ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування
лікарського засобу
Гемцитабін ФаРес =
(=
Gemcitabine PhaRes)
=
Склад:
=
діюча речов=
ина: гемцитабін;
=
1 флакон
містить гемцитабіну гідрох=
лориду
у перерахуванні на гемцитабін 200 мг або 1000 мг;
=
допоміжні
речовини: маніт (E 421), натрію ацетат тригідрат,
кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.
=
=
Лікарська
форма. Порошок для розчину для інфузій.
=
Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або
майже білого кольору.
=
=
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги <=
span
class=3DSpellE>піримідину.
=
Код АТХ L01B
С05.
=
= Фармакологічні властивості. <= o:p>
=
Фармакодинаміка.
Цитотоксична активність у клітинних культурах
Гемцитабін чинить зна=
чну
цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі
клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазо=
ву
специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу Д=
НК (S=
-фаза), а за
певних умов блокує проходження клітин через межу фази G=
1/
Протипухлин=
на
дія на доклінічних моделях
На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія <=
span
class=3DSpellE>гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденн=
ому
введенні гемцитабіну спостерігалась висока
летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенн=
і гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах =
він чинить
значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.
Механізм ді=
ї
=
Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом н=
уклеозидкінази
до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія ге=
мцитабіну
зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активн=
ими
метаболітами – дифосфатним і трифосфатним
нуклеозидами.
=
По-перше, <=
span
class=3DSpellE>дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує <=
span
class=3DSpellE>рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує
реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтр=
ифосфати
(dCTP), для синт=
езу
ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклео=
зидів
узагалі, особливо концентрації dCTP. По-друге,=
dFdCTP,
інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.
=
=
Так само де=
які
кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у =
РНК.
Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP
уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів
у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спром=
ожні
усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, =
що
синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв
ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить=
до
повного інгібування подальшого синтезу ДНК і
=
Фармакокінетика. =
=
Фармакокіне=
тику
гемцитабіну вивчали у процесі семи досліджень з
участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки в=
іком
від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібнокліти=
нний
рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При
застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м2 за допомого=
ю інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі
Абсорбція
=
Максимальна
концентрація у плазмі крові (отримана протягом 5 хвилин після завершення
Розподіл
=
Об’єм розпо=
ділу
у центральній крові становить 12,4 л/м2 у жінок і 17,5 л/м2=
у чоловіків (індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).
=
Об'єм розпо=
ділу
у периферичній крові становить 47,4 л/м2 (не залежить від статі)=
.
Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне<=
/span> і ним можна
знехтувати.
= Метаболізм<= o:p>
=
Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших
тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму г=
емцитабіну
утворюються гемцитабіну мо=
но-,
ди- і трифосфати (<=
span
class=3DSpellE>dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP
і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не
виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт,
2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), – неактив=
ний і
виявляється у плазмі крові та сечі.
Виведення
=
Системний
кліренс становить від 29,2 до 92,2 л/ч/м2 залежно від статі та в=
іку
(індивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був прибли=
зно
на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у
чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну
в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 за допомогою інфузії
протягом 30 хвилин низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для
зменшення дози препарату.
Виведення із сечею: менше 10 % препарату=
виділяється=
у незміне
=
Нирковий
кліренс становить 2-7 л/ч/м2.
=
Період напіввиведення становить від 42 до 94 хвилин залежно =
від
віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес
виведення гемцитабіну повинен бути практично
завершений через 5-11 годин після початку інфузії.
При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень
препарат не акумулюється.
=
Кількість
препарату, яка виводиться за 1 тиждень, становить 92-98 %, з яких 99 %
виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU=
, 1 %
дози виводиться з калом.
=
Кінетика dFdCTP
=
Цей метабол=
іт
виявляється у мононуклеарах периферичної крові.=
=
Період повн=
ого
виведення – 0,7-12 годин.
=
Внутрішньок=
літинні
концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитаб=
іну
(35-350 мг/м2/30
хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл.
