ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИТЕРО

(IRITERO)

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить іринотекану
гідрохлориду тригідрату 20 мг;

1 флакон із концентратом для
приготування розчину для інфузій містить 40 мг або 100 мг іринотекану
гідрохлориду тригідрату;

допоміжні
речовини: сорбіт (Е 420),
кислота молочна, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні
властивості: cвітло-жовтого
кольору водний розчин без видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан є
напівсинтетичною похідною камптотецину. Це протипухлинний засіб, який діє як
специфічний інгібітор ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин він
метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною,
порівняно з іринотеканом, щодо низки ліній пухлинних клітин людини та мишей.
Пригнічення ДНК-топоізомерази І
іринотеканом або SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що, зі свого боку,
блокує реплікацію ДНК і чинить цитотоксичну дію. Встановлено,
що такий цитотоксичний ефект залежний від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Доведено, що іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою мультирезистентним
білком Р-глікопротеїном і чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії,
резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

Крім того, іринотекан має широкий спектр
протипухлинної активності in vivo
проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03,
аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51)
та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4,
аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16).
Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують мультирезистентний
білок Р-глікопротеїн (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії
Р 388).

Окрім
протипухлинної активності найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану
полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза
1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту
іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1
характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних
варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Один особливий варіант гена UGT1A1
містить поліморфну ділянку в ділянці промотора, цей варіант відомий як
UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1
(такі як синдром Жильбера або синдром Криглера-Найяра) пов’язують зі зниженою
активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти зі
синдромом Криглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28
(синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення
гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або
високих доз іринотекану (>150 мг/м2). Взаємозвʼязку між
генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану
не встановлено.

Пацієнтам, які, як відомо,
гомозиготні за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу
іринотекану. Водночас за такими пацієнтами потрібно спостерігати щодо проявів
гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування
вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість
зниження початкової дози іринотекану. Точний об’єм зниження початкової дози для
цієї групи пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід
проводити з огляду на те, як пацієнт переносить лікування (див. розділи
«Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Дотепер недостатньо клінічних даних
для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Наприкінці інфузії
при рекомендованій дозі 350 мг/м2 середня пікова концентрація
іринотекану та SN-38 у плазмі крові становила 7,7 мкг/мл та 56 нг/мл
відповідно, а значення середньої площі під кривою «концентрація-час» (AUC)
становили 34 мкг•год/мл і 451 нг•год/мл
відповідно. Велика міжіндивідуальна варіабельність фармакокінетичних параметрів
зазвичай спостерігається для SN-38.

Розподіл

У дослідженні з
режимом дозування від 100 мг/м2 до 750 мг/м2 у
вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні було продемонстровано, що
об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) становить 157 л/м2.

In vitro зв’язування з білками плазми крові становить
приблизно 65 % для іринотекану і 95 % для метаболіту SN-38.

Біотрансформація

Дослідження масового балансу та метаболізму препарату,
міченого 14С, показали, що більше 50 % внутрішньовенно введеної
дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, 33 % – з калом
переважно з жовчю та 22 % – зі сечею.

Кожен із двох нижченазваних шляхів
метаболізму забезпечує перетворення щонайменше 12 % дози:

– гідроліз
під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що
виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим
виведенням глюкуронового кон’югата за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 %
дози іринотекану); глюкуронід SN-38 згодом, ймовірно, гідролізується у
кишечнику;

– окиснення за допомогою цитохромів P4503A
призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної
амінопентанової кислоти (АПК) та похідної первинного аміну (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію
препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідна АПК, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише
SN-38 чинить значущу цитотоксичну дію.

Виведення

Після введення
іринотекану в дозі 100-750 мг/м2 шляхом 30-хвилинної
внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану.
Середній плазмовий кліренс становив 15 л/год/м2. Середній
період напіввиведення з плазми першої фази трифазної моделі становив 12 хвилин,
другої фази – 2,5 години, а період напіввиведення кінцевої фази становив 14,2
години. SN-38 показав двофазний профіль виведення зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8
години.

Кліренс
іринотекану зменшується майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в
сироватці крові у 1,5-3 рази вища за верхню межу норми (ВМН)). У цих
пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м2 призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка
порівнянна з такою при дозі 350 мг/м2 у хворих на рак з нормальними показниками функції
печінки.

