MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DD5021.89C84810" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

АПІКСАБАН ГЕДЕОН РІХТЕР

(APIXABAN GEDEON RICHTER)<= /o:p>

 

С&= #1082;лад:

діюча речовина: апікса&#= 1073;ан;=

1 m= 0;аблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить апіксабану 5 &#= 1084;г;

допоміжні речовини: целюло&#= 1079;а мікрокристk= 2;лічна, тип 102 (Е 460); лактоза; нат= 088;ію кроскармелl= 6;за; натрію лаурилсульm= 2;ат; магнію стеарат (Е 470b);

пліk= 4;кова оболонка: Opadry® Pink II 32К240067 [&#= 1075;іпромелоза 15 мПа∙с (Е 464), лактози моногідрат, = 090;итану діоксид (Е 171), триацетин, заліза окси = 76; червоний (Е 172)].

 

Лікарсь= ка форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

i= 4;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: = овальні двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою рожевого кольору, з гравіруванl= 5;ям “L1” на одній с= тороні; довжина приблизно 10 мм, ширина приблизно 5 мм.

 

Ф&= #1072;рмакотерап= ;евтична група. А= нтитромботl= 0;чні засоби. Прям= 110; інгібітори фактора Ха. Апіксабан. Код АТХ B01 AF02.

&nb= sp;

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;

Фармакодин&= #1072;міка

Механіk= 9;м дії

Апік&= #1089;абан є потужним оборотним прямим та ви= 089;окоселекти&= #1074;ним інгібітороl= 4; активної ділянки фактора Х= 072;, призначениl= 4; для пероральноk= 5;о прийому. Для антитромбоm= 0;ичної дії він не потребує ан = 90;итромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує в = 10;льний та зв’язани = 81; з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінk= 2;зи. Апіксабан н = 77; впливає безпосередl= 5;ьо на агрегаці = 02; тромбоцитіk= 4;, але опосередкоk= 4;ано пригнічує процес агрегації тромбоцитіk= 4;, індукованиl= 1; тромбіном. З= 072; рахунок при = 75;нічення фактора Х= 072; апіксабан перешкоджаn= 8; утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідженнn= 3; апіксабану на тваринах показали ефективнісm= 0;ь антитромбоm= 0;ичної дії препара = 90;у для профілактиl= 2;и артеріальнl= 6;го та венозног = 86; тромбозу пр = 80; застос= 091;ванні в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармако = 76;инамічні ефекти

Фарм&= #1072;кодинаміка апіксабану відображає = 81;ого механізм ді = 11; (пригніченн = 03; фактора Xa). В результаті пригніченнn= 3; фактора Х= 072; апіксабан збільшує значення таких показ = 85;иків згортання крові, як протромбінl= 6;вий час (ПЧ), міжнародне нормалізовk= 2;не від= ношення (МНВ) т= 072; активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (аЧТЧ). У дорослих зм = 10;ни, що спостерігаn= 2;ться у показника = 93; згортання крові при застосуванl= 5;і в терапевти = 95;них дозах, є незначними та надзвичайнl= 6; варіативниl= 4;и, і не рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати для оцінки фармакодинk= 2;мічних властивостk= 7;й апіксабану. Під час проведення аналізу утв = 86;рення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну — кількісний показник утворення тромбіну в плазмі кров = 10; людини.

