується, симптомів відміни не
спостерігалося. При одночасному застосуванні з препаратом Елтвір коригування
дози бупренорфіну може бути не потрібне.

Дослідження, що проводили з
іншими препаратами. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій, коли
ефавіренц застосовували разом з азитроміцином, цетиризином,
фозампренавіром/ритонавіром, лоразепамом, зидовудином, антацидами, що містять
гідроксид магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії  ефавіренцу з іншими азольними протигрибковими
засобами (наприклад кетоконазолом) не вивчали.

Клінічно значущі фармакокінетичні
взаємодії при одночасному застосуванні ламівудину та ставудину, зидовудину та
фамцикловіру були відсутні.

Клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії
при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу та емцитрабіну і
рибавірину були відсутні.

Особливості застосування.

Загальна
інформація

Перевірку на
наявність антитіл до ВГВ слід пропонувати усім пацієнтам до початку терапії із
застосуванням ламівудину та тенофовіру дизопроксилу (див. нижче «Пацієнти,
одночасно інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)»).

Одночасне
застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки
препарат Елтвір є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно
з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – ефавіренц,
ламівудин або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Внаслідок
подібності до ламівудину Елтвір не слід застосовувати одночасно з препаратами,
що містять інші аналоги цитидину, такі, як емтрицитабін. Елтвір не слід
застосовувати одночасно з препаратами, що містять адефовіру дипівоксил та
тенофовіру алафенамід.

Одночасне
застосування препарату Елтвір і диданозину не рекомендовано, оскільки
експозиція диданозину значно підвищується при одночасному застосуванні з
тенофовіром (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Є
повідомлення про рідкі випадки панкреатиту та лактацидозу, іноді з летальним
наслідком.

Відсутні дані щодо безпеки та
ефективності одночасного застосування ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру
дизопроксилу в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Комбінація ламівудину з кладрибіном
не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Одночасне застосування з екстрактами
гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з амодіахіном
не рекомендоване, оскільки експозиція амодіахіну істотно збільшується при
одночасному застосуванні з ефавіренцом. Спостерігали випадки гепатотоксичності
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з бедахіліном
не рекомендоване, оскільки концентрація бедахіліну у плазмі крові значно
знижується внаслідок активації ефавіренцом ізоферментів CYP3A, результатом чого
може бути втрата терапевтичного ефекту бедахіліну (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпеку та ефективність застосування
препарату Елтвір у терапії пацієнтів, інфікованих туберкульозом/ВІЛ, які
отримують рифампіцин, не оцінювали. Дані для обґрунтування рекомендацій щодо
дозування рифампіцину в комбінації з препаратом Елтвір є недостатніми. Отже,
одночасне застосування рифампіцину та препарату Елтвір не рекомендоване.

Антивірусні препарати проти ВГС

Одночасне застосування з
симепревіром не рекомендоване, оскільки концентрація симепревіру у плазмі крові
істотно знижується внаслідок активації ефавіренцом ізоферментів CYP3A,
результатом чого може бути втрата терапевтичного ефекту симепревіру (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з
софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром не
рекомендоване, оскільки концентрація велпатасвіру у плазмі крові істотно
знижується внаслідок активації ефавіренцом ізоферментів CYP3A, результатом чого
може бути втрата терапевтичного ефекту велпатасвіру. При одночасному
застосуванні тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/софосбувіром,
софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром, як
було продемонстровано, зростає концентрація тенофовіру у плазмі крові.
Необхідний моніторинг пацієнтів для своєчасного виявлення небажаних реакцій на
тенофовір у пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір та Елтвір.

При одночасному застосуванні
глекапревіру/пібрентасвіру та ефавіренцу можливе істотне зниження концентрації
глекапревіру/пібрентасвіру у плазмі крові, внаслідок чого зменшується
терапевтичний ефект препарату. Одночасне застосування глекапревіру/
пібрентасвіру та ефавіренцу не рекомендоване.

Перехід від
схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані
вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування,
яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Елтвір може
знижуватися відповідь на терапію. За станом таких пацієнтів слід уважно
спостерігати стосовно підвищення вірусного навантаження і (оскільки профіль
безпечності застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється)
побічних реакцій.

Захворювання
печінки.

Фармакокінетика, безпека та
ефективніcть препарату Елтвір у пацієнтів із серйозними супутніми захворюваннями
печінки не встановлені. Препарат Елтвір протипоказаний пацієнтам із порушеннями
функції печінки тяжкого ступеня і не рекомендований пацієнтам із порушеннями
функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується
головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати
препарат Елтвір пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого
ступеня. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати щодо появи
побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервової системи. З
періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу
захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими
порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході
комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін
функції печінки; за станом таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до
стандартної практики. При виявленні свідчення загострення захворювання печінки
у таких пацієнтів слід розглянути доцільність призупинення або скасування
подальшої терапії.

Реакції з боку печінки.

