ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЦЕТАКСЕЛ-ВІСТА

(DOCETAXEL-VISTA)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма. Концен= трат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.<= o:p>

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксан= и. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Доцетаксел − антинеопластичний лікарський засіб, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхньо= го розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і люди= ни, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'> Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (х= оча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається надекспресія р-глікопротеїн= у, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакс= елу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експерименталь= них пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Клінічна ефективність та безпечність.

Рак молочної залози.<= /i>

Доцетакселу комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом: ад’ювантна терапія. = Пацієнти з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316). Дані, отримані в багатоцентрово= му відкритому рандомізованому дослідженні, свідчать про доцільність застосуван= ня доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток віком від 18 до 70 років з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли та інде= ксом Карновського (KPS) ³ 80 %. Після стратифік= ації відповідно до кількості уражених лімфовузлів (1–3, 4+) 1491 пацієнтку було рандомізовано у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетаксе= лу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину та 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м<= sup>2 фторурацилу та 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклі= в. Доцетаксел вводився у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засо= би – внутрішньовенно болюсно у 1-й день циклу лікування. Пацієнткам, у яких розвивалася ускладнена нейтропенія (фебрильна нейтропенія, пролонгована ней= тропенія чи інфекція), призначали гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) = для вторинної профілактики. Пацієнтки у групі TAC отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на д= обу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогі= чним лікарським засобом. В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену та/або прогестерону, отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Ад’ювантна променева терапія застосовувалася відповідно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, і була призначена 69 % пацієнток у групі TAC і 72 % пацієнток у групі FAC.

Було проведено два проміжні аналізи та один остаточний аналіз. Перший проміжний аналіз було заплановано провести через 3 роки після дати, на яку у дослідження було включено половину необхідної кількості учасників. Другий проміжний аналіз проведено після реєстрації загалом 400 подій безрецидивної виживаності (БРВ), що обумовило медіану тривалості спостереження 55 місяців. Остаточний аналіз було проведено, коли усі пацієнти виконали свої візити че= рез 10 років подальшого спостереження (за винятком тих із них, у кого до цього = було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності – загальна виживаність (ЗВ).

Остаточний аналіз було проведено з медіаною тривалості подальшого спостереження 96 місяців. За результатами цього аналізу показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, н= іж у групі FAC. Частота виникнення рецидивів протягом 10 років у пацієнток групи= TAC була нижчою, ніж у пацієнток групи FAC (відповідно 39 % порівняно з 45 %), тобто абсолютне зниження ризику становило 6 % (р =3D 0,004= 3). Загальна виживаність протягом 10 років у групі TAC також була статистично значущо вищою, ніж у групі FAC (відповідно 76 % порівняно з 69 %), тобто абсолютне зниження ризику смерті становило 7 % (р =3D 0,002). Ос= кільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфати= чних вузли, не були статистично значущими для БРВ та ЗВ, у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли.=

Загалом результати дослідження продемонстрували позитивне співвідношення «користь/ризик» для схеми тера= пії TAC у порівнянні зі схемою терапії FAC.

Було проведено аналіз кожної з підгруп пацієнток, які отримували лікування за сх= емою TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результа= ти аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (дослідження TAX 316)

Безрец= идивна виживаність

Загаль= на виживаність

Підгру= па пацієнтів

Кількі= сть пацієнтів

Віднош= ен-ня ризиків*

95&nbs= p;% ДІ

p

Віднош= ення ризиків*

95&nbs= p;% ДІ

p

Кількі= сть лімфатичних вузлів, уражених метастазами

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Всього=

745

0,80

0,68&#= 8209;0,93

0,0043=

0,74

0,61&#= 8209;0,90

0,0020=

1–3

467

0,72

0,58&#= 8209;0,91

0,0047=

0,62

0,46&#= 8209;0,82

0,0008=

4+

278

0,87

0,70&#= 8209;1,09

0,2290=

0,87

0,67&#= 8209;1,12

0,2746=

*Відношення ризиків менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності та загальної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Пацієнти з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які підлягають хіміотерапії (дослідження GEI= CAM 9805). Дані, отримані у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, підтверджують доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, яким можна застосовувати хіміотерапію. 1060 пацієнток рандомізували у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину і 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC, 539 пацієнток) або для отримання 50 мг/м2 доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу і 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC, 521 пацієнтка) як ад’ювантної терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли з високим ризиком рецидиву відповідно до критеріїв Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 1998 року (розмір пухлини > 2 см та/або відсутність рецепторів естрогену (ER) та прогестерону (PR), та/або високий ступінь ядерного поліморфізму / гістологічного диференціюван= ня (2–3 ступінь), та/або вік до 35 років). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел застосовували у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби вводили внутрішньов= енно у 1-й день лікування кожні 3 тижні. Після рандомізації 230 пацієнток у групі TAC зробили обов’язковим проведення первинної профілактики за допомогою Г-К= СФ. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції була нижчою у пацієнток, які отримували первинну профілактику за допомогою Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»). В обох гру= пах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену (ER+) та/або прогестерону (PgR+), отримували тамоксифен= у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Відпові= дно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, ад’ювантну променеву терапію застосовували 57,3 % пацієнток у групі TA= C і 51,2 % пацієнток у групі FAC.

Було виконано один первинний аналіз і один аналіз на основі оновлених даних. Первинний аналіз виконувався тоді, коли у всіх пацієнток тривалість подальшого спостереження перевищувала 5 років (медіана тривалості подальшого спостереження становила 77 місяців). Аналіз на основі оновлених даних був проведений, коли усі пацієнтки виконали свої візити по закінченню 10 років подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження стано= вила 10 років і 5 місяців) (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності – загальна виживаність (ЗВ).

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, було показано, що безрецидивна виживаність у гру= пі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. У пацієнток групи= TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 32 % порівняно з пацієнтками гр= упи FAC (відношення ризиків 0,68, 95 % ДІ: 0,49–0,93, р =3D 0,01). За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизивс= я на 16,5 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,84, 95 % ДІ: 0,65–1,08, р =3D 0,1646). Дані щодо БРВ не були статистично значущими, проте також продемонстрували позитивну тенденцію на користь групи TAC.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, загальна виживаність (ЗВ) у групі TAC також була тривалішою і у пацієнток групи TAC спостерігалося зниження ризику смерті на 24 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,76 %, 95 % ДІ: 0,46–1,26, р =3D 0,29). Однак різниця ЗВ не була значущо відм= інною між цими двома групами пацієнток.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик смерті знизився= на 9 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,91, 95&nbs= p;% ДІ: 0,63–1,32).

Після 8 років подальшого спостереження рівень виживаності становив 93,7 % в групі TAC і 91,4 % в групі FAC, а після 10 років подальш= ого спостереження — 91,3 % в групі TAC і 89 % в групі FAC.=

Позитивне співвідношення «користь/ризик» на користь групи TAC у порівня= нні з групою FAC залишилося незміненим.

У рамках первинного аналізу (за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців) було досліджено окремі підгр= упи пацієнток, які отримували схему TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 2).

Таблиця 2.

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (анал= із даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (досліджен= ня GEICAM 9805)

Безрец= идивна виживаність

Підгрупа пацієнтів

Кількість пацієнтів у групі TAC

Віднош= ення ризиків*

95&nbs= p;% ДІ

Всього=

539

0,68

0,49–0,93

Вікова категорія 1

<&n= bsp;50 років

260

0,67

0,43–1,05

≥= ; 50 років

279

0,67

0,43–1,05

Вікова категорія 2

<&n= bsp;35 років

42

0,31

0,11–0,89

≥= ; 35 років

497

0,73

0,52–1,01

Статус експресування гормональних рецепторів

Негати= вний

195

0,7

0,45–1,1

Позити= вний

344

0,62

0,4–0,97

Розмір пухлини

£ 2 см

285

0,69

0,43–1,1

>&n= bsp;2 см

254

0,68

0,45–1,04

Ступінь гістологічного диференціювання

Ступін= ь 1 (в тому числі невідомий ступінь)

64

0,79

0,24–2,6

Ступін= ь 2

216

0,77

0,46–1,3

Ступін= ь 3

259

0,59

0,39–0,9

Менопа= узальний статус

Премен= опауза

285

0,64

0,40–1

Постме= нопауза

254

0,72

0,47–1,12

*Відношення ризиків (TAC/FAC) менше 1 вказує на те= , що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Було проведено пошукові аналізи для різних підгруп= з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (попул= яція ITT); результати цих аналізів наведено у таблиці 3.

Таблиця 3.

Результати пошукових аналізів для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (досліджен= ня GEICAM 9805)

Підгрупи

TAC

(n =3D 539)

FAC

(n =3D 521)

Відношення ризиків

(TAC/FAC)

p-значення

&= nbsp;

(95&nb= sp;% ДІ)

Відпов= ідність відносному показанню для проведення хіміотерапії^а

Ні

18/214=

(8,4&n= bsp;%)

26/227=

(11,5&= nbsp;%)

0,796 (0,434–1,459)

0,4593=

Так

48/325=

(14,8&= nbsp;%)

69/294=

(23,5&= nbsp;%)

0,606 (0,42–0,877)

0,0072=

TAC – доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід; FA= C – 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід; ДІ – довірчий інтервал; ER – естрогенові рецептори; PR – прогестеронові рецептори.

^а=Відсутні= сть рецепторів ER/PR або ступінь 3, або розмір пухлини > 5 см.

Розрахункове відношення ризиків визначали з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса, використовуючи групи лікув= ання як норма.

Доцетакс= ел як монотерапія.

Було проведено два рандомізовані порівняльні дослідження ІІІ фази, у яких взяли участь пацієнтки з метастатичним раком молочної залози – 326 пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, і 392 пацієнтки, у яких виявилася неефективною тер= апія антрациклінами, – які отримували доцетаксел у рекомендованій дозі та= за рекомендованою схемою застосування, тобто по 100 мг/м² кожні 3 тижні. У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, доцетаксел порівнювався з доксорубіцином (75 мг/м² кожні 3 тижні). Не впливаючи на загальну виживаність (тривалість якої становила 15 місяців у групі застосув= ання доцетакселу порівняно з 14 місяцями у групі застосування доксорубіцину, р = =3D 0,38) чи на час до прогресування захворювання (27 тижнів у групі застосуван= ня доцетакселу порівняно з 23 тижнями у групі застосування доксорубіцину, р = =3D 0,54), доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (52 % порівняно з 37 %, р =3D 0,01) і скорочував час до настання відповіді на терапію (12 тижнів порівняно з 23 тижнями, р =3D 0,007). У 3 пацієнток (2&nbs= p;%), що приймали доцетаксел, лікарський засіб було відмінено через затримку ріди= ни в організмі, а у 15 пацієнток (9 %), що приймали доксорубіцин, лікарський засіб відмінили через кардіотоксичність (спостерігалося 3 випадки застійної серцевої недостатності з летальним наслідком).

У пацієн= ток, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, доцетаксел порівнював= ся з комбінацією мітоміцину С та вінбластину (12 мг/м² кожні 6 тижнів і 6 мг/м² кожні 3 тижні). Доцетаксел підвищував част= оту відповіді на терапію (33 % порівняно з 12 %, р < 0,0001), подовжував час до прогресування захворювання (19 тижнів порівняно з 11 тижнями, р =3D 0,0004) і подовжував загальну виживані= сть (11 місяців порівняно з 9 місяцями, р =3D 0,01).

Під час = цих двох досліджень ІІІ фази профіль безпечності доцетакселу узгоджувався з так= им за результатами досліджень ІІ фази (див. розділ «Побічні реакції»).

