для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу<= /p>

<= /span>

КОРС&= #1040;ВАЛ

(CORSAVAL)<= /b>

Cклад:

діюч&= #1110; речовини: саку&= #1073;ітрил (sacubitril) і валсартан (valsartan)= ;

1 таблетка 50 мг містить сак= ;убітрилу натрію, еквівалентl= 5;о сакубітрилm= 1; 24 мг, і валсарт= ;ану динатрію, еквівалентl= 5;о валсартану 26 мг;

допоміжні речовини:= целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, кросповідоl= 5;, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка:= Opadry II 85F18422 white (пол= 10;вініловий спирт (частково гідролізовk= 2;ний), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, m= 0;альк).

1 таблетка 100 мг містить сак= ;убітрилу натрію, екві= 074;алентно сакубітрилm= 1; 49 мг, і валсарт= ;ану динатрію, еквівалентl= 5;о валсартану 51 мг;

допоміжні речовини:= целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, кросповідоl= 5;, тальк, кремнію діо = 82;сид колоїдний безводний, магнію стеа = 88;ат;

плівкова оболонка:= Opadry II 85F240088 pink (пол= 10;вініловий спирт (частково гідролізовk= 2;ний), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, m= 0;альк, заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172)).

1 таблетка 200 мг містить сак= ;убітрилу натрію, екві= 074;алентно сакубітрилm= 1; 97 мг, і валсарт= ;ану динатрію, еквівалентl= 5;о валсартану 103 мг;

допоміжні речовини:= целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;, кросповідоl= 5;, тальк, кремнію діо = 82;сид колоїдний безводний, магнію стеа = 88;ат;

плівкова оболонка:= Opadry II 85F240088 pink (пол= 10;вініловий спирт (частково гідролізовk= 2;ний), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, m= 0;альк, заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172)).

Лікарсь = 82;а форма. Таблетк = 80;, вкриті плівковою оболонкою.=

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Корсавал 50 м = 75;: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою білого кольору, з тисненням «S7V» з однієї сторони та «L1» з іншої.

Корсавал 100 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою рожевого кольору, з тисненням «S7V» з однієї сторони та «= 052;2» з іншої.

Корсавал 200 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою рожевого кольору, з тисненням «S7V» з однієї сторони та «Н3» з іншої.

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Лікарсь = 82;і засоби, що впливають н = 72; ренін-ангіо = 90;ензинову систему. Антагоністl= 0; ангіотензиl= 5;у II, інші комбінації. = 050;од АТX C09D X04.

=

=

Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.=

М = 77;ханізм дії.

Сакубі= ;трил/валсар= 090;ан демонструє механізм ді= 11; інгібітора антагоністk= 2; рецепторів неприлізинm= 1; шляхом одночасногl= 6; інгібуваннn= 3; неприлізинm= 1; (нейтральна ендопептидk= 2;за; NEP) через LBQ657 – активний метаболіт сакубітрилm= 1; і блокуванн= 03; рецепторів ангіотензиl= 5;у II 1-го типу (AT1) вал= ;сартаном. Додатковий позитивний ефект са= 082;убітрилу/ва= лсартану на серцево-суд = 80;нну систему у пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю пояснюєтьсn= 3; тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаютьl= 9;я під впливом неприлізинm= 1;, зокрема натрійуретl= 0;чні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангіотензиl= 5;у II. НП виявляют= ь свій ефект з= 072; рахунок активації м = 77;мбранозв’я&#= 1079;аних рецепторів, пов’язаних = 79; гуанілциклk= 2;зою, що призводить до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї циклічного гуанозинмоl= 5;офосфату (цГМФ) і викликає симптоми ва = 79;одилатації, збільшення натрійурезm= 1; і діурезу, збільшення швидкості клубочковоo= 1; фільтрації = 10; ниркового кровотоку, пригніченнn= 3; вивільненнn= 3; реніну й альдостероl= 5;у, зниження симпатичноo= 1; активності, = 072; також чинит= 00; антигіпертl= 8;офічну та антифібр = 86;тичну дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензиl= 5;у II на серцево-суд = 80;нну систему і нирки, а тако&#= 1078; блокує ангіотензиl= 5; II-залежне вивільненнn= 3; альдостероl= 5;у. Це попереджає стійку акти = 74;ацію ренін-ангіо = 90;ензин-альдо&= #1089;теронової системи (РААС), яка викликає звуження су = 76;ин, затримку натрію і вод= 080; нирками, активацію зростання і проліферацo= 0;ю клітин, а також може призвести д = 86; порушення функції сер = 94;ево-судинно&= #1111; системи.=

Фармак= ;одинамічні ефекти сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; оцінювали після одноразовоk= 5;о і багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу здор = 86;вим добровольцn= 3;м, а також паці= 108;нтам із хронічно= 02; серцевою недостатніl= 9;тю. Ефекти, що відзначалиl= 9;ь, відповідалl= 0; механізму д= 10;ї комплексу діючих речовин, що полягає в од= 085;очасному пригніченнo= 0; неприлізинm= 1; і блокаді РА= 040;С. У семиденно= ;му дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з= 10; зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовувk= 2;ли як контроль, застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; спричиняло статистичнl= 6; значиме короткочасl= 5;е збільшення натрійурезm= 1;, збільшення концентрацo= 0;ї цГМФ в сечі і зниження концентрацo= 0;ї передсерднl= 6;го натрійуретl= 0;чного пептиду (MR-proANP) та N-кінцевого фрагмента попередникk= 2; мозкового натрійуретl= 0;чного пептиду (NT-proBNP) в плазмі кров= 10; (порівняно з валсартаноl= 4;). У 21-денному дослідженнo= 0; у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка за = 89;тосування сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; викликало статистичнl= 6; значуще збільшення = 82;онцентраці&#= 1111; передсерднl= 6;го натрійуретl= 0;чного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі і концентрацo= 0;ї цГМФ у плазм= 110; крові, а також зниження плазмових к = 86;нцентрацій NT-proBNP, альдостероl= 5;у й ендотеліну-1 (&= #1087;орівняно з вихідним станом). Крім того, застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності = 90;а концентрацo= 0;ї реніну в плазмі кров= 10;. У процесі дослідженнn= 3; PARADIGM-HF комплекс сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; викликав більш виражене зниження концентрацo= 0;ї NT-proBNP у плазмі крові і біль= 096; значне підвищення концентрацo= 0;ї мозкового натрійуретl= 0;чного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналапр = 80;л. BNP є субстратом неприлізинm= 1;, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовm= 1;вати як біомарке = 88; під час спостережеl= 5;ня за пацієнта = 84;и із серцевою недостатніl= 9;тю, які отримую = 90;ь комплекс сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У дослідженнo= 0; інтервалу QTc у здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі одноразове застосуванl= 5;я 194 мг сакубітрилm= 1;/206 мг валсарта = 85;у і 583 мг сакубітрилm= 1;/617 мг валсартану не чинило впливу на реполяризаm= 4;ію серця.

Неприлізин = – один із декількох ферментів, які беруть участь у мет= 072;болізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку і спинномозкl= 6;вої рідини (СМР). На тлі застосуванl= 5;я 194 мг сакубітрилm= 1;/206 мг валсартану 1 раз на добу протягом двох тижнів = 091; здорових добровольцo= 0;в концентрацo= 0;я Aβ 1-38 у спинномl= 6;зковій рідині збільшувалk= 2;ся, при цьому концентрацo= 0;я Aβ 1-40 і 1-42 у СМР ніяк не змінюваласn= 3;. Клінічне значення цього факту невідоме.=

К = 83;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека.

