ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ЛАЦЕРАН

(LACERAN)

Склад:

діюча ре= човина: раміприл (ramipril);

1 таблетка містить раміприлу 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг;

допоміжні речовини:

таблетки по 2,5 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна (РН 112), целюлоза мікрокристалічна (РН 101), крохмаль прежелатинізований, заліза оксид червоний (Е 172), натрію стеарил фумарат;

таблетки по 5 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна (РН 112), целюлоза мікрокристалічна (РН 101), крохмаль прежелатинізований, заліза оксид жовтий (Е 172), на= трію стеарил фумарат;

таблетки по 10 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна (РН 112), целюлоза мікрокристалічна (РН 101), крохмаль прежелатинізований, заліза оксид жовтий (Е 172), на= трію стеарил фумарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг: к= рапчасті таблетки від рожевого до червоного кольору, довгастої форми, з позначенням&= nbsp;R та 18 по обидва боки від розподільчої риски з одного боку таблетки та з розподільчою рискою з іншого;

таблетки по 5 мг: кра= пчасті таблетки від світло-жовтого до жовтого кольору, довгастої форми, з позначен= ням R та 19 по обидва боки від розподільчої риски з одного боку таблетки та з розподільчою рискою з іншого;

таблетки по 10&nb= sp;мг: крапчасті таблетки від світло-жовтого до ж= овтого кольору, довгастої форми, з позначенням R та 20 по обидва боки від розподільчої риски з одного боку таблетки та= з розподільчою рискою з іншого.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворюва= льного ферменту (АПФ), монокомпонентні. Раміпр= ил. Код АТХ С09А А05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт про= ліків − раміприлу, є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (синон= іми: ангіотензинперетворювальний фермент; кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину&nb= sp;І на ангіотензин ІІ (активну судинозвужувальну речовину) та розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводять до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменше= ння секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походженн= я) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при артеріальній гіпертензії), ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.

Антигіпертензивні властивості. Прийом раміприлу призводить до зн= ачного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін нирков= ого плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. Призначення раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більш= ості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1−2 години після перо= рального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийо= му разової дози зазвичай настає через 3−6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

При три= валому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3−4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.
Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Серц= ева недостатність. До= ведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками та, якщо необхідно, серцевими глікозидами раміприл є ефективним для пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ−IV функціональних класів за NYHA. Препарат виявляє сприятливий вплив на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, загального периферичного судинного опору, підвищення серцевого викиду і покращення серцевого індексу). Він також змен= шує нейроендокринну активацію.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика серцево-судинних захворювань / = нефропротекція.

Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (досліджен= ня HOPE) з участю понад 9200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, артеріальна гіпертенз= ія, підвищений рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності або паління).

Це досл= ідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникн= ення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і у комбінації (первинна комбінована кінцева точка).

                                        <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Дослідження HOPE: основні результати

                                                =                                                                            =                Таблиця&= nbsp;1

                                                           =

                                              =                                                                            =

Показник

Раміприл

Плацебо

Відносний ризик

(95 % довірчий інтервал)=

Значення

p

%

%

Усі пацієнти

n=3D4,645

N=3D4,652

Первинна комбінована кінцева точка

14

17,8

0,78 (0,7−0,86)=

<0,001

Інфаркт міокарда

9,9

12,3

0,80 (0,7−0,9)=

<0,001

Серцево-судинна смерть

6,1

8,1

0,74 (0,64−0,87)

<0,001

Інсульт

3,4

4,9

0,68 (0,56−0,84)

<0,001

Вторинні кінцеві точки

=

=

=

=

Летальний наслідок із будь-якої причини

10,4

12,2

0,84 (0,75−0,95)

0,005

Потреба у реваскуляризації

16,0

18,3

0,85 (0,77−0,94)

0,002

Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії <= /i>

12,1

12,3

0,98 (0,87−1,1)

не достовірно

Госпіталізація з приводу серцевої недостатності=

3,2

3,5

0,88 (0,7−1,1)

0,25

Ускладнення, пов’язані з цукровим діабетом

6,4

7,6

0,84 (0,72−0,98)

0,03

У ході дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамк= ах дослідження HOPE, вивчали ефект, що виникав при додаванні раміприлу у дозі = 10 мг до існуючої схеми лікування порівняно з п= лацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним артеріальним тиском, більшість із яких хворіла на цукровий діабет 2 типу (і мала щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).