При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові по=
над 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить =
про
насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концен=
трації
після застосування препарату в дозі 1000 мг/м2/30 хв перевищують=
5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення
=
Кінетика dFdU
=
Максимальна
концентрація у плазмі крові (через 3-15 хвилин після завершення інфузії препарату в дозі 1000 мг/м2 протяг=
ом 30
хв) становить 28-52 мкг/мл.
=
Концентрація
після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 =
мкг/мл,
акумуляція не спостерігається.
=
Процес зниж=
ення
концентрації dFdU у плазмі к=
рові
має трифазний характер, середній період напіввиведення=
у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).
=
Утворення <=
span
class=3DSpellE>dFdU з початкового сполучення 91-98 %.
=
Середній об=
’єм
розподілу у центральній крові – 18 л/м2 (у діапазоні 11-22 л/м
=
Середній
стаціонарний об’єм розподілу (Vss) – 150 л/м
=
У тканинах
розподіляється екстенсивно.
=
Середній
кліренс – 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1-4 л/ч/м2).
=
Виведення із
сечею повне.
=
Комбінація =
гемцитабіну з карбоплатином
=
При
застосуванні у комбінації з карбоплатином
фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.
=
Комбінація =
гемцитабіну з паклітакселом
=
Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні
комбінації гемцитабіну з п=
аклітакселом
фармакокінетика препаратів не змінюється.
Порушення
функції нирок
Ниркова недостатність помірного або середнього
ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30
мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.
=
=
Клінічні
характеристики.
=
Показання.
Рак сечового міхура. Лікарський засіб Гемцитабін
ФаРес у комбінації з циспл=
атином
показаний для лікування хворих на лока=
льно рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.
Рак підшлункової залози. Гемцитабін ФаРес
показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими або метастатичн=
ими
аденокарциномами підшлункової залози.
Недрібноклітинний рак легeнiв. Гемцитабін<=
/span> ФаРес у
комбінації з цисплатином показаний як препарат =
першої
лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим або метастатичним
недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін ФаРес як монотерапія пока=
заний
для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним
статусом.
Рак яєчників. Гемцитабін ФаРес у
комбінації з карбоплатином показаний для лікува=
ння
пацієнтів із локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карцином=
ою
яєчників. Даний лікарський засіб показаний для лікування пацієнтів із рецид=
ивом
епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менш=
е 6
місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.
Рак молочної залози. Лікарський засіб Гемцитабін ФаРес у
комбінації з паклітакселом показаний для лікува=
ння
хворих на неоперабельний, локально
=
Протипоказа=
ння.
Підвищена чутливість до діючої речо=
вини
або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Період годування груддю.
Особливі заходи безпеки.
=
Особливості пpuготування
розчину для інфузії
=
Як і у випа=
дку
з іншими цитостатиками, слід приділяти велику у=
вагу
приготуванню та використанню розчину для інфузій. До
роботи з цитотоксичними препаратами вагітні не допускаються. Відновлення
препарату повинен здійснювати персонал, який пройшов відповідну підготовку.
Приготування розчину для інфузій потрібно прово=
дити у
захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота=
у
захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуля=
ри.
=
Потрапляння
розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно
негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно
звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно
промити шкіру водою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Специфічних досліджень взаємодії гемцитабіну не проводили.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea=
st-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Радіотерапі=
я
Супутня =
радіотерanія. Супутня
токсичність (одночасно або ≤ 7 днів після), спричинена терапією різни=
ми
методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну,
частоту інфузій, дозу радіації, використовувану
техніку, ділянку та обсяг опромінювання.
Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізую=
чу
активність. У процесі одного випробування, де гем=
цитабін
у дозі 1000 мг/м2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із
терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна
токсичність у вигляді тяжкого, загрозливого для життя =
мукозиту,
зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких =
використовували
радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). У процесі
наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з
очікуваною токсичністю, як було зроблено у процесі дослідження II фази
недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 <=
/span>Gy проводили разом із введенням <=
span
class=3DSpellE>гемцитабіну (600 мг/м2, 4 рази) та цисплатину (80 мг/м2, 2 рази) впродовж 6 т=
ижнів.
Оптимальний режим безпечного застосування гемцитаб=
іну
з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.=
Несупутня радіотерапія=
(>7 дні=
в).
Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадк=
ів
прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосув=
ання
гемцитабіну можна розпочинати після того, як го=
стрі
ефекти опромінення минають, тобто щонайменше через тиждень після проведення=
радіотерапії.
Повідомляли=
про
ушкодження тканин опромінених ділянок після
радіотерапії (наприклад, езофагіт, коліт та
Інші
Сумісне
застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої
гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо,
летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносу=
пресією.
=
=
Особливості
застосування.
При збільшенні тривалоcтi інфузії
та частоти введення доз підвищується токсичність.
=
Гематологічна токсичність. Застосуван=
ня лікарського
засобу Гемцитабін ФаРес
може спричинити мієлосупресію, що проявляється
лейкопенією, тромбоцитопенією та анемією, а це в
окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів із
порушеннями кістково-мозкової функції слід розпочинати з обережністю. Як і =
при використанні
інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні лікарського засобу
Пацієнти, які застосовують лікарський засіб
Кількість периферичних клітин
крові може зменшуватися і після припинення терапії гем=
цитабіном.
Пацієнтам із порушеннями функції кісткового мозку даний лікарський засіб
потрібно призначати з обережністю. Як =
і при
лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникн=
ення
кумулятивного пригнічення кістк=
ового
мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими
препаратами для хіміотерапії.
Печінкова та ниркова недостатність. Застосуван=
ня
лікарського засобу Гемцитабін ФаРес
пацієнтам зі супутніми метастазами у печінці чи гепатитом, алкоголізмом або
цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової
недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та
печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).
=
Лікарський
засіб Гемцитабін ФаРес слід
з обережністю призначати пацієнтам із печінковою або нирковою недостатністю,
оскільки в процесі клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб
рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.
Супутня =
радіотерaпія
У процесі супутньої радіотера=
пії
(разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.
Живі вакцин=
и
Не
рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих
ослаблених вакцин пацієнтам, які застосовують гемцитаб=
ін.
Синдром зво=
ротної
задньої енцефалопатії
Повідомляли=
про
випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопа=
тії
(PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію=
або в
комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів,=
які
застосовували гемцитабін та у яких зафіксовано
випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії
(PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у
пацієнтів можуть бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія,
сплутаність свідомості та втрата зору.
Вищевказани=
й стан
(синдром) діагностується за допомогою магнітно-резонансної терапії (МР=
Т).
Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є
зворотним станом за умови проведення належних заходів підтримуючої терапії.
Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (P=
RES)
розвивається у процесі терапії гемцитабіном, сл=
ід
припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема
здійснення контролю артеріального тиску, та протисудом=
ної
терапії.
=
Серцево-судинна система. Через ризик
розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних зі застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призна=
ченні
лікарського засобу Гемцитабін ФаРес
пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.
=
=
Cиндром капілярного
просочування
Повідомляли про синдром
капілярного просочування у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію
або у комбінації з іншими препаратами для
хіміотерапії. При умові завчасного виявлення синдрому капілярного
просочування та застосування відповідної терапії даний синдром зазвичай
піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан вин=
икає
через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з=
внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Зафіксовано такі клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гі=
потензії,
гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно
припинити при появі перших ознак синдрому капілярного просочування та засто=
сувати
відповідну терапію. Синдром капілярного просочування може з’явитися на пізн=
іх
циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом<=
/span>
у дорослих.
Респіраторн<=
u>а система
Повідомляли про вплив на леге=
ні,
інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерсти=
ціальний
пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром
дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення
лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна,
завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.
Видільн
Гемолітико-уремічний синдром (Г=
УС)
Клінічні дані, пов’язані з ГУ=
С,
рідко відзначались у постмаркетингових даних у
пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Гемцитаб=
ін
ФаРес. ГУС потенційно небезпечний для життя. Вв=
едення
препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної =
aнeмiї,
наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглоб=
іну зі
супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня
білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або
лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyт=
и
оборотною навіть у разі припинення терапії, тому може з’явитися потреба в
діалізі.