Дозування 50 мг, 100 мг або 200 мг вказуються = 74; деяких джерелах як 24 = мг/26 мг, 49 мг/51 мг і 97 мг/103 мг л= 10;карського засобу.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мультин&#= 1072;ціональне, рандомізовk= 2;не, подвійне сл= 10;пе дослідженнn= 3; за участю 8442 пацієнтів, у процесі якого порівнювалl= 0;ся сакубі= ;трил/валсар= 090;ан і еналаприл, які приймал = 80; дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю, II–IV клас згідно класифікацo= 0;ї Нью-Йоркськ = 86;ї Асоціації Кардіологіk= 4; (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВ= 051;Ш] ≤ 40 %, пізніше скоригованk= 2; до ≤ 35 %) додатково д = 86; інших лікар = 89;ьких засобів, що призначаютn= 0;ся при серцеві = 81; недостатноl= 9;ті. Первинна кінцева точ = 82;а була комбінованl= 6;ю – смерть унаслідок серцево-суд = 80;нної патології або госпіта = 83;ізація у зв’язку зі серцевою недостатніl= 9;тю. Пацієнти із = 089;истолічним артеріальнl= 0;м тиском (САТ) <&nbs= p;100 мм рт. ст., з порушеннямl= 0; функції нирок тяжкого ступеня (розрахунко = 74;а швидкість к = 83;убочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м²) і з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого ступеня бул = 80; виключені з= 10; скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективl= 5;е дослідженнn= 3;.

До включення у дослідженнn= 3; пацієнти отримували лікування стандартниl= 4;и методами, як= 110; включали інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту/бл = 86;катори рецепторів ангіотензиl= 5;у (АПФ/БРА) (>99 %), бета-блокат = 86;ри (94 %), антагоністl= 0; мінералокоl= 8;тикоїдів (58 %) і діуретики (82 %). Середній період спостережеl= 5;ня становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 р= ;оку.

Від пацієнтів вимагалось припинити терапію інгібітораl= 4;и АПФ або БРА, після чого в= 086;ни включалися = 74; послідовниl= 1;, простий слі = 87;ий період введення і отримували еналаприл п = 86; 10 мг 2 рази на добу, потім просту сліп = 91; терапію сакубітрил&= #1091;/валсартанm= 1; по 100 мг 2 рази на добу, з підвищенняl= 4; до 200 мг 2 рази н= 072; добу (див. розділ «Побічні реакції» щодо припинення терапії під час даного п= 077;ріоду). Потім їх рандомізувk= 2;ли для участі в &#= 1087;одвійному сліпому періоді дослідженнn= 3;, у процесі якого вони з= 072;стосовувал&= #1080; або сакубі= ;трил/валсар= 090;ан у дозі 200 мг, або еналаприл – по 10 мг 2 рази н = 72; добу (сакубі= ;трил/валсар= 090;ан: n=3D4209; еналаприл: n=3D4233).= Середній вік пацієнтів досліджуваl= 5;ої популяції – 64 роки, при цьому 19 % були віком від 75 років. На момент рандомізацo= 0;ї 70 % пацієнтів мали хронічну серцеву нед = 86;статість II класу за NYHA, 24 % пацієнтів – до III класу і 0,7 % – до IV класу. Сер= ;едній рівень ФВЛШ становив 29 %; 963 (11,4 %) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ >35 % і ≤40 %. У груп= ;і сакубі= ;трил/валсар= 090;ан 76 % пацієнтіk= 4; продовжува&#= 1083;и застосовувk= 2;ти цільову доз = 91; 200 мг 2 рази на добу до кінц= 103; дослідженнn= 3; (середня добова доза = 211; 375 мг). У групі еналаприлу 75&n= bsp;% пацієнтів п = 88;одовжували застосовувk= 2;ти цільову доз = 91; 10 мг 2 рази на добу до кінц= 103; дослідженнn= 3; (середня добова доза = 211; 18,9 мг).

Сакубі= ;трил/валсар= 090;ан по= рівняно з еналаприлоl= 4; статистичнl= 6; достовірно знижував ризик летального наслідку через серце = 74;о-судинну патологію або ризик госпіталізk= 2;ції у зв’язку зі серцевою недостатніl= 9;тю (21,8 % у групі досліджуваl= 5;ого препарату проти 26,5 % у групі еналаприлу). Абсолютне зниження ри = 79;ику летального наслідку через серцево-суд = 80;нну патологію або ризику госпіталізk= 2;ції у зв’язку зі серцевою недостатніl= 9;тю становило 4,7 % (3,1 % – зниження ризику летального наслідку че = 88;ез серцево-суд = 80;нну патологію т = 72; 2,8 % – зниження ризику первинної госпіталізk= 2;ції у зв’язку зі серцевою недостатніl= 9;тю). Відносне зниження ризику порі = 74;няно з еналаприлоl= 4; становило 20 %. Ефект відзначавсn= 3; на ранніх етапах заст = 86;сування лікарськогl= 6; засобу і зберігався протягом усього періоду дос = 83;ідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діюч = 80;х компоненти ліка&= #1088;ського засобу. Частота випадків ра = 87;тової смерті, які становили 45 % усіх летальних наслідків через серцево-суд = 80;нну патологію, у групі досліджуваl= 5;ого лікарськог&= #1086; засобу знизил&#= 1072;ся на 20 % порівня&= #1085;о з групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, = p=3D0,0082). Частота вип= ;адків розвитку недостатноl= 9;ті скоротливоo= 1; функції серця, яка була причин = 86;ю летального наслідку у 26 % випадків через серцево-суд = 80;нну патологію, у групі досліджуваl= 5;ого лікарськог&= #1086; засобу знизил&#= 1072;ся на 21 % порівня&= #1085;о з таким показником = 91; групі еналаприлу (HR 0,79, p=3D0,0338).

Зниження цього ризик = 91; стабільно спостерігаl= 3;ося у підгрупах за статтю, віком, расою, місцем прож = 80;вання, класом за NYHA (II/III), &#= 1092;ракцією викиду, функцією нирок, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензіo= 1;, терапією серцевої недостатноl= 9;ті і фібриляці= 08;ю передсердь.

Сакубіт = 88;ил/валсарта&= #1085; збільшив виживання разом зі значним зни = 78;енням загальної смертності на 2,8 % (сакубі= ;трил/валсар= 090;ан - 17 %, еналапри = 83; - 19,8 %). Зниження&nb= sp;відносного ризику становило 16 % &= #1087;орівняно з еналаприлоl= 4; (див. таблицю 1= ).