Результ= ати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5 %) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4 %), які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24 %; 95 % ДІ [3-40], p =3D 0,027.

Дослідж= ення REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дос= лідження у паралельних групах, проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприло= м на інтенсивність зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у =

352 пац= ієнтів з нормальним або підвищеним артеріальним тиском (віком 18−70 років), у = яких спостерігалася легка (середня кількість виведеного білка із сечею > 1 та < 3 г/за добу) або тяжка протеїнурія (≥ 3 г/за добу) внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.

Результ= ати основного аналізу стану пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа,= яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки була доведена користь в= ід лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження ШКФ за місць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо:

−= 0,54 (0,66) порівняно з −0,88 (1,03) мл/хв/місяць, p =3D 0,038. Та= ким чином, міжгрупова різниця становила 0,34 [0,03−0,65] мл/хв/місяц= ь та приблизно 4&nbs= p;мл/хв/рік; 23,1 % пацієнтів г= рупи раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки – подвоєння концентрації креатиніну у плазмі крові та/або термінальна стадія захворюван= ня нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) – порівняно з 45,5 % у групі плацебо (p =3D 0,02).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:JA'>NEPHRON‑D (дослідження діабетичної нефропаті= ї у ветеранів)] вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTAR= GET проводили з участю пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2 типу із супутніми озна= ками ураження органів-мішеней. В дослідженні VA NEPHRON‑D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.<= /span>

Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-= судинних наслідків та летальності, тоді як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапіє= ю. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці резуль= тати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Отже, інгібітори = АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:JA'>II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTIT= UDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу= з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали перева= ги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II для пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризи= ку небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно з групою прийому плацебо було відзначено більшу частоту випадків летального наслідку= з серцево-судинних причин та інсульту, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які являли собою особливий інтерес (гіперкаліємії, артеріал= ьної гіпотензії і дисфункції нирок).

Втор= инна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда. У дослідженні AIRE брали участь п= онад 2000 пацієнтів з минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3= 209;10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду подальшого спостереження, яки= й у середньому становив 15 місяців, летальність у групі, що отримувала раміприл, становила 16,9 %, а у групі плацебо – 22,6 %. Це означає абсолютне зниження летальності на 5,7 % та відносне зниження ризику на 27 % (95 % ДІ [11−40 %]).

Педіатрична популяція. В ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження з участю 244 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією= (у 73 % з яких була пер= винна артеріальна гіпертензія) віком 6−16 років учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг; 5 мг та 20 мг з розрахунку за масою тіла. Після зав= ершення періоду

4 тижні було виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої то= чки – зниження систолічного артеріального тиску, однак він знижував діастолічний тиск при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Було показано= , що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний і діастолічний артеріальний тиск на статистично значущу величину у дітей з підтвердженою артеріальною гіпертензією.

Такого ефекту не спостерігалося в ході 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, де оцінювався ефект відм= іни лікарського засобу і в якому взяли участь 218 педіатричних пацієнтів віком = 6−16 років (у 75 % з яких була первинна артеріальна гіпертензія). У ході ць= ого дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищ= ення як діастолічного, так і систолічного тиску, проте воно не було статистично значущим для повернення тиску до початкового рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу [низькі дози (0,625–2,5 мг), середні дози (2,5–10 мг) або високі дози (5–20 мг)] з розрахунку за масою тіла. В досліджуваній педіатричній популяції раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56 % і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метабол= іту раміприлату після перорального застосування раміприлу у дозі 2,5 мг і = 5 мг становить 45 %.

Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються через 2−4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівнова= жна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно на 4 день лікування.

Розподіл. Зв’язування раміприлу з білками плазми крові станови= ть приблизно 73 %, а раміприлату – 56 %.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазин= ової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат м= ає пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у пл= азмі крові.

Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний період напіввиведення становить 13−17 годин для доз 5−10 мг і біл= ьше для нижчих доз (1,25−2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною. <= /p>
При пероральному прийомі разової дози препарату ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в о= сіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушенням функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був сповільне= ний через зниження активності печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі кр= ові у цих пацієнтів були підвищені. Втім максимальні концентрації раміприлату у= цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб із нормальною функцією печінки.<= o:p>

Годування груддю. Після застосува= ння однократної дози раміприлу перорально його рівні в грудному молоці були ниж= че межі виявлення. Однак ефект при багатократному застосуванні невідомий.