Було проведено відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фази для порівняння монотерапії доцетакселом і паклітакселом у лікуванні пацієнток з пізніми стадіями раку молочної залози, попередня терапія яких включала антрациклін. Всього у дослідженні взяли участь 449 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії або для отримання монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годи= нної інфузії. Обидві схеми терапії застосовували кожні 3 тижні.

Не вплив= аючи на первинну кінцеву точку, тобто на загальну частоту відповіді на терапію (32 % порівняно з 25 %, р =3D 0,10), доцетаксел подовжував медіан= у часу до прогресування захворювання (24,6 тижня порівняно з 15,6 тижня; р < 0,01) і медіану виживаності (15,3 місяця порівняно з = 12,7 місяця; р =3D 0,03).

У групі монотерапії доцетакселом спостерігалося більше небажаних явищ III/IV ступеня (55,4 %) у порівнянні з групою лікування паклітакселом (23 %).

Доцетакселу комбінац= ії з доксорубіцином.

Було проведено одне масштабне рандомізоване дослідження ІІІ фази за участю 429 пацієнтів з метастатичним раком, які раніше не отримували протипухлинної терапії; у цьому дослідженні пацієнти отримували або доксорубіцин (50 мг/м²) у комбінації з доцетакселом (75 мг/= м²) (група АТ), або доксорубіцин (60 мг/м²) у комбінації з циклофосфамідом (600 мг/м²) (група АС). Обидві схеми терапії застосовували у 1-й день циклу кожні 3 тижні.

·&nb= sp;            = Час до прогресування захворювання (ЧДП) у групі АТ= був статистично значущо тривалішим, ніж у групі АС, р =3D 0,0138. Медіана ЧДП становила 37,3 тижня (95 % ДІ: 33,4– 42,1) у групі АТ і 31,9 тижня (95 % ДІ: 27,4–36,0) у групі АС.

·&nb= sp;            = Загальна частота відповіді на терапію (ЗЧВ) у груп= і АТ була статистично значущо вищою, ніж у групі АС, р =3D 0,009. ЗЧВ становила 59,3 % (95 % ДІ: 52,8–65,9) у групі АТ у порівнянні з 46,5 % (95 % ДІ: 39,8–53,2) у групі АС.

У цьому дослідженні у групі АТ частіше, ніж у групі АС, виникали випадки тяжкої нейтропенії (90 % порівняно з 68,6 %), фебрильної нейтропенії (33,3 % порівняно з 10 %), інфекції (8 % порівняно з 2,4 %), діареї (7,5 % порів= няно з 1,4 %), астенії (8,5 % порівняно з 2,4 %) і болю (2,8 = ;% порівняно з 0 %). З іншого боку, у групі АС у порівнянні з групою АТ спостерігали більш високу частоту випадків тяжкої анемії (15,8 % порів= няно з 8,5 %) і більш високу частоту тяжких кардіотоксичних реакцій: застій= ної серцевої недостатності (3,8 % порівняно з 2,8 %), абсолютного зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до ³ 20 % (13,1 % порівняно з 6,1 %), абсолютного зниження ФВЛШ до ³ 30 % (6,2 % порівняно з 1,1 %). Смерть через токсичні реакції на лікарський засіб трапилася у 1 пацієнта у групі АТ (через застійну серцеву недостатність) та у 4 пацієнтів у групі АС (у 1 – ч= ерез септичний шок, у 3 – через застійну серцеву недостатність).

Рівень якості життя, визначений за допомогою опитувальника Європейської організації з дослідження і лікування раку (EORTC), був подібним в обох гру= пах і залишався стабільним як під час періоду лікування, так і впродовж<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'> подальшого спостереження.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом.

Доцетакс= ел у комбінації з трастузумабом вивчався при лікуванні пацієнток з метастатичним раком молочної залози, пухлини яких характеризувалися надекспресією HER2 і = які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної пухлини. У дослідженні взяли участь 186 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи:= для отримання доцетакселу (100 мг/м²) у комбінації з трастузума= бом або без трастузумабу; при цьому 60 % пацієнток попередньо отримували ад’ювантну хіміотерапію антрациклінами. Доцетаксел у комбінації з трастузум= абом виявився ефективним незалежно від того, чи застосовувалася попередньо ад’ювантна терапія антрациклінами. Основним методом визначення експресії HE= R2 у цьому базовому дослідженні був імуногістохімічний метод (ІГХ). У невеликої частини пацієнток для цього застосовували метод флуоресцентної in situ гібридизації (FISH). У цьо= му дослідженні у 87 % пацієнток була виявлена надекспресія HER2 на рівні = ІГХ 3+, а 95 % пацієнток, які взяли участь у дослідженні, мали надекспресію HER2 на рівні ІГХ 3+ та/або позитивні результати FISH. Дані щодо ефективнос= ті підсумовано у таблиці 4.

Таблиця 4.

Результа= ти оцінки ефективності лікування метастатичного раку молочної залози доцетаксе= лом у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу

Параме= тр

Доцетаксел плюс трастузумаб¹ n =3D 92

Доцетаксел¹

n =3D 94

Частота відповіді на лікування (95 % ДІ)

61 % (50–71)

34 % (25–45)

Медіана тривалості відповіді на лікування (місяці) (95 % ДІ)

11,4 (9,2–15,0)

5,1 (4,4–6,2)

Медіана ЧДП (місяці) (95 % ДІ)

10,6 (7,6–12,9)

5,7 (5,0–6,5)

Медіана виживаності (місяці) (95 % ДІ)

30,5² (26,8–НО)

22,1² (17,6–28,9)

ЧДП – час до прогресування захворювання; НО – пока= зник неможливо оцінити або його ще не досягнуто.

¹Повна популяція для аналізу (популяція Intent-to-Treat).

²Розрахована медіана виживаності.=

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном.

Дані, отримані в одному багатоцентровому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні ІІІ фази, свідчать про доцільність використання доцетакселу в комбінації з капецитабіном для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози після неефективн= ої цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін. У цьому дослідженні 2= 55 пацієнток були рандомізовані для отримання або доцетакселу (75 мг/м2 у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні), або капецитаб= іну (1250 мг/м² двічі на добу упродовж 2 тижнів з подальшою 1-т= ижневою перервою). 256 пацієнток були рандомізовані у групу отримання доцетакселу як монотерапії (100 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність пацієнток була вищою у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (р =3D 0,0126). Медіана виживаності становила 442 дні (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 352 днями (монотер= апія доцетакселом). Загальна частота об’єктивної відповіді на терапію у всій популяції рандомізованих пацієнток (за оцінкою дослідника) становила 41,6 % (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 29,7 % (монотерапія доцетакселом); р =3D 0,0058. Час до прогресування захворювання був триваліш= им у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (p < 0,0001). Медіана часу до прогресування захворювання стано= вила 186 днів (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 128 днями (монотерапія доцетакселом).

Недрібноклітинний рак легень.

Пацієнти, які раніше отримували хіміотерапію з променевою терапією або без неї. У дослідженні ІІІ фази за участю пацієнтів, які ра= ніше отримували лікування з приводу свого захворювання, показники часу до прогресування захворювання (12,3 тижня порівняно з 7 тижнями) та загальної виживаності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у дозі 75 мг/м^{2<=
/sup>,
були статистично значущо вищими, ніж у пацієнтів, які отримували найкращу
симптоматичну терапію (НСТ). Рівень виживаності протягом 1 року у групі
пацієнтів, які отримували доцетаксел (40 %), теж був статистично значу=
що
вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували НСТ (16 %).}

Порівнян= о із пацієнтами у групі отримання НСТ, пацієнти, що отримували доцетаксел (75 мг/м²), приймали менше наркотичних анальгетиків (р < 0,01), ненаркотичних анальгетиків (р < 0,01), інших лікарських засобів, що застосовувалися у зв’язку із цим захворюванням= (р =3D 0,06), і променевої терапії (р < 0,01).<= /p>
Загальна частота відповіді на терапію у пацієнтів, які підлягали оцінці, становила 6,8 %, а медіана тривалості відповіді на терапію становила 26,1 тижня.=

Доцетаксел у комбінації з препаратами платини у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії.

У дослідженні ІІІ фази 1218 пацієнтів з нерезектабельним недрібноклітинним ра= ком легень (НДКРЛ) IIIB або IV стадії та індексом KPS 70 % або вищим, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання, були рандом= ізовані у три групи: для отримання кожні 3 тижні доцетакселу (Т) 75 мг/м²⁼ у вигляді 1-годинної інфузії, одразу ж після якої вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² протягом 30–60 хвилин (схема лікування TCis); або = для отримання кожні 3 тижні доцетакселу 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії у комбінації з карбоплатином (AUC =3D 6 мг/мл × хв) протягом 30–60 хвилин; або для отримання вінорелбіну (V) 25 мг/м2 прот= ягом 6–10 хвилин у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні лікування з подальшим введенням цисплатину 100 мг/м2 у 1-й день кожного циклу лікування, які повторюва= лися кожні 4 тижні (схема лікування VCis).

Дані про виживаність, медіану часу до прогресування захворювання та частоту відповід= і на терапію у двох досліджуваних групах наведено у таблиці 5.=

Таблиця 5.

Результа= ти оцінки ефективності лікування нерезектабельного НДКРЛ IIIB або IV стадії доцетакселом у комбінації з цисплатином (схема TCis) або вінорелбіном у комбінації з цисплатином (схема VCis)

Показн= ик

TCis

n =3D 408

VCis

n =3D 404

Статистичний аналіз

Загаль= на виживаність (первинна кінцева точка):

медіана виживаності (місяці)

11,3

10,1

Віднош= ення ризиків: 1,122 [97,2 % ДІ: 0,937; 1,342]*

1-річна виживаність (%)

46

41

Різниця між групами лікування: 5,4 % [95 % ДІ: -1,1; 12,0]

2-річна виживаність (%)

21

14

Різниця між групами лікування: 6,2 % [95 % ДІ: 0,2; 12,3]

Медіана часу до прогресування захворювання (тижні)

22,0

23,0

Віднош= ення ризиків: 1,032 [95 % ДІ: 0,876; 1,216]

Загаль= на частота відповіді на терапію (%)

31,6

24,5

Різниця між групами лікування: 7,1 % [95 % ДІ: 0,7; 13,5]

*Дані, скориговані для множинних порівнянь, містять поправки на стратифікаційні фактори (стадія захворювання і регіон, де проводили лікування) і наведені д= ля всієї сукупності пацієнтів, що підлягали оцінці.

Вторинні кінцеві точки включали зміну болю, загальний показник якості життя за опитувальником EuroQoL-5D, показник за шкалою для оцінки симптомів раку лег= ень, а також зміни загального функціонального стану за індексом Карновського. Результати, отримані для цих кінцевих точок, підтверджували відповідні результати, визначені для первинних кінцевих точок.

Довести,= що комбінація доцетаксел/карбоплатин за ефективністю еквівалентна або принаймн= і не гірша, ніж комбінація порівняння (VCis), виявилось неможливо.

Рак передміхурової залози.<= /o:p>

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

Безпечні= сть та ефективність доцетакселу у комбінації з преднізоном чи преднізолоном у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової зал= ози оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (ТАХ 32= 7). Всього у дослідженні взяли участь 1006 пацієнтів з KPS ³ 60, які були рандомізовані у такі групи терапії:

·         Доцетаксел 75 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.

·         Доцетаксел 30 мг/м², який признача= ли щотижня упродовж перших 5 тижнів 6-тижневого циклу лікування; всього 5 цикл= ів.

·         Мітоксантрон 12 мг/м² кожні 3 тижн= і; всього 10 циклів.

В усіх ц= их трьох схемах лікування препарати призначалися у комбінації з безперервним прийомом преднізону або преднізолону по 5 мг двічі на добу.