Є повідомлення
про випадки печінкової недостатності у пацієнтів, в анамнезі яких відсутні
захворювання печінки або інші відомі фактори ризику при отриманні ефавіренцу
(див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглядати доцільність моніторингу рівня
печінкових ферментів у пацієнтів без порушень печінкових функцій в анамнезі та
інших факторів ризику.

Пацієнти з ВІЛ
і супутнім інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) чи С (ВГС)

Пацієнти з хронічним гепатитом В або
С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик
розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними
рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у
ВІЛ-інфікованих пацієнтів з коінфекцією ВГВ.

У разі одночасної противірусної
терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на
препарати, що застосовуються.

Можливе зростання рівня трансаміназ
через місяці після початку терапії із застосуванням ефавіренцу, такі випадки є
частішими у пацієнтів із супутньою ВГВ та/або ВГС інфекцією.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил
активні також і у відношенні ВГВ. Отже, скасування терапії із застосуванням препарату
Елтвір пацієнтам, одночасно інфікованим ВІЛ та ВГВ, може асоціюватись із тяжким
раптовим загостренням гепатиту. Пацієнтам, одночасно інфікованим ВІЛ та ВГВ,
після скасування терапії необхідний ретельний моніторинг, клінічні та
лабораторні обстеження, протягом щонайменше чотирьох місяців після завершення
терапії. При необхідності може бути показане відновлення специфічної терапії
проти гепатиту В. Пацієнтам із захворюванням печінки або цирозом пізньої стадії
специфічну терапію проти гепатиту В слід проводити без перерв.

Загострення гепатиту

Загострення на тлі терапії. Спонтанні загострення хронічного
гепатиту В є відносно частими, вони характеризуються тимчасовим збільшенням
вмісту АЛТ в сироватці крові. Після початку антивірусної терапії вміст АЛТ у сироватці
крові може зрости у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням
печінки такі збільшення вмісту АЛТ в сироватці крові, як правило, не
супроводжуються зростанням концентрації білірубіну в сироватці крові або
декомпенсацією захворювання печінки. Для пацієнтів із цирозом ризик
декомпенсації захворювання печінки після загострення гепатиту є більшим, отже,
необхідний ретельний моніторинг таких пацієнтів у період проведення терапії.

Загострення після завершення
терапії. Також є
повідомлення про раптові загострення гепатиту у пацієнтів після завершення
терапії у зв’язку з гепатитом В. Загострення після завершення терапії, як
правило, асоціюються зі збільшенням рівня ДНК ВГВ, у більшості випадків
втручання не потрібне. Менше з тим є повідомлення і про тяжкі загострення,
включно з летальним наслідком. Необхідний регулярний моніторинг печінкових
функцій, клінічні та лабораторні обстеження, протягом щонайменше шістьох
місяців після завершення терапії у зв’язку з гепатитом В. При необхідності може
бути показане відновлення специфічної терапії проти гепатиту В. Пацієнтам із захворюванням
печінки або цирозом пізньої стадії переривання терапії не рекомендоване,
оскільки загострення гепатиту після скасування терапії може призвести до
декомпенсації печінкового захворювання. Загострення печінкового захворювання є
серйозним явищем, і може бути летальним для пацієнтів з декомпенсованим
печінковим захворюванням.

Подовження інтервалу QTc

При застосуванні ефавіренцу
спостерігалося подовження інтервалу QTc. Пацієнтам із підвищеним ризиком
Torsade de Pointes або тим, хто отримує ліки з відомим ризиком Torsade de
Pointes, потрібно розглянути альтернативи препарату Елтвір.

Симптоми з
боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки
повідомляли у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з
психічними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних
реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів із
депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжку
депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку.
Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої
депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до
лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо
це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над
ризиком.

Симптоми з
боку нервової системи.

Про симптоми,
включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення
концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомляли у пацієнтів, які
отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних
дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування
ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Про головний біль повідомляли у
ході досліджень ламівудину. Симптоми з боку нервової системи, що асоційовані із
застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали у перші 1-2 дні і зникали, як
правило, через 2-4 тижні лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що вищезазначені
симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не
передбачають подальшого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що
виникають менш часто.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу судоми
спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують
одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (такі як
фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного
моніторингу їх рівнів у плазмі крові. При дослідженні взаємодії лікарських
засобів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному
застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжних заходів потрібно вжити для
всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Ламівудин та
тенофовіру дизопроксил виводяться переважно нирками шляхом гломерулярної
фільтрації та активної трубчатої секреції. Препарат Елтвір не рекомендований
пацієнтам із порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня (кліренс
креатиніну <50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих таблеток
неможливо відкоригувати дозу ламівудину і тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Повідомляли
про випадки ниркової недостатності, порушення ниркових функцій, високого вмісту
креатиніну, гіпофосфатемії та проксимальної тубулопатії (включно із синдромом
Фанконі), при застосуванні тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див.
розділ «Побічні реакції»).