Лінійність/нелінійність

Популяційний фармакокінетичний аналіз іринотекану був проведений у 148
пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які отримували лікування за
різними схемами та у різних дозах у дослідженнях фази II. Фармакокінетичні
параметри, оцінені за допомогою трикомпонентної моделі, були аналогічні тим,
які спостерігалися в дослідженнях фази I. Усі дослідження показали, що
експозиція іринотекану (CPT-11) і SN-38 збільшується пропорційно дозі введеної
CPT-11; їх фармакокінетика не залежить від кількості попередніх циклів та
графіка прийому.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні співвідношення

Інтенсивність
найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенія та
діарея) повʼязана із впливом (AUC) незміненого іринотекану та його метаболіту SN-38. Значні кореляції спостерігалися між гематологічною
токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або
інтенсивністю діареї і величинами AUC іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікування поширеного
колоректального раку:

·       у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ)
та фолінієвою кислотою (ФК) у пацієнтів, які не отримували попередньої
хіміотерапії для
лікування поширеного захворювання;

·       як монотерапія у разі, якщо
встановлений режим лікування із застосуванням

5-ФУ
виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом лікарський
засіб Іритеро застосовують для лікування
метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує
рецептори до епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували
лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із
застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-ФУ, ФК та
бевацизумабом лікарський засіб Іритеро застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із
метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з
додаванням бевацизумабу або без нього) лікарський засіб Іритеро застосовують як терапію першої
лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

·      Хронічні запальні захворювання кишечнику
та/або обструкція кишечнику (див. розділ
«Особливості застосування»);

·      наявність в анамнезі тяжких реакцій
гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з
допоміжних компонентів препарату Іритеро;

·      рівень білірубіну в крові, що у 3 рази
перевищує верхню межу норми;

·      виражене пригнічення кістково-мозкового
кровотворення;

·      загальний стан пацієнта > 2 (за
класифікацією ВООЗ);

·      період годування груддю;

·      сумісне застосування з препаратами
звіробою;

·
живі
атенуйовані вакцини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

У разі комбінованого застосування з цетуксимабом, бевацизумабом або
капецитабіном див. додатково протипоказання, наведені в інструкціях для
медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Особливі заходи безпеки.

При
приготуванні та введенні лікарського засобу Іритеро слід бути обережними та
користуватися захисними окулярами,
маскою і рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій
потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити водою з милом. Якщо концентрат
або приготовлений розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, їх слід
негайно промити водою.

Приготування розчину для
внутрішньовенних інфузій

ПРИГОТУВАННЯ
РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ НЕОБХІДНО ЗДІЙСНЮВАТИ В АСЕПТИЧНИХ УМОВАХ.

Концентрат для розчину для інфузій
слід використати одразу після відкриття.

Дотримуючись
асептичних умов, із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають
необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл
або у флакон, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 %
розчин глюкози. Розчин для інфузій слід потім ретельно перемішати, обертаючи
флакон вручну.

Якщо після розчинення концентрату у
флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до
стандартних процедур для цитостатиків.

З мікробіологічної точки зору розчин потрібно використати
негайно. Якщо препарат не використовується негайно, відповідальність за умови
та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач, однак
час не повинен перевищувати 24 годин при температурі 2-8 ºС.

Знищення

Усі матеріали, що використовувалися
для розведення і введення препарату, повинні бути знищені відповідно до
стандартних процедур, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій.

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ
«Протипоказання»)

Звіробій (Hypericum perforatum). Зниження рівня активного метаболіту
іринотекану, SN-38, у плазмі крові. У невеликому фармакокінетичному дослідженні
(n = 5), в якому одночасно вводили іринотекан 350 мг/м2
зі звіробоєм (Hypericum perforatum) 900 мг,
спостерігалося зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38, у плазмі
крові на 42 %. Як результат, звіробій не можна застосовувати з
іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки). Ризик
генералізованої реакції на вакцини, можливо летальний. Одночасне застосування
протипоказане під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після
припинення хіміотерапії. Можна вводити вбиті або інактивовані вакцини, однак реакція на такі вакцини може бути зменшена.