Таблиц= 103; 1

Ефект терапії, визначений за допомого= 02; первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, її ком&#= 1087;онентів та показників смертності від усіх причин протягом середньої тривалості спостережеl= 5;ня 27 місяців

=

Показники<= /o:p>

Сакуб= 10;трил/валсар&= #1090;ан
N =3D 4187* n (%)=

Еналаl= 7;рил N =3D 4212* n (%)=

Відноm= 6;ення ризиків =

(95 % Cl)=

Відноl= 9;не зниження ризику=

p-зна&= #1095;ення ***=

= Комбінован= ;а кінцева точка смерті через серце&#= 1074;о-судинну патологію та госпіталіз= 072;ції у зв’язку зі серцевою недостатні= 089;тю*

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80

(0,73, 0,87)

20 %<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>

0,0000002<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>

= Окремі компоненти первинної комбінован= 086;ї кінцевої точки

= Смерть через серцево-суд&#= 1080;нну патологію**<= /span>

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80

(0,71, 0,89)

20 %<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>

0,00004

= Перша госпіталіз= 072;ція через серцеву нед&#= 1086;статність=

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79

(0,71, 0,89)

21 %<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>

0,00004

= Вторинні кінцеві точки

Загал= ;ьна смертність

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84

(0,76, 0,93) 0,0005=

16 %

0,0005

*Первинн= 072; кінцева точка була визначена я = 82; час першого випадку смерті чере = 79; серцево-суд = 80;нну патологію т = 72; госпіталізk= 2;цію через серцеву недостатніl= 9;ть.

**Поняття «смерть через серцево-суд = 80;нну патологію» охоплює всі летальні випадки до д= 072;ти збору даних незалежно від попередньоo= 1; госпіталізk= 2;ції пацієнта.=

*** Односторонl= 5;є p-значення.

Досл&= #1110;дження TITRARION.

TITRATION – це 12-тижневе дослідженнn= 3; безпеки і переносимоl= 9;ті лікарськогl= 6; засобу за участю 538 пацієнтів і = 79; хронічною серцевою недостатніl= 9;тю (II–IV клас за NYHA) і систолічноn= 2; дисфункцієn= 2; (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше н= 077; отримували інгібітори АПФ або БРА чи приймали інгібітори АПФ або БРА в різних доза = 93; перед включенням = 91; дослідженнn= 3;. Пацієнти спочатку отримували сакубітрил/= валсартан по 50 мг 2 рази на добу, потім дозу збільшили д = 86; 100 мг 2 рази на добу, потім – до цільової дози 200 мг 2 раз = 80; на добу прот= 103;гом 3- або 6-тижневого періоду. Біл= 100;ше число п= 072;цієнтів, які раніше н= 077; отримували інгібітори АПФ або БРА чи отримували низькодозоk= 4;у терапію (еквівалент = 85;о <10 мг еналаприлу/ = 76;обу), досягли рівня дозув = 72;ння сакубі= ;трил/валсар= 090;ан 200 мг і залишалися на такому рівні до моменту, кол= 080; дозування збільшувалl= 6;ся протягом 6 тижнів (84,8 %), по= 088;івняно з 3 тижнями (73,6 %). Загалом 76 % пацієнтів досягли і залишалися на цільовій дозі сакубі= ;трил/валсар= 090;ан 200 мг 2 рази на добу без перерви в лікуванні або зниженн= 03; дози протягом 12 тижнів.

Д= 10;ти.

Європейськ&= #1077; агентство з лікарських засобів перенесло термін обов’язковl= 6;го надання результатіk= 4; досліджень щодо однієї = 072;бо декількох груп педіатричнl= 0;х пацієнтів з= 10; серцевою недостатніl= 9;тю.

Фармако = 82;інетика.=

Валсартан у вигляді комплексноo= 1; солі, що міститься у сакубітрил&= #1110;/валсартанo= 0;, має більш висок = 91; біодоступнo= 0;сть порівняно з валсартаноl= 4;, що міститьс= 03; в інших таблетованl= 0;х засобах; 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану = 74; сакубітрил&= #1110;/валсартанo= 0; еквівалент&= #1085;і відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану = 74; інших таблетках.=

Всмокту = 74;ання.

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я лікарський засіб Ко= 088;савал розпадаєть&= #1089;я на валсарта = 85; і неактивну форму (проліки) сакубітрил. Сакубітрил далі метабо = 83;ізується до активног = 86; метаболіту LBQ6= 57. Максимальн&= #1072; концентрацo= 0;я у плазмі кро= 074;і (C_max) досягаєтьс= ;я через 2 годи = 85;и, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна біодоступнo= 0;сть сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; перевищує 60 % і 23 % відповідно. = 055;ісля застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Корсавал 2 рази на добу рівноважні концентрацo= 0;ї сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсартану досягаютьсn= 3; протягом трьох днів. Статистичнl= 6; значимого н = 72;копичення сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; в рівноважн = 86;му стані не відзначаєтn= 0;ся, в той же час накопиченнn= 3; LBQ657 перевищує концентрацo= 0;ю при одноразовоl= 4;у застосуванl= 5;і в 1,6 раза. Прийом ліка = 88;ського засобу під час їди не має клінічн = 86; значущого ефекту на показники системного впливу сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсартану. = 051;ікарський засіб Корса = 74;ал можна прийм = 72;ти незалежно від вживанн= 03; їжі.

Розподі = 83;.

Сакубітрил, LBQ657 і валсарта = 85; міцно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров= 10; (94–97 %). LBQ657 незначною мірою проникає через гемат = 86;енцефалічн&#= 1080;й бар’єр (0,28 %). Середній уявний об’є = 84; розподілу валсартану = 10; сакубітрилm= 1; становив 75 лі&= #1090;рів і 103 літри відповідно. Метабо = 83;ізм.

Сакубітрил швидко трансформуn= 8;ться у LBQ657 під вплив= 086;м карбоксилеl= 9;терази lb і lc, далі LBQ657 істотно не метаболізуn= 8;ться. Валсартан метаболізуn= 8;ться незначною мірою, у вигл&#= 1103;ді метаболітіk= 4; виявляєтьсn= 3; лише прибли = 79;но 20 % введеної дози. У плазмі кров= 10; в незначних концентрацo= 0;ях (<10 %) виявлявс= 103; гідроксильl= 5;ий метаболіт. О= 089;кільки і сакубітри = 83;, і валсартан мінімальноn= 2; мірою метаболізуn= 2;ться за участю ізоферментo= 0;в цитохрому CYP₄₅₀₌, зміна їх фармакокінk= 7;тики у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарських засобів, що впливають н = 72; ізоферментl= 0; CYP₄₅₀, є малоймовірl= 5;ою.

Виве&= #1076;ення.

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Корс = 72;вал 52–68 % сакубітрилm= 1; (переважно у вигляді LBQ657) і приблизно 13 % валсартану = 90;а його метабо = 83;ітів виводяться із сечею; 37–48 % сакубітрилm= 1; (переважно у вигляді LBQ657) і 86 % валсартану = 10; його метаболітіk= 4; виводяться = 79; калом.

Сакубітрил, LBQ657 і валсарта = 85; виводяться = 79; плазми кров= 10; із середнім періодом напіввиведk= 7;ння (Т_1/2) приблизно 1,43 години, 11,48 год = 80;ни і 9,90 години відповідно. Лінійн= 10;сть/не лінійність.

Фармакокін&= #1077;тика сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсарта = 85;у була приблизно лінійною у всьому діап = 72;зоні доз лікарсь = 82;ого засобу Корсавал – від 50 мг до 200 мг.<= o:p>

Фармакокін = 77;тика в окремих групах хворих.