Рекомендовано
перевіряти кліренс креатиніну/розрахункову оцінку гломерулярних функцій у всіх
пацієнтів перед початком терапії та при наявності відповідних клінічних
показань у період проведення терапії із застосуванням препарату Елтвір. Якщо
можливе регулярне проведення перевірки вмісту креатиніну, слід визначати
розрахункову оцінку швидкості гломерулярної фільтрації до початку терапії із
застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату. Якщо регулярні перевірки вмісту
креатиніну неможливі, експрес аналіз сечі з використанням індикаторних смужок є
корисним для виявлення глікозурії або тяжкого нефротоксичного впливу тенофовіру
дизопроксилу фумарату у пацієнтів без факторів ризику. Перевірка вмісту
креатиніну наполегливо рекомендована пацієнтам з груп високого ризику (пацієнти
літнього віку, із супутнім захворюванням нирок, діабетом пізньої стадії або
неконтрольованою гіпотензією, одночасне отримання інгібіторів протеази або
інших препаратів нефротоксичної дії), для виявленні та запобігання подальшого
прогресування ниркової недостатності. Необхідна ретельна оцінка співвідношення
користі – ризику. При можливості у таких пацієнтів слід перевіряти також і
вміст фосфору в сироватці крові. Якщо вміст фосфору в сироватці крові становить
< 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс
креатиніну знижується до < 50 мл/хв
у будь-якого пацієнта, який отримує препарат, необхідна повторна оцінка
ниркових функцій протягом одного тижня, включно з перевіркою концентрації
глюкози в крові, калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні
реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки Елтвір є комбінованим препаратом,
і інтервал дозування окремих компонентів зміненим бути не може, подальше
застосування цього препарату слід скасувати пацієнтам з підтвердженим кліренсом
креатиніну < 50 мл/хв або зниження вмісту фосфору в
сироватці крові до рівня < 1,0 мг/дл
(0,32 ммоль/л).

Доцільність
перерви терапії слід розглядати також і у випадках прогресування погіршення
ниркових функцій, якщо інші причини ідентифіковані не були. Якщо потрібне
скасування подальшого застосування одного з компонентів у складі препарату або якщо
необхідне модифікування дози, можна застосовувати ефавіренц, ламівудин та
тенофовіру дизопроксил у формі окремих препаратів.

Слід уникати
застосування цього лікарського препарату в терапії пацієнтів, які одночасно
отримують або отримували недавно нефротоксичні препарати (наприклад,
нестероїдні протизапальні препарати високою дозою чи багатьма дозами,
аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин,
ванкоміцин, цидофовір, інтерлейкін-2). Якщо одночасного застосування препарату Елтвір
та нефротоксичних препаратів уникнути неможливо, моніторинг ниркових функцій
слід здійснювати щотижнево (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Відсутня
клінічна оцінка результатів застосування тенофовіру дизопроксилу в терапії
пацієнтів, які отримують лікарські препарати, виведення яких відбувається тими
ж нирковими шляхами, включно з білками-транспортерами органічних аніонів людини
(hOAT) 1 та 3 чи білками, асоційованими з резистентністю до багатьох лікарських
засобів (MRP4) (наприклад, цидофовір, відомий лікарський засіб нефротоксичної
дії). Такі ниркові транспортні білки можуть відповідати за канальцеву секрецію,
а також, частково, за виведення нирками тенофовіру та цидофовіру. Отже,
фармакокінетичні характеристики цих лікарських засобів, які виводяться одними
нирковими шляхами, включно з транспортними білками hOAT 1 та 3 чи MRP 4, можуть
змінюватися при їхньому одночасному застосуванні. Без абсолютної необхідності
одночасне застосування лікарських засобів, які виводяться одними нирковими
шляхами, не рекомендоване, якщо уникнути одночасного застосування неможливо,
моніторинг ниркових функцій слід здійснювати щотижнево (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього
віку

Зниження
ниркових функцій у пацієнтів літнього віку є більш імовірним; отже, при
застосуванні тенофовіру дизопроксилу в терапії літнього віку необхідна
обережність.

Реакції з боку
шкіри.

При окремому
застосуванні компонентів препарату Елтвір повідомляли про висипання від легкого
до помірного ступеня. Висипання, пов’язане із застосуванням ефавіренцу,
зазвичай зникало при продовженні лікування. Застосування відповідних
антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і
пришвидшувати зникнення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з
утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона
спостерігалися з частотою 0,1 %. Препарат Елтвір
слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипання, що характеризується
пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або гарячкою. Досвід
застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу
ННІЗТ, обмежений. Препарат Елтвір не рекомендовано застосовувати пацієнтам з
небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (такими як синдром
Стівенса-Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Вплив на кістки.

У
контрольованому клінічному дослідженні зниження мінеральної щільності кісткової
тканини хребта та зміни біологічних маркерів кісток, порівняно з показниками до
початку лікування, спостерігали у дорослих пацієнтів обох груп, але такі зміни
у пацієнтів з групи отримання тенофовіру дизопроксилу були вірогідно більшими,
ніж у пацієнтів із групи отримання препарату порівняння, ставудину (обидва
препарати – в комбінації із ламівудином та ефавіренцом) через 144 тижні.
Зниження мінеральної щільності кісткової тканини стегна пацієнтів цієї групи
було, вірогідно, більшим протягом 96 тижнів. Менше з тим, протягом

144 тижнів
зростання ризику переломів та свідчення клінічно значущих аномалій кісткових
тканин було відсутнім.