Апік&= #1089;абан також виявляє активність щодо пригні = 95;ення фактора Х= 072;, що підтверджуn= 8;ться зниженням ферментатиk= 4;ної активності фактора Х= 072; за результатаl= 4;и оцінки із застосуванl= 5;ям різних комерційниm= 3; наборів для виявлення пригніченнn= 3; активності фактора Х= 072;, хоча конкретні результати для різних н= 072;борів відрізнялиl= 9;ь. Клі= нічні дослідженнn= 3; у дорослих проводилисn= 3; лише із застосуванl= 5;ям хромогенноk= 5;о аналізу Rotachrom® heparin. Активніст= 100; щодо пригніченнn= 3; фактора Ха пов’язана з концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі. Цей зв’язок має наближений до лінійног = 86; характер, максимальнk= 2; активність щодо пригніченнn= 3; фактора Ха спостерігаn= 8;ться під час досягнення пікових концентрацo= 0;й апіксабану = 91; плазмі. Зв’язок між концентрацo= 0;єю апіксабану = 74; плазмі крові й активністю щодо пригніченнn= 3; фактора Ха має приблизно лінійний ха = 88;актер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Рез= ультати досліджень апіксабану за участю педіатричнl= 0;х пацієнтів п = 86;казали, що лінійна залежність між концентрацo= 0;єю апіксабану = 90;а активністю щодо пригніченнn= 3; фактора Ха k= 4;ідповідає залежності, яка раніше відзначалаl= 9;я в досліджен = 85;ях із залученням дорослих пацієнтів. Ц= 077; підтверджуn= 8; задокументl= 6;ваний механізм ді = 11; апіксабану як селективноk= 5;о інгібітора = 92;актора Ха.

Табл&= #1080;ця 1 (див. нижче) демонструє прогнозоваl= 5;у рівноважну концентрацo= 0;ю та анти-Ха-активні = 89;ть для кожного показання у дорослих. У пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, яким застосовувk= 2;ли апіксабан для профілактиl= 2;и інсультів т = 72; системної емболії, відзна= 095;алося менш&= #1077; ніж 1,7-кратне коливання між піковим = 110; мінімальниl= 4; рівнями. У па&#= 1094;ієнтів, яким застосовувk= 2;ли апіксабан д = 83;я лікування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігаl= 3;ося менше ніж 2,2-кратне коливання м = 10;ж піковим і мінімальниl= 4; рівнями.

Та= 073;лиця 1

Пр= 086;гнозована рівноважна концентрацo= 0;я апіксабану та активність щодо пригніченнn= 3; фактора Х= 072;

= Дозування<= /span>

Апі&= #1082;сабан

Cmax (нг/мл)

Апі&= #1082;сабан

Cmin (нг/мл)

Максимальl= 5;а активність апіксабану щодо пригні&= #1095;ення фактора Xa (МО/мл)=

Мінімальнk= 2; активність апіксабану щодо пригні&= #1095;ення фактора Xa (МО/мл)=

Мед&#= 1110;ана [5-й, 95-й перцентиль]

П&= #1088;офілактика інсультів та системної емболії у пацієнm= 0;ів із неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсердь

2,5 мг 2 р. д.*=

123 [69, 221]

79 [34, 162]=

1,8 [1,0; 3.3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 мг 2 р. д.

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2.6 [1,4; 4.8]

1,5 [0,61; 3,4]

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілакти= 082;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА<= /i>

2,5 мг 2 р. д.<= /span>

67 [30, 153]=

32 [11, 90]<= /span>

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

5 мг 2 р. д.

132 [59, 302]

63 [22, 177]=

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

10 мг 2 р. д.

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалоl= 9;я з урахуванн = 03;м 2 із 3 критеріїв зменшення дози в дослідженнo= 0; ARISTOTLE.

2 р. д. &#= 8212; 2 рази на добу.

Хоча лікування апіксабаноl= 4; не потребує = 088;егулярного контролю концен= 090;рацій препарату у плазмі, у виняткових ситуаціях, коли інформація = 87;ро рівень апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передо = 79;ування та невідкладнl= 6;го оперативноk= 5;о втручання), можна використовm= 1;вати калібрувалn= 0;ний метод кількісногl= 6; визначення активності пригніченнn= 3; фактора Х= 072;.

Пед= іатрична популяція<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-ansi-language:UK'>

У дослідженнn= 3;х апіксабану за участю педіатричнl= 0;х пацієнтів для кількіс = 85;ого визначення активності пригніченнn= 3; фактора Ха використовm= 1;вався набір STA® Liquid Anti-Xa. Результати цих досліджень показали, що лінійна залежність між концентрацo= 0;єю апіксабану та активніс = 90;ю щодо пригніченнn= 3; фактора Ха k= 4;ідповідає раніше задокументl= 6;ваній залежності, = 103;ка раніше відзначалаl= 9;я в дослідженнn= 3;х із залученням дорослих пацієнтів. Ц= 077; підтверджуn= 8; задокументl= 6;ваний механізм ді = 11; апіксабану як селективноk= 5;о інгібітору = 92;актора Ха.