Педіатрична популяція. Фармакокінетич= ний профіль раміприлу досліджували у

30 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком 2−16 років з масою тіла >10 к= г. Після застосування доз від 0,05 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. Максимальна концентрація раміприлату у плазмі крові досягалася через 2−3 години. Кліренс раміприлату значною= мірою корелював з логарифмом маси тіла (p<0,01), а також з дозою препарату (p<0,001). Кліренс та об’єм розподілу збільшувалися прямо пропорційно ві= ку дітей у кожній групі дозування. При застосуванні дози 0,05 мг/кг у дітей було досягнуто рівнів експозиції, які були порівнянними з експозицією у дорослих= при застосуванні дози 5 мг раміприлу. В результаті застосування дози 0,2&n= bsp;мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими, ніж при застосуванні максимальної рекомендованої дози 10 мг на добу у дорослих.<= /span>

Доклінічні дані з безпеки. При пероральному застосуванні гризунам та собакам з’ясувалося, що раміприл не спричиняє гост= рих токсичних явищ. Дослідження із тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та ма= вп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, було поміч= ено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, що є проявом фармакодинамічн= ої активності раміприлу. Щурі, собаки та мавпи переносили добові дози препарат= у, які становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.

Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах, кролях та м= авпах, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не спостерігався ані у самців, ані у самиць щурів.<= /span>

Введення раміприлу самицям щурів у період вагітності та лактації призво= дило до необоротного ушкодження нирок (розширення ниркової миски) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.=

Чисельні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-сист= ем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.<= /span>

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії.

Профілактика серцево-судинних захворювань: зниження серцево-судинної захворюваності та летальності у пацієнтів з:

- вираженим серцево-= судинним захворюванням атеротромботичного генезу (наявність в анамнезі ішемічної хво= роби серця або інсульту чи захворювання периферичних судин);
- діабетом, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лікування захворювання нирок:

- початкова клубочко= ва діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність мікроальбумінурії;

- виражена клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії, у пацієнтів, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

- виражена клубочкова недіабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥= ; 3 г/на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лікування серцевої недостатності, яка супроводжується клінічними проява= ми.

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда: зменшення летальності під час гострої стадії інфаркту міокарда у пацієнтів з клінічними ознаками серцевої недостатності за умови початку лікування більш= ніж через 48 годин після виникнення гострого інфаркту міокарда.

Протипоказання.=

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речови= н, що входять до складу препарату, чи до інших інгібіторів АПФ (ангіотензинпер= етворювального ферменту) (див. розділ «Склад»).

Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатично= го чи раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).

Одночасне застосування з сакубітрилом/валсарт= аном (див. розділи «Особли= вості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Значний двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки.

Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Раміприл не слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільними станами.

Одночасне застосування препарату Лацеран з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (швидк= ість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м^{2)
(див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод=
ій»
і «Фармакодинаміка»).}

Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані клінічних досліджень продемонстрували, = що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виник= нення таких небажаних явищ як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказані комбінації

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневроти= чного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Лікування раміприлом слід = розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрил= ом/валсартаном слід розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози раміприлу.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається конта= кт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація= з використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мемб= ран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосува= нням декстрану сульфату, з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншої діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.=

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів.=

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень ка= лію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм та = його фіксовані комбінації з сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин).= Може виникну= ти гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі кр= ові.

Антигіпертензивні лі= карські засоби (наприклад діуретики) та інші речовини, здатні знижувати артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування» стосовно діуретиків).

Вазопресорні симпато= міметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), = які можуть зменшити антигіпертензивний ефект препарату Лацеран<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>. Рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодеп= ресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричиняти зміни картини крові. Підвищена ймовірність виникнення гематологіч= них реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Інгібітори АПФ можуть зменшити ек= скрецію літію, що може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно ретельно контролювати рівень літію.

Протидіабетичні засо= би, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Рекомендується ретельно контролювати ріве= нь глюкози у крові.

Нестероїдні протизап= альні препарати (НПЗП) і ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефе= кту препарату Лацеран. Більше = того, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвище= ним ризиком погіршення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Сіль. При надмірному споживанні солі мо= жливе послаблення гіпотензивного ефекту препарату.

Специфічна гіпосенси= білізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій= на отруту комах. Вважається, що такий ефект може також спостерігатися і щодо і= нших алергенів.