У ВІЛ
інфікованих підлітків віком від 12 років з групи тенофовіру дизопроксилу
середня швидкість збільшення кісткової маси була меншою, ніж у пацієнтів з
групи плацебо. Вплив на ріст скелету (зріст), як представляється, був
відсутнім. Маркери обміну кісткової тканини у пацієнтів з групи тенофовіру
дизопроксилу свідчать про активніший обмін кісткових тканин, що збігається з
ефектами, виявленими у дорослих. З урахуванням можливого впливу тенофовіру
дизопроксилу на метаболізм кісткових тканин Елтвір слід застосовувати у терапії
пацієнтів віком до 18 років лише у випадках, коли користь перевищує ризики
(див. розділ «Побічні реакції»).

Аномалії
кісткових тканин (які нерідко є причиною переломів) можуть асоціюватись із проксимальною
тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). При підозрі на аномалії кісткових
тканин слід звернутися за консультацією до спеціаліста.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є
багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання
алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу
спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у
разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до
лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або у разі
утруднення руху в суглобах.

Маса тіла та
метаболічні параметри

Під час
антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня
ліпідів крові та глюкози. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем
захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є
докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає вагомих
доказів, які пов’язують це з якимось конкретним лікуванням. Для моніторингу
ліпідів крові та глюкози робиться посилання на встановлені рекомендації щодо
лікування ВІЛ. Ліпідні розлади слід лікувати відповідно до клінічних обставин.

Мітохондріальна
дисфункція.

Аналоги нуклеозидів та нуклеотидів,
як було продемонстровано in vitro
та in vivo, спричиняють
мітохондріальні порушення різного ступеня тяжкості. Є повідомлення про
порушення мітохондріальних функцій у ВІЛ-негативних дітей, які надавались
впливу аналогів нуклеозидів у період внутрішньоутробного розвитку та/або після
народження. Згідно з повідомленнями, головними небажаними явищами є
гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення
(гіперлактатемія, гіперліпаземія). Такі явища часто є тимчасовими. Також є
повідомлення про відкладені неврологічні порушення (гіпертонія, судоми,
аномалії поведінки). Чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними,
наразі невідомо. Будь-якій дитині, у випадку внутрішньоутробного впливу
нуклеозидів та аналогів нуклеотидів, навіть ВІЛ-негативній, при наявності
відповідних ознак або симптомів, необхідне подальше спостереження із
визначенням клінічних та лабораторних показників та повне обстеження для
виявлення можливих порушень мітохондріальних функцій. Ці дані не змінюють
поточні національні рекомендації щодо призначення антиретровірусної терапії
вагітним жінкам для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром
імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із
тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної
терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні
патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних
станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються
протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є
цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні
інфекції та пневмоцистна пневмонія. Будь-які симптоми запалення потрібно у разі
необхідності оцінити і призначити відповідне лікування.

Також повідомляли про аутоімунні
порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) при імунній
реактивації; однак період часу до виникнення порушення був різним і такі
реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Панкреатит

Подальше застосування препарату Елтвір
слід скасувати негайно при появі клінічних ознак, симптомів або лабораторних
аномалій, які свідчать про розвиток панкреатиту (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Елтвір під
час прийому їжі може посилювати експозицію ефавіренцу та призводити до
зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано
застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід
пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Елтвір, не захищають від
ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід
продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Опортуністичні
інфекції.

У пацієнтів,
які отримують антиретровірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні
інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини лікар повинен
проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими
захворюваннями.

Допоміжні
речовини.

Цей лікарський
засіб містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими
захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або
порушення абсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Даний препарат
містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в 1 дозі, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти
з контролем споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефавіренц

Є повідомлення
про випадки дефекту нервової трубки у немовлят, народжених жінками, які
отримували препарат протягом І триместру вагітності. Системний аналіз та мета-аналіз
даних, отриманих у когортних обсерваційних дослідженнях, свідчить про
відсутність збільшення загального ризику вад внутрішньоутробного розвитку, цей
висновок ґрунтується на результатах понад 2000 випадків застосування ефавіренцу
у період вагітності порівняно з результатами при застосуванні інших антиретровірусних
препаратів. Однак ризики для плода  не є виключеними.
Дослідження  ефавіренцу на тваринах
свідчать про токсичність для репродуктивної системи, включно з виразним
тератогенним ефектом.