У пацієн= тів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, спостерігалася статистично значу= що триваліша загальна виживаність порівняно з пацієнтами, які отримували мітоксантрон. Збільшення виживаності у пацієнтів, які отримували доцетаксел щотижня, не було статистично значущим порівняно з контрольною групою пацієн= тів, які приймали мітоксантрон. Кінцеві точки ефективності для груп пацієнтів, я= кі приймали доцетаксел, у порівнянні з контрольною групою підсумовані у таблиц= і 6.

Таблиця 6.

Результа= ти оцінки ефективності лікування гормонорефрактерного метастатичного раку передміхурової залози доцетакселом у дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні, доцетакселом у дозі 30 мг/м² щотижня або мітоксантроном у д= озі 12 мг/м2 кожні 3 тижні

Кінцева точка

Доцета= ксел

кожні 3 тижні

Доцета= ксел

щотижн= я

Мітокс= антрон

кожні 3 тижні

Кількі= сть пацієнтів

Медіана виживаності (місяці)

95&nbs= p;% ДІ

Віднош= ення ризиків

95&nbs= p;% ДІ

p-знач= ення†*

335

18,9

(17,0–= 21,2)

0,761<= o:p>

(0,619= –0,936)

0,0094=

334

17,4

(15,7–= 19,0)

0,912<= o:p>

(0,747= –1,113)

0,3624=

337

16,5

(14,4–= 18,6)

--

--

--

Кількі= сть пацієнтів

Частота відповіді на терапію за рівнем ПСА** (%)

95&nbs= p;% ДІ

p-знач= ення*

291

45,4

&= nbsp;

(39,5–= 51,3)

0,0005=

282

47,9

&= nbsp;

(41,9–= 53,9)
< 0,0001

300

31,7

&= nbsp;

(26,4–= 37,3)

--

Кількі= сть пацієнтів

Частота відповіді на терапію за рівнем болю (%)

95&nbs= p;% ДІ

p-знач= ення*

153

34,6

&= nbsp;

(27,1–= 42,7)

0,0107=

154

31,2

&= nbsp;

(24,0–= 39,1)

0,0798=

157

21,7

&= nbsp;

(15,5–= 28,9)

--

Кількі= сть пацієнтів

Частота відповіді пухлини на терапію (%)

95&nbs= p;% ДІ

p-знач= ення*

141

12,1

&= nbsp;

(7,2–1= 8,6)

0,1112=

134

8,2

&= nbsp;

(4,2–1= 4,2)

0,5853=

137

6,6

&= nbsp;

(3,0–1= 2,1)

--

^†Стратифікований логарифмічний ранговий критерій.

*Поріг статистичної значущості 0,0175.<= /span>

**ПСА – простатоспецифічний антиген.

Оскільки на фоні щотижневого прийому доцетакселу профіль безпечності препарату був дещо кращим, ніж на фоні прийому доцетакселу кожні 3 тижні, д= еякі пацієнти можуть отримати більше переваг від прийому доцетакселу щотижня.

За результатами оцінки загальної якості життя статистично значущої різниці між досліджуваними групами не виявлено.

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози

Дослідження STAMPEDE<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводився одночасно зі стандартом лікування (АДТ) пацієнтам з місцевопоширеним або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику, оцін= ювалися в рандомізованому багатоцентровому багатогруповому дослідженні з декількома стадіями (MAMS) з безперервним перехо= дом між II/III фазами (STAMPEDE – MRC PR08). В цілому до необхідних груп лікування було розподілено 1776 пацієнтів чоловічої статі:

·&nb= sp;       Стандарт лікування + доцетаксел 75 мг/м², що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів.

·&nb= sp;       Стандарт лікування як монотерапія.

Режим лікування доцетакселом призначався у комбінації з преднізоном або преднізолоном по 5 мг двічі на добу безперервно.

Із 1776 рандомізованих пацієнтів 1086 (61 %) мали метастатичне захворювання, 362 було рандомізовано в групу прийому доцетакселу в комбінац= ії зі стандартом лікуванням, 724 отримували стандарт лікування як монотерапію.

У цих пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози медіана загальної виживаності була значно вищою в групах лікування доцетаксело= м, ніж у групі, що отримувала стандарт лікування як монотерапію, причому медіа= на загальної виживаності була на 19 місяців довшою при додаванні доцетакс= елу до стандарту лікування (ВР 0,76, 95 % ДІ: 0,62–0,92, p =3D 0,005).

Результати дослідження ефективності у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози для групи прийому доцетакселу в порівнянні з контроль= ною групою узагальнено в таблиці 7.

Таблиця 7.

Ефективність доцетакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном і стандартом лікування у терапії пацієнтів із метастатичним гормоночутливим р= аком передміхурової залози (дослідження STAMPEDE)

Кінцева точка

Доцетаксел + стандарт лікування

Стандарт лікування як монотерапія

Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози

362

724

Медіана загальної виживан= ості (місяці)

62

43

95 % ДІ=

51–73

40–48

Скориговане відношення ризиків=

0,76

95 % ДІ=

(0,62–0,92)

p-значенняa

0,005

Виживаність, вільна від невдач лікуванняb

20,4

12

Медіана (місяці)

95 % ДІ=

16,8–25,2

9,6–12

Скориговане відношення ризиків=

0,66

95 % ДІ=

(0,57–0,76)

p-значенняa

<0,001

^a р-значення розраховане на основі критерію відношення правдоподібності, скориговане для всіх факторів стратифікації (к= рім центральної та планової гормональної терапії) та стратифіковане за періодом випробуванн= я.

^b Виживаність, вільна від невдач лікування: час від рандомізації до першої реєстрації принаймні одного з проявів: біохімічна невдача (визначається як зростання рівня ПСА на 50 % вище надиру (максимального зниження рівня, зумовленого хіміотерапією) впродовж 24 тижні= в та вище 4 нг/мл із підтвердженням за допомогою повторного аналізу або лікуванн= я); прогресування захворювання: локальне прогресування (лімфатичні вузли) або реєстрація віддалених метастазів; явище з боку кісткової системи; або смерть від раку передміхурової залози.

Дослідження CHAARTED.=

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводили на початку андроген-деприваційної терапії (АДТ), у пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози оцінювалися в межах рандомізова= ного багатоцентрового дослідженні ІІІ фази (CHAARTED). 790 пацієнтів чоловічої с= таті було розподілено до 2 груп лікування:

·   &nb= sp;     АДТ + доцетаксел 75 мг/м² на початку АДТ, що = вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів;

·   &nb= sp;     АДТ як монотерапія.

Медіана загальної виживаності була значно вищою в групі лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала АДТ як монотерапію, при цьому меді= ана загальної виживаності була на 13,6 місяця довшою при додаванні доцетакселу = до АДТ (відношення ризиків [ВР] =3D 0,61, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,47–0,8= 0, p =3D 0,0003).

Результати дослідження ефективності або порівняння групи прийому доцетакселу та контрольної групи узагальнено в таблиці 8.

Таблиця 8.

Ефективність доцетакселу та АДТ при лікуванні пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження CHAARTED)

Кінцева точка

Доцетаксел + АДТ

АДТ як монотерапія

Число пацієнтів

397

393

Медіана загальної виживан= ості (місяці)

Усі пацієнти=

57,6

44,0

95&n= bsp;% ДІ

Скориг= оване відношення ризиків

49,1–72,8

34,4–49,1

0,61

--

95 % ДІ=

(0,47–0,80)

--

p-значенняa

0,0003

--

Виживаність без прогресування<= o:p>

19,8

11,6

Медіана (місяці)

95 % ДІ=

16,7–22,8

10,8–14,3

Скориговане відношення ризиків=

0,60

--

95 % ДІ=

0,51–0,72

--

p-значення*<= /p>

P<0,0001

--

Відповідь на ПСА** через 6 місяців, N (%)

127 (32,0)

77 (19,6)

p-значенняa*

<0,0001

--

Відповідь на ПСА** через 12 місяців, N (%)

110 (27,7)

66 (16,8)

p-значенняa*

<0,0001

--

Час до кастраційно-резистентно= го раку передміхурової залозиb<= o:p>

20,2

11,7

Медіана (місяці)

95 % ДІ=

(17,2–23,6)

(10,8–14,7)

Скоригов= ане відношення ризиків

0,61

--

95 % ДІ=

(0,51–0,72)

--

p-значенняa*

<0,0001

--

Час до клінічного прогресуванн= яc

33,0

19,8

Медіана (місяці)

95 % ДІ=

(27,3–41,2)

(17,9–22,8)

Скоригов= ане відношення ризиків

0,61

--

95 % ДІ=

(0,50–0,75)

--

p-значенняa*

<0,0001

--

a Змінні часу до явищ: Стратифікований лог-ранговий критерій. Змінні частоти відповіді: Точн= ий критерій Фішера

*р-значення для наочності.

**Відповідь на простатоспецифічний антиген: рівень= ПСА < 0,2 нг/мл, що визначалося у двох послідовних вимірюваннях з інтервалом не менше 4 тижнів.

b Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози =3D час від рандомізац= ії до прогресування ПСА або клінічного прогресування (тобто збільшення симптоматичних метастазів у кістках, прогресування згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (= RECIST) або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника) залежно від того, що стається раніше.

c Час до клінічн= ого прогресування – це час від рандомізації до клінічного прогресування (тобто = до посилення симптомів метастазів у кістках; прогресування згідно з RECIST; або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника).

Аденокарцинома шлунка.

Для оцін= ки безпечності й ефективності доцетакселу у лікуванні пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі з аденокарциномою шлунково-стравохідно= го з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідже= ння. Всього у дослідженні взяли участь 445 пацієнтів з KPS > 70, які були рандомізовані у 2 групи: для отримання або доцетакселу (T) (75 мг/м2 у 1-й день лікування) у комбінації з цисплатином (С) (75 мг/м^{2
у 1-й день лікування) та 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² на д=
обу
протягом 5 днів), або цисплатину (100 мг/м² у 1-й день) і
5-фторурацилу (1000 мг/м² на добу протягом 5 днів). Тривалі=
сть
циклу лікування у групі TCF становила 3 тижні, а в групі CF – 4 тижні. Меді=
ана
кількості циклів на пацієнта становила 6 (з діапазоном від 1 до 16) у групі=
TCF
порівняно з 4 (з діапазоном від 1 до 12) у групі CF. Як первинна кінцева то=
чка
розглядався час до прогресування захворювання (ЧДП). У групі TCF було відмі=
чено
зниження ризику прогресування на 32,1 % разом із статистично значущо тривал=
ішим
ЧДП (р =3D 0,0004). Загальна виживаність також була статистично значущо три=
валіша
(р =3D 0,0201) у групі TCF, де ризик смерті знизився на 22,7 %. Дані щодо
ефективності підсумовано у таблиці 9.}

Таблиця 9.

Ефективн= ість доцетакселу у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (схема TCF) у лікуванні пацієнтів з аденокарциномою шлунка у порівнянні з комбінацією цисплатину та 5-фторурацилу (схема CF).

Кінцева точка

TCF

n =3D 221

CF=

n =3D 224

Медіана ЧДП (місяці)

5,6

3,7

(95 % ДІ)

(4,86–5,91)<= /p>

(3,45–4,47)

Відношення ризиків<= /span>

1,473

(95 % ДІ)

(1,189–1,825)

* p-значення=

0,0004

Медіана виживаності (місяці)

9,2

8,6

(95 % ДІ)

(8,38–10,58)=

(7,16–9,46)<= /p>

Розрахункове значення виживано= сті протягом 2 років (%)

18,4

8,8

Відношення ризиків<= /span>

1,293

(95 % ДІ)

(1,041–1,606)

* p-значення=

0,0201

Загальна частота відповіді на терапію (повна відповідь + часткова відповідь) (%)

36,7

25,4

p-значення

0,0106

Прогресування захворювання як найкраща загальна відповідь на терапію (%)

16,7

25,9

*Нестратифікований логарифмічний ранговий критерій= .