Пацієнт = 80; літнього віку. Експозиція LBQ657 і валсартану = 91; пацієнтів в= 10;ком від 65 років вища на 42 % і 30 % відповідно, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Порушен = 85;я функції нирок. Спостер&#= 1110;галася кореляція між функціє= 02; нирок і системним впливом LBQ657 у пацієнтів з легкою або тяжкою формою порушення функції нир = 86;к. Вплив LBQ657 у пацієнтів і = 79; середньою (30 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 60 мл/хв/1,73 = 084;²) і тяжкою формою порушення (15 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 30 мл/хв/1,73 = 084;²) був у 1,4 і 2,2 раз= 072; вищим порівняно з таким у пацієнтів з = 083;егкою формою порушення функції нирок (60 мл/хв/= 1,73 м² ≤ рШКФ < 90 мл/хв/1,73 м²); це найбільша група пацієнтів, я= 082;і брали участ= 00; у дослідженнo= 0; PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаковим у = 087;ацієнтів із середньо= 02; і тяжкою формами пор = 91;шення функції нирок порів = 85;яно з пацієнтам = 80; з легкою формою. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів, я= 082;і знаходятьсn= 3; на гемодіалізo= 0;, не проводил = 80;ся. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв’яз = 91;ються з білками плазми кров= 10;, отже їх виведення під час гемодіалізm= 1; є малоймовірl= 5;им.

Порушен = 85;я функції печінки. У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки легкого та с= 077;реднього ступеня тяжкості експозиція = 89;акубітрилу збільшувалk= 2;ся в 1,5 і 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 і 1,9 раза і валсартану R= 11; в 1,2 і 2,1 раза відповідно, = 087;орівняно з такою у здорових добровольцo= 0;в. Однак у паці= 108;нтів із порушеннямl= 0; функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості вплив вільн = 80;х концентрацo= 0;й LBQ657 збільшивсn= 3; в 1,47 і 3,08 раза відповідно, = 072; вплив вільних концентрацo= 0;й валсартану збільшився = 74; 1,09 і 2,20 раза відп= овідно порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Сакубі= ;трил/валсар= 090;ан не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів = 110;з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого сту = 87;еня, біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

Вплив статі. Фармакокінk= 7;тика (сакубітрил, LB= Q657 і валсартан) була однаковою у чоловіків і жінок.

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

По= 082;азання.

Лікування хронічної серцевої недостатноl= 9;ті у дорослих пацієнтів з= 10; зниженою фр = 72;кцією викиду лівого шлуночка.=

<= /span>

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

·      Підвищена ч= утливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин лікарськогl= 6; засобу.

·      Одночасне застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и АПФ (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Лікарський засіб можна приймати, якщо з моменту відміни інг= 10;бітора АПФ минуло н= 077; менше 36 годин.=

·      Наявність в анамнезі ангіоневроm= 0;ичного набряку при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; АПФ або БРА (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Спадковий або ідіопатичнl= 0;й ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Одночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що містять аліскірен, пацієнтам і = 79; цукровим діабетом аб = 86; пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок (рШКФ <60&nb= sp;мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Порушення функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз і холестаз (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

·      Другий і третій триместр вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

=

Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

С = 91;місне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

І = 85;гібітори АПФ. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Корсавал з інгібітораl= 4;и АПФ протипоказk= 2;не, оскільки одночасне інгібуваннn= 3; неприлізинm= 1; (NEP) і АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку. Терапію Кор = 89;авалом необхідно починати не раніше ніж через 36 годи= 085; після прийому останньої дози інгібі = 90;ора АПФ. Терапія&nb= sp;інгібіторо&#= 1084; АПФ повинна починатися не раніше ні= 078; через 36 годин після застосуванl= 5;я останньої дози Корсав = 72;лу (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» і «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Аліс&= #1082;ірен. Одночасне з= астосуваннn= 3; Корсавалу з = 083;ікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказk= 2;не пацієнтам і = 79; цукровим діабетом і пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Комбінація = ;Корсавалу і прямих інгібіторіk= 4; реніну, таки= 093; як аліскіре = 85;, не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Комбінація = 50;орсавалу та аліскірену потенційно пов’язана з більш висок = 86;ю частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія і знижена функція нирок, включ= 072;ючи гостру ниркову недостатніl= 9;ть (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

Сумісне застосуванl= 5;я небажане.=

Корсавал містить валсартан, т= 086;му даний лікарський засіб не можна засто = 89;овувати з іншими лікарськимl= 0; засобами, що містять БРА (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Сумісне застосуванl= 5;я вимагає запобіжних заходів.

Субс&= #1090;рати OATP1B1 і OATP1B3, (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини &#= 1044;ані in vitro вказують на те, що сакубітрил інгібує тра = 85;спортери OATP1B1 і OATP1B3. Як насл&#= 1110;док, Корсавал може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне з = 72;стосування лікарськогl= 6; засобу Корсавал збільшувалl= 6; С_max аторвастатl= 0;ну і його метаболітіk= 4; у 2 рази, а площу під фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC) – в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Корсавалу з= 10; статинами. Інгіб= 110;тори фосфо&#= 1076;іестерази 5, включаючи силденафіл. У пацієнтів з вираженим підвищенняl= 4; артеріальнl= 6;го тиску (АТ), які отримують л= 10;карський засіб Корса = 74;ал (до досягнення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї), одноразове застосуванl= 5;я силденафілm= 1; посилювало антигіпертk= 7;нзивну дію порівня = 85;о зі застосуванl= 5;ям Корсавалу я = 82; монотерапіo= 1;. З цієї причини пацієнтам, які отримують К = 86;рсавал, застосовувk= 2;ти силденафіл або інший інгібітор фосфодіестk= 7;рази 5-го типу слід з обережніс = 90;ю.

Калі&= #1081;. Одночасне застосуванl= 5;я калійзберіk= 5;аючих діуретиків (триамтерен = 91;, амілориду), антагоністo= 0;в мінералокоl= 8;тикоїдів (наприклад, спіронолакm= 0;ону, еплеренону), калієвих добавок або калійвміснl= 0;х замінників кухонної солі, інших п&#= 1088;епаратів (наприклад, гепарину) може призвести д = 86; підвищення рівня калію = 074; сироватці і рівня сироватковl= 6;го креатиніну. = 059; пацієнтів, які отримують К = 86;рсавал одночасно з цими лікарс= 00;кими засобами, рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и вміст калію = 074; сироватці крові (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Нест&= #1077;роїдні протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигk= 7;нази-2 (ЦОГ-2). У пацієнтів літнього віку, пацієнтів з гіповолеміn= 8;ю (включаючи тих, хто отримує діуретики) або пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок одноч = 72;сне застосуванl= 5;я Корсавалу і = 053;ПЗП підвищує ризик поруш = 77;ння функції нирок. У пац= 10;єнтів, які отримують К = 86;рсавал одночасно з = 053;ПЗП, рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Препарати літію. По&#= 1074;ідомлялося про оборотн = 77; підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; літію в сироватці і токсичністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і літію та інг= 110;біторів АПФ або антагоністo= 0;в рецепторів ангіотензиl= 5;у II. Можливість лікарської взаємодії між Корсава = 83;ом і препаратамl= 0; літію не вивчалась. Отже, комбін= 072;ція цих препаратів не рекомендуєm= 0;ься. При необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я такої комбі = 85;ації потрібен ретельний моніторинг = 88;івня літію в сироватці. У разі застосуванl= 5;я діуретиків ризик токсичної дії літію мо= 078;е зростати. Фуросемід. Одночасне застосуванl= 5;я Корсавалу і фуросеміду не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику Корсавалу, але скорочу= 08; C_max і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об’є= 084; сечі істотн = 86; не змінюєть = 89;я, виділення натрію зі сечею скорочувалl= 6;сь протягом 4 і 24 годин після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я. Середня доб = 86;ва доза фуросеміду не змінюваласn= 0; порівняно з вихідною дозою до кінця дослідженнn= 3; PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримували саку= бітрил/валс = 72;ртан.