Тенофовіру
дизопроксил та ламівудин

Дослідження на
тваринах не свідчать про прямий або опосередкований шкідливий вплив тенофовіру
дизопроксилу та ламівудину за показниками токсичності для репродуктивної
системи. Безпека тенофовіру дизопроксилу для жінок у період вагітності всебічно
визначена не була. Менше з тим, був здійснений моніторинг достатньої кількості
випадків застосування в період І триместру вагітності, аби виявити щонайменше
двократне збільшення загального ризику вад внутрішньоутробного розвитку.
Збільшення частоти випадків вад внутрішньоутробного розвитку при отриманні
жінками тенофовіру дизопроксилу та ламівудину виявлене не було
(www.apregistry.com).

Препарат Елтвір не слід
застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан
жінки вимагає лікування ефавіренцом/ламівудином/тенофовіру дизопроксилу
фумаратом.

Годування груддю.

Було
продемонстровано, що ефавіренц, ламівудин та тенофовір проникають у грудне
молоко. Інформація щодо впливу ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру на
новонароджених/немовлят є недостатньою. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна,
тому препарат Елтвір не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно з загальноприйнятим правилом,
ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення
передачі ВІЛ дитині.

Фертильність.

Немає даних
стосовно впливу препарату Елтвір у людини. Дослідження на тваринах не показали
шкідливого впливу ефавіренцу, ламівудину або тенофовіру дизопроксилу фумарату
на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на
швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з іншими
механізмами не проводили. Однак повідомляли про випадки запаморочення під час
прийому ефавіренцу та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також
спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні
знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно
небезпечних занять, наприклад керування автомобілем або роботи з різними
механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію
повинен проводити лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування.

Препарат Елтвір
застосовувати 1 раз на добу.

Таблетки слід
ковтати цілими, запиваючи водою. Таблетки слід приймати натще.

Елтвір бажано
приймати перед сном для покращення переносимості ефавіренцу, враховуючи побічні
реакції з боку нервової системи (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозування.

Дорослі та
підлітки

Рекомендована доза препарату Елтвір
становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу.

Окремі групи
пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Препарат
Елтвір слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Корекція дози. На випадки,
коли показане скасування подальшої терапії із застосуванням одного з
компонентів у складі препарату Елтвір або при необхідності модифікації дози,
наявні препарати з ізольованим вмістом ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру
дизопроксил фумарату. (Див. Короткі характеристики цих лікарських засобів.)

Ниркова недостатність

Застосування препарату Елтвір не рекомендоване
пацієнтам із нирковою недостатністю середнього і високого ступеня тяжкості
(кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Пацієнтам із нирковою
недостатністю середнього і високого ступеня тяжкості необхідне коригування
режиму дозування ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату, що є
неможливим при застосуванні комбінованого препарату (див. розділ «Особливості
застосування»).

Печінкова недостатність

Застосування препарату Елтвір не
рекомендоване пацієнтам із печінковою недостатністю середнього та високого
ступеня тяжкості, оскільки дані для оцінки потреби в коригуванні дози є
недостатніми. Пацієнтам із печінковою недостатністю низького ступеня тяжкості
(клас А за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта) можливе призначення
препарату звичайною рекомендованою дозою (див. розділи «Протипоказання», «Особливості
застосування»). Необхідний ретельний моніторинг пацієнтів для своєчасного
виявлення небажаних реакцій, зокрема, симптомів з боку нервової системи,
пов’язаних з ефавіренцом.

При скасуванні подальшого застосування
препарату Елтвір у терапії пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та ВГВ,
необхідний ретельний моніторинг таких пацієнтів для своєчасного виявлення
загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

При скасуванні подальшого
застосування препарату Елтвір слід брати до уваги тривалий період
напіввиведення ефавіренцу, а також тривалий період напіввиведення тенофовіру та
ламівудину з клітин. У урахуванням варіабельності цих показників у різних
пацієнтів, а також побоювань щодо розвитку резистентності, слід перевірити
поради у протоколах з лікування пацієнтів з ВІЛ, також слід брати до уваги
причини скасування терапії.

Пропуск чергової дози та блювання після прийому
препарату

Дуже важливо, аби пацієнт приймав
лікарський засіб регулярно, як призначено. Пропуски прийому збільшують ризик
розвитку резистентності до препарату Елтвір, а також знижують його
ефективність.

Якщо пацієнт пропустив прийом
чергової дози препарату і з моменту належного часу прийому минуло менше 12
годин, пацієнту слід радити якомога швидше прийняти препарат. Якщо після часу належного
прийому минуло понад 12 годин, пацієнтові не слід приймати пропущену дозу, а
наступну прийняти у звичайний час. Пацієнтам не слід приймати препарат
подвійною дозою.

Якщо протягом 1 години після прийому
препарату Елтвір у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну
таблетку. Якщо блювання виникло більше ніж через годину після прийому
препарату, приймати додаткову таблетку пацієнтові не слід, наступну дозу
прийняти у звичний час.

Діти.

Застосування препарату Елтвір не
рекомендоване пацієнтам з масою тіла менше 35 кг, оскільки дані для оцінки
потреби в коригуванні дози при застосуванні комбінованого препарату є
недостатніми.

Передозування.