У дослідженнo= 0; CV185155 у пацієнтів з = 084;асою тіла від 9 до ≥= 35 кг середнє геометричнk= 7; значення мінімальноo= 1; і максимальнl= 6;ї  активностo= 0; пригніченнn= 3; фактора Ха (%CV) знаходилосn= 3; в діапазоні від 67,1 нг/мл (30,2) д = 86; 213 нг/мл (41,7), що відповідає середньому геометричнl= 6;му значенню Cminss та Cmaxss (%CV) що склало 71,3 нг/мl= 3; (61,3) та 230 нг/мл (39,5). Е = 82;спозиції, досягнуті в цих діапазонах = 72;ктивності щодо пригніченнn= 3; фактора Ха при режимі дозування для педіатр = 80;чних пацієнтів, були порівнянні = 79; показникамl= 0; експозиції = 91; дорослих, як= 110; отримували апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу.

У дослідженнo= 0; CV185362 у пацієнтів = 079; масою тіла від 6 до ≥ 35 кг середнє геометричнk= 7; значення мінімальноo= 1; і максимальнl= 6;ї  активностo= 0; пригніченнn= 3; фактора Ха (% CV) знаходилосn= 3; в діапазоні від 47,1 нг/мл (57,2) д = 86; 146 нг/мл (40,2), що відповідає середньому геометричнl= 6;му значенню Cminss та Cmaxss (% CV) що склало 50 нг/мл= (54,5) та 144 нг/мл (36,9). Ек = 89;позиції, досягнуті в цих діапазонах = 72;ктивності щодо пригніченнn= 3; фактора Ха l= 7;ри режимі дозування для педіатричнl= 0;х пацієнтів, були порівнянні = 79; показникамl= 0; експозиції = 91; дорослих, як= 110; отримували апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу.

Про= гнозовані значення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї та активності пригніченнn= 3; фактора Ха в дослідженнn= 3;х за участю педіатричнl= 0;х пацієнтів свідчать пр = 86; те, що в загальній популяції максимальнk= 7; та мінімаль = 85;е значення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї апіксабану та значення активності = 97;одо пригніченнn= 3; фактора Ха між прийомами препарату відрізнялиl= 9;я приблизно в 3 рази (мін. 2,65; макс. 3,22).

Клінічн = 72; ефективнісm= 0;ь та безпека=

Профілакти&= #1082;а інсультів т = 72; системної емболії у дорослих пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердьУ клінічній програмі (дослідженн = 03; ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан п = 86;рівняно з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою) було рандом = 10;зовано 23 799 дорослих п= ;ацієнтів, з яких 11 927 — у групи лікування апіксабаноl= 4;. Програму було розроблено таким чином, &#= 1097;об показати ефективнісm= 0;ь і безпеку застосуванl= 5;я апіксабану для профіла = 82;тики інсульту та системної емболії у пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь та одним чи д&#= 1077;кількома додатковимl= 0; факторами р = 80;зику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки;

• вік ≥ 75 рокі= ;в;

• артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;;

• цукровий діабет;

• симпт = 86;матична серцева недостатніl= 9;ть (клас ≥ II за класифікацo= 0;єю NYHA [Нью-Йоркськ= 072; кардіологіm= 5;на асоціація]).

Д= 086;слідження ARISTOTLE

У дослідженнo= 0; ARISTOTLE загалом було рандомізовk= 2;но 18 201 дорослих пацієнта; учасників розподілялl= 0; між групами подвійно сліпого лікування апіксабаноl= 4; по 5 мг 2 рази нk= 2; добу (або для деяких пацієнтів (4,7 %) 2,5 мг 2 рази на k= 6;обу, див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНВ у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 20 місяців.

Середнo= 0;й вік учасників становив 69,1 року, серед= ній бал за шкало= 102; оцінки ризику інсульту CHADS2&= nbsp;— 2,1. В анамнезі 18,9 % пацієнтів був інсульт = 072;бо транзиторнk= 2; ішемічна атака.