Інгібітори мішені ра= паміцину у ссавців (mTOR) або вілдагліптин. Можливе підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнт= ів, які одночасно отримують такі засоби як інгібітори mTOR (наприклад темсиролі= мус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати таку терапію слід з об= ережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Рацекадотрил.= Повідомляли про потенційне зроста= ння ризику розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібітора НЕП (нейтральної ендопептидази), наприклад рацекадотрилу (див. розділ «Особливості застосування»).
Сакубітрил/валсартан= . Одночасне застосування інгібіторів АПФ з сакубитрілом / валсар= таном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку.

Особливості застосування. <= /b>

Особливі групи пацієнтів

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або ант= агоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продо= вження лікування інгібітором АПФ / антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно переве= сти на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки б= уде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецептор= ів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та у разі необхідності розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Існують доказові д= ані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шлях= ом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).=

Якщо терапія у виг= ляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її слід застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Пацієнти, у яких існує особливий ризик виник= нення артеріальної гіпотензії.

Пацієнти зі значним = підвищенням активності РААС.

У пацієнтів зі значним підвищенням активності РААС існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ, особливо якщо інгібітор АПФ чи супутній діуретик призначати вперше або вперше підвищувати дозу. Суттєвого підвищення активності РААС, я= ке потребує медичного нагляду, в тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    з тяжкою артеріальною гіпертензією= ;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    з декомпенсованою застійною серцев= ою недостатністю;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    з гемодинамічно значущою перешкодо= ю для притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад зі стенозом аортальн= ого або мітрального клапана);

- = з одностороннім стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    у яких існує або може розвинутися = нестача рідини або електролітів (включаючи тих, хто отримує діуретики);<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    із цирозом печінки та/або асцитом;=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    яким виконують великі хірургічні в= тручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріаль= ну гіпотензію.

Як правило, рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії = або нестачі електролітів до початку лікування (однак для пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід ретельно зважити щодо ризику виникнення перевантаження об’ємом).

&n= bsp;

Транзиторна або персистуюча серцева недостат= ність після інфаркту міокарда.

Пацієнти, у яких існ= ує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії. У поч= атковій фазі лікування потрібен особливий медичний нагляд.

Пацієнти літнього ві= ку. Див. розділ «Спосіб застосування т= а дози».

Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування інгі= біторами ангіотензинперетворювального ферменту, такими як раміприл, слід припинити з= а 1 добу до проведення хірургічного втручання.

Контроль за функцією нирок. Функцію нирок потрібно оцінювати до і під час проведе= ння лікування та корегувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний контроль потрібен за станом пацієнтів з порушенням функції нирок = (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршення ниркової функ= ції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після транспла= нтації нирки, а також у разі ураження ниркових судин, у тому числі у пацієнтів з гемодинамічно знач= ущим одностороннім стенозом ниркової артерії.

Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібі= тори АПФ, включаючи раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик підвищується у пацієнтів, які одночасно отрим= ують такі лікарські засоби як інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин або рацекадотрил.

Комбінація раміприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказана через підвищений ризик р= озвитку ангіоневротичного наб= ряку (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі розвитку ангіоневротичного набряку прийом препарату Лацеран слід припинити. Потрібно негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитись під меди= чним наглядом протягом щонайменше 12−24 годин і може бути виписаний після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи Лацеран, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них).

Анафілактичні реакції під час десенсибілізац= ії. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій = на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням десенсибіліза= ції слід тимчасово припинити прийом препарату Лацеран.