Симптоми

Деякі
пацієнти, які помилково приймали ефавіренц по 600 мг двічі на добу,
повідомили про збільшення симптомів з боку нервової системи. В одного пацієнта
виникли неконтрольовані скорочення м’язів.

Специфічні
симптоми або ознаки після гострого передозування ламівудину, окрім вказаних у
переліку небажаних явищ, ідентифіковані не були.

Лікування

У випадку
передозування необхідний моніторинг пацієнта для виявлення ознак токсичного
впливу (див. розділ «Побічні реакції»), призначають відповідне стандартне
підтримувальне лікування. Може бути доцільним застосування активованого вугілля
для виведення неабсорбованого ефавіренцу. Специфічний антидот на випадок
передозування ефавіренцу відсутній. Оскільки ефавіренц зазнає істотного
зв’язування з білками крові, його суттєве виведення з крові шляхом діалізу є
малоймовірним.

Оскільки
кількість ламівудину, що виводилась шляхом (4-годинного) гемодіалізу,
постійного амбулаторного перитонеального діалізу та автоматичного
перитонеального діалізу була дуже незначною, невідомо, чи забезпечить постійний
гемодіаліз клінічну користь при передозуванні ламівудину.

Приблизно 10 %
від дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу; медіана виведення тенофовіру
дизопроксилу при гемодіалізі становить 134 мл/хв. Невідомо, чи виводиться
тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

У контрольованих клінічних
дослідженнях результатів застосування ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру
дизопроксилу в терапії ВІЛ інфікованих пацієнтів спостерігали наступні побічні
реакції.

Повідомляли про тяжкі шкірні
реакції, такі, як синдром Стівенса-Джонсона та багатоформна еритема, явища з
боку нервової та психічної системи (включно з тяжкою депресією, завершеним
самогубством, психозоподібною поведінкою, судомами); тяжкі явища з боку
печінки; панкреатит та лактоацидоз (інколи з летальним наслідком).

Також є повідомлення про рідкі
випадки ураження нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової
тубулопатії (включно з симптомом Фанконі), яка інколи призводила до аномалій з
боку кісток (що інколи сприяли переломам). Рекомендований моніторинг ниркових
функцій пацієнтів, які отримують Елтвір (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі препарату Елтвір під час
їжі можливе зростання експозиції ефавіренцу, наслідком чого може бути
збільшення частоти побічних реакцій.

Нижче наведений
перелік побічних
реакцій, класифікованих як такі, що мають принаймні можливий причинно-наслідковий
зв’язок з терапією, з розподілом на приналежність до системи організму, класу
органів та за частотою. Класифікація явищ за частотою є наступною: дуже часто
(≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000
до <1/100),  рідко (від ≥1/10000
до < 1/1000), дуже рідко (<1/10,000).

На додаток, наведена інформація щодо
побічних реакцій, ідентифікованих протягом післяреєстраційного періоду
(категорія за частотою «частота невідома»). Оскільки про побічні реакції
повідомляють добровільно, і розмір популяції є невідомим, оцінка частоти надана
бути не може. Інформація про ці явища включена з урахуванням їхнього
потенційного зв’язку з активними компонентами у складі препарату Елтвір, а
також їхньої серйозності та кількості повідомлень.

Частота

Побічна реакція

З боку
метаболізму та харчування

Дуже часто

гіпофосфатемія

Часто

гіпертригліцеридемія

Нечасто

гіпокаліємія, гіперхолестеринемія

Рідко

лактоацидоз

З боку
системи крові та лімфатичної системи

Нечасто

нейтропенія, анемія,
тромбоцитопенія

Дуже рідко

справжня еритроцитарна аплазія

З боку
судин

Нечасто

припливи

З боку
імунної системи

Нечасто

реакції
підвищеної чутливості

З боку
нервової системи

Дуже часто

запаморочення

Часто

аномальні сни, безсоння, порушення уваги,
сонливість, мозочковий синдром, характеризований порушеннями координації та
рівноваги, головний біль

Нечасто

ажитація, амнезія, атаксія, порушення координації,
сплутаний стан свідомості, конвульсії, аномальні думки, тремор

Дуже рідко

периферична невропатія (або парестезія)

Частота невідома

енцефалопатія

З боку
психіки

Часто

аномальні
сни, тривожність, депресія, безсоння

Нечасто

афективна
лабільність, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби
суїциду, суїцидальне мислення, психоз, кататонія

Рідко

неврози*,
галюцинації*, завершене самогубство*

З боку
гепатобіліарної системи

Часто

підвищення
вмісту печінкових ферментів

Нечасто

гострий
гепатит

Рідко

печінкова недостатність*, стеатоз
печінки

З боку
шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

шкірні висипки

Часто

свербіж, випадіння волосся

Нечасто

багатоформна еритема, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона

Рідко

фотоалергічний дерматит

З боку
опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто

зниження мінеральної щільності
кісткової тканини

Нечасто

рабдоміоліз, м’язова слабкість, міальгія,
артралгія, міопатія

Рідко

остеомаляція (проявами є біль
кісток, інколи сприяє переломам)*

З боку
репродуктивної системи та молочної залози

Нечасто

гінекомастія

З боку органів зору

Нечасто

нечіткість зору

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Нечасто

вестибулярне запаморочення, дзвін
у вухах

З боку
органів дихання, грудної клітки і середостіння

Часто

Кашель, назальні симптоми

З боку
шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

діарея,
блювання, нудота

Часто

біль у
животі, здуття живота, метеоризм

Нечасто

панкреатит, підвищення амілази в
сироватці крові

З боку
нирок та сечовивідної системи

Нечасто

збільшення вмісту креатиніну, проксимальна ниркова
тубулопатія, включно з синдромом Фанконі, протеїнурія