Аналізи = за підгрупами залежно від віку, статі та расової приналежності послідовно свід= чили на користь схеми TCF порівняно зі схемою CF.

Уточнений аналіз виживаності за результатами подальшого спостереження, медіана тривал= ості якого становила 41,6 місяця, більше не демонстрував статистично значущої різниці між двома досліджуваними групами, хоча продовжував вказувати на переваги на користь схеми TCF і показав, що перевага схеми TCF над схемою CF чітко виражена в період між 18 і 30 місяцями подальшого спостереження.=

Загалом результати оцінки якості життя і клінічної ефективності послідовно вказувал= и на покращення у групі TCF. У пацієнтів, яких лікували за схемою TCF, спостеріг= али триваліший час до безповоротного погіршення загального стану здоров’я на 5 % згідно з опитувальником QLQ-C30 (р =3D 0,0121) і триваліший час до безповор= отного погіршення функціонального стану за індексом Карновського (р =3D 0,0088) у порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування за схемою CF.<= /span>

Рак голови та шиї.

·&nb= sp;     Індукційна хіміотерапія з подаль= шою променевою терапією (дослідження TAX 323).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з плоскокліти= нною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяли участь 358 пацієнтів з неоперабельною місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ, які були рандомізовані у дві групи. Пацієнти у групі лікування доцетакселом отримували 75 мг/м^=
2 доцетакселу (Т) з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину (= Р), після якого вводився 5-фторурацил (F) у дозі 750 мг/м² на д= обу у вигляді безперервної інфузії впродовж 5 днів. Така схема терапії признача= лася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25 % у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігало= ся прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію = (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування TPF/RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м2 цисплатину (Р) з подальшим введенням 5-фторурацилу (F) у дозі 1000 мг/= м² на добу впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні прот= ягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь = на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25 % у двох вимірах= ). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування PF/RT). Локорегіонарну променеву терапію проводили в режимі стандартного фракціонув= ання (1,8–2,0 Гр один раз на добу 5 днів на тиждень до досягнення сумарної дози опромінення 66–70 Гр) або прискореного фракціонування/гіперфракціонування (двічі на добу з мінімальним інтервалом між фракціями тривалістю 6 годин 5 = днів на тиждень). Для режимів прискореного фракціонування рекомендована сум= арна доза становила 70 Гр, а для режимів гіперфракціонування – 74 Гр. Після хіміотерапії допускалося виконання хірургічної резекції пухлини (до або піс= ля променевої терапії). Пацієнти у групі TPF отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, по= чинаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним препаратом. Первинна кінцева точка у цьому дослідженні – виживаність без прогресування (ВБП) – у пацієнтів групи TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у пацієнтів гр= упи PF; р =3D 0,0042 (медіана ВБП 11,4 місяця порівняно з 8,3 місяця відповідно= ), медіана загальної тривалості подальшого спостереження – 33,7 місяця. Медіана загальної виживаності у групі TPF теж була статистично значущо тривалішою, = ніж у групі PF (медіана ЗВ 18,6 місяця порівняно з 14,5 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 28 %, р =3D 0,0128. Результати за показника= ми ефективності наведено у таблиці 10.

Таблиця 10.

Ефективн= ість застосування доцетакселу для індукційної терапії хворих на неоперабельну місцевопрогресуючу ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

&= nbsp;

Кінцев= а точка

Доцетаксел +

цисплатин + 5-фторурацил

n =3D 177

Цисплатин + 5-фторурацил

n =3D 181

Медіана виживаності без прогресування (місяці)

(95&nb= sp;% ДІ)

11,4

(10,1–14,0)

8,3

(7,4–9,1)

Скориг= оване відношення ризиків

(95&nb= sp;% ДІ)

*p-зна= чення

0,70

(0,55–0,89)

0,0042

Медіана виживаності (місяці)

(95&nb= sp;% ДІ)

18,6

(15,7–24,0)

14,5

(11,6–18,7)

Віднош= ення ризиків

(95&nb= sp;% ДІ)

**p-зн= ачення

0,72

(0,56–0,93)

0,0128

Найкраща загальна відповідь на хіміотерапію (%) <= /o:p>

(95&nb= sp;% ДІ)

67,8

(60,4–74,6)

53,6

(46,0–61,0)

***p-з= начення

0,006

Найкра= ща загальна відповідь на досліджуване лікування [хіміотерапію ± променеву терапію] (%)

(95&nb= sp;% ДІ)

72,3

(65,1–78,8)

58,6

(51,0–65,8)

***p-з= начення

0,006

Медіана тривалості відповіді на хіміотерапію ± променеву терапію (місяці)

(95&nb= sp;% ДІ)

n =3D 128

15,7

(13,4–24,6)

n =3D 106

11,7

(10,2–17,4)

Віднош= ення ризиків

(95&nb= sp;% ДІ)

**p-зн= ачення

0,72

(0,52–0,99)

0,0457

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцет= аксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (з поправками на локалізацію первинн= ої пухлини, клінічні стадії пухлини згідно з параметрами T і N за класифікацією TNM та функціональний статус за шкалою ВООЗ).

**Логарифмічний ранговий критерій.

***Критерій χ² (хі-квадрат).

Показники якості життя.

У пацієн= тів, яких лікували за схемою TPF, спостерігали статистично значущо менше погірше= ння якості життя за шкалою загального стану здоров’я порівняно з пацієнтами, як= их лікували за схемою PF (р =3D 0,01, із застосуванням шкали EORTC QLQ-C30). Показники клінічної користі.<= /o:p>

Показник= и за шкалою оцінки функціонального статусу (з використанням підшкал для голови та шиї (PSS-HN), розроблених для визначення здатності розуміти мовлення пацієн= та, його спроможності їсти у публічних місцях, стандартності його раціону харчування) свідчили про статистично значущу перевагу схеми TPF над схемою = PF. Медіана часу до першого погіршення функціонального статусу за критеріями ВО= ОЗ у групі TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF. В обох групах протягом лікування покращився показник інтенсивності болю, що вказує на задовільний контроль больового синдрому.

·      Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (дослідження TAX 324).

Безпечні= сть та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні ІІІ ф= ази (TAX 323). У цьому дослідженні взяв участь 501 пацієнт з місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ; пацієнти були рандомізовані у дві групи. Популяція учасників дослідження включала пацієнт= ів з технічно нерезектабельними пухлинами, з низькою ймовірністю ефективності хірургічного втручання, а також пацієнтів, для яких було обрано органозберігаючу стратегію. Оцінку ефективності та безпечності виконували винятково за показниками виживаності, при цьому успішність органозбереження формально не оцінювалася. Пацієнти у групі прийому доцетакселу отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) шляхом внутрішньовенної інфузії у = 1-й день лікування з подальшим введенням 100 мг/м² цисплатину (= Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, після чого пацієнтам вводили 5-фторурацил (F) у дозі 1000 мг/м² на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 4-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримува= ли хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування TPF/С= RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину= (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин у 1-й день лікування з подальшим введенням 1000 мг/м² 5-фторураци= лу (F) на добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 5-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримува= ли хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування PF/СR= T).

Через не менш ніж 3 тижні і не більш ніж 8 тижнів після початку останнього циклу індукційної хіміотерапії (з 22-го по 56-й день останнього циклу) пацієнти о= бох груп мали проходити курс СRT тривалістю 7 тижнів. Під час променевої терапії щотижня призначали 1-годинну внутрішньовенну інфузію карбоплатину (AUC 1,5), максимальною кількістю 7 доз. Опромінення здійснювали за допомогою мегавольтного обладнання фракціями по 2 Гр один раз на добу 5 днів на тижде= нь упродовж 7 тижнів до досягнення сумарної дози опромінення 70–72 Гр. У будь-= який час після завершення СRT могло бути рекомендоване хірургічне втручання на м= ісці локалізації первинної пухлини та/або в ділянці шиї. Усі пацієнти в групі пр= ийому доцетакселу з профілактичною метою отримували антибіотики. Первинна кінцева точка, яка використовувалася для оцінки ефективності у цьому дослідженні, – загальна виживаність (ЗВ) – у пацієнтів групи прийому доцетакселу була статистично значущо тривалішою (логарифмічний ранговий критерій, р =3D 0,00= 58), ніж у пацієнтів групи PF (медіана ЗВ 70,6 місяця порівняно з 30,1 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті в групі TPF на 30 % порівняно з групою PF (відношення ризиків (ВР) 0,70; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,54–0,90) за медіани загальної тривалості подальшого спостереження 41,9 місяця. Результати оцінки вторинної кінцевої точки, за яку було прийнято ВБ= П, показали зниження ризику прогресування захворювання або смерті пацієнта у г= рупі TPF на 29 %, а також збільшення в цій групі медіани ВБП на 22 місяці (= 35,5 місяця в групі TPF і 13,1 місяця в групі PF). Ця різниця також була статист= ично значущою (ВР становило 0,71; 95 % ДІ: 0,56–0,90; логарифмічний ранговий критерій, р =3D 0,004). Результати за показниками ефективності наведено у т= аблиці 11.

Таблиця 11.

Ефективн= ість застосування доцетакселу для індукційної терапії у пацієнтів з місцевопрогресуючою ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

&= nbsp;

Кінцева точка<= /p>

Доцетаксел +

цисплатин + 5-фторурацил

n = ;=3D 255

Цисплатин + 5-фторурацил

n = ;=3D 246

Медіана загальної виживаності (місяці)

(95&nb= sp;% ДІ)

70,6

(49,0–НЗ)

30,1

(20,9–51,5)

Віднош= ення ризиків

(95&nb= sp;% ДІ)

*p-зна= чення

0,70

(0,54–0,90)

0,0058

Медіана ВБП (місяці)

(95&nb= sp;% ДІ)

35,5

(19,3–НЗ)

13,1

(10,6–20,2)

Віднош= ення ризиків

(95&nb= sp;% ДІ)

**p-зн= ачення

0,71

(0,56–0,90)

0,004

Найкра= ща загальна відповідь (повна відповідь + часткова відповідь) на хіміотерапію= (%)

(95&nb= sp;% ДІ)

71,8

(65,8–77,2)

64,2

(57,9–70,2)

***p-з= начення

0,070

Найкра= ща загальна відповідь (повна відповідь + часткова відповідь) на досліджуване лікування [хіміотерапію ± хіміопроменеву терапію] (%)
(95&nb= sp;% ДІ)

76,5

(70,8–81,5)

71,5

(65,5–77,1)

***p-з= начення

0,209

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.=

*Нескоригований логарифмічний ранговий критерій.

**Нескоригований логарифмічний ранговий критерій б= ез поправки на множинні порівняння.

***Критерій χ2 (хі-квадрат) без поправки на множинні порівняння.

НЗ – не застосовне.

Популяція педіатричних пацієнтів= .

Європейське агентство лікарських засобів відмовилося від вимоги обов’язково надавати результати досліджень доцетакселу для усіх підгруп популяції педіатричних пацієнтів, хворих на рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, карциному шлунка і рак голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів (дані щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Діти»). Фармакокіне= тика.

Абсорбція.=

Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20–115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз (кінцева) 4 хв, 36 хв та між 11,1 та 17,5 години відповідно при відборі зразків протягом періоду до 24 годин. Додаткове дослідження, що оцінювало фармакокінетику доцетакселу у подібних дозах (75&= #8209;100 мг/м²) у пацієнтів, але протягом більш тривалого інтервалу часу (понад 22 дні), виявило довший середній кінцевий період напіввиведення – від 91 до 120 годи= н. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл.