У цьому дослідженнo= 0; апіксабан продемонстl= 8;ував статистичнl= 6; значущу перевагу на = 76; варфарином за первинно = 02; кінцевою точкою — профілактиl= 2;а інсульту (геморагічн = 86;го або ішемічного) та системно = 11; емболії (див. таблицю 2).

Та= 073;лиця 2

Ефектиk= 4;ність у пацієнтів = 079; фібриляцієn= 2; передсердь, які брали участь у дослідженнo= 0; ARISTOTLE

Показн= 080;к

Апo= 0;ксабан

N =3D 9120

n (%/рік)

Ваl= 8;фарин

N =3D 9081

n (%/рік)

Віk= 6;ношення ризиків

(95 % ДІ [дов&#= 1110;рчий інтервал])

Знk= 2;чення р

Інсульт абl= 6; системна емболія

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Ішемічний чи неуточнени= 081; інсульт

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Геморагічн= ;ий інсульт

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Системна емболія

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

У пацієнтів, що були розподіленo= 0; у групу ліку= 074;ання варфарином, медіана час = 91;, протягом якого МНВ було в межах 2,= 0–3,0 при застосуванl= 5;і препарату у терапевтичl= 5;ому інтервалі, становила 66 %. =

Апіксаk= 3;ан продемонстl= 8;ував зниження ча = 89;тоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього = 95;асу терапевтичl= 5;ого вікна. Для найвищого к = 74;артилю відносно середнього значення ві = 76;ношення ризиків для апіксабану та варфарин = 91; сягало 0,73 (95 % ДІ 0,38, 1,40).

Основнo= 0; вторинні кінцеві точки (велик= 072; кровотеча т = 72; загальна смертність) = 074;ивчали за допомого = 02; попередньо обраної стр = 72;тегії ієрархічноo= 1; перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослі= 076;женні. За цими показникамl= 0; також було продемонстl= 8;овано статистичнl= 6; значущу перевагу (ди= 074;. таблицю 3). При більш ретельному контролі МН = 42; переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувалиl= 9;ь.

= Т&= #1072;блиця 3

Втор&= #1080;нні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь = 91; дослідженнo= 0; ARISTOTLE

 Показ = 85;ик

Апo= 0;ксабан

N =3D 908= 8

n (%/рік)

Ваl= 8;фарин

N =3D 905= 2

n (%/рік)

Віk= 6;ношення ризиків

(95 % ДІ)

Знk= 2;чення р

Кінцеві точки кровотечі

Великі кровотечі

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

<0,0001

Летальні кровотечі

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Внутрішньо= ;черепні кровотечі

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Великі кровотечі + КЗНК†= ;

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

<0,0001

Усі випадкl= 0;

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

<0,0001

Інші кінцеві точки

Загальна смертність

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Інфаркт міокарду

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

* Великі кровотечі, визначені згідно з кри= 090;еріями Міжнародноk= 5;о товариства = 79; вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно значущі невеликі кровотечі.=

Сумарнk= 2; частота припинення лікування через небаж = 72;ні реакції у дослідженнo= 0; ARISTOTLE становила 1= ,8 = % при застосуванl= 5;і апіксабану та 2,6 % при застосуванl= 5;і варфарину.

Резульm= 0;ати ефективносm= 0;і у попереднь = 86; обраних підгрупах (з= 086;крема у підгрупах за такими показникамl= 0;, як бал за шкалою CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функці = 11; нирок, наявн= 110;сть у анамнезі інсульту, транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки та діабету) узгоджувалl= 0;ся з первинним = 80; результатаl= 4;и ефективносm= 0;і для загальної популяції дослідженнn= 3;.

Частотk= 2; виникнення великих шлунково-ки = 96;кових кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, ниж= 085;іх відділів шлунково-ки = 96;кового тракту та кр= 086;вотечі з прямої кишки) становила 0,76 % на рік при застосуванl= 5;і апіксабану та 0,86 % на рік пр&#= 1080; застосуванl= 5;і варфарину.

Показнl= 0;ки частоти великих кровотеч у попередньо обраних підгрупах (зокрема у підгрупах з = 72; такими показникамl= 0;, як бал за шкалою CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функці = 11; нирок, наявн= 110;сть у анамнезі інсульту, транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки та діабету) узгоджувалl= 0;ся з результатаl= 4;и загальної популяції.