Нітрати, наприклад нітрогліцеl= 8;ин. Ліка= рської взаємодії між Корсава = 83;ом і нітрогліцеl= 8;ином, що вводитьс= 03; внутрішньоk= 4;енно для зниженн= 03; артеріальн&= #1086;го тиску, не відзначено. = 059; разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я нітрогліцеl= 8;ину та Корсавал = 91; частота серцевих скорочень супроводжуk= 4;алась різницею в 5 ударів на хвилину пор= 10;вняно із застосуванl= 5;ям тільки нітрогліцеl= 8;ину як монотерапіo= 1;. Аналогічниl= 1; вплив на час= 090;оту серцевих скорочень спостерігаk= 4;ся, коли = 89;акубітрил/в&= #1072;лсартан прий= мали зі сублінгвалn= 0;ними, пероральниl= 4;и або трансде = 88;мальними нітратами. В цілому коригуваннn= 3; дози не потрібне.

Транспорте&= #1088;и ОATP і MRP2. Акти= вний метаболіт сакубітрилm= 1; (LBQ657) і валсарта&#= 1085; є субстратамl= 0; OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне застосуванl= 5;я = 89;акубітрилу/&= #1074;алсартану з інгібітораl= 4;и OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, і&#= 1079; рифампіцинl= 6;м, циклоспориl= 5;ом), OAT1 (наприклад, = 10;з тенофовіроl= 4;, цидофовіроl= 4;) або MRP2 (наприклад, і&#= 1079; ритонавіроl= 4;) може призвести д = 86; підвищення системної е = 82;спозиції LBQ657 або валсартану. Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; на початку і в момент зав= 077;ршення сумісного застосуванl= 5;я Корсавалу і вказаних лі = 82;арських засобів.

Метформін. Одночасне застосуванl= 5;я = 89;акубітрилу/&= #1074;алсартану і метформіну призвело до зниження C_max і AUC метформіну на 23 %. Клінічна значущість цих даних невідома. То= 084;у до початку лікування К = 86;рсавалом у пацієнтів, &#= 1103;кі приймають метформін, необхідно оцінити їх клінічний стан.

Н = 77;значні взаємодії.=

Клінічно значущі лікарські взаємодії н = 77; були відзначені під час застосуванl= 5;я сакубі= ;трилу/валса= 088;тану та дигоксину, варфарину, гідрохлортo= 0;азиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолm= 1; або комбіна = 94;ії левоноргесm= 0;релу/етиніл&#= 1077;страдіолу. Взаєм= одії CYP₄₅₀. Дослідженн&= #1103; метаболізмm= 1; in vitro вказують на те, що ймовірністn= 0; лікарських = 74;заємодій, опосередкоk= 4;аних ізоферментk= 2;ми цитохрому CYP₄₅₀₌, дуже низька, оскільки метаболізм сакубітрил&= #1091;/валсартанm= 1; через ензими CYP₄₅₀ обмежений. К= 086;рсавал не активує і не інгібує ензими CYP₄₅₀.

=

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Подвійн = 72; блокада РАА = 57;.

Комбінація&= nbsp;Корсавалу з інгібітораl= 4;и АПФ протипоказk= 2;на через підви = 97;ений ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Корсавал не можна приймати, поки з моменту останнього прийому доз = 80; інгібітора АПФ не пройд= 077; 36 годин. Після= припинення терапії Кор = 89;авалом прийом інгібіторіk= 4; АПФ не розпо= 095;инати раніше ніж через 36 годин після прийому ост = 72;нньої дози Корсав = 72;лу (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Не рекомендуєm= 0;ься одночасно застосовувk= 2;ти сакубі= ;трил/валсар= 090;ан з прямими інгібітораl= 4;и реніну, зокрема з аліскіреноl= 4; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Комбінація = 50;орсавалу з лікарськимl= 0; засобами, що містять аліскірен, протипоказk= 2;на пацієнтам і = 79; цукровим діабетом аб = 86; з порушення = 84;и функції нирок (рШКФ < = ;60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Корсавал містить валсартан, т= 086;му даний лікарський засіб не можна засто = 89;овувати з іншими лік= 072;рськими засобами, що містять БРА (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпотен = 79;ія.

Лікування не слід почи= 085;ати, якщо САТ не становить ≥100 мм рт. ст. Пацієнти із САТ < 100 мм рт. ст. не досліджуваl= 3;ись (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Повідомлялl= 6;сь про випадки симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; пацієнтів, які отримували сакубітрил/= валсартан під час клінічних досліджень (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»), особливо у пацієнтів віком ≥65 рок= 110;в, пацієнтів і = 79; хворобою нирок і пацієнтів з низьким САТ (&l= t;112 мм рт. ст.). На п= ;очатковій стадії терапії або під час титр= 091;вання дози Корсав = 72;лу артеріальнl= 0;й тиск потріб = 85;о контролюваm= 0;и в плановому порядку. У ра&#= 1079;і гіпотензії рекомендуєm= 0;ься тимчасово зменшити дозу або припинити терапію Кор = 89;авалом (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Слід враховуватl= 0; необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; дози діуретиків, супутніх антигіпертk= 7;нзивних засобів, а також врахо = 74;увати інші причин = 80; гіпотензії (наприклад, гіповолеміn= 2;). Імовірністn= 0; виникнення вираженого зниження ар = 90;еріального тиску зазвичай вища у пацієнтів з наявністю гіповолеміo= 1;, яка може бути викликана одночасним застосуванl= 5;ям діуретичниm= 3; засобів, дотриманняl= 4; низькосольl= 6;вої дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або зменшений об’єм циркулюючоo= 1; крові (ОЦК) слід відкор = 80;гувати до початку терапії Кор = 89;авалом за умови, що це не призведе до ризику надл = 80;шку ОЦК.

Порушен = 85;я функції нирок.

Обстеження пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю завжди повинно включати оцінку функ = 94;ії нирок. Пацієнти з порушеннямl= 0; функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мірою схильні до розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Існує дуже обмежений клінічний досвід застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам із порушеннямl= 0; функції нирок тяжкого сту = 87;еня (рШКФ <30 мл/хв/1,73 = 84;²), які мають високий ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Досвід заст= ;осування сакубі= ;трилу/валса= 088;тану пацієнтам і= з порушеннямl= 0; функції нирок у термінальнo= 0;й стадії хвор = 86;би нирок відсутній, т= 086;му застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу таки = 84; пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Порушен = 85;я функції нирок.

Застосуван&= #1085;я даного лікарськогl= 6; засобу, як і будь-якого іншого ліка = 88;ського засобу, що діє на РААС, може призвести д = 86; порушення функції нирок. Ризик підвищуєтьl= 9;я при дегідра = 90;ації або одночас = 85;ому застосуванl= 5;і НПЗП (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У разі клінічно значимого п = 86;рушення функції нирок необх= 10;дно розглянути питання про = 079;меншення дози лікарс= 00;кого засобу Корсавал.

Гіперка = 83;іємія.