Одночасне застосування не
рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»)

Одночасне застосування
іринотекану зі сильними інгібіторами або індукторами цитохрому Р450 3А4
(CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див.
розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що є сильними
індукторами CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал,
фенітоїн або апалутамід). Ризик
зниження впливу іринотекану, SN-38 і SN-38 глюкуроніду та зниження
фармакодинамічних ефектів. Кілька досліджень показали, що одночасне
застосування протисудомних препаратів, що індукують CYP3A4, призводить до
зниження експозиції іринотекану, глюкуроніду SN-38 і SN-38 та до зниження
фармакодинамічних ефектів. Ефекти таких протисудомних лікарських засобів
відображалися зниженням AUC SN-38 і SN-38G на 50 % або більше. Додатково
до індукції ферментів CYP3A4, посилення глюкуронізації та посилення виведення з
жовчю може відігравати роль у зменшенні впливу іринотекану та його метаболітів.
Додатково при застосуванні фенітоїну: ризик загострення судом внаслідок зменшення
травного всмоктування фенітоїну цитотоксичними лікарськими засобами.

Сильні інгібітори CYP3A4
(наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори
протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин). Встановлено, що одночасне
застосування кетоконазолу призводить до зниження AUC метаболіту АПК на 87 %, а AUC метаболіту
SN-38 зростала на 109 % порівняно зі застосуванням іринотекану як
монотерапії.

Інгібітори
UGT1A1 (наприклад,
атазанавір, кетоконазол, регорафеніб). Існує ризик збільшення системної
експозиції SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні враховувати
це, якщо застосування даної комбінації не можна уникнути.

Інші інгібітори CYP3A4
(наприклад, кризотиніб, іделалісиб). Ризик
підвищення токсичності іринотекану через зниження метаболізму іринотекану під
дією кризотинібу або іделалісибу.

Застосовувати
з обережністю

Антагоністи вітаміну К.
Підвищений ризик кровотечі та тромботичних подій при пухлинних захворюваннях.
Якщо показаний антагоніст вітаміну К, потрібне збільшення частоти моніторингу показника міжнародного нормалізованого
відношення (МНВ).

Слід
враховувати одночасне застосування

Імунодепресанти
(наприклад, циклоспорин, такролімус). Надмірна імуносупресія з ризиком
лімфопроліферації.

Нервово-м’язові блокатори.
Не можна виключити взаємодію між іринотеканом та нейром’язовими блокаторами.
Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, лікарські засоби з
антихолінестеразною активністю можуть подовжувати нейром’язову блокуючу дію
суксаметонію, а нервово-м’язову блокаду недеполяризуючих лікарських засобів
можуть антагонізувати.

Інші
комбінації

5-ФУ/ФК. Одночасне
застосування 5-ФУ/ФК у комбінованій схемі не змінює фармакокінетику
іринотекану.

Бевацизумаб. Результати
спеціального дослідження взаємодії лікарських засобів продемонстрували
відсутність значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його
активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності
внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб. Немає доказів того,
що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки.

Протипухлинні засоби
(включаючи флуцитозин як проліки 5-ФУ). Побічні реакції іринотекану, такі як
мієлосупресія, можуть посилюватися іншими протипухлинними засобами, які мають
подібний профіль побічних реакцій.

Особливості застосування.

Застосовувати лікарський засіб Іритеро
слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної
хіміотерапії. Цей препарат потрібно застосовувати тільки під контролем лікаря
із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи
характер і частоту побічних реакцій, у нижчезазначених випадках лікарський
засіб Іритеро потрібно призначати лише у разі, коли очікувана користь переважає
можливий ризик:

·
пацієнтам із наявністю фактора ризику, зокрема із
загальним статусом 2 (за шкалою ВООЗ);

·      в окремих рідкісних випадках, коли
вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо
лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування
діареї у поєднанні зі вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої
діареї); таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як монотерапії
його зазвичай призначають за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему
дозування 1 раз на тиждень можна використовувати пацієнтам, яким може
знадобитися більш ретельне спостереження або яким загрожує особлива небезпека
нейтропенії.

Відстрочена діарея

Пацієнти
повинні знати про ризик появи відстроченої діареї, яка може виникати більш ніж
через 24 години після введення лікарського засобу Іритеро та в будь-який час
перед наступним циклом. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідкого
випорожнення становила 5 днів з моменту введення препарату.
Пацієнти повинні негайно повідомити лікарю про частоту таких епізодів і
розпочати відповідне лікування.