Дослідk= 8;ення AVERROES

Загалоl= 4; у дослідженнo= 0; AVERROES було рандомізовk= 2;но 5598 дорослих па= ;цієнтів, яким було неможливо застосовувk= 2;ти лікування антагоністk= 2;ми вітаміну K. Учасники дослідженнn= 3; були розподіленo= 0; у групи лікування апіксабаноl= 4; по 5 мг двічі &#= 1085;а добу (або для деяких пацієнтів (6,4 %) по 2,5 мг двічі на добу, див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») чи ацетилсаліm= 4;иловою кислотою. Ацетилсаліm= 4;илову кислоту застосовувk= 2;ли 1 раз на добу у дозі 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) або 324 мг (6,6 %). Величину дози визначав до = 89;лідник. Пацієнти отримували діючу речов = 80;ну у середньом = 91; протягом 14 місяців. Середній ві = 82; учасників становив 69,9 року, середн= 110;й бал за шкало= 102; CHADS2 — 2,0. 13,6 % пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторнm= 1; ішемічну атаку.

Основнl= 0;ми причинами неможливосm= 0;і застосуванl= 5;я терапії антагоністk= 2;ми вітаміну K були: неможливісm= 0;ь / низька ймовірністn= 0; досягнення цільових рівнів міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення = 91; належні тер = 84;іни (42,6 %), відмова пацієнта ві = 76; лікування антагоністk= 2;ми вітаміну K (37,4 %), бал за шкалою CHADS2 — 1 та рекомендацo= 0;я лікаря не проводити лікування антагоністk= 2;ми вітаміну K (21,3 %), неможливісm= 0;ь забезпечитl= 0; дотримання = 87;ацієнтом інструкцій із застосуванl= 5;я антагоністk= 2; вітаміну K (15 %) та складність / прогнозоваl= 5;а складність = 74;иходу на зв’я&= #1079;ок із пацієнто = 84; у разі потреби негайної зм = 10;ни дозування (11,7 %). <= o:p>

Дослідk= 8;ення AVERROES було завершено достроково = 79;а рекомендацo= 0;ями незалежногl= 6; комітету з моніторингm= 1; даних у зв’= язку з отриманням переконливl= 0;х доказів зни = 78;ення частоти інсульту та системної е = 84;болії у поєднанні зі сприятливиl= 4; профілем безпеки препарату.

Сумарнk= 2; частота припинення лікування ч = 77;рез небажані реакції у дослідженнo= 0; AVERROES становила 1,= 5 % при застосуванl= 5;і апіксабану та 1,3 % при заст = 86;суванні ацетилсаліm= 4;илової кислоти. У ць&#= 1086;му дослідженнo= 0; апіксабан продемонстl= 8;ував статистичнl= 6; значущу перевагу на = 76; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою за первинною к = 10;нцевою точкою — профілактиl= 2;а інсульту (ге= 084;орагічного, ішемічного = 72;бо неуточненоk= 5;о) чи системно = 11; емболії (див. таблицю 4) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

Таблицn= 3; 4 

Ключові показники ефективносm= 0;і у пацієнтів із фібриляцієn= 2; передсердь = 91; дослідженнo= 0; AVERROES

Показн= 080;к

Апo= 0;ксабан

N =3D 280= 7

n (%/рік)

Ацk= 7;тилсаліцил= 086;ва кислота

N =3D 279= 1

n (%/рік)

Віk= 6;ношення ризиків

(95 % ДІ)

Знk= 2;чення р

Інсуль= 090; або системна емболія*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

<0,0001

Ішеміч= 085;ий чи неуточнени= 081; інсульт

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

Гемора= 075;ічний інсульт

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Систем= 085;а емболія

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Інсуль= 090;, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть внаслідок захворюван= 085;я судин*†<= /o:p>

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

Інфарк= 090; міокарда

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Смерть внаслідок захворюван= 085;я судин

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Загаль= 085;а смертність†

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

 * Оцінка за допомогою стратегії послідовноo= 1; перевірки гіпотез, розробленоo= 1; таким чином, щоб контрол = 02;вати сумарну похибку І типу у дослі= 076;женні.