Рідко

ниркова недостатність (гостра та хронічна) гострий
некроз канальців, нефрит (включно з гострим інтерстиційним нефритом)*, нефрогенний
нецукровий діабет

Системні
порушення та реакції на ділянці введення

Дуже часто

астенія

Часто

втомлюваність,
нездужання, гарячка

Частота невідома

синдром імунної реактивації (див. розділ «особливості
застосування»)

* Ці побічні реакції були ідентифіковані шляхом
післяреєстраційного  нагляду при
застосуванні ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу. Категорія за
частотою була визначена шляхом статистичного розрахунку з урахуванням
загальної кількості пацієнтів, які отримали лікування, або один з компонентів
у складі препарату, або комбінований препарат із фіксованою дозою активних
речовин.

Наступні побічні реакції були
виявлені під час застосування протягом післяреєстраційного періоду для кожного
з окремих компонентів фіксованої комбінації (ефавіренц, ламівудин і тенофовіру
дизопроксилу фумарат). Оскільки про ці реакції повідомляють добровільно від
популяції невідомого розміру, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або
встановити причинний зв’язок із впливом препарату. Ці реакції були обрані для
включення через поєднання їх серйозності, частоти повідомлень або потенційного
причинного зв’язку з ефавіренцом, ламівудином і тенофовіру дизопроксилу
фумаратом.

Ефавіренц

Організм у цілому: алергічні реакції, астенія,
перерозподіл/накопичення жиру.

З боку нервової системи: порушення координації, атаксія,
енцефалопатія, порушення координації та рівноваги мозочка, судоми, гіпестезія,
парестезія, нейропатія, тремор, запаморочення.

З боку ендокринної системи: гінекомастія.

З боку
шлунково-кишкового тракту: запор,
порушення всмоктування.

Серцево-судинні:
припливи, серцебиття.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових
ферментів, печінкова недостатність, гепатит.

З боку метаболізму та харчування: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, міопатія.

З боку психіки: агресивні реакції, збудження,
марення, емоційна лабільність, манія, невроз, параноя, психоз, суїцид,
кататонія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка.

З боку шкіри та підшкірних тканин: мультиформна еритема,
фотоалергічний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку органів чуття: порушення зору, шум у вухах.

Ламівудин

Організм у цілому: перерозподіл/накопичення жиру в
організмі.

З боку ендокринної системи: гіперглікемія.

Загальне: слабкість.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія (включаючи чисту аплазію
еритроцитів та тяжкі анемії, що прогресують під час терапії).

З боку гепатобіліарної системи: лактоацидоз та стеатоз печінки,
загострення гепатиту В після лікування.

Підвищена чутливість: анафілаксія, кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату: м’язова слабкість, підвищення КФК,
рабдоміоліз.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, свербіж.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

З боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи
ангіоневротичний набряк.

З боку метаболізму та харчування: лактоацидоз, гіпокаліємія,
гіпофосфатемія.

З боку органів дихання, грудної клітки та
середостіння: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, підвищення рівня
амілази, біль у животі.

З боку нирок та сечовивідної системи: ниркова недостатність, гостра
ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз,
синдром Фанконі, проксимальна ниркова тубулопатія, інтерстиціальний нефрит
(включаючи гострі випадки), нефрогенний нецукровий діабет, підвищення білкової
недостатності, підвищення білкової недостатності.

Гепатобіліарні розлади: стеатоз печінки, гепатит,
підвищення рівня печінкових ферментів (найчастіше AST, ALT гамма GT).

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: зниження мінеральної щільності
кісткової тканини, рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках і
яка може сприяти переломам), м’язова слабкість, міопатія.

Загальні розлади та стани у місці введення: астенія.

Наступні побічні реакції, зазначені
вище в розділах систем організму, можуть виникати внаслідок проксимальної
ниркової тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція, гіпокаліємія, м’язова
слабкість, міопатія, гіпофосфатемія.

Описання
окремих побічних реакцій.

Висипання. У клінічних
дослідженнях застосування ефавіренцу висипання характеризувалося, як правило,
макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня, та виникало
протягом перших двох тижнів після початку лікування ефавіренцом. У більшості
пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії
ефавіренцом. Застосування препарату Елтвір можна відновити пацієнтам, які
припинили терапію через виникнення висипання. При поновленні лікування
препаратом Елтвір рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби
та/або кортикостероїди.