До
групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву
терапію на ділянку черевної порожнини і таза, пацієнти, у яких раніше
відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі зі загальним тяжким станом (загальний
стан ≥ 2 за класифікацією ВООЗ), пацієнти жіночої статі. Якщо
діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозою для життя, особливо
у разі супутньої нейтропенії.

При появі першого епізоду рідкого
випорожнення пацієнту необхідно призначити часте пиття, що містить електроліти,
і негайно провести відповідну протидіарейну терапію. Проводити протидіарейне лікування
необхідно у відділенні, де пацієнту вводили лікарський засіб Іритеро. Після
виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати
можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того,
пацієнт повинен повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в
якому йому вводили лікарський засіб Іритеро.

Рекомендована
на
сьогоднішній день протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг
на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід
продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення.
Схема
лікування не підлягає модифікації. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не
слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності;
водночас
лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

При діареї, що супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3), крім протидіарейних препаратів, із
профілактичною метою призначають антибіотики широкого спектра дії.

Крім антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в
таких ситуаціях:

– діарея, що
супроводжується гарячкою;

– діарея тяжкого ступеня (що потребує внутрішньовенної регідратації);

– діарея, що
триває більше 48 годин, незважаючи на
високодозову терапію лоперамідом.

Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у
яких відстрочена діарея вже спостерігалася у
попередніх циклах лікування.

Пацієнтам, у яких відзначалася діарея тяжкого ступеня, у наступних циклах лікування
рекомендується зменшити дозу лікарського засобу Іритеро (див. розділ «Спосіб застосування
та дози»).

Гематологія

У клінічних дослідженнях частота
нейтропенії 3‒4 ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв
токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів,
яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно
з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим
рівнем загального сироваткового білірубіну 1 мг/дл або більше також мали значно
вищу імовірність виникнення нейтропенії ІІІ‒ІV ступеня порівняно з пацієнтами, у
яких рівень білірубіну був менше 1 мг/дл.

Протягом
лікування препаратом Іритеро рекомендується щотижнево проводити клінічний
аналіз крові. Пацієнтів
слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Нейтропенію,
що супроводжується гарячкою (температура > 38 ºC та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/м3),
необхідно терміново лікувати в умовах стаціонару з внутрішньовенним введенням
антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам,
які мали тяжкі побічні реакції з боку системи крові, при наступному введенні лікарського
засобу Іритеро рекомендується зменшити дозу. У пацієнтів з діареєю тяжкого
ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної
токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Печінкова
недостатність

Дослідження
функції печінки необхідні перед початком терапії та перед кожним наступним
циклом. Пацієнтам із рівнем загального білірубіну в сироватці крові, в 1,5-3 рази вищим за ВМН, необхідно
щотижня проводити повний аналіз крові через зниження кліренсу
іринотекану і, отже, підвищення ризику гематотоксичності в цій групі пацієнтів.
Препарат не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує ВМН більш ніж у 3 рази.

Нудота і блювання

Перед кожним введенням препарату Іритеро
рекомендується профілактичне лікування протиблювальними засобами. При застосуванні препарату часто
повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнтів із блюванням у поєднанні з
відстроченою діареєю необхідно терміново госпіталізувати для проведення належного лікування.

Гострий
холінергічний синдром

За відсутності клінічних
протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку
гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими симптомами, такими
як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) необхідно
ввести атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно).

Появу цих симптомів, які можуть
спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов᾽язують
з антихолінестеразною активністю початкової сполуки іринотекану.
Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх
виникнення зростатиме.

Слід
бути обережними щодо пацієнтів, хворих на
бронхіальну астму. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний
синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат із подальшим введенням лікарського засобу Іритеро.

Розлади з боку дихальної системи

Під час лікування іринотеканом
можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що
проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна
хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику,
можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, належать
застосування препаратів, токсичних щодо легенів, променева терапія та
колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку
та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення
симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація

Хоча іринотекан не належить до
препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирів, препарат слід вводити з
обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі
потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та
прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

Через
зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, в осіб літнього віку слід бути обережними при виборі
дози препарату Іритеро для цієї групи пацієнтів.