Натрій
Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій
натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у такій кількості:
1 флакон Гемцитабіну ФаРес, дозування=
по
200 мг, містить <1 ммоль натрію, тобто натрій майже відсутній.
1 флакон Гемцитабіну ФаРес, дозування=
по
1000 мг, містить <1 ммоль натрію натрію, тоб=
то
натрій майже відсутній.
=
Відновлені
розчини Гемцитабіну ФаРес<=
/span>
залишаються хімічно та фізично стабільними протягoм
24 годин за умови зберігання при температурі не вище 25 °С.
=
З
мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосувати негайно.
=
Розчини
відновленого гемцитабіну забороняєт=
ься
охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.
=
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Немає адекватних даних щодо
застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження =
на
тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати дослідже=
нь
на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гем=
цитабін
у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Потрібно
рекомендувати жінкам не вагітніти у процесі лікування =
гемцитабіном
та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.
Період
годування груддю
Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключена поява побіч=
них
реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід пр=
ипинити
годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.
Фертильність
У процесі досліджень фертильн=
ості
гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які застос=
овують
гемцитабін, не рекомендується планувати народже=
ння
дітей протягом періоду лікування та впродовж 6 місяців після терапії. Зважа=
ючи
на можливість втрати фертильності внаслідок терапії ге=
мцитабіном,
чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком
лікування.
=
=
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом=
або
іншими механізмами.
Жодних досліджень щодо вивчен=
ня
здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки лікарський засіб Гемцитабін ФаРес може спр=
ичиняти
сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, паціє=
нтам
необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, по=
ки
вищезазначене явище не зникне.
=
=
Спосіб
застосування та дози.
Гемцитабін необхідно
застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні
цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення
протипухлинної хіміотерапії.
Рекомендовані дози=
=
Недрібноклі=
тинний
рак легенів
Монотерапія
Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза
становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводиться шляхом
внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного
21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впрод=
овж
якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. <=
span
class=3DSpellE>Цисплатин вводити у рекомендованій дозі 75-100 мг/м
=
Рак
підшлункової залози
Дорослі. Ре=
комендована
доза лікарського засобу Гемцитабін ФаРес становить 1000 мг/м2, що вводиться ш=
ляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хвилин 1 раз на
тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні ци=
кли
складаються зі щотижневиx =
інфузій
упродовж 3 тижнів поспіль із перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з
кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від
ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
=
Рак сечового
міхура
Комбіноване застосування. Дорослі.
Рекомендована доза лікарського засобу Гемцитабін ФаРес – 1000 мг/м<=
sup>2,
вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії.
Цю дозу слід застосовувати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу=
у
комбінації з цисплатином. =
Цисплатин
застосовують у рекомендованій дозі 70 мг/м2 у перший день після=
застосування
лікарського засобу Гемцитабін ФаРес
або на другий день кожного 28-денногo циклу.
Потім цей 4-тижневий цикл повторює=
ться.
Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можливе
залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає па=
цієнт.
=
Рак молочної
залози
Комбіноване
застосування. Дорослі. Лікарський
засіб Гемцитабін ФаРес у комбінації з паклітаксел=
ом
рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел
(175 мг/м
=
Рак яєчникі=
в
Комбіноване
застосування. Дорослі. Лікарський засіб Гемцитабін Фарес у комбінації з карбоплатин=
ом
рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 =
мг/м
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea=
st-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Контроль
токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю
=
Модифікація
дози, пов’язана із негематологічною токсичністю
Для виявлення негематологічної
токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перев=
ірку
функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось
одного циклy можна проводити залежно від ступеня
токсичності, якої зазнає пацієнт.
Загалом при
виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу лікарського
засобу Гемцитабін ФаРес
можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологі=
чної
токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде ск=
оригована,
від лікування слід утриматися. Щодо коригування доз цисплатину,
карбоплатину та паклітакселу в комбінованій терапії дивіться інструкцію для
медичного застосування відповідного лікарського засобу.
Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю
=
На початку
циклу лікування
=
У пацієнтів,
які застосовують лікарський засіб Гемцитабін
=
Упродовж циклу лікування
=
У разі
необхідності дозу лікарського засобу Гемцитабін=
ФаРес можна зменшувати або можна відкласти введення д=
ози
при наявності гематологічної токсичності, як описано нижче:
=
|
Модифікац=
ія
дози лікарського засобу Гемцитабін ФаРес впродовж циклу лікування за показаннями: рак
сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози п=
ри монотерапії або при комбінованому застосуванні з |
|||
|
Абсолютна
кількість гранулоцитів (×106/л) |
|
Кількість
тромбоцитів (×1=
06/л) |
Відсоток =
станда=
ртної дози Гемцитабіну ФаРес=
(%) |
|
> 1000=
500-1000<=
/span> < 500<=
/span> |
та=
або або |
> 1000=
00 50000-100=
000 < 5000=
0 |
100 75 Відкласти
введення дози* |
=
*Від введен=
ня
дози впродовж=
циклу слід
утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не
менше 500 (×106/л), а тромбоцитів – 50000 (×106=
/л).
=
|
Модифікац=
ія
дози лікарського засобу Гемцитабі=
н ФаРес впродовж циклу лікування за показаннями: рак
молочної залози при комбінованому застосуванні з пак=
літакселем |
|||
|
Абсолютна
кількість гранулоцитів (х106/л) |
|
Кількість
тромбоцитів (х106/л) |
Відсоток
стандартної дози Гемцитабін ФаРес
(%) |
|
> 1200=
1000-1200=
700-1000<= o:p> < 700<= o:p> |
та або та або |
> 7500=
0 50000-750=
00 ≥ 5=
0000 < 5000=
0 |
100 75 50 відкласти
введення дози* |
*Введення дози не буде віднов=
лено
впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як
тільки абсолютна кількість грануло=
цитів
досягне значення не менше 1500 (х106/л), а
тромбоцитів – 100000 (х106/л).
|
Модифікац=
ія
дози лікарського засобу Гемцитабі=
н ФаРес впродовж циклу лікування за
показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином |
|||
|
Абсолютна
кількість гранулоцитів (х106/л) |
|
Кількість
тромбоцитів (х106/л) |
Відсоток
стандартної дози Гемцитабін Фарес
(%) |
|
> 1500=
1000- 150=
0 < 1000=
|
та або або |
≥
100000 75000-100=
000 < 7500=
0 |
100 50 відкласти
введення дози* |
*Введення дози не буде віднов=
лено
протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу,
як тільки абсолютна
кількість гранулоцитів досягне значення
не менше 1500 (х10
=
=
Модифікація
дози, пов’язана з гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для
усіх показань
=
Дози лікарського засобу Гемцитабін ФаРес слід зменшити до 75 % від початкової =
дози, що вводилася на початку лікуванн=
я, у
випадку таких проявів гематологічної токсичності:
·&nb=
sp; =
Абсолютна кількість гранулоцитів < 500×=
;106/л
упродовж понад 5 діб.
·&nb=
sp; =
Абсолютна кількість гранулоцитів < 100×=
;106/л
упродовж понад
3 =
діб.
·&nb=
sp; =
Фебрильна=
нейтропенія.
·&nb=
sp; =
Кількість тромбоцитів < 25000×106=
/л.
·&nb=
sp; =
Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсично=
сті
більш ніж на 1 тиждень.
=
Методи
застосування
=
Гемцитабін добре переноситься впродовж
проведення інфузії, тому його можна вводити при
амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації
необхідно негайно зупинити введення інфузії та
продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан
пацієнта після проведення інфузії.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього вік<=
/i>у (віком від 65 років). =
Препарат до=
бре
переноситься пацієнтами літнього віку. Тому немає необхідності в коригуванні
дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх
пацієнтів.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea=
st-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’
=
Пацієнти з
печінковою або нирковою недостатністю
Гемцитабін<=
/span> з обережні=
стю потрібно
призначати пацієнтам із печінковою або нирковою недостатністю, оскільки у процесі
клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні до=
зи
для таких пацієнтів.
=
Інструкції з приготування роз=
чину
(та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним
випробуваним розчинником для стерильного порошку Гемци=
табін
ФаРес є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкці=
й без
консервантів.