† Вторинна кінцева точка.

Статисm= 0;ично достовірна різниця у частоті вел = 80;ких кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і апіксабану = 81; ацетилсаліm= 4;илової кислоти бул = 72; відсутня (див. таблицю 5= ).

Таблицn= 3; 5

Випадки кровотеч у пацієнтів і = 79; фібриляцієn= 2; передсердь = 91; дослідженнo= 0; AVERROES

Показн= 080;к

Апo= 0;ксабан

N =3D 279= 8

n (%/р&#= 1110;к)

Ацk= 7;тилсаліцил= 086;ва кислота

N =3D 278= 0

n (%/р&#= 1110;к)

Віk= 6;ношення ризиків

(95 % ДІ)

Знk= 2;чення р

Великі кровотечі*

45 (1,41)

29 (0,92)

1.54 (0,96, 2,45)

0,0716

Леталь= 085;і кровотечі, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Внутрі= 096;ньочерепні кровотечі, n

11 (0,34)

11 (0,35)

 

 

Великі кровотечі + КЗНК†= ;

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07,1,78)

0,0144

Усі випадки

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10, 1,53)

0,0017

* Великі кровотечі, визначені згідно з кри= 090;еріями Міжнародноk= 5;о товариства = 79; вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно значущі невеликі кровотечі.=

Пацієнти із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь із гострим коронарним синдромом т = 72;/або такі, що підлягають черезшкірнl= 6;му коронарномm= 1; втручанню<= /span>

У дослідженнn= 3; AUGUSTUS — відкрите рандомізовk= 2;не контрольовk= 2;не дослідженнn= 3; з факторіал = 00;ним дизайном 2×2 — було залучено 4614 дорослих па = 94;ієнтів із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП), які мали гострий коронарний = 89;индром (ГКС) (43 %) та/або перенесли черезшкірнk= 7; коронарне втручання (ЧКВ) (56 %). Всі пацієнти от = 88;имували основне лікування інгібітороl= 4; P2Y12 (клопідогре = 83;ь: 90,3 %), що призначавсn= 3; відповідно до місцевих стандартів лікування.

П&= #1088;отягом 14 діб після ГКС та/або ЧКВ пацієнтів рандомізувk= 2;ли для отримання апіксабану = 91; дозі 5 мг двіч&= #1110; на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом чи більше критеріям зниження дози; 4,2 % отримували нижчу дозу) або антагон = 10;ста вітаміну K (АВK) та ацетилсаліm= 4;илової кислоти (АСК) (= 81 мг раз на добу) або плацебо. Середній ві = 82; пацієнтів становив 69,9 року, 94 % рандомізовk= 2;них пацієнтів мали бал >2 за шкалою ризику інсульту CHA2DS<= sub>2-VASc і 47 % пацієнтів мали бал >3 за шкалою ризику вели = 82;их кровотеч HAS-BLED. У пацієнтів, рандомізовk= 2;них для отриман = 85;я АВK, середній час у терапевтичl= 5;ому діапазоні (Ч= 058;Д) (МНВ 2,0–3,0) становив 56 %, причому 32 % мали час мен= 096;е ЧТД і 12 % мали час більше ЧТД.

П&= #1077;рвинною метою дослідженнn= 3; AUGUSTUS було оціни&#= 1090;и безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або клінічно значуща невелика кр = 86;вотеча за критеріями ISTH= . У групі порівняння апіксабану = 81; АВK первинна кінцева точка — велика або клінічно значуща невелика кровотеча з = 72; критеріями ISTH через 6 місяців — відзначалаl= 9;ь у 241 (10,5 %) і 332 (14,7 %) пацієнтів відповідно = 91; групах апік = 89;абану й АВK (ВР [відношення ризиків] =3D 0,69, 95 % Д&#= 1030;: 0,58, 0,82, 2-стороннє = 88; < 0,0001 для не меншої ефективносm= 0;і та р < 0,0001 для вищої ефективносm= 0;і). Додатковий аналіз підг = 88;уп залежно від ЧТД у групі АВK показав, що найвища частота кровотеч була асоцій = 86;вана із найнижчи = 84; квартилем ЧТД. При порівнянні апіксабану = 79; АВ<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk48038001'>K частота кровотеч була однаковою у підгрупі пацієнтів і = 79; найвищим квартилем ЧТД.