Порушення функції нирок. Оскільки
препарат Елтвір може призводити до враження нирок, рекомендовано проводити
моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Проксимальна ниркова тубулопатія, як правило, зникає або покращується після
припинення застосування тенофовіру дизопроксилу. Однак у деяких пацієнтів
зниження кліренсу креатиніну не повністю зникло, незважаючи на припинення
застосування тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком ниркової недостатності
(такі як пацієнти з початковими факторами ниркового ризику, прогресуюче
захворювання ВІЛ або пацієнти, які одночасно приймають нефротоксичні препарати)
мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на
припинення застосування тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова тубулопатія. Можливі
наступні небажані реакції, вказані в переліку за системами органів вище, внаслідок
проксимальної ниркової тубулопатії, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом:
рабдоміоліз, остеомаляція (проявами є біль кісток, інколи сприяє переломам),
гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Ці явища не класифікують
як такі, що мають причинно-наслідковий зв’язок з ефавіренцом, ламівудином та
тенофовіру дизопроксилом при відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

Психічні симптоми. У пацієнтів
із порушеннями з боку психіки в анамнезі більш високий ризик розвитку серйозних
психічних побічних реакцій.

Симптоми з боку нервової системи. Симптоми з
боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні ефавіренцу. У
контрольованих клінічних дослідженнях ефавіренцу симптоми з боку нервової
системи (помірного та тяжкого ступеня) виникали у 19 % пацієнтів (тяжкого
ступеня – у 2 %), а 2 % пацієнтів припинили лікування через розвиток
таких симптомів. Симптоми виникали, як правило, протягом перших 1-2 днів
лікування ефавіренцом і зникали через 2-4 тижні лікування. Реакції можуть
виникати частіше при прийомі препарату Елтвір одночасно з їжею, можливо,
внаслідок зростання рівнів ефавіренцу у плазмі крові. Прийом препарату перед
сном покращує переносимість таких симптомів.

Печінкова недостатність при
застосуванні ефавіренцу. Згідно з постмаркетинговим
досвідом, печінкова недостатність, у тому числі у пацієнтів без захворювання
печінки в анамнезі або інших чинників ризику, іноді характеризувалася
фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації
або летального наслідку.

Взаємодія з диданозином. Одночасне
застосування препарату Елтвір та диданозину не рекомендоване, оскільки це
призводить до 40–60 % зростання показників системної експозиції
диданозину, наслідком чого є збільшення ризику асоційованих із диданозином
небажаних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій»). Є повідомлення про рідкі випадки панкреатиту
та лактоацидозу, інколи з летальним наслідком.

Метаболічні параметри. Під час
антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня
ліпідів крові та глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У
ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ)
можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових
опортуністичних інфекцій. Також повідомляли про аутоімунні порушення (наприклад
хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак період часу до виникнення порушення
був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку
лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Повідомляли
про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами
ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ.
Частота такого порушення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти
особливих популяцій

Діти та підлітки

Небажані
реакції у дітей та підлітків, які отримували терапію із застосуванням препарату
тенофовіру дизопроксил або ламівудин, у формі ізольованих препаратів, були
подібними до тих, що спостерігали в клінічних дослідженнях з включенням
дорослих.

Є повідомлення
про зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у дітей та
підлітків, які отримували тенофовіру дизопроксил. У ВІЛ інфікованих підлітків,
які отримували тенофовіру дизопроксил, Z-оцінка МЩКТ була нижчою, ніж у
пацієнтів з групи плацебо. У ВІЛ інфікованих дітей, переведених на тенофовіру
дизопроксил, Z-оцінка МЩКТ була нижчою, ніж у пацієнтів, які надалі отримували
схеми зі ставудином або зидовудином.

Пацієнти літнього віку

Результати
застосування комбінації ефавіренцу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу в
терапії пацієнтів віком понад 65 років не досліджували. Необхідна обережність,
оскільки у пацієнтів літнього віку з більшою імовірністю можливе зниження
ниркових функцій.

Пацієнти з ВІЛ та супутньою ВГВ або
ВГС інфекцією

До клінічних
досліджень була включена лише обмежена кількість пацієнтів із супутньою ВГВ або
ВГС інфекцією. Профіль небажаних реакцій на ефавіренц, ламівудин та тенофовіру
дизопроксил у пацієнтів із супутньою ВГВ або ВГС інфекцією був подібним до
такого у пацієнтів, інфікованих ВІЛ та без супутніх інфекцій.

Однак, як і
слід очікувати для цієї популяції пацієнтів, підвищення вмісту АСТ та АЛТ було
частішим, ніж для загальної популяції ВІЛ інфікованих пацієнтів.

Загострення гепатиту після
завершення терапії

У ВІЛ
інфікованих пацієнтів із супутньою ВГВ інфекцією клінічні та лабораторні
свідчення гепатиту можуть виникати після завершення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації
лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг
співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу.
Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним
представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та
відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну
систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при
температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей
місці.

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1
контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs
Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.

Юніт-V,
Блок V і V-А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і
458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія / Unit-V, Block V and V-A,  TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.