Лікування не слід починати, як= 097;о рівень сироватковl= 6;го калію >5,4 ммоль/л. Терапія сакубітрил&= #1086;м/валсартаl= 5;ом збільшує ризик розвитку гіперкалієl= 4;ії, при цьому також може виникнути г= 10;покаліємія (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и рівень сиро = 74;аткового калію, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, цукровий діабет або гіпоальдосm= 0;еронізм, або дієта з високим вмістом калію, а також прийо = 84; антагоністo= 0;в мінералокоl= 8;тикоїдів (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). У разі розвитку клінічно значущої гіперкалієl= 4;ії рекомендуєm= 0;ься корекція дози супутніх лі = 82;арських засобів або тимчасове зниження дози, або припинення терапії. Рекомендуєm= 0;ься припинення терапії, якщ= 086; рівень сироватковl= 6;го калію >5,4 ммоль/л.

Ангіоне = 74;ротичний набряк.

На= тлі застосуванl= 5;я сакубі= ;трилу/валса= 088;тану ві= дзначалися випадки розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку. При виникненні ангіоневроm= 0;ичного набряку Кор = 89;авал слід негайн = 86; відмінити і призначити належне лікування т = 72; спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; до повного і стійкого зникнення всіх симпто = 84;ів. Лікарський засіб не слі= 076; застосовувk= 2;ти повторно. У в&#= 1080;падках підтверджеl= 5;ого ангіоневроm= 0;ичного набряку, яки= 081; поширювавсn= 3; тільки на об= 083;иччя і губи, цей стан зазвичай минав сам по собі, хоча за&#= 1089;тосування антигістамo= 0;нних засобів сприяло пол = 77;гшенню симптомів.=

Анг= ;іоневротич = 85;ий набряк, що супроводжуn= 8;ться набряком гортані, мож= 077; призвести д = 86; летального наслідку. У тих випадка = 93;, коли набряк поширюєтьсn= 3; на язик, голосові складки або гортань, що може призвести д = 86; обструкції дихальних шляхів, необхідно негайно поч = 72;ти належне лікування, наприклад в = 74;едення розчину адреналіну 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), та/або забезпечитl= 0; прохідністn= 0; дихальних шляхів.

Пацієнти, які мали в анамнезі ангіоневроm= 0;ичний набряк, не досліджуваl= 3;ися. З огляду на те, що вони мають високий ризик розвитку ан = 75;іоневротич&#= 1085;ого набряку, рекомендуєm= 0;ься призначати = 50;орсавал цій категорії пацієнтів з великою обережністn= 2;. Корсавал п&#= 1088;отипоказан= ий пацієнтам, в анамнезі як = 80;х є ангіоневроm= 0;ичний набряк на тл= 110; застосуванl= 5;я інгібітора АПФ чи БРА або спадковий ч = 80; ідіопатичнl= 0;й ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

Пацієнти негроїдної раси більшо= 02; мірою схиль = 85;і до розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнт = 80; зі стенозом ниркової артерії.

Ко= рсавал може викликати підвищення концентрацo= 0;ї сечовини і креатиніну = 74; сироватці крові у паці= 108;нтів з однобічни = 84; або двобічним стенозом ниркових артерій. Пацієнтам з= 10; стенозом ниркової артерії ліка&= #1088;ський засіб слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;, регулярно контролюючl= 0; функцію нирок.

Пацієнт = 80; з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю функціоналn= 0;ного класу IV за NYHA Необ&= #1093;ідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосуванl= 5;і Корсавалу пацієнтам і = 79; хронічною серцевою недостатніl= 9;тю функціоналn= 0;ного класу IV за NYHA, оскільки дані про клі= 085;ічне застосуванl= 5;я цій категорії пацієнтів обмежені.

Натрійу = 88;етичний пептид В-тип= 091; (BNP).=

BNP не є належним біомаркероl= 4; серцевої недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які отримували = 50;орсавал, оскільки ві = 85; являє собою субстрат неприлізинm= 1; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Пацієнт = 80; з печінково= 02; недостатніl= 9;тю.

Досвід клінічного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам із порушеннямl= 0; функції печінки помірного с = 90;упеня тяжкості (клас В за Чайлдом-П’ю) або зі значеннями аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи/аланінам= інотрансфеl= 8;ази (АСТ/АЛТ), що перевищуютn= 0; верхню межу норми у два рази, обмежений. Пацієнти цієї катего = 88;ії більш чутливі до дії лікарсь = 82;ого засобу, і ступінь безпеки для них не встановленl= 0;й. Як наслідок, необхідно з обережністn= 2; призначати = 83;ікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи &= laquo;Фармакокін= ;етика» і «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Кор&= #1089;авал протипоказk= 2;ний пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого ступеня (кла= 089; С за Чайлдом-&#= 1055;’ю), біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні = 89;ть.

Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти Корсавал пі = 76; час першого триместру вагітності. = 051;ікарський засіб протипоказk= 2;ний до застосуванl= 5;я під час друг= 086;го і третього триместрів вагітності (= 076;ив. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Валс&= #1072;ртан. Епідеміоло&= #1075;ічні свідчення щодо ризику = 090;ератогенно&= #1089;ті внаслідок впливу інгібіторіk= 4; АПФ під час першого триместру вагітності не є остаточнимl= 0;, однак не можна виключати деякого підвищення такого ризику. Незважаючи на відсутні = 89;ть контрольовk= 2;них епідеміолоk= 5;ічних даних щодо тератогеннl= 6;сті, пов’язаної = 79; БРА, схожі ризики можуть існувати у разі застос = 91;вання цього класу лікарських засобів. Крі= 084; випадків, коли необхідно продовжуваm= 0;и терапію БРА, пацієнток, які плануют= 00; вагітність, необхідно перевести н = 72; альтернатиk= 4;ні антигіпертk= 7;нзивні препарати, які мають перевірениl= 1; профіль безпеки для застосуванl= 5;я під час вагітності. Лікування препаратамl= 0; БРА слід припинити відразу після настання вагітності = 10;, якщо необхі = 76;но, призначити альтернатиk= 4;ну терапію. Від= 086;мо, що терапія БРА під час другого і тр= 077;тього триместру провокує фетотоксичl= 5;ість (зниження функції нирок, олігогідраl= 4;ніон, уповільненl= 5;я окостеніннn= 3; черепа) і нео&#= 1085;атальну токсичністn= 0; (ниркова недостатніl= 9;ть, гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія).

Якщо лікарс= ькі засоби БРА застосовувk= 2;ли з другого триместру в = 72;гітності, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ультразвукl= 6;ве обстеження нирок і стан= 091; кісток черепа. Новонароджk= 7;них, матері яких приймали БР = 40;, необхідно ретельно контролюваm= 0;и щодо розвитку гіпотензії (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Саку&= #1073;ітрил. Дані про застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; вагітним жінкам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Корс&= #1072;вал. Дані про застосуванl= 5;я Корсавалу вагітним жінкам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах = 079;і застосуванl= 5;ям сакубі= ;трилу/валса= 088;тану виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Періо= д годування груддю.

Невідомо, чи виділяєтьсn= 3; Корсавал у грудне молоко. Компоненти = 83;ікарського засобу – сак= 091;бітрил і валсартан = 211; виділялися = 91; молоко у лактуючих щурів. З огляду на потенційниl= 1; ризик розвитку побічних реакцій у дітей, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні, не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб під ча= 089; годування груддю.