=
Відповідно =
до
значень розчинності максимальна концентрація для Гемци=
табіну
ФаРес після приготування розчину становить 40 м=
г/мл.
При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, то=
му
таких концентрацій потрібно уникати.
=
1. Приготув=
ання
розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умова=
х.
=
2. Для
приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для
ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабі=
ну,
або 25 мл 0,9 % розчину натрію
хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну.
=
3. Засоби д=
ля парентерального введення необхідно перевіряти перед
введенням на наявність сторонн=
іх
часток і зміну забарвлення. При наявності сторонніх часток розчин не можна =
використовувати.
=
Невикориста=
ний
розчин або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.
=
=
Діти.
Гемцитабін не
рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та
ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.
Передозування.
Відомого антидоту на випадок передозування гемцита=
біну
немає. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до
5700 мг/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії
кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати
контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі
необхідності слід призначати симптоматичну терапію.
Побічні реакції.
Найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаним=
и з
лікуванням гемцитабіном, про які
найчастіше повідомляли: нудота,
що супроводжується або не супроводжується блюванням, підвищення
активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і л=
ужної
фосфатази спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів; про протеїнурію і
гематурію повідомляли приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у
10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на р=
ак
легенів); алергічні шкірні реакції спостерігалися у 25 %
пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.
Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать в=
ід
дози гемцитабіну, швидкості інфузії
та інтервалів між введеннями. Дозозалежні побіч=
ні
реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).
Дані, отримані у процесі клінічних досліджень
Класифікація частоти побічних реакцій: дуже час=
то (≥
1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і <
1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000),
частота невідома (частоту не можна встановити з наявних даних).
У нижчезазначеній таб=
лиці
подано побічні реакції та частоту їх появи, отримані у процесі клінічних
досліджень. У кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення
серйозності.
|
Органи та системи |
Частота |
|
Інфекції та інвазії |
Часто: ·
інфекції. Частота невідома: · &nbs=
p;
сепсис. |
|
З боку кровотворної та лімфатичної системи |
Дуже часто: · &nbs=
p;
лейкопенія (нейтропенія III
ступеня =3D 19,3 %, нейтропенія IV ступеня =
=3D 6 %). Пригнічення функції кісткового мозку найчасті=
ше є
від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоциті=
в (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та
дози»). · &nbs=
p;
тромбоцит=
опенія; · &nbs=
p;
анемія. Часто: · &nbs=
p;
фебрильна=
нейтропенія. Дуже рідко: · &nbs=
p;
тромбоцитоз; · &nbs=
p;
тромботична мікроангіопатія. |
|
З боку імунної системи |
Дуже рідко: · &nbs=
p;
анафілакт=
оїдна реакція.=
|
|
Розлади метаболізму та харчування |
Часто: · &nbs=
p;
анорексія. |
|
З боку нервової системи |
Часто: · &nbs=
p;
головний біль; · &nbs=
p;
сонливість; · &nbs=
p;
безсоння. Нечасто: · &nbs=
p;
порушення мозкового кровооб=
ігу. Дуже рідко: · &nbs=
p;
синдром зворотної задньої <=
span
class=3DSpellE>енцефалопатії (див. розділ «Особлив=
ості
застосування»).<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far=
east-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> |
|
З боку серцевої системи |
Нечасто: · &nbs=
p;
аритмія, найчастіше суправентрикулярна за походженням; · &nbs=
p;
серцева недостатність. =
; Рідко: · &nbs=
p;
інфаркт міокарда. |
|
З боку судинної сис=
теми |
Рідко: · &nbs=
p;
клінічні прояви периферично=
го
васкуліту та гангрени; · &nbs=
p;
артеріальна гіпотензія. Дуже рідко: · &nbs=
p;
синдром капілярного
просочування (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
З боку респіраторної системи, органів грудної