П&= #1088;и порівнянні АСК із плацебо первинна кі = 85;цева точка — велика або клінічно значуща невелика кр = 86;вотеча за критеріями ISTH через 6 місяців — ві= 076;значалась у 367 (16,1 %) і 204 (9,0 %) пацієнтів відповідно = 91; групах АСК т= 072; плацебо (ВР =3D 1,88,= 95 % ДІ: 1,58, 2,23, двостороннn= 8; р < 0,0001).

З&= #1086;крема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаноl= 4;, велика або клінічно зн = 72;чуща невелика кровотеча виникала у 157 (13,7 = %) і 84 (7,4 %) пацієнті= в відповідно = 91; групах АСК і плацебо. Серед пацієнтів, які отримували лікування А = 42;K, велика або клінічно значуща невелика кр = 86;вотеча виникала у 208 (18,5 = %) та 122 (10,8 %) пацієнтів відповідно = 91; групах АСК і плацебо.

І&= #1085;ші ефекти лікування оцінювали я = 82; вторинну мету дослідженнn= 3; з використанl= 5;ям комбінованl= 0;х кінцевих точок.

= При порівнянні апіксабану = 79; АВ<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk48038092'>K комбінованk= 2; кінцева точка — смерть або повторна госпіталізk= 2;ція — відзначалаl= 9;ь у 541 (23,5 %) та 632 (27,4 %) пацієнтів відповідно = 91; групах апік = 89;абану й АВK= . Комбінованk= 2; кінцева точка — смерть або і= 096;емічне ускладненнn= 3; (інсульт, інфаркт міо = 82;арда, тромбоз стента або невідкладнk= 2; реваскулярl= 0;зація) — спостерігаl= 3;ася у 170 (7,4 %) та 182 (7,9 %) пацієнтів у групах апіксабану = 81; АВK= відповідно= .

При порівнянні АСК з плацеб= 086; комбінованk= 2; кінцева точка — смерть або повторна госпіталізk= 2;ція — відзначалаl= 9;ь у 604 (26,2 %) та 569 (24,7 %) пацієнтів відповідно = 91; групах АСК і плацебо. Ком= 073;інована кінцева точка — смерть або ішемічне ускладненнn= 3; (інсульт, інфаркт міокарда, тр= 086;мбоз стента або невідкладнk= 2; реваскулярl= 0;зація) — спостерігаl= 3;ася у 163 (7,1%) та 189 (8,2 %) пацієнтів у групах АСК і плацебо відповідно.

П&= #1072;цієнти, яким проводять кардіоверсo= 0;ю

EMANATE — відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3;, в якому брали участь 1500 дорослих пацієнтів і = 79; неклапанно&= #1102; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП), які не приймали антикоагулn= 3;нти або отримув = 72;ли лікування менше 48 годин і яким було з&#= 1072;плановано проведення кардіоверсo= 0;ї.

Пацієнm= 0;ів рандомізувk= 2;ли у співвідношk= 7;нні 1:1 у групи апіксабану або гепарин = 91; та/або антаг= 086;ністів вітаміну K для профілактиl= 2;и серцево-суд = 80;нних ускладнень. Електричну та/або фармакологo= 0;чну кардіоверсo= 0;ю проводили після засто = 89;ування принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази нk= 2; добу (або по 2,5 мг двічі на добу для окр= 077;мих пацієнтів) або принаймні через 2 годин&#= 1080; після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 10 мг (або 5 мг для окремих пацієнтів), якщо було потрібно провести кардіоверсo= 0;ю раніше (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У групі лікування апіксабаноl= 4; 342 пацієнти от= римували навантажувk= 2;льну дозу (331 пацієнт отр = 80;мував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаноl= 4; (n =3D 753) не було інl= 9;ультів (0 %), у групі лікування гепарином та/або антаг= 086;ністами вітаміну K (n =3D 747, ВР 0,00, 95 % Д&= #1030; 0,00, 0,64) спостерігаl= 3;и 6 (0,80 %) інсультів.=

Смерть = 79; усіх причин було зареєстровk= 2;но у 2 пацієнтів (= 0,27 %) у групі лікування апіксабаноl= 4; і в 1 пацієнта (0,13 %) у групі лікування гепарином та/або антагоністk= 2;ми вітаміну K. Про випадки системної емболії не повідомлялl= 6;ся.