Контроль електролітної рівноваги. Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи препарат Лацеран, спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти із нирковою недостатністю, пацієнти віком в= ід 70 років, пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речов= ини, що підвищують вміст калію у плазмі крові, або пацієнти з такими станами як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Якщо суміс= не застосування вищезазначених препаратів вважається доцільним, то рекомендуєт= ься регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль електролітної рівноваги. Гіпонатріє= мія. У деяких пацієнтів, які отримува= ли раміприл, спостерігався синдром неадекватної секреції антидіуретичного горм= ону з подальшим розвитком гіпонатріємії. Рекомендується регулярно контролювати сироваткові рівні натрію в осіб літнього віку та в інших пацієнтів, які маю= ть ризик розвитку гіпонатріємії.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу= , а також тромбоцитопенії та анемії спостерігалися рідко. Також повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий конт= роль бажано проводити на початку лікування та за пацієнтами з порушеною функцією нирок, супутнім колагенозом (наприклад системним червоним вовчаком або склеродермією) або тими, хто приймає інші лікарські засоби, які можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників ін= ших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш ви= раженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з представниками інших рас. Це може б= ути зумовлено тим, що у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомляли= про виникнення кашлю. Характерним є те, що кашель непродуктивний, тривалий і зн= икає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам’ят= ати при можливість виникнення кашлю внаслідок застосування інгібіторів АПФ.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагі= тність. Препарат протипоказано застосовува= ти вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність встановлена = під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю. Через брак інформації щодо застосування раміприлу у період годування гр= уддю (див. розділ «Фармакологічні властивості») не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які годують груддю, та бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у період лактації є більш безпечним, особливо при грудному годуванні новонароджених або недоношених немовлят.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження артеріального тиску, = такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваг= и і знижувати швидкість його реакції, що є ризикованим у ситуаціях, коли ці яко= сті мають особливо велике значення (наприклад при керуванні транспортними засоб= ами або роботі з іншими механізмами).

Це, як правило, можливе на початку лікування або при переході з терапії іншими препаратами на лікування препаратом Лацеран. Після прийому першої дози або подальшого підвищення д= ози не бажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

Спосіб застосування та дози.

Препарат для перорального застосування.

Препарат Лацеранрекомендується приймати щодня в один і той с= амий час. Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки прийом їжі = не впливає на біодоступність препарату. Таблетки Лацеран слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати або подрібнювати.

За неможливості застосування призначеної дози застосовувати раміприл у відповідному дозуванні.

Дорослі. =

Пацієнти, які застосовують діурети= ки. На початку лікування препаратом <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Лацеран може виникати артеріальна гіпотензія, розвиток якої є більш імовірним у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики. У подібних випадках рекомендується проявляти обережніс= ть, оскільки у таких пацієнтів можливе зниження ОЦК та/або кількості електроліт= ів.

Якщо можливо, бажано припинити застосування діуретика за 2−3 дні до початку лікування препаратом Лацеран (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з артеріальною гіперте= нзією, яким не можна відмінити діуретик, лікування препаратом Лацеран слід розпочинати з дози 1,25 мг (застосовувати ра= міприл у відповідному дозуванні). Слід ретельно контролювати функцію нирок та ріве= нь калію у крові. Подальше дозування препарату Лацеран слід корегувати залежно від цільового рівня артеріальн= ого тиску.

Артеріальна гіпер= тензія.

Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від особливостей стану паціє= нта (див. розділ «Особливості застосування») та результатів контрольних вимірюв= ань артеріального тиску. Лацеран можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з іншими класами антигіпертензивних лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

Початкова доза. Лікування препаратом Лацеран слід розпочинати поступово, починаючи з рекомендованої початкової дози 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванн= і) на добу.

У пацієнтів зі значною активацією РААС після прийому початкової дози мо= же виникати значне зниження артеріального тиску. Для таких пацієнтів рекомендо= вана початкова доза становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а їх лікування потрібно розпочинати під медичним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

Титрування дози та підтримувальна доза. Дозу можна подвоювати кожні 2W= 22;4 тижні до досягнення цільового рівня артеріального тиску; максимальна доза препарату Лацеран становит= ь 10 мг на добу. Як правило, препарат слід приймати 1 раз на добу.
Профілактика серцево-судинних захворювань.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Лацеран становить 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.=

Титрування дози та підтримувальна = доза. Залежно від індивідуальної перено= симості препарату дозу слід поступово збільшувати. Рекомендується подвоїти дозу чер= ез 1−2 тижні лікування, а потім – ще через 2−3 тижні – збільшити її до цільо= вої підтримувальної дози 10 мг 1 раз на добу.

Лікування захворю= вання нирок

Пацієнти з діабет= ом та мікроальбумінурією

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Лацеран становить 1,25 мг (= застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної перено= симості препарату при подальшому лікуванні дозу слід збільшувати. Через 2 тижні лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Пацієнти з діабет= ом та щонайменше одним фактором серцево-судинного ризику.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Лацеран становить 2,5 мг (з= астосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індив= ідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу слід збільшувати. Чер= ез 1−2 тижні лікування добову дозу препарату Лацеран рекомендується подвоїти до 5 мг, а потім до 10 мг ще через 2ͨ= 2;3 тижні лікування. Цільова добова доза становить 10 мг.