клітки та середостіння |
Дуже часто: · &nbs=
p;
задишка (найчастіше легка та
проходить без лікування). Часто: · &nbs=
p;
кашель; · &nbs=
p;
риніт. Нечасто: · &nbs=
p;
інтерстиц=
іальний пневмоніт (див. розділ «Особлив=
ості
застосування»); · &nbs=
p;
бронхоспа=
зм (найчаст=
іше
легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування). Рідко: · &nbs=
p;
набряк легень; · &nbs=
p;
респіраторний дистрес-синдром у дорослих (див. розділ «Особливості
застосування»). |
|
З боку травної системи |
Дуже часто: · &nbs=
p;
нудота; · &nbs=
p;
блювання. Часто: · &nbs=
p;
діарея; · &nbs=
p;
стоматит та поява виразок у
ротовій порожнині; · &nbs=
p;
запор. Дуже рідко: · &nbs=
p;
ішемічний коліт. |
|
З боку гепатобіліарної
системи |
Дуже часто: · &nbs=
p;
підвищення активності
печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної
фосфатази. Часто: · &nbs=
p;
підвищення рівня білірубіну=
. Нечасто: · &nbs=
p;
серйозна гепатотоксичність,=
що
призводить до печінкової недостатності та летального наслідку. Рідко: · &nbs=
p;
підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ). |
|
З боку шкіри та підшкірної тканини |
Дуже часто: · &nbs=
p;
алергічні висипання на шкір=
і,
які часто супроводжуються свербежем; · &nbs=
p;
облисіння. Часто: · &nbs=
p;
свербіж; · &nbs=
p;
підвищена пітливість. Рідко: · &nbs=
p;
тяжкі шкірні реакції, зокре=
ма
десквамація, та бульозні висипання на шкірі; =
· &nbs=
p;
виразки; · &nbs=
p;
пухирцеві формування; · &nbs=
p;
злущування. Дуже рідко: · &nbs=
p;
токсичний епідермальний · &nbs=
p;
синдром Стівенса-Джонсона. Частота невідома: ·&=
nbsp;
псевдоцелюліт. |
|
З боку опорно-рухового апарату |
Часто: · &nbs=
p;
біль у спині; · &nbs=
p;
міалгія. |
|
З боку видільної та сечостатевої системи |
Дуже часто: · &nbs=
p;
гематурія; · &nbs=
p;
помірна протеїнурія. Нечасто: · &nbs=
p;
ниркова недостатність; · &nbs=
p;
гемолітичний уремічний
синдром (див. розділ «Особливості
застосування»). |
|
Загальні розлади |
Дуже часто: · &nbs=
p;
грипоподібні симптоми, про =
які
найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність апетиту; кашель, ри=
ніт,
нездужання, підвищена пітливість та розлади сну – симптоми, про які також
було повідомлено; · &nbs=
p;
набряк/периферичний
набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряк регресує пі=
сля
припинення лікування). Часто: · &nbs=
p;
пропасниця; · &nbs=
p;
астенія; · &nbs=
p;
озноб. Рідко: ·&=
nbsp;
шкірні реакції у місці
введення (переважно помірного ступеня тяжкості). |
|
Ушкодження, отруєння та ускладнення при
проведенні процедури |
Рідко: · &nbs=
p;
радіотоксичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»); · &nbs=
p;
«радіаційна пам’ять». |
Комбіноване
застосування при раку молочної залози
Частота випадків явищ гематологічної токсичності
ІІІ та ІV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується=
при
комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти виникнення цих
побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій а=
бо
геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому
застосуванні гемцитабіну з паклітакселом.
Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу
терапії.
|
Побічні явища ІІІ та ІV ступеня =
при монотерапії паклітакселом
порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну
з паклітакселом |
||||
|
|
Кількість пацієнтів (%) |
|||
|
Монотерап=
ія паклітакселом (N=3D25=
9) |
Комбіноване застосування (N=3D262) |
|||
|
Ступінь ІІІ |
Ступінь ІV |
Ступінь III |
Ступінь IV |
|
|
Лаборатор=
ні
показники |
||||
|
Анемія |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
Тромбоцитопенія |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
Нейтропенія |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
|
Нелаборат=
орні
показники |
||||
|
Фебрильна нейтропенія |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
|
Слабкість |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
|
Діарея |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
|
Моторна нейтропатія |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
|
Сенсорна нейтропатія |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
*Нейтроп=
енія
IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалася у 12,6 % пацієнтів п=
ри
комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.