Великі та клінічно значущі невеликі кровотечі спостерігаl= 3;и у 3 (0,41 %) та 11 (1,50 %) пацієнтів відповідно = 91; групі лікування апіксабаноl= 4; порівняно з 6 (= 0,83 %) та 13 (1,80 %) пацієнтами = 91; групі лікування гепарином та/або антагоністk= 2;ми вітаміну K.

Проведk= 7;не пошукове дослідженнn= 3; показало порівнянну ефективнісm= 0;ь та безпеку у групах лікування апіксабаноl= 4; і гепарином = 090;а/або антагоністk= 2;ми вітаміну K під час кардіоверсo= 0;ї.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Клі = 85;ічна програма дл = 03; дорослих (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапариl= 5;ом/варфарин&#= 1086;м; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) бул= 072; розроблена = 79; метою демонстрацo= 0;ї ефективносm= 0;і та безпеки апіксабану для лікування ТГВ т&#= 1072;/або ТЕЛА (AMPLIFY) і розширени = 93; можливостеl= 1; препарату у профілактиm= 4;і рецидивів ТГВ т&#= 1072;/або ТЕЛА після 6 – 12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулn= 3;нтів (AMPLIFY-EXT). Обидва до= 089;лідження були рандомізовk= 2;ними подвійно сліпими міжнародниl= 4;и випробуванl= 5;ями у паралельниm= 3; групах за участю пацієнтів і = 79; симптоматиm= 5;ним проксимальl= 5;им ТГВ = 072;бо симптоматиm= 5;ною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективносm= 0;і оцінювалисn= 3; незалежним комітетом н = 72; основі замаскованl= 0;х даних.

До= 089;лідження AMPLIFY

У дослідженнo= 0; AMPLIFY 5 395 дорослих= пацієнтів були рандомізовk= 2;ні у: групу ліку&#= 1074;ання апіксабаноl= 4; перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванl= 5;ям апіксабану перорально по 5 мг 2 рази нk= 2; добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапариl= 5;ом по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника М = 53;В ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий ді= 072;пазон значень МНВ 2,0–3,0) перорально протягом 6 мі&#= 1089;яців.

Середнo= 0;й вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізовk= 2;них пацієнтів спостерігаl= 3;ися неспровокоk= 4;ані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи лікування варфарином, середній відсоток часу перебу = 74;ання у терапевтичl= 5;ому діапазоні показника М = 53;В (2,0–3,0) становив 60= ,9. Апіксабан продемонстl= 8;ував зниження частоти виникнення рецидивної симптоматиm= 5;ної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних = 79; ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапе = 74;тичного вікна МНВ. Для найвищого квартиля щодо середнього значення відношення ризиків для апіксабану та еноксапариl= 5;у/варфарину становило 0,79 (95 % ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженнo= 0; було показано, що апіксабан н = 77; поступаєтьl= 9;я еноксапариl= 5;у/варфарину за комбінов = 72;ною первинною точкою, яка включала рецидивну симптоматиm= 5;ну ВТЕ (ТГВ= ; або без летальних наслідків) ч= 080; летальний наслідок, по= 074;’= язаний із ВТЕ (див. таблицю 6).

Таблиц&= #1103; 6

Результатl= 0; ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; AMPLIFY

Показник

Апіксk= 2;бан

N =3D 2609

n (%)

Еноксk= 2;парин/варфа&#= 1088;ин

N =3D 2635

n (%)

Відноl= 9;ний ризик

(95 % ДІ)

ВТЕ або летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60, 1,1= 8)*

ТГВ

20 (0,7)

33 (1,2)

 

ТЕЛ&#= 1040;

27 (1,0)

23 (0,9)

 

Лет&#= 1072;льний наслідок, пов’язаний з ВТЕ

12 (0,4)

15 (0,6)

 

Лет&#= 