Фертиль = 85;ість

Дані про вплив Корса = 74;алу на репродуктиk= 4;ну функцію людини відсутні. Пі= 076; час досліджень = 83;ікарського засобу на самцях і самках щурі = 74; були виявлені по = 88;ушення репродуктиk= 4;ної функції.=

=

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

У зв’язку з можливим виникненняl= 4; запаморочеl= 5;ня або підвищеної стомлюваноl= 9;ті слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

=

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікарський засіб призначениl= 1; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я. Час прийому = 083;ікарського засобу Корс = 72;вал не залежить від часу вжи= 074;ання їжі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Таблетки слід проковтнутl= 0; цілими і запити стаканом води.

Д = 86;зування.

Рекомендов&= #1072;на початкова доза – по 1 таблетці 100 мг= 2 рази на добу, за винятком = 089;итуацій, описаних нижче. Дозу потрібно зб= 10;льшити вдвічі чере = 79; 2–4 тижні прийому таким чином, щоб доза становила одну таблетку 200 мг= 2 рази на добу за умови доброї переносимоl= 9;ті пацієнтом.=

Якщо у пацієнтів розвиваєтьl= 9;я непереносиl= 4;ість (САТ ≤ 95 мм рт. ст., симптоматиm= 5;на гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія, порушення функції нирок), рекомендуєm= 0;ься скорегуватl= 0; комбінованm= 1; терапію, тимчасово знизити доз = 91; або припини = 90;и терапію Кор = 89;авалом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інформація про лікування пацієнтів, які не приймають інгібітори АПФ або БРА, або приймаю = 90;ь їх у низьких дозах, обмежена. Тому для такої катег = 86;рії пацієнтів рекомендовk= 2;на початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу з повіл= 100;ним підвищенняl= 4; дози (подвоєння добової доз = 80; 1 раз на 3–4 тижні).

Не рекомендуєm= 0;ься починати лікування п = 72;цієнтам із рівнем сироватковl= 6;го калію >5,4 ммоl= 3;ь/л або із САТ <100 мм рт. ст. (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Початкова доза 50 мг 2 разl= 0; на добу рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів і = 79; САТ ≥10&#= 8209;110 <= /span>мм<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'> <= /span>рт.= <= /span>ст. Ко= ;рсавал не слід застосовувk= 2;ти з інгібітороl= 4; АПФ або БРА. З<= /span> <= /span>огля&= #1076;у на потенційниl= 1; ризик розвитку ан = 75;іоневротич&#= 1085;ого набряку при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і з інгібітороl= 4; АПФ лікарсь = 82;ий засіб не застосовувk= 2;ти, якщо з моменту відміни інг= 10;бітора АПФ не минул= 086; як мінімум 36 годин.

Валсартан у вигляді комплексноo= 1; солі, що міститься в = 083;ікарському засобі Корс = 72;вал, має більш високу біодоступнo= 0;сть порівняно з валсартаноl= 4;, що міститьс= 03; в інших таблетованl= 0;х засобах (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Якщо пацієнт пропустив прийом ліка = 88;ського засобу, йому слід прийняти наступну дозу у призн= 072;чений час.

Дl= 6;зування для окремих груп пацієнтів.=

Пацієнт = 80; літнього віку.

Дозування визначають = 79; урахуванняl= 4; функції нир = 86;к у пацієнтів літнього віку. i= 5;ацієнти з l= 7;орушеннями функції нирок.

Для пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок легко = 75;о ступеня (рШК= 060; 60–90 мл/хв/1,73 м²) коригувати дозу не потрібно. Початкова доза 50 мг 2 разl= 0; на добу рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; помірними порушеннямl= 0; функції нирок (рШКФ 30–= 60 мл/хв/1,73 м²). Зважаючи на обмежений клінічний досвід заст = 86;сування лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам із тяжкими п= 086;рушеннями функції нирок (рШКФ <30 &#= 1084;л/хв/1,73 м²) (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»), сакубі= ;трил/валсар= 090;ан рекомендує&= #1090;ься призначати = 79; обережністn= 2; в початкові = 81; дозі 50 мг 2 разl= 0; на добу. Досвід застосуванl= 5;я Корсавалу пацієнтам і = 79; термінальнl= 6;ю стадією хвороби нирок відсутній, тому прийом = 083;ікарського засобу таки = 84; пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Паці&= #1108;нти з порушення = 84;и функції печінки.

Для пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) коригуваннn= 3; дози лікарс= 00;кого засобу не потрібне. Клінічний досвід застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам із помірним = 80; порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) або з показникамl= 0; АСТ/АЛТ, у 2 ра&= #1079;и вищими верхньої межі норми, обмежений. Л= 110;карський засіб слід з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти цій категорії пацієнтів. Р= 077;комендован&= #1072; початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»). Корсавал пр= ;отипоказан = 80;й при тяжкій печінковій недостатноl= 9;ті, біліарному цирозі печінки або холестазі (к= 083;ас С за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Корсавалу дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсут = 85;і.

=

Передозува&= #1085;ня.

Дани= х щодо передозуваl= 5;ня даного лікарськогl= 6; засобу у людини недостатньl= 6;. Одноразове&= nbsp;застосуван= ня лікарськогl= 6; засобу в доз= 110; 1200 мг і багаторазоk= 4;е в дозі 900 мг здоровими добровольцn= 3;ми добре переносилоl= 9;ь.

Симп&= #1090;оми. Найб= ільш імовірним симптомом передозуваl= 5;ня є виражене зниження артеріальнl= 6;го тиску, обумовлене антигіпертk= 7;нзивною дією діючих речовин. Лікування. Рекомендоk= 4;ане симптоматиm= 5;не лікування. І= 084;овірність виведення лікарськогl= 6; засобу у процесі гемодіалізm= 1; дуже мала з огляд= 091; на високе зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров= 10;.

=

Побічні реакції.

Під час заст= ;осування лікарськогl= 6; засобу Корсавал за = 92;іксовано такі побічн= 10; реакції, як гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія і порушення функції нирок (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Були повідо = 84;лення, що у пацієнтів, які приймал = 80; сакубітрил/= валсартан, виникав ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. «Опис окремих небажаних явищ»). Безпе&#= 1082;а застосув&= #1072;ння сакубі= ;трилу/валса= 088;тану пацієнтам і= з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю оцінюваласn= 0; у базовому дослідженнo= 0; III фази PARADIGM-HF, у яко= му пацієнти отримували сакубітрил/= валсартан 2 рази на доб = 91; по 200 мг (n=3D4203) або е&= #1085;алаприл по 10 мг (n=3D4229). Пацієнти, рандомізовk= 2;ні в групу застосуванl= 5;я сакубі= ;трилу/валса= 088;тану, отримували = 83;ікування протягом 24 мі&= #1089;яців; 3271 пацієнт отримував терапію більше одного року.

У процесі дослідженнn= 3; PARADIGM-HF пацієнтам, які раніше отримували інгібітори АПФ та/або БРА, признач= 072;ли еналаприл і сакубітрил/= валсартан (середня тривалість застосуванl= 5;я препаратів 15 і 29 днів відповідно) перед рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим періодом. Пі= 076; час періоду введення еналаприлу 1102 пацієнти (10,5 %) були остато = 95;но виключені з дослідженнn= 3;: 5,6 % – через наявність небажаних реакцій, які найчастіше були предст = 72;влені нирковою дисфункцієn= 2; (1,7 %), гіперкалієl= 4;ією (1,7 %) та гіпотензієn= 2; (1,4 %). Під час періоду введення сакубітрил&= #1091;/валсартанm= 1; 10,4 % пацієнті= 074; були остато = 95;но виключені з дослідженнn= 3;: 5,9 % – через побічні реакції, які найчастіше були представлеl= 5;і нирковою дисфункцієn= 2; (1,8 %), гіпотензієn= 2; (1,7 %) і гіперкалієl= 4;ією (1,3 %). З урахува= ;нням випадків припинення терапії під час початковогl= 6; періоду частота неб = 72;жаних реакцій, представлеl= 5;а в наведеній = 085;ижче таблиці 2, може бути нижче показників, очікуваних = 91; клінічній практиці.=

Че= 088;ез побічні реакції під час подвійного = 89;ліпого періоду дослідженнn= 3; PARADIGM-HF терапія бу= ;ла перервана у 450 пацієнтів, які отримували сакубітрил/= валсартан (10,7 %), і у 516 пацієнтів, які отримували еналаприл (12,2 = %).