Пацієнти з недіаб= етичною нефропатією, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3&nbs= p;г/на добу.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Лацеран становить 1,25 мг (= застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної перено= симості пацієнтом препарату при подальшому лікуванні дозу слід збільшувати. Через 2 тижні лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Серцева недостатніст= ь із клінічними проявами.

Початкова доза. Для пацієнтів, стан яких стабілізувався піс= ля лікування діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг = (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) на добу.

Титрування дози та підтримувальна доза. Дозу препарату Лацеран титрувати шляхом її подвоєння через кожні 1−2 ти= жні до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Бажано розподілити дозу= на 2 прийоми.

Вторинна профілак= тика після перенесеного гострого інфаркту міокарда при наявності серцевої недостатності.

Початкова доза. Через 48 годин після виникнення інфаркту мі= окарда пацієнтам, стан яких є клінічно та гемодинамічно стабільним, слід призначати початкову дозу 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні= ) 2 рази на добу впродовж 3 днів. Якщо початкова доза 2,5 мг (застосовуват= и раміприл у відповідному дозуванні) переноситься погано, тоді слід застосовувати дозу 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні). 2 рази на добу впродовж 2 днів з подальшим підвищенням до 2,5 мг (застосовувати раміп= рил у відповідному дозуванні) та 5 мг 2 рази на добу. Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 2 рази на добу, лікування слід відмінити.

Титрування дози та підтримувальна доза. У подальшому добову дозу підвищув= ати шляхом її подвоєння з інтервалом у 1−3 дні до досягнення цільової підтримувальної дози 5 мг 2 рази на добу.

Коли це можливо, підтримувальну добову дозу розподіляти на 2 прийоми.

Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 2 рази на добу, лікування слід відмінити. Досвіду лікування пацієнтів із тяжкою (IV функціонального класу за класифікаці= єю Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, (NYHA)) серцевою недостатністю одра= зу після інфаркту міокарда все ще недостатньо. Якщо все ж таки прийнято рішення про лікування таких пацієнтів цим препаратом, рекомендується розпочинати терапію з дози 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванн= і) 1 раз на добу і будь-яке її збільшення проводити з надзвичайною обережністю.<= o:p>

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок. До= бова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок залежить від показника клірен= су креатиніну (див. розділ «Фармакологічні властивості»):<= /p>
-    якщо кліренс креатиніну становить ≥ 60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5&nb= sp;мг/добу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні)) немає, а максимальна доб= ова доза – 10 мг;

-    якщо кліренс креатиніну становить = 30−60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу (застосовувати ра= міприл у відповідному дозуванні)) немає, а максимальна добова доза – 5 мг;

-    якщо кліренс креатиніну становить = 10−30 мл/хв, початкова добова доза становить 1,25 мг/добу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а максимальна добова доза − 5 мг;=

-    пацієнти з артеріальною гіпертензі= єю, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл виводиться незначною мірою; початкова доза становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а максимальна добова доза – 5 мг; препарат слід приймати через декілька годин після проведення сеансу гемодіалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки= (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування препаратом Лацеран пацієнтів з порушеннями функції печінки слід розпочинати під ретельним меди= чним наглядом, а максимальна добова доза у таких випадках повинна становити 2,5&= nbsp;мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні).

Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, а подаль= ше титрування дози слід здійснювати більш поступово з огляду на вищу ймовірніс= ть виникнення небажаних ефектів, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів.= У таких випадках слід призначати нижчу початкову дозу − 1,25 мг ра= міприлу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні).

Також див. наведену вище інформацію стосовно дозування препарату для пацієнтів, які отримують діуретики.

Діти.<= /span>

Препарат Лацеран не рекомендується застосовувати дітям (в= іком до 18 років), оскільки даних стосовно ефективності та безпеки цього препара= ту для таких пацієнтів недостатньо.

Передозування.