Хронічні
запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнтів не слід лікувати препаратом Іритеро до повного усунення кишкової
непрохідності.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Спостерігалося
підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Зафіксовано
випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з
ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання чи
діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення
функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променева терапія

Пацієнти,
які раніше отримували опромінення органів малого таза/черевної порожнини, мають
підвищений ризик мієлосупресії після застосування іринотекану. Лікарі повинні
бути обережними при лікуванні пацієнтів із великим попереднім опроміненням
(наприклад, > 25 % опромінення кісткового мозку та протягом 6 тижнів до
початку лікування іринотеканом). Для цієї групи пацієнтів може застосовуватися
коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення з боку серця

Після застосування іринотекану
спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з
наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку
захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну
хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими
факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення
до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (паління,
артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з
боку судин

У пацієнтів, які мали множинні
фактори ризику додатково до основного новоутворення, застосування іринотекану в
рідкісних випадках пов᾽язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень
(легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інші фактори

Слід уникати застосування
іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (такими як кетоконазол) або
індукторами (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн,
апалутамід) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спостерігались
окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або судинної
недостатності у пацієнтів, які перенесли діарею, блювання або сепсис, що
призвело до зневоднення організму.

Контрацепція
у жінок репродуктивного віку/чоловіків

У зв’язку з можливістю
генотоксичності жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати
високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців
після застосування останньої дози іринотекану.

У зв’язку з можливістю
генотоксичності слід рекомендувати пацієнтам-чоловікам із партнерками-жінками з
репродуктивним потенціалом використовувати ефективні засоби контрацепції під
час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози
іринотекану (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування
груддю»).

Період годування груддю

У зв’язку з можливістю виникнення
побічних реакцій у грудних дітей годування груддю слід припинити на час
лікування препаратом Іритеро (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у
період вагітності або годування груддю»).

Оскільки препарат містить сорбіт, який є джерелом
фруктози, його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю
фруктози (СНФ), якщо в цьому немає гострої необхідності.

У немовлят та дітей молодшого віку (віком до 2 років)
ще може не бути діагностовано СНФ. Препарати (що містять фруктозу), що
вводяться внутрішньовенно, можуть мати небезпечні для життя ефекти у людей зі
СНФ, тому їх не слід вводити таким пацієнтам, якщо немає величезної клінічної
необхідності та немає альтернативи.

Перед прийомом цього лікарського засобу у кожного
пацієнта має бути складений докладний анамнез щодо симптомів СНФ.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

У зв’язку з можливістю
генотоксичності слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку використовувати
високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців
після застосування останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості
застосування»).

У зв’язку з можливістю
генотоксичності слід рекомендувати пацієнтам-чоловікам використовувати ефективні
засоби контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після останньої
дози іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані щодо застосування іринотекану
вагітним жінкам обмежені. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що
іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. З огляду на результати
досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати лікарський
засіб Іритеро у період вагітності, за винятком нагальної потреби.

Жінкам репродуктивного віку не
починати лікування іринотеканом, поки вагітність не буде виключена. Необхідно
уникати вагітності, якщо один із партнерів застосовує іринотекан.

Період годування груддю

Наявні дані обмежені, але дають
можливість припустити, що іринотекан та його метаболіт виділяються у грудне
молоко. Отже, через можливість побічних реакцій у немовлят грудне вигодовування
слід припинити на час лікування препаратом Іритеро (див. розділи «Протипоказання»
та «Особливості застосування»).

Вплив на репродуктивну функцію

Інформація щодо впливу іринотекану
на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були
документально зареєстровані випадки негативного впливу іринотекану на
репродуктивну функцію у потомства. Перед початком прийому лікарського засобу Іритеро
необхідно проконсультувати пацієнтів щодо збереження гамет.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Лікарський засіб має помірний вплив
на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Необхідно
попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору
протягом 24 годин після застосування препарату Іритеро та рекомендувати їм при виникненні
зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими
механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для лікування
лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або
центральну вену.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для
пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м2
поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю
30-90 хв кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів,
які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування препарату у
комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за такою схемою дозування:

– іринотекан та 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м2 поверхні
тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв
1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії ФК або 5-ФУ.