Після застосування дози 100 мг/м², яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг= /мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загальн= ого кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21= л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблиз= но 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.<= o:p>

Елімінація.

За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванн= ям радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився я= к із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %= , із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізото= пу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних неактивних метаболітів = та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів.=

Вік та стать.

Популяційний аналіз фармакокінет= ики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники,= що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Печінкова дисфункція.

= У невеликої кількості пацієнтів = (n =3D 23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН) разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза вище ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі.

Кліренс доцетакселу не змінювавс= я у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліре= нс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не вплива= в на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-дезокси-5-фторуриди= ну (5’-DFUR).

Кліренс доцетакселу, застосовуваного у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впливу преднізону= на фармакокінетику доцетакселу.

Доклінічні дані з безпеки.
Канцерогенний потенціал доцетакселу не вивчався.

Було показано, що доцетаксел є генотоксичним, за допомогою анеугенного<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> механізму в тесті мікроядер і х= ромосомних аберацій in vitro в клітинах CHO-K1 і в тесті мікроядер in vivo на мишах.

Однак він не викликав мутагенності в тесті Еймса або в аналізі мутації = гена CHO/HGPRT. Ці результати узгоджуються з фармакологічною активністю доцетакс= елу.

Побічний вплив на сім’яники, що спостерігався в дослідженнях токсичност= і на гризунах, свідчать про те, що доцетаксел може погіршити чоловічу фертильніс= ть.

Клінічні характеристики.<= /b>

Показання.=

Рак молочної залози.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

= -      =     операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

-&nb= sp;         операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з доксорубіцином признач= ений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну тер= апію з приводу цього захворювання.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним ра= ком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний лікарський засіб. Лікарс= ький засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з трастузумабом призначений для лікуван= ня хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з метастатичним, стійким до кастрації раком передміхурової залози.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінаці= ї з андроген-деприваційною терапією (АДТ), з преднізоном або преднізолоном чи б= ез них, показаний для лікування пацієнтів із метастатичним гормоночутливим рак= ом передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарцин= омою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови та шиї.

Лікарський засіб Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речови= н. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Протипоказання для інших лікарських засобів сл= ід брати до уваги при комбінації з доцетакселом.

=

Особливі заходи безпеки.<= /i>

Доцетаксел – протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При робо= ті з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно ретельно промити= водою.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його або метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю одночасно застосовувати ці лікарські засоби, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування препарату з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникну= ти одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (напри= клад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %. Фармакокінетика доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а предн= ізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущо= го впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел значною м= ірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими= засобами формально не досліджувалися in vivo= , за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (наприклад, еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язуван= ня доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетаксел= у з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білка= ми плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, док= сорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному застосуванні цих препараті= в.

Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом= та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях= .

Особливо= сті застосування.

У пацієнтів із раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 = мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 де= нь до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реак= цій гіперчутливості. У пацієнтів із раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематологічні зміни при застосув= анні препарату.

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетаксе= лом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курс протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин= /мл ³(див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тя= жка нейтропенія (< 500 клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію до= цетакселом, цисплатином та 5‑фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався гранулоцитарн= ий колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієн= ти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом= у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювант= ну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебув= ати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побі= чні реакції»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам із нейтропенією, особливо за наявності підвищеного ризику шлунково-кишкових ускладнень. Хоча більшість таких випад= ків виникали під час першого або другого циклу хіміотерапії за схемою із доцетакселом, ентероколіт може розвинутися у будь-який час та здатний призв= ести до летального наслідку вже у перший день після виникнення. За пацієнта= ми необхідно ретельно спостерігати на предмет ранніх проявів серйозних токсичн= их реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділи «Особливості застосу= вання», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як припливи або локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як вираже= на артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, аб= о (у дуже рідких випадках) анафілаксія з летальним наслідком, потребують негайно= го припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнта= м, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакс= елу не показане. Пацієнти, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості= на паклітаксел, можуть мати підвищений ризик розвитку реакції гіперчутливості = на доцетаксел, в тому числі більш тяжкої реакції гіперчутливості. За цими пацієнтами слід вести ретельний нагляд на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри.=

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої ерит= еми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком = та подальшою десквамацією епітелію. Повідомляли також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань із подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом = або повної відміни препарату. При лікуванні доцетакселом повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, такі як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми серйозних проявів на шкір= і та уважно слідкувати за їх станом. Якщо з’являються ознаки та симпт= оми, що свідчать про ці реакції, слід розглянути можливість припинення прийому доцетакселу.

Затримка рідини в організмі.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у = яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Респіраторні розлади.=

Зафіксовано випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть = бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту. При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, провести невідкладне обстеження та належне лікування. = До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом= .

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 1= 00 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 р= аза порівняно з ВМН, мають вищий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких = як летальний наслідок, у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія.

У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів із підвищеним рівнем печінкових ферментів становить 75 мг/м²⁼; рівень печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвище= ння сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у= 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатино= м і 5‑фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 ра= за порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовув= ати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушення= ми функції печінки немає.

Пацієнти із порушеннями функції нирок.

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжк= ими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксичність.

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних я= вищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ).

Кардіотоксичність.

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувал= ися антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою та асоціювалася з високим ризиком летального наслідку. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінова= них схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомляли про випадки розвитку шлуночкової аритмії, у тому числі шлуночко= вої тахікардії (іноді летальної) (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується виконати кардіологічне обстеження до початку лікування.
Розлади з = боку органів зору.

У пацієнті= в, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку ма= кули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити д= оцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Друге перв= инне злоякісне захворювання.

На фоні застосування доцетакселу у комбінації з протипухлинними засобами лікування,= для яких відомий зв’язок з виникненням другого первинного злоякісного захворюва= ння, спостерігалися випадки розвитку другого первинного злоякісного захворювання. Друге первинне злоякісне захворювання (в тому числі гострий мієлоїдний лейк= оз, мієлодиспластичний синдром і неходжкінська лімфома) може виникнути через кі= лька місяців або років після лікування із застосуванням доцетакселу. За станом пацієнтів необхідно здійснювати нагляд щодо можливого розвитку другого первинного злоякісного захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лі= зису пухлин.

Повідомлял= ося про синдром лізису пухлин при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким загрожує синдром лізису пухлини (наприклад пацієнтам з порушенням функції нирок, гіперурикемією, об’ємними пухлинами, швидким прогресуванням) слід бути під ретельним контролем. Корекція зневоднення та лікування високого рівня сечов= ої кислоти рекомендується перед початком лікування.

Інші застереження.

Жінки репродуктивного віку повин= ні використовувати контрацептивні засоби під час лікування та протягом 2 місяц= ів після припинення лікування доцетакселом.

Чоловіки повинні використовувати контрацептивні засоби під час лікування та протягом 4 місяців після припине= ння лікування доцетакселом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.

Для пацієнтів, у яких розвиваєть= ся ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії або без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність (ЗСН).

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів ЗСН під час лікування і в процесі подальшого спостережен= ня. Зафіксовано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазам= и у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції= »).

Пацієнти= з метастазами у ≥4 лімфатичні вузли.

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживан= ості (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною м= ірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних я= вищ ступеня вираженості 3‑4, пов’язаних із лікуванням серйозних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Застереження щодо застосування п= ід час ад’ювантної терапії раку молочної залози. Дані про застосування доцет= акселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Застереження щодо застосування п= ри кастраційно-резистентному раку передміхурової залози.=

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком ві= д 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримув= али доцетаксел кожні 3 тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіл= а, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів в= іком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком = до 65 років.

Застереження щодо застосування п= ри гормоночутливому раку передміхурової залози.

Із 545 пацієнтів, які отримували доцетаксел к= ожні 3 тижні в дослідженні гормоночутливого раку передміхурової залози (STAMPEDE [Системна терапія прогресуючого або метастатичного раку простати: оцін= ка ефективності лікарських засобів]), 296 пацієнтів були віком понад 65 років,= а 48 пацієнтів були віком від 75 років. У більшості пацієнтів віком понад 65 років у групі застосування доцетакселу були зареєстровані реакція гіперчутливості, нейтропенія, анемія, затримка рідини в організмі, задишка = та зміна нігтів порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Жодне з цих збільшень частоти не досягло 10 % різниці у порівнянні з контрольною групою. У пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекція верхніх дихальних шляхів реєструвалися частіше (щонайменше на 10 % частіше).

Застереження щодо застосування п= ри аденокарциномі шлунка.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фаз= и і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком= від 65 років, а 4 пацієнти – віком від 75 років. Частота виникнення серйоз= них побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших пацієнтів. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.=

При застосуванні комбінації TCF = слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % від загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, що еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.=

Необхідно брати до уваги можливий вплив препарату на центральну нервову систему. Інструкц= ії щодо застосування та поводження з препаратом.

(Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів або їх відходів).

Доцетаксел належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який і= нший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводжен= ні з ним та приготуванні його розчинів. При роботі з препаратом рекомендовано використовувати захисні рукавички.

Якщо концентрат препарату або його розчин для інфузій потрапив на шкіру= або на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом.=

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Доцетаксел-Віста 20 мг/1 мл концентрату для розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).<= /span>

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій = не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій. Флакон&n= bsp;призначений для одного використання, його слід використати негайно після першого відкри= ття.

Якщо флакони зберігаються у холодильнику, безпосередньо перед застосуванням слід залишити необхідну кількість коробок препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для розчину = для інфузій, при кімнатній температурі (нижче 25 °C) на 5 хвилин.

Для того, щоб отримати необхідну= для пацієнта дозу, може знадобитися декілька флаконів препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, слід набрати необхідну кількість Доцетакселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, використовуючи калібрований шпр= иц.

У флаконі концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

Необхідну кількість Доцетакселу-Віста= , концентрату для розчину для інфузій, слід вв= ести у 250 мл пакет або флакон для інфузій, що містить 5 % розчин глюкози або 0,9 % розчин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.<= /p>
Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 200 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струснути пакет або флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст пер= емішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 8 годин при температурі нижче 25 °C (у тому числі із врахуванням тривалості самої інфу= зії).

Перед застосуванням розчин доцетакселудля інфузії, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути. Розчини, що містять осад, використовувати не можна.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

= За= стосування у період вагітності або годування груддю.

= Жі= нки репродуктивного віку. Контрацепція у чоловіків і жінок. <= /i>

= Жі= нкам репродуктивного віку та чоловікам, які приймають доцетаксел, слід рекоменду= вати уникати вагітності, жінкам – не народжувати дитину і негайно повідомити лік= аря у разі настання вагітності. Через генотоксичний ризик жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікуванн= я та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом= 4 місяців після припинення лікування доцетакселом.

Вагітність

= Да= них про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив на кроликів та щу= рів. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, ко= ли для цього існує нагальна потреба.

Період годування груддю.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. О= тже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

= Фе= ртильність.

У процесі доклінічних досліджень на дослідних твар= инах-самців було встановлено, що доцетаксел може впливати на чоловічу фертильність (див.п= ідрозділ «Доклінічні дані з безпеки»). Чоловікам, які приймають терапію доцетакселом= слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікува= ння.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилис= я.

Вміст алкоголю у цьому препараті та побічні ефекти цього препарату можу= ть порушувати здатність керувати транспортними засобами або працювати зі склад= ними механізм= ами (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У зв’язку з цим пацієнтів слід застере= гти щодо можливого впливу вмісту алкоголю та побічних ефектів цього препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами і рекомендувати їм не керувати транспортними засобами та не працювати зі складними механізмами, якщо у них під час лікування виникатиму= ть ці побічні ефекти.