Симптомами, пов’язаними з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть бути надмірна перифери= чна вазодилатація (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардія, порушення електролітного балансу та ниркова недостатність. За станом пацієн= та слід ретельно спостерігати та проводити симптоматичну та підтримувальну терапію. До запропонованих лікувальних заходів належать первинна детоксикац= ія (промивання шлунка, введення адсорбентів), а також заходи, спрямовані на відновлення стабільної гемодинаміки, в тому числі введення агоністів альфа&= #8209;1 адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться з системного кровотоку шлях= ом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Профіль безпеки препарату Лац= еран містить дані про постійний кашель та реакції, спричинені артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реак= цій належать ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, порушення функції печінки = або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.=

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже ча= сто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); неча= сто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ = ;1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо = (не можна розрахувати за наявними даними). У кожній групі побічні явища представлені у порядку зменшення ступеня їх серйозності. =

                                               <= /span>                                                =                                            Таблиця 2=

Клас системи органів

Поб= ічні реакції за частотою

Час= то

Неч= асто

Рід= ко

Дуже рідко

Нев= ідомо

Серцеві розлади=

Ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфа= ркт міокарда; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки

З боку крові та лімфатичної системи

Еозинофілія

Зме= ншення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості тромбоцитів

Недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія

З боку нервової сист= еми

Головний біль, запаморочення

Вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія

Тремор, порушення рівноваги

Церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсу= льт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій; відчуття печіння; паросмія

З боку органів зору<= o:p>

Порушення зору, включаючи нечіткість зору<= /o:p>

Кон’юнктивіт

З боку органів слуху= та лабіринту

Порушення слуху, шум/дзвін у вухах

Респіраторні, торака= льні та медіастинальні розлади

Непродуктив-ний подразнюваль-ний кашель, бронхі= т, синусит, задишка

Бронхоспазм, у тому числі загострення астми;

закладеність носа

З боку шлунково-кишкового тракту

Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, роз= лади травлення, дискомфорт у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання<= /o:p>

Пан= креатит (у поодиноких випадках повідомляли про летальні наслідки винятково при застосуванні інгібіторів= АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротич-ний набряк тонкого кишечнику, біль у верхній частині живота, у т.ч. асоційований з гастритом, запором, сухістю у роті

Глосит

Афтозний стоматит

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Пор= ушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність; збільшення сечоутворення, погіршення перебігу фонової протеїнурії, підвищення рівня сечовини у крові; підвищення рівня креатиніну у крові

З боку шкіри та підшкірних тканин

Висипання, зокрема макуло-папульозні=

Ангіоневро-тичний набряк; у дуже виняткових випадках – обструкція дихальних шляхів внаслідок ангіоневро-тичного набря= ку, що може мати летальний наслідок; свербіж, гіпергідроз

Ексфоліатив-ний дерматит, кропив’янка, оніхоліз= ис

Реакція фоточут-ливості

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стіве= нса−

Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція

З боку опорно-рухово= го апарату та сполучної тканини

М’язові спазми, міалгія

Артралгія

Ендокринні розлади

Синдром неналежної секреції антидіуретич-ного гормону (СНСАГ)

Метаболічні та аліментарні розлади

Підвищення рівня калію у крові

Анорексія, зниження апетиту

Зниження рівня натрію у крові=

Судинні розлади

Артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, синкопе

Відчуття припливів

Стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт=

Феномен Рейно

Порушення загального стану

Біль у грудях, втомлюваність<= /p>

Пірексія

Астенія

З боку імунної систе= ми

Ана= філактичні та анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл

Гепатобіліарні розла= ди

Підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон= ’югованого білірубіну

Холестатична жовтяниця, ураження печінкових клі= тин

Гостра печінкова недостатність, холестатичний а= бо цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках – з летальним наслідком)=

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Транзиторна еректильна імпотенція, зниження ліб= ідо

Гінекомастія

З боку психіки<= /o:p>

Зниження настрою, тривожність, нервовість, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість

Стан сплутаної свідомості

Порушення уваги

Педіатрична популяція. Безпеку застосува= ння раміприлу вивчали з участю 325 дітей та підлітків віком 2−16 рок= ів у ході двох клінічних досліджень. Згідно з результатами, характер та ступінь = тяжкості небажаних реакцій у дітей були подібними до тих, які спостерігаються у дорослих, але частота виникнення деяких реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих, а саме:

тахікардія, закладеність носа та риніт: ч= асто (тобто від ≥ 1/100 до < 1/10) у педіатричній популяції та нечасто (тобто від ≥ 1/1000 до < 1/100) у дорослих паціє= нтів;

кон’юнктивіт: часто (тобто від ≥ 1/= 100 до < 1/10) у педіатричній популяції та рідко (тобто від ≥ 1/1= 0 000 до < 1/1000) у дорослих пацієнтів;

тремор і кропив’янка: нечасто (тобто від ≥ 1/1000 до < 1/100) у педіатричній популяції та рідко (тобто від ≥ 1/10000 до < 1/1000) у дорослих пацієнтів.<= o:p>

Загальний профіль безпеки раміприлу у дітей і дорослих значущо не відрізняється.