Не= 073;ажані явища класифікуюm= 0;ься за системам = 80; органів і за частотою виникнення (= 091; порядку зменшення частоти): дуже часто (≥1/= 10); часто (≥1/100 – <1/10); н= ;ечасто (≥ 1/1000 – <1/100); рідко (≥1/10000 – <1/1000); дуже рідко (<1/10000). У кожній груп= 10; побічні реа = 82;ції розподіленo= 0; за частотою виникнення = 91; порядку зменшення ї = 93; серйозностo= 0;.

Таблиця 2

Пе= 088;елік побічних реакцій<= /p>

Система органів

Побічні реакції

Категорія частоти

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Анемія

Часто

З боку імунної системи

Гіперчутли= ;вість

Нечасто

З боку обміну речовин та харчування

Гіперкаліє= ;мія*

Дуже часто

Гіпокалієм= ;ія

Часто

Гіпоглікем= ;ія

Часто

З боку нервової системи

Запамороче= ;ння

Часто

Головний біль

Часто

Непритомні= ;сть (синкопе)

Часто

Постуральн= ;е запамороче= 085;ня

Нечасто

З боку органів слуху та рівноваги

Вертиго

Часто

З боку судин

Гіпотензія= ;*

Дуже часто

Ортостатич= ;на гіпотензія

Часто

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Кашель

Часто

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діарея

Часто

Нудота

Часто

Гастрит

Часто

З боку шкіри і підшкірних тканин

Свербіж

Нечасто

Висипання

Нечасто

Ангіоневро= ;тичний набряк*

Нечасто

З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Порушення функції нирок*

Дуже часто

Ниркова недостатні= 089;ть (у тому числі гостра ниркова недостатні= 089;ть)

Часто

Загальні розлади

Стомлювані= ;сть

Часто

Астенія

Часто

* Див. «Опис окремих небажаних явищ».

О = 87;ис окремих поб= 10;чних явищ.

А = 85;гіоневроти&#= 1095;ний набряк Повідомлял&= #1086;ся, що у пацієнтів, які приймал = 80; сакубітрил/= валсартан, розвивався ангіоневроm= 0;ичний набряк. У дос&#= 1083;ідженні PARADIGM-HF ангіоневр= отичний набряк розвинувся = 91; 0,5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сакубі= ;трил/валсар= 090;ан, порі= ;вняно з 0,2 % пацієнтів, які отримували еналаприл. Більш висок= ;а частота розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку спостерігаl= 3;ась у пацієнтів = 085;егроїдної раси, які отримували сакубітрил/= валсартан (2,4 %) та еналаприл (0,5 %) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Гіпер= каліємія і = сироватковl= 0;й калій. Під час дослідженнn= 3; PARADIGM-HF гіперкалієl= 4;ія і концентра = 94;ія сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммо= ;ль/л спостерігаl= 3;ись у 11,6 % та 19,7 % пацієнтів, які отримували сакубітрил/= валсартан, і в 14,0 % і 21,1 % пацієнті= ;в, які отримували еналаприл відповідно. Артер= 110;альний тиск. Під чаl= 9; дослідженнn= 3; PARADIGM-HF гіпотензія = 10; клінічно значимий ни = 79;ький систолічниl= 1; тиск крові (<90 мм рт. ст. і зниження ві = 76; вихідних показників на > 20 мм рт. ст.) було зафікс = 86;вано у 17,6 % та 4,76 % пацієнтів, я= 082;і отримували сакубітрил/= валсартан, і в 11,9 % та 2,67 % пацієнт= ;ів, які отримували еналаприл відповідно. Поруш&#= 1077;ння функції нирок. Під час PARADIGM-HF порушення ф = 91;нкції нирок розвивалосn= 0; у 10,1 % пацієнтів, які отримували сакубітрил/= валсартан, і у 11,5 % пацієнтів, які отримували еналаприл.=

Повідом = 83;ення про п= 10;дозрювані побічні реакції.

Повід&= #1086;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: htt= ps://aisf.dec.gov.ua.<= /span>

=

Термін придатностo= 0;. 2 рокl= 0;.

Умови зберігання. Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упак&= #1086;вка. П&#= 1086; 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній пачці або по 14 таблеток у блісте&#= 1088;і; по 2 блістери у картонній пачці.

Категор= 10;я відпуску. За рецептом.=

Виробни = 82;и.

Сі= 085;тон Чилі Лтда.

=

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Ель Кастаньйо № 145, Лампа, Сантьяго,0000, Чилі

Показники<= /o:p>	Сакуб= 10;трил/валсар&= #1090;ан N =3D 4187* n (%)=	Еналаl= 7;рил N =3D 4212* n (%)=	Відноm= 6;ення ризиків = (95 % Cl)=	Відноl= 9;не зниження ризику=	p-зна&= #1095;ення ***=
= Комбінован= ;а кінцева точка смерті через серце&#= 1074;о-судинну патологію та госпіталіз= 072;ції у зв’язку зі серцевою недостатні= 089;тю*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20 %<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>	0,0000002<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>

= Окремі компоненти первинної комбінован= 086;ї кінцевої точки
= Смерть через серцево-суд&#= 1080;нну патологію**<= /span>	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20 %<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>	0,00004

= Перша госпіталіз= 072;ція через серцеву нед&#= 1086;статність=	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21 %<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-la= nguage: UK'>	0,00004

= Вторинні кінцеві точки
Загал= ;ьна смертність	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005=	16 %	0,0005

Система органів	Побічні реакції	Категорія частоти
З боку крові та лімфатично= 111; системи	Анемія	Часто
З боку імунної системи	Гіперчутли= ;вість	Нечасто
З боку обміну речовин та харчування	Гіперкаліє= ;мія*	Дуже часто
Гіпокалієм= ;ія	Часто
Гіпоглікем= ;ія	Часто
З боку нервової системи	Запамороче= ;ння	Часто
Головний біль	Часто
Непритомні= ;сть (синкопе)	Часто
Постуральн= ;е запамороче= 085;ня	Нечасто
З боку органів слуху та рівноваги	Вертиго	Часто
З боку судин	Гіпотензія= ;*	Дуже часто
Ортостатич= ;на гіпотензія	Часто
З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я	Кашель	Часто
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Діарея	Часто
Нудота	Часто
Гастрит	Часто
З боку шкіри і підшкірних тканин	Свербіж	Нечасто
	Висипання	Нечасто
Ангіоневро= ;тичний набряк*	Нечасто
З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів	Порушення функції нирок*	Дуже часто
Ниркова недостатні= 089;ть (у тому числі гостра ниркова недостатні= 089;ть)	Часто
Загальні розлади	Стомлювані= ;сть	Часто
Астенія	Часто