=

Спосіб застосування та дози.=

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел = слід застосовувати виключно під наглядом терапевта, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення = ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).=

При лікуванні метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової зало= зи рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, незалежно від одночасного застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 = мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до інфузії доцетакселу (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КС= Ф). Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатич= них вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м^{2<=
/sup>)
та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (сх=
ема
TAC) (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).}

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу при монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²). У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводи= ли наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози д= оцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введ= ений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують в рекомендованій д= озі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протя= гом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.<= /span>

Недрібноклітинний рак легень.

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 м= г/м², одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м² протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом= у дозі 75 мг/м².

Рак простати.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози.

Рекоменд= ована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курс= ом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози.

Рекоменд= ована доза доцетакселу становить 75 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 цик= лів. Преднізон або преднізолон можуть прийматися безперервно по 5 мг перорально двічі на добу.

Аденокарцинома шлунка.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1–3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу)= , що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. = При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплат= ину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потріб= но профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під = час лікування»).

Рак голови та шиї.

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризи= ку гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосо= вувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіот= ики з метою профілактики.

= -      = Індукційна хіміотерапія, після я= кої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX 323). Д= ля індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітин= ної плоскоклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакс= елу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, од= разу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин у дозі 75 мг/м^=
2 інфузійно протягом 1–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), яка продовжуєт= ься безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 ти= жні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

-       Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX 324). Для індукційн= ої хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/= м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливо= сті корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи.

Доцетакс= ел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом а= бо розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить < 500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня, або виник= ають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена перифери= чна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 м= г/м² і/або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози.

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактик= и за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м^=
2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» = та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступ= еня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином.

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в д= озі 75 мг/м² в комбінації з цисплатином пік зниження рівня тромбоцит= ів був < 25 000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на т= лі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнті= в, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливо= сті корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном. Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

-       Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на ч= ас наступного введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.

-       Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичн= ості II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².

-       У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.
Особливо= сті корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

У разі я= кщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії= або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу с= лід зменшити з 75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епіз= оди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують з 60 до 45 мг/м^{2. У
разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкост=
і, дозу
доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати
курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернет=
ься
до рівня > 1500 клітин/мм³, тромбоцитів – до рівня
> 100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності збері=
гаються
і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ
«Особливості застосування»).}

Таблиця 12.

Рекоменд= овані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів для пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Проя= ви токсичності

Корекція доз

Діарея= ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: знизити д= озу доцетакселу на 20 %.

Діарея= ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5‑фторурацилу на 20 %.

Другий епізод: відмінити терапію.

Стомат= ит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Стомат= ит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

&nb= sp;

Особливо= сті корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

В опорних клінічних дослідженнях доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебри= льна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препар= атом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН= ), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і= /або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищен= ням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози= не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш= ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівн= яно з ВМН, білірубіну – вище ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовув= ати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хв= орим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку.

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає. При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Зага= льну характеристику лікарського засобу капецитабін»).

Діти.

Лікарський засіб не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих. Результа= ти досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримані.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носогло= тки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунк= а, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Передозування.=

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. Насамперед, передбачається розвиток таких розла= дів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушенн= я та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ.

Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.<= /span>

Побічні реакції.

Зведені дані профілю безпеки препарату для всіх показань.

Дані про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов’язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень= за участю таких пацієнтів:

-&nb= sp;    1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у ф= ормі монотерапії у дозах 100 мг/м² та 75 мг/м² відповідно; =

-     258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;=

-     406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;=

-     92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;=

-     255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;=

-&nb= sp;    332 пацієнти (TAX 327), які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведено клінічно значущі побіч= ні реакції, пов’язані з лікуванням);<= /span>

-&nb= sp;    1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях = TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакці= ї, пов’язані з лікуванням);<= /span>

-&nb= sp;    300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієн= т з частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побіч= ні реакції, пов’язані з лікуванням);<= /span>

-&nb= sp;    174 та 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

-&nb= sp;    545 пацієнтів [дослідження STAMPEDE], які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном та АДТ.

Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь ІІІ =3D G3; ступінь вираженості ІІІ-IV =3D = G3/4; ступінь вираженості IV =3D G4), Символів кодування для словника термінів по= бічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльно= сті (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними д= аними).

У складі кожної групи побічні ефекти зазначені в порядку зменшення серйозності. Найчастіші побічні реакції, що виникали на т= лі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<&nb= sp;500 клітин/мм³) у середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препа= рату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбін= ація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту п= обічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥ 5 %) побічні ефе= кти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток із раком молочної залози, для яких поперед= ня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені у «Загальній характеристиці лікарського засобу капецитабіну».

Для комбінації з АДТ та з преднізоном або преднізолоном (дослідження STAMPEDE) представлено побічні явища, що виникаю= ть протягом 6 циклів лікування доцетакселом та реєструються щонайменше на 2&nb= sp;% частіше в групі лікування доцетакселом порівняно з контрольною групою, з використанням шкали оцінювання CTCAE (Загальні критерії термінології д= ля класифікації побічних реакцій).

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостеріга= лися нижчезазначені побічні реакції.

З боку імунної системи.

Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від лег= ких до помірних. Найчастіше повідомляли про такі симптоми, як почервоніння шкір= и, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, = біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії та/або бронхоспазму або генералізованого висипання / еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.<= /u>

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози= » та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступ= енів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які = за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являло= ся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу (див. роз= діли «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураж= ення нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем= та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції.

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сух= істю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний хара= ктер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його виражено= сті (див. розділ «Особливості застосування»).

&nb= sp;

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу як монотера= пії у дозі 100 мг/м².

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання

(G3/4: 5,7 %; у тому числі сепсис і пневмонія, летальні – у 1,7 % випадків). =

Часто: інфекції, асоційовані з нейтропе= нією G4 (G3/4: 4,6 %).

Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже часто: нейтропенія (G4: 7= 6,4 %); анемія (G3/4: 8,= 9 %); фебрильна нейтропенія.

Часто: тромбоцитопенія (G4: 0,2 %).

Розлади з боку імунної системи.<= /span> Дуже часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія.

Розлади з боку нервової системи.= Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія

(G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгевзія (тяжка: 0,07 = %).

Розлади з боку серця.= Часто: аритмія (G3/4: 0,7 %). Нечасто: серцева недостатність.

Розлади з боку судин<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"'>. Часто: артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензі= я; геморагічні ускладнення.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка (тяжка: 2,7 %).=

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); діарея (G3/4: 4 %= );
нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %). Часто: запори (тяжкі: 0,2 %); біль у животі (тяжкий: 1 %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 %). Нечасто: езофагіт (тяжкий: 0,4 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини. Дуже часто: алопец= ія; шкірні реакції (G3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто:= міалгія (тяжка: 1,4 %). Часто: артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5 %); астенія (тяжка: 11,2 %); біль. Часто: місцеві реакції п= ісля введення препарату; некардіальний = біль у грудях (тяжкий: 0,4 %).

Результати досліджень= . Часто: G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (< 5 %); G3= /4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 4 %); G3/4 підвищений рівень АСТ (< 3 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (&= lt; 2 %).

= Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу 100 мг/м² як монотерапії.=

З боку к= рові та лімфатичної системи.

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку нервової системи.

Відомі дані щодо оборотності про= цесу ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.<= /span>

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції.

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, які отрим= али премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м²), порівняно= з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 48= 9,7 мг/м²); однак повідомляли про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при за= стосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 75 мг/м².=

Інфекційні та паразитарні захворювання.= Дуже часто: інфекційні захворюв= ання

(G3/4: 5 %).

<= i>Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже часто: нейтропенія (G4: 54,2 %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопенія = (G4: 1,7 %). Часто: фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (тяжких не було).

Метаболічні та аліментарні розлади. Часто: анорексія.

Розлади з= боку нервової   системи. <= /i>Дуже часто: периферичн= а сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8 %). Ч= асто: периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5 %).

Розлади з боку серця. Часто= : аритмія (тяжких не було).=

Розлади з боку судин. Часто= : артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); блювання (G3/4: 0,8 %); діарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запори.

<= i>Розлади з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини. Дуже часто: алопеція; шкірні реакції (G3/4: 0= ,8 %). Часто: = ураження нігтів (тяжкі: 0,8 %).<= o:p>

<= i>Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції. = Дуже часто: астенія (тяжка: 12,4 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль.

Результати досліджень. = Часто: G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (< 2 %).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 м= г/м² у комбінації з доксорубіцином.

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворюва= ння (G3/4:7,8 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: нейтропенія (G4: 91,7 %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8 %= ).

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Часто: анорексія.

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %). Часто: периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)= .

Розлади з боку серця. Часто: серцева недостатність; аритмія (тяжких не було).

Розлади з боку судин. Нечасто: артеріальна гіпотензі= я.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %);
діарея (G3/4: 6,2 %); блювання (G3/4: 5 %); запори.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто: алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було).
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції. = Дуже часто: астенія (тяжка: 8,1 = %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біль. Часто: місцеві реакції пі= сля введення препарату.

Результати досліджень. Часто: G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (<2,5 %);

G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<2,5 %). Нечасто: G3/4 підвищений рівень АСТ (<1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<1 %).=

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу в = дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином.

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання <= /p>
(G3/4: 5,7 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. = Дуже часто: нейтропенія (G4: 51,5 %); анемія (G3/4: 6,9 = %); тромбоцитопенія (G4: 0,5 %). Часто: фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Дуже часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія.
Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: п= ериферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %)= .

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 0,7 %). Нечасто: серцева недостатність.

Розлади з боку судин. Часто: артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %).<= /span>

Розлади з боку травної системи. = Дуже часто: нудота (G3/4:9,6 %); блювання (G3/4:7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запори.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто: алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже час= то: міалгія (тяжка: 0,5 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. = Дуже часто: астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тя= жка: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %). Часто: місцеві реакції після введення препар= ату; біль.

Результати досліджень. Часто: G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (2,1 %), G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3 %). Нечасто: G3/4 підвищений рівен= ь АСТ (0,5 %), G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3 %).=

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом. <= /o:p>

Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрил= ьна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис.

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія.

Розлади з боку психіки. <= /i>Дуже часто: безсоння.=

Розлади з боку нервової системи.= Дуже часто: парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія.

Розлади з боку серця. Часто: серцева недостатність.

Розлади з боку органів зору. Дуже часто: підвищена сльозотеч= а, кон’юнктивіт.

Розлади з боку судин. Дуже часто: лімфоедема.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея.

Розлади з боку травної системи. = Дуже часто: нудота; діарея; блювання; запори; стоматит; диспепсія; біль у животі.

Розлади з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини. Дуже часто: алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто: міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респірат= орне захворювання; біль у грудях; озноб. Часто: летаргія.

Результати досліджень. Дуже часто: збільшення маси тіла= .

= Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

З боку к= рові та лімфатичної системи.

Дуже часто: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV сту= пеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, о= скільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76&nb= sp;% – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця.

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнті= в, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх ку= рсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, я= кій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном.

Інфекційні та паразитарні захворювання. Часто: кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1 %).=

Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже час= то: нейтропенія (G3/4: 63 %); анемія (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопенія (G3/4= : 3 %).

Метаболічні та аліментарні розла= ди. Дуже часто: анорексія (G3/4: 1 %= ); зниження апетиту. Часто: зневоднення (G3/4: 2 %).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія (G3/4: < 1 %); парестезія (G3/4: < 1 %). Часто: запаморочення; головний біль (G3/4: < 1 %); периферична нейропатія.