Повідомлення про побічні реакц= ії після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моні= торинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним п= редставникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://ai= sf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С= у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері= ; по 2 або 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед /<= o:p>

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадже= ння його діяльності.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія /

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirm= our, Himachal Pradesh 173025, India.

= = = Показник	Раміприл	Плацебо	Відносний ризик (95 % довірчий інтервал)=	Значення p
%	%
Усі пацієнти	n=3D4,645	N=3D4,652
Первинна комбінована кінцева точка	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)=	<0,001
Інфаркт міокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)=	<0,001
Серцево-судинна смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Інсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Вторинні кінцеві точки	=	=	=	=
Летальний наслідок із будь-якої причини	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потреба у реваскуляризації	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії <= /i>	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	не достовірно
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності=	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Ускладнення, пов’язані з цукровим діабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Клас системи органів	Поб= ічні реакції за частотою
Час= то	Неч= асто	Рід= ко	Дуже рідко	Нев= ідомо
Серцеві розлади=		Ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфа= ркт міокарда; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки
З боку крові та лімфатичної системи		Еозинофілія	Зме= ншення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості тромбоцитів		Недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія
З боку нервової сист= еми	Головний біль, запаморочення	Вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія	Тремор, порушення рівноваги		Церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсу= льт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій; відчуття печіння; паросмія
З боку органів зору<= o:p>		Порушення зору, включаючи нечіткість зору<= /o:p>	Кон’юнктивіт
З боку органів слуху= та лабіринту			Порушення слуху, шум/дзвін у вухах
Респіраторні, торака= льні та медіастинальні розлади	Непродуктив-ний подразнюваль-ний кашель, бронхі= т, синусит, задишка	Бронхоспазм, у тому числі загострення астми; закладеність носа
З боку шлунково-кишкового тракту	Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, роз= лади травлення, дискомфорт у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання<= /o:p>	Пан= креатит (у поодиноких випадках повідомляли про летальні наслідки винятково при застосуванні інгібіторів= АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротич-ний набряк тонкого кишечнику, біль у верхній частині живота, у т.ч. асоційований з гастритом, запором, сухістю у роті	Глосит		Афтозний стоматит
З боку нирок і сечовивідних шляхів		Пор= ушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність; збільшення сечоутворення, погіршення перебігу фонової протеїнурії, підвищення рівня сечовини у крові; підвищення рівня креатиніну у крові
З боку шкіри та підшкірних тканин	Висипання, зокрема макуло-папульозні=	Ангіоневро-тичний набряк; у дуже виняткових випадках – обструкція дихальних шляхів внаслідок ангіоневро-тичного набря= ку, що може мати летальний наслідок; свербіж, гіпергідроз	Ексфоліатив-ний дерматит, кропив’янка, оніхоліз= ис	Реакція фоточут-ливості	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стіве= нса− Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція
З боку опорно-рухово= го апарату та сполучної тканини	М’язові спазми, міалгія	Артралгія
Ендокринні розлади					Синдром неналежної секреції антидіуретич-ного гормону (СНСАГ)
Метаболічні та аліментарні розлади	Підвищення рівня калію у крові	Анорексія, зниження апетиту			Зниження рівня натрію у крові=
Судинні розлади	Артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, синкопе	Відчуття припливів	Стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт=		Феномен Рейно
Порушення загального стану	Біль у грудях, втомлюваність<= /p>	Пірексія	Астенія
З боку імунної систе= ми					Ана= філактичні та анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл
Гепатобіліарні розла= ди		Підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон= ’югованого білірубіну	Холестатична жовтяниця, ураження печінкових клі= тин		Гостра печінкова недостатність, холестатичний а= бо цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках – з летальним наслідком)=
З боку репродуктивної системи та молочних залоз		Транзиторна еректильна імпотенція, зниження ліб= ідо			Гінекомастія
З боку психіки<= /o:p>		Зниження настрою, тривожність, нервовість, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість	Стан сплутаної свідомості		Порушення уваги