Для отримання інформації щодо
дозування та способу застосування супутнього цетуксимабу слід звернутися до
інструкції для медичного застосування даного лікарського засобу.

Зазвичай застосовують таку ж дозу
іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням
іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після
закінчення інфузії цетуксимабу.

Інформацію щодо дозування та
застосування бевацизумабу див. в інструкції для медичного застосування
бевацизумабу.

Інформацію щодо дозування та
застосування іринотекану в комбінації з капецитабіном див. у відповідних
розділах інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Корекція дози

Лікарський засіб Іритеро слід вводити після адекватного
зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні
критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного
припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення
шляхом інфузії дозу препарату Іритеро та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно
від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час
попередньої інфузії. Потрібно відкласти початок лікування на 1-2 тижні для
зникнення повʼязаних із лікуванням побічних реакцій.

При розвитку таких побічних реакцій
дозу препарату Іритеро та/або 5-ФУ, якщо застосовується, слід
зменшити на 15-20 %:

− гематотоксичність
(нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 ступеня, що
супроводжується гарячкою 2‑4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія
4 ступеня);

− негематологічна
токсичність 3-4 ступеня.

Рекомендації щодо зміни дози
цетуксимабу при застосуванні в комбінації з іринотеканом необхідно
дотримуватися відповідно до інформації про препарат для цього лікарського
засобу.

Пацієнтам віком від 65 років при
застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу
капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу. Для
отримання інформації щодо коригування дози у разі комбінованої терапії слід
звернутися до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Тривалість лікування

Лікування препаратом Іритеро
необхідно продовжувати до обʼєктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої
токсичності.

Пацієнти з
порушеннями функції печінки

Монотерапія

·
Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2
початкову дозу препарату Іритеро необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при
підвищенні рівня білірубіну вище ВМН не більше ніж у 3 рази). У таких пацієнтів
із гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс
іринотекану знижується, внаслідок чого зростає ризик розвитку
гематотоксичності. Тому у цієї категорії пацієнтів слід щотижня контролювати
показники клінічного аналізу крові.

·
Для пацієнтів із рівнем білірубіну вище ВМН не більше
ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Іритеро становить 350 мг/м2
поверхні тіла.

·
Для пацієнтів із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5-3
рази рекомендована доза препарату Іритеро становить 200 мг/м2 поверхні тіла.

·
Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більше ніж у 3
рази не слід застосовувати лікарський засіб Іритеро (див. розділи «Протипоказання» та
«Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування
препарату Іритеро у комбінації з іншими препаратами
пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з
порушеннями функції нирок

Застосовувати лікарський засіб Іритеро пацієнтам із порушеннями функції
нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій
категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Спеціальних фармакокінетичних
досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам
цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато
частіше спостерігається зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової
групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості
застосування»).

Діти.

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів.

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування, що
можуть мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно
вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними
реакціями є тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Для лікування передозування
іринотекану немає жодного відомого антидоту. Слід розпочати інтенсивне
підтримуюче лікування, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для
лікування інфекційних ускладнень.

Побічні
реакції.

Клінічні дослідження

Дані щодо
побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного
колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. У разі застосування
препарату при інших показаннях, окрім колоректального раку, очікується
виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими
(≥ 1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є
відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення
препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і
тромбоцитопенію.

Нейтропенія
є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не
була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до
досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.

Дуже часто
спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.
Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як
біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що
виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24 годин після
інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ
«Особливості застосування»).

Монотерапія

Перелічені
нижче побічні реакції, розцінені як можливо або ймовірно пов᾽язані зі
застосуванням іринотекану, зафіксовано у 765 пацієнтів, які отримували
рекомендовану дозу 350 мг/м2 у вигляді монотерапії. У межах
кожної частотної групи побічні реакції наведені у порядку зменшення ступеня
тяжкості. Частота побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто
(≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥
1/1000 до < 1/100; рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко
(< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена з наявних даних).