Розлади з боку органів зору. Дуже часто: підвищена сльозотеч= а.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %). Часто: задишка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носо= ві кровотечі (G3/4: < 1 %). <= /o:p>

Розлади з боку травної системи. = Дуже часто: стоматит (G3/4: 18 %= ); діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запори (G3/4= : 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія. Часто: біль у верхніх відділах живота; сухість у роті.

Розлади з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини. Дуже час= то: долонно-подошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1 %= ); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто: міалгія (G3/4: 2 %); артралгія (G3/4: 1 %). Часто: біль у кінцівках (G3/4: < 1 %); біль у спи= ні (G3/4: 1 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже час= то: астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %). Часто: Летаргія; бі= ль.

Результати досліджень. Часто: зменшення маси тіла; підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: 9 %).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів раком передміхурової залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном.=

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже ча= сто: інфекційні захворювання

(G3/4: 3,3 %).=

Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 32 %); анемія (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопенія (G3/4: 0,6 %); фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. = Часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 0,= 6 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія (G3/4: 0,6= %).

Розлади з боку нервової системи.= Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія

(G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %). Часто: периферична моторна

нейропатія (G3/4: 0 %).

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча (G3/= 4: 0,6 %).

Розлади з боку серця. Часто: погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3 %).

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: носові кровотечі (G3/4: 0= %); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Розлади з боку травної системи. = Дуже часто: нудота (G3/4: 2,4 %); діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9 %); блювання (G3/4: 1,2 = %).

Розлади з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини. Дуже часто: алопеція; ураження нігтів (тяжких не було). Часто: висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: артралгія (G3/4: 0,3 %); міалгія (G3/4: 0,3 %). <= o:p>

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9 %); затри= мка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбіна= ції з преднізоном або преднізолоном та АДТ (дослідження STAMPEDE)=

Порушення з боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: нейтропенія (G3–4: 12 %), анемія, фебрильна нейтропенія (G3–4: 15 %).

Порушення з боку імунної системи. Часто: гіперчутливість (G3–4: 1 %).

Порушення з боку ендокринної системи. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;bac= kground: white;mso-bidi-language:EN-US'>Часто: цукровий діабет (G3–4: 1 %).

Порушення з боку обміну речовин і харчування. Часто: втрата апетиту.

Порушення психіки. Дуже часто: безсоння (G3: 1 %).<= /p>
Порушення з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна

нейропатія (≥ G3: 2 %)^a, головний біль. Часто: запаморочення.

Порушення з боку органів зору. Часто: нечіткість зору.

Порушення з боку серця. Часто: гіпотензія (G3: 0 %).

Респіраторні, торакальні та середостінні розл= ади. Дуже часто: задишка (G3: 1 %), ка= шель (G3: 0 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (G3:1 %).
Часто: фарингіт (G3: 0 %).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. <= /i>Дуже часто: діарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), нудота (G3: 1 %), диспепсія, біль у животі (G3: 0 %), метеоризм. Часто: блювання (G3: 1 %).

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Дуже часто: алопеція (G3: 3 %)^a, зміни нігтів (G3: 1 %). Часто: висип.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини. Дуже часто: міалгія.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Дуже часто: летаргія (G3–4: 2 %), грипоподіб= ні симптоми (G3: 0 %), астенія (G3: 0 %), затримка рідини в організмі. Часто: лихоманка (G3:

1 %), кандидоз ротової порожнини, гіпокальціємія (G3: 0 %), гіпофосфатемія (G3–4: 1 %), гіпокаліємія (G3: 0 %).

Побічні реакції, зареєстровані п= ри застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та б= ез них (дослідження GEICAM 9805) – зведені дані

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання (G3/4: 2,4 %); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. = Дуже часто: анемія (G3/4: 3 %); нейтропенія <= /span>

(G3/4: 59,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6 %); фебрильна нейтропенія (G3/4: НЗ).

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія (G3/4: 1,5 %).
Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія (G3/4: 0,6 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферична моторна нейропатія (G3/4:= 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичності (G3/4: 0 %); сонливість (G3/4: 0 %).

Розлади з боку органів зору. Дуже часто: кон’юнктивіт (G3/4: < 0,1 %). Часто: підвищена сльозотеча (G3/4: < 0,1 %).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 0,2 %).

Розлади з боку судин. Дуже часто: відчуття приливів (G3/4: 0,5 %). Часто: артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %= ). Нечасто: лімфоедема (G3/4: 0 %).

Розлади з боку респіраторної системи, органів груд= ної клітки та середостіння. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); блювання (G3/4: 4,2 %); діарея (G3/4: 3,4 %); запори (G3/4: = 0,5 %). Часто: біль у животі (G3/4: 0,4 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто: алопеція (стійка: &= lt; 3 %); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %= ).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто: міалгія (G3/4: 0,7 %); артр= алгія (G3/4: 0,2 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже час= то: астенія (G3/4: 10 %); гарячка (G3/4: НЗ); периферичні набряки (G3/4: 0,2 %)= .

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Дуже часто: аменорея

(G3/4: HЗ).

Результати досліджень. Часто: збільшення маси тіла (G3= /4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %).

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м²= у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

З боку нервової системи. У дослідженні TAX 316 периферична сенсорна нейропатія почалася під час лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнток (11,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 15 пацієнток (2 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася під час періоду лікування, утримувалася під час періоду подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнт= ок (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 рок= ів і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримува= лася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

З боку серця. У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі застосування схеми = TAC і в 17 пацієнтів (2,3 %) у групі застосування схеми FAC розвинула= ся ЗСН. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній із груп, ЗСН бу= ла діагностована через більше ніж 30 днів після початку лікування. 2 паці= єнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 = %) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнт= ок у групі застосування схеми TAC не спостерігалося ЗСН,= 1 пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіомі= опатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатність утримувалас= я у 1 пацієнтки (0,2 %).

З боку шкіри та підшкірної клітковини. У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів (92,3 %) у гру= пі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6 %) у групі застосування схеми FA= C, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактич= на медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) алопеція залиша= лася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалася п= ід час періоду лікування і утримувалася під час періоду подальшого спостережен= ня (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) у групі застосування схеми TAC= і в 35 пацієнтів (6,7 %) у групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов’яза= на із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) у групі застосування схеми TAC і в 30 пацієнток (5,8 %) у групі застосування с= хеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TA= C і в 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. У дослідженні TAX 316 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалас= я у 202 із 744 пацієнток (27,2 %) у групі застосування схеми TAC і в = 125 із 736 пацієнток (17,0 %) у гру= пі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у= 121 із 744 пацієнток (16,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 86 пацієнток (11,7 %) у гру= пі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4 %) у гру= пі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC.

Загальні= розлади та реакції у місці введення. У дослідженні TAX 316 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження= після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 119 із 744 пацієнток (16 %) у групі застосування схеми TAC і у 23 із 736 пацієнток (3,1 %) у гр= упі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) периферичні набряки утримувалися у 19 пацієнток (2,6 %) у групі= застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,5 %) у групі застосування схеми FAC.=

У дослідженні TAX 316 лімфатичні набряки, які поча= лися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 11 із 744 пацієнток (1,5 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 із 736 пацієнток (0,1 %) у гру= пі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) лімфатичні набряки утримувалися у 6 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,1 %) у групі застосування сх= еми FAC.

У дослідженні TAX 316 астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 236 із 744 пацієнток (31,7 = ;%) у групі застосування схеми TAC і у 180 із 736 пацієнток (24,5 %) у гру= пі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактич= на медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9 %) у групі застосування схеми TA= C і у 16 пацієнток (2,2 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувал= ися протягом подальшого спостереження у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування сх= еми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної із пацієн= ток (0 %) у групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набряків, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися= у 1 пацієнтки (0,2 %). Лімфатичні набряки, які почалися= під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 5 пацієнток (0,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися у 4 пацієн= ток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

Астенія, яка почалася під час лікування і утримува= лася протягом подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнток (2,3 = %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосува= ння схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнток (0,4 %) 1 групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнтки (0,4 %) у групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром. Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 = ;%) у групі застосування схеми FAC. Протягом періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейкозу померла одна пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми TA= C і 1 пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнток (0,3 %) у групі застос= ування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC= .

Після 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження GEICAM 9805 гострий лейкоз був виявленний у 1 з 532 (0,2%) пацієнтів у групі TAC. У пацієнтів групи FAC випадків не зареєстровано.

зареєстровано. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.=

Нейтропе= нічні ускладнення. У таблиці 13 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилася після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які прий= мали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 13

Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ

(n =3D 111), n (%)<= /span>

З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ

(n =3D 421), n (%)<= /span>

Нейтропенія (IV ступеня)

104 (9= 3,7)

135 (3= 2,1)

Фебрильна нейтропенія

28 (25= ,2)

23 (5,= 5)

Нейтропенічна інфекція

14 (12= ,6)

21 (5,= 0)

Нейтропенічна інфекція (III= 209;IV ступеня)

2 (1,8)

5 (1,2)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.=

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання (G3/4: 11,7= %).

Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже час= то: анемія (G3/4: 20,9 %), нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8= ,8 %); фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. = Дуже часто: реакції гіперчутливо= сті (G3/4: 1,7 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія (G3/4: 11,7 %).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія

(G3/4: 8,7 %). Часто: запаморочення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна =

нейропатія (G3/4: 1,3 %).

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча (G3/= 4: 0 %).

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. = Часто: погіршення слуху (G3/4: 0= %).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 1,0 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: діарея (G3/4: 19,7 %= ), нудота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), блювання (G3/4: 14,3 %). Част= о: запори (G3/4: 1,0 %), біль у животі (G3/4: 1,0 %), езофагіт/дисфагія/одиноф= агія (G3/4: 0,7 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто: алопеція (G3/4: 4,0= %). Часто: висипання зі свербежем (G3/4: 0,7 %), ураження нігтів (G3/4: 0,7 %), посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %).

Загальні порушення та місцеві реакції.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> Дуже часто: летаргія (G3/4: 19,0 %), гарячка (G3/4: 2,3 %), затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для жит= тя: 1 %).

=

= Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5&= #8209;фторурацилом.

З боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не = враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 1= 9,3 % пацієн= тів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КС= Ф, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г= 209;КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)=

<= i>Інфекційні та паразитарні захворювання. <= /span> Дуже часто: інфекційні захворювання (G3/4: 6,3 %), нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи). Часто: біль, обумовлений злоякі= сною пухлиною (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку крові та лімфатич= ної системи. Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 76,3 %), анемія (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопенія (G= 3/4: 5,2 %). Часто: фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. = Часто: реакції гіперчутливості (тяжких не було).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія (G3/4: 0,6= %).

Розлади з боку нервової системи.= Дуже часто: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %). Часто: запаморочення.

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівнов= аги. Часто: погіршення слуху.

Розлади з боку серця. Часто: ішемія міокарда (G= 3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмія

(G3/4: 0,6 %).=

Розлади з боку судин: Часто: ураження вен (G3/4: 0,6 %= ).

Розлади з боку травної системи. = Дуже часто: нудота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), діарея (G3/4: 2,9 %), блювання (G3/4: 0,6 %). Часто= : запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0,6 %), біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини. Дуже часто: алопеція (G3/4: 10,9 %). Часто: висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: міалгія (G3/4: 0,6 %). Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: летаргія (G3/4: 3,4 %), гарячка (G3/4: 0,6 %), затримка рідини в організмі, набряки.

<= i>Результати досліджень. Часто: збільшення маси тіла.

Індукційна хіміотерапія з подаль= шим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324).

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захв= орювання (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенічні інф= екції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи). Часто: біль, обумовлений злоякіс= ною пухлиною (G3/4: 1,2 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. = Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 8= 3,5 %), анемія (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопенія (G3/4: 4,0 %), фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Нечасто: реакції гіперчутливості= .