Комбіноване застосування при раку сечового міху=
ра
|
Побічні явища ІІІ та ІV ступеня =
при
застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин,
доксорубіцин, цисплатин<=
/span>)
порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну
з цисплатином |
||||
|
|
Кількість пацієнтів (%) |
|||
|
Комбінація МВДЦ (N=3D1<=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-=
fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:UK'>96<=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-=
fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:UK'>) |
Комбіноване застосування (N=3D200=
) |
|||
|
Ступінь ІІІ |
Ступінь ІV |
Ступінь ІІІ |
Ступінь ІV |
|
|
Лаборатор=
ні
показники |
||||
|
Анемія |
30 (16=
) |
4 (2)<= o:p> |
47 (24=
) |
7 (4)<= o:p> |
|
Тромбоцитопенія |
15 (8)=
|
25 (13=
) |
57 (29=
) |
57 (29=
) |
|
Нелабораторні показники |
||||
|
Нудота та блювання |
37 (19=
) |
3 (2)<= o:p> |
44 (22=
) |
0 (0)<= o:p> |
|
Діарея |
15 (8)=
|
1 (1)<= o:p> |
6 (3)<= o:p> |
0 (0)<= o:p> |
|
Інфекція |
19 (10=
) |
10 (5)=
|
4 (2)<= o:p> |
1 (1)<= o:p> |
|
Стоматит |
34 (18=
) |
8 (4)<= o:p> |
2 (1)<= o:p> |
0 (0)<= o:p> |
Комбіноване застосування при раку яєчників
|
Побічні явища ІІІ та ІV ступеня =
при монотерапії карбоплатином
порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну
з карбоплатином |
||||
|
|
Кількість пацієнтів (%) |
|||
|
Карбоплат=
ин (N=3D174) |
Комбіноване застосування (N=3D175) |
|||
|
Ступінь ІІІ |
Ступінь ІV |
Ступінь ІІІ |
Ступінь ІV |
|
|
Лаборатор=
ні
показники |
||||
|
Анемія |
10 (5,=
7) |
4 (2,3=
) |
39 (22=
,3) |
9 (5,1=
) |
|
Нейтропенія |
19 (10=
,9) |
2 (1,1=
) |
73 (41=
,7) |
50 (28=
,6) |
|
Тромбоцитопенія |
18 (10=
,3) |
2 (1,1=
) |
53 (30=
,3) |
8 (4,6=
) |
|
Лейкопенія |
11 (6,=
3) |
1 (0,6=
) |
84 (48=
,0) |
9 (5,1=
) |
|
Нелабораторні показники |
||||
|
Геморагія |
0 (0,0=
) |
0 (0,0=
) |
3 (1,8=
) |
(0,0)<= o:p> |
|
Фебрильна нейтропенія |
0 (0,0=
) |
0 (0,0=
) |
2 (1,1=
) |
(0,0)<= o:p> |
|
Інфекція без нейтропенії=
|
0 (0)<= o:p> |
0 (0,0=
) |
(0,0)<= o:p> |
1 (0,6=
) |
Явище сенсорної нейропатії також спостеріга=
лося
частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням тільки
=
=
Термін
придатності. 3 роки.
=
Відновлені розчини Гемцитабіну ФаРес залишаються хімічно та фізично стабільними прот=
ягом
24 годин при зберіганні при температурі не вище 25
=
=
Умови
зберігання.
=
Зберігати у
недоступному для дітей місці. Не зберігати у холодильнику та не заморожуват=
и.
=
=
Несумісніст=
ь.
Єдиним випробуваним розчинником для розчинення
стерильного порошку Гемцитабін ФаРес є 0,9 % розчин натрію хлориду=
для
ін’єкцій без консервантів.
=
= Упаковка. <= o:p>
=
По 200 мг а=
бо 1000
мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картон=
ній
коробці.
=
=
Категорія
відпуску. За рецептом.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK'>Виробник.
Фармаціе ГмбХ.
Місцезнаходження виробника та адреса місця
провадження його діяльності.
Шіффграбен 23, Гослар, Нідерзахсен, 38690, Німеччина.