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом
(за схемою 350 мг/м2 кожні 3 тижні)

Клас системи
органів MedDRA

Частота

Побічні реакції

Інфекції та
інвазії

Часто

Інфекції

З боку
системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія, анемія

Часто

Тромбоцитопенія,
фебрильна нейтропенія

З боку
травлення та метаболізму

Дуже часто

Зниження
апетиту

З боку
нервової системи

Дуже часто

Холінергічний
синдром

З боку
шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота, біль
у животі

Часто

Запор

З боку шкіри
та підшкірної тканини

Дуже часто

Алопеція (оборотна)

Загальні
розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто

Запалення
слизових оболонок, гарячка, астенія

Лабораторні
дослідження

Часто

Підвищення
рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ),
підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові

Опис окремих
побічних реакцій (при монотерапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 20 %
пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії,
що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14 %. Середній час
до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизно у
10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався менш ніж у 10 %
пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7 %
пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3)
спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню,
у 18 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм3,
включаючи 7,6 % із кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3.
Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 6,2 % пацієнтів
(1,7 % всіх циклів терапії).

Інфекції траплялися приблизно у 10,3 %
пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою
нейтропенією приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії);
у двох випадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Про анемію повідомляли приблизно у 58,7 %
пацієнтів (8 % із рівнем гемоглобіну < 8 г/дл та 0,9 % із рівнем
гемоглобіну < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³)
спостерігалася у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх циклів терапії), серед
яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитів
була на рівні £50000 клітин/мм3.
У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.

Гострий холінергічний синдром. Транзиторний гострий
холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які застосовували
іринотекан як монотерапію.

Астенія мала тяжкий перебіг менше ніж у
10 % пацієнтів, які застосовували іринотекан як монотерапію.
Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був
чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або
супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які застосовували
іринотекан як монотерапію.

Лабораторні показники

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів
трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну зафіксовано у 9,2 %, 8,1 %
та 1,8 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у
печінці. Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну
спостерігалося у 7,3 % пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані у
цьому розділі побічні реакції належать до іринотекану. Інформація щодо впливу
цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або навпаки відсутня. Додаткові
побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану
з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при
застосуванні цетуксимабу (наприклад, акнеподібні висипання 88 %). Інформація щодо побічних реакцій
комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в
інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які застосовували
капецитабін у комбінації з іринотеканом, додатково до тих реакцій, що
спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою
порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто, усі
ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія.

Часто, усі
ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні
реакції 3 та 4 ступенів: фебрильна
нейтропенія.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для
медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції 3 і 4 ступенів тяжкості, про які
повідомляли у пацієнтів, які застосовували капецитабін у комбінації з
іринотеканом та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при
монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з
монотерапією капецитабіном.

Часто, побічні
реакції 3 і 4 ступенів: нейтропенія,
тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. Повна
інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в
інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Артеріальна
гіпертензія 3 ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував
додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/     5-ФУ/ФК. Також при застосуванні цієї схеми
дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості порівняно
з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без додавання
бевацизумабу. Інша інформація
про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції
для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені
дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування
метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних
досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції 3 або
4 ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або
ймовірно, пов’язані зі застосуванням терапії, з
боку таких класів систем органів: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий
тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені
побічні реакції, що, можливо або ймовірно, були пов’язані зі застосуванням
іринотекану і які було зафіксовано у 145 пацієнтів, які застосовували
іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м2 у комбінованій
терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з
іринотеканом (за схемою 180 мг/м2 кожні 2 тижні)

Клас системи
органів MedDRA

Частота

Побічні
реакції

Інфекції та
інвазії

часто

Інфекції

З боку
системи крові та лімфатичної системи

дуже часто

Тромбоцитопенія, нейтропенія,
анемія

часто

Фебрильна
нейтропенія

З боку травлення та метаболізму

дуже часто

Зниження
апетиту

З боку
нервової системи

дуже часто

Холінергічний
синдром

З боку
шлунково-кишкового тракту

дуже часто

Діарея, блювання, нудота

часто

Біль у животі, запор

З боку шкіри
та підшкірної тканини

дуже часто

Алопеція (оборотна)

Загальні
розлади та реакції у місці введення ін’єкції

дуже часто

Запалення
слизових оболонок, астенія

часто

Гарячка

Лабораторні
дослідження

дуже часто

Підвищення
рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня
лужної фосфатази у крові

Опис окремих
побічних реакцій (при комбінованій терапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 %
пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії,
що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з
нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування
іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5 %
пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3)
був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3 %
пацієнтів кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм3, включаючи
2,7 % із кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3. Повне
відновлення показників зазвичай тривало до 7–8 днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 3,4 % пацієнтів
(0,9 % всіх циклів терапії).