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія (G3/4: 12,0 %).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %). Часто: запаморочення (G3/4: 2,0 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %). =

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча. Нечасто: кон’юнктивіт.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. Дуже часто: погіршення слуху (G3/4: 1,2 %).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ішемія міокарда.

Розлади з боку судин. Нечасто: ураження вен.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 13,9 %= ), стоматит (G3/4: 20,7 %), блювання (G3/4: 8,4 %), діарея (G3/4: 6,8 %), езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 12,0 %), запори (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсія (G3/4: 0,8 %), біль у шлунку та кишечнику (G3/4: 1,2), шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто: алопеція (G3/4: 4,0 = %), висипання зі свербежем. Часто: підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної ткан= ини.

Часто: міалгія (G3/4: 0,4 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: летаргія (G3/4: 4,0 %),

гарячка (G3/4:

3,6 %), затримка рідини в організмі (G3/= 4: 1,2 %), набряки (G3/4: 1,2 %).

Результати досліджень. Дуже часто: зменшення маси тіла. Нечасто: збільшення маси тіла.

Дані постмаркетингового спостереження.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбін= ації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для яких відомий зв’язок, з винекненням другого первинного злоякісного захворювання асоціювався з випад= ками розвитку другого первинного злоякісного захворювання (частота невідома), в = тому числі гострого мієлолейкозу, мієлодиспластичного синдрому і неходжкінської лімфоми.

У опорних клінічних дослідженнях у пацієнток з рак= ом молочної залози на фоні застосування схеми TAC відмічалися випадки виникнен= ня гострого мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому (частота невідома).

З боку к= рові та лімфатичної системи. Повідомляли про пригнічення функції кісткового моз= ку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціа= ції із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи. <= /i>Зафіксовано кілька випадків розв= итку анафілактичного шоку, іноді летального. Повідомляли про реакції гіперчутлив= ості (частота невідома) на тлі прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше ви= никали реакції гіперчутливості на паклітаксел).

З боку нервової системи. = Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції і= ноді спостерігалися під час інфузії препарату.

З боку органів зору. = Повідомляли про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, ското= ми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакці= ями гіперчутливості. Ці розлади самостійно зникали після припинення інфузії. Бу= ли повідомлення про рідкісні випадки підвищення сльозоточивості із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки КНМ.

З боку органів слуху та рівноваги. Зафіксовано рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення та/або втрати слуху. =

З б= оку серця. Повідомл= яли про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінова= них схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомлялися про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії (частота невідома), іноді летальної.

З боку судин. Зафіксов= ано рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомляли про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними.

отримували супутню променеву терапію, спостерігали= ся рідкісні випадки променевого пневмоніту.

З боку травної системи. Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенціальним летальним наслідком (частота невідома). Зафіксовано рідкісні випадки розвитку зневодн= ення як наслідку шлунково-кишкових розладів, у тому числі ентероколіту та перфор= ацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічно= го ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобі= ліарні розлади. Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального, переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію.

З боку н= ирок та сечовивідних шляхів. Зафіксовано випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади= .

З боку ш= кіри та підшкірної клітковини. Повідомляли про випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу шкірного червоного вовчака, бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, та тяжких шкірних побічних реакцій – синдром Стівенса−Джонсона, токсичн= ий епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомляли про випадки стійкої ало= пеції (частота невідома).

Загальні розлади та місцеві реакції. Повідомляли про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції. Зафіксовано випадки розвитку рецидивної реак= ції в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, після введення доцетакселу в іншому місці) у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація (частота невідома). Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневодне= ння та набряку легень.

Метаболічн= і та аліментарні розлади. Зафіксовано випадки порушення електролітної рівноваги. Повідомляли про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією. Спостерігалися гіпокаліємія та гіпомагніємія зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї. Повідомлялося про синдром лізису пухлин, потенційно летальний (частота невідома).
= Розлад опорно-рухового апарату. =

Повідомлялося про випадки міозиту на тлі застосува= нням доцетакселу (частота невідома).

Повідомлення про підозрювані побічні реа= кції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 рок= и.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не ви= ще 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місц= і.

Один флакон призначений для одноразового використання та повинен бути використаний відразу після відкриття. У разі, = якщо він не використаний негайно, подальше використання є відповідальністю користувача.

Упаковка. = По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 7 мл (140 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Актавіс Італія С.п.А.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

=

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.=

		Безрец= идивна виживаність	Загаль= на виживаність
Підгру= па пацієнтів	Кількі= сть пацієнтів	Віднош= ен-ня ризиків*	95&nbs= p;% ДІ	p	Віднош= ення ризиків*	95&nbs= p;% ДІ	p
Кількі= сть лімфатичних вузлів, уражених метастазами	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;
Всього=	745	0,80	0,68&#= 8209;0,93	0,0043=	0,74	0,61&#= 8209;0,90	0,0020=
1–3	467	0,72	0,58&#= 8209;0,91	0,0047=	0,62	0,46&#= 8209;0,82	0,0008=
4+	278	0,87	0,70&#= 8209;1,09	0,2290=	0,87	0,67&#= 8209;1,12	0,2746=

	Безрец= идивна виживаність
Підгрупа пацієнтів	Кількість пацієнтів у групі TAC	Віднош= ення ризиків*	95&nbs= p;% ДІ
Всього=	539	0,68	0,49–0,93
Вікова категорія 1
<&n= bsp;50 років	260	0,67	0,43–1,05
≥= ; 50 років	279	0,67	0,43–1,05
Вікова категорія 2
<&n= bsp;35 років	42	0,31	0,11–0,89
≥= ; 35 років	497	0,73	0,52–1,01
Статус експресування гормональних рецепторів
Негати= вний	195	0,7	0,45–1,1
Позити= вний	344	0,62	0,4–0,97
Розмір пухлини
£ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
>&n= bsp;2 см	254	0,68	0,45–1,04
Ступінь гістологічного диференціювання
Ступін= ь 1 (в тому числі невідомий ступінь)	64	0,79	0,24–2,6
Ступін= ь 2	216	0,77	0,46–1,3
Ступін= ь 3	259	0,59	0,39–0,9
Менопа= узальний статус
Премен= опауза	285	0,64	0,40–1
Постме= нопауза	254	0,72	0,47–1,12

Підгрупи	TAC (n =3D 539)	FAC (n =3D 521)	Відношення ризиків (TAC/FAC)	p-значення
&= nbsp;	(95&nb= sp;% ДІ)
Відпов= ідність відносному показанню для проведення хіміотерапії^а
Ні	18/214= (8,4&n= bsp;%)	26/227= (11,5&= nbsp;%)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593=
Так	48/325= (14,8&= nbsp;%)	69/294= (23,5&= nbsp;%)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072=

Параме= тр	Доцетаксел плюс трастузумаб¹ n =3D 92	Доцетаксел¹ n =3D 94
Частота відповіді на лікування (95 % ДІ)	61 % (50–71)	34 % (25–45)
Медіана тривалості відповіді на лікування (місяці) (95 % ДІ)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Медіана ЧДП (місяці) (95 % ДІ)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Медіана виживаності (місяці) (95 % ДІ)	30,5² (26,8–НО)	22,1² (17,6–28,9)

Показн= ик	TCis n =3D 408	VCis n =3D 404	Статистичний аналіз
Загаль= на виживаність (первинна кінцева точка):
медіана виживаності (місяці)	11,3	10,1	Віднош= ення ризиків: 1,122 [97,2 % ДІ: 0,937; 1,342]*
1-річна виживаність (%)	46	41	Різниця між групами лікування: 5,4 % [95 % ДІ: -1,1; 12,0]
2-річна виживаність (%)	21	14	Різниця між групами лікування: 6,2 % [95 % ДІ: 0,2; 12,3]
Медіана часу до прогресування захворювання (тижні)	22,0	23,0	Віднош= ення ризиків: 1,032 [95 % ДІ: 0,876; 1,216]
Загаль= на частота відповіді на терапію (%)	31,6	24,5	Різниця між групами лікування: 7,1 % [95 % ДІ: 0,7; 13,5]

Кінцева точка	Доцетаксел + стандарт лікування	Стандарт лікування як монотерапія
Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози	362	724
Медіана загальної виживан= ості (місяці)	62	43
95 % ДІ=	51–73	40–48
Скориговане відношення ризиків=	0,76
95 % ДІ=	(0,62–0,92)
p-значенняa	0,005
Виживаність, вільна від невдач лікуванняb	20,4	12
Медіана (місяці)
95 % ДІ=	16,8–25,2	9,6–12
Скориговане відношення ризиків=	0,66
95 % ДІ=	(0,57–0,76)
p-значенняa	<0,001

Кінцева точка	Доцетаксел + АДТ	АДТ як монотерапія
Число пацієнтів	397	393
Медіана загальної виживан= ості (місяці)
Усі пацієнти=	57,6	44,0
95&n= bsp;% ДІ Скориг= оване відношення ризиків	49,1–72,8	34,4–49,1
0,61	--
95 % ДІ=	(0,47–0,80)	--
p-значенняa	0,0003	--
Виживаність без прогресування<= o:p>	19,8	11,6
Медіана (місяці)
95 % ДІ=	16,7–22,8	10,8–14,3
Скориговане відношення ризиків=	0,60	--
95 % ДІ=	0,51–0,72	--
p-значення*<= /p>	P<0,0001	--
Відповідь на ПСА** через 6 місяців, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
p-значенняa*	<0,0001	--
Відповідь на ПСА** через 12 місяців, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
p-значенняa*	<0,0001	--
Час до кастраційно-резистентно= го раку передміхурової залозиb<= o:p>	20,2	11,7
Медіана (місяці)
95 % ДІ=	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Скоригов= ане відношення ризиків	0,61	--
95 % ДІ=	(0,51–0,72)	--
p-значенняa*	<0,0001	--
Час до клінічного прогресуванн= яc	33,0	19,8
Медіана (місяці)
95 % ДІ=	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скоригов= ане відношення ризиків	0,61	--
95 % ДІ=	(0,50–0,75)	--
p-значенняa*	<0,0001	--

Кінцева точка	TCF n =3D 221	CF= n =3D 224
Медіана ЧДП (місяці)	5,6	3,7
(95 % ДІ)	(4,86–5,91)<= /p>	(3,45–4,47)
Відношення ризиків<= /span>	1,473
(95 % ДІ)	(1,189–1,825)
* p-значення=	0,0004
Медіана виживаності (місяці)	9,2	8,6
(95 % ДІ)	(8,38–10,58)=	(7,16–9,46)<= /p>
Розрахункове значення виживано= сті протягом 2 років (%)	18,4	8,8
Відношення ризиків<= /span>	1,293
(95 % ДІ)	(1,041–1,606)
* p-значення=	0,0201
Загальна частота відповіді на терапію (повна відповідь + часткова відповідь) (%)	36,7	25,4
p-значення	0,0106
Прогресування захворювання як найкраща загальна відповідь на терапію (%)	16,7	25,9

Проя= ви токсичності	Корекція доз
Діарея= ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: знизити д= озу доцетакселу на 20 %.
Діарея= ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5‑фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити терапію.
Стомат= ит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.
Стомат= ит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

	Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n =3D 111), n (%)<= /span>	З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ (n =3D 421), n (%)<= /span>
Нейтропенія (IV ступеня)	104 (9= 3,7)	135 (3= 2,1)
Фебрильна нейтропенія	28 (25= ,2)	23 (5,= 5)
Нейтропенічна інфекція	14 (12= ,6)	21 (5,= 0)
Нейтропенічна інфекція (III= 209;IV ступеня)	2 (1,8)	5 (1,2)