Інфекції спостерігалися приблизно у 2 %
пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою
нейтропенією приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії);
у 1 випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 %
пацієнтів (2,1 % із рівнем гемоглобіну <8 г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³)
спостерігалася у 32,6 % пацієнтів (21,8 % всіх циклів терапії).
Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000 клітин/мм³) не
спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром. Транзиторний гострий
холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які
отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2 %
пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між
цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності
інфекції або супутньої
тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували
комбіновану терапію.

Лабораторні показники

Транзиторне
підвищення (1 та 2 ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної
фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 %
пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.
Транзиторне підвищення рівня цих показників 3 ступеня тяжкості спостерігалося у
0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків 4 ступеня
тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко
надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про
рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана
з діареєю і блюванням.

Інші побічні
реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану
за схемою 1 раз на тиждень

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про такі
побічні реакції, пов’язані зі застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з
боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія,
висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості,
головний біль, непритомність, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних
шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи,
синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка
серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин,
судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний
інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин
нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний
наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження

Частота
виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження
невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Клас системи органів MedDRA

Побічні реакції

Інфекції та
інвазії

Псевдомембранозний коліт, один
випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного
аналізу (Clostridium difficile);
сепсис; грибкова інфекція*; вірусна інфекція**

З боку
системи крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія периферичної
крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл

З боку
імунної системи

Реакції
підвищеної чутливості; анафілактичні реакції

З боку
травлення та метаболізму

Зневоднення
(внаслідок діареї та блювання); гіповолемія

З боку
нервової системи

Розлади
мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були
пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу
після інфузії іринотекану; парестезія; мимовільні скорочення м’язів

З боку серця

Артеріальна
гіпертензія (під час або після інфузії); серцево-судинна недостатність***

З боку судин

Гіпотензія***

З боку
дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Інтерстиціальні
захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під
час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомлялося про випадки
таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»); гикавка

З боку
шлунково-кишкового тракту

Кишкова непрохідність; ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу
без попереднього виникнення коліту; мегаколон; шлунково-кишковий крововилив;
коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею,
ілеусом або інфекцією; тифліт; ішемічний коліт; виразковий коліт;
шлунково-кишкова кровотеча; симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня
ферментів підшлункової залози; перфорація кишечнику

З боку
гепатобіліарної системи

Стеатогепатит; стеатоз
печінки

З боку шкіри
та підшкірної тканини

Шкірні реакції

З боку
м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Скорочення м’язів або
судоми

З боку нирок
та сечовидільної системи

Порушення функції
нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з
інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової
токсичності***; ниркова недостатність***

Загальні
розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Реакції у місці
інфузії

Лабораторні
дослідження

Підвищення рівня
амілази у крові; підвищення рівня ліпази; гіпокаліємія; гіпонатріємія, що
переважно пов’язана з діареєю та блюванням; дуже рідко надходили повідомлення
про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі
відсутності прогресуючих метастазів печінки

*Наприклад, пневмоцистна пневмонія,
бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

**Оперізувальний герпес, грип,
реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

***Рідкісні випадки ниркової
недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності
спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або
блювання чи сепсису.

Повідомлення про підозрювані побічні
реакції

Звітування про підозрювані побічні
реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Воно дає змогу
продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу.

Термін придатності. 3 роки.

Умови
зберігання. Зберігати
в оригінальній упаковці для захисту від
світла при температурі не вище
25 ºС у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Препарат не можна змішувати з іншими
лікарськими засобами, за винятком наведених у розділі «Особливі заходи
безпеки».

Упаковка.

По 2 мл (40 мг) або по 5 мл
(100 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За
рецептом.

Виробник. ГЕТЕРО ЛАБЗ
ЛІМІТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі
№ 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт,
Телангана, Пін-509301, Індія.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy
No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District,
Telangana, Pin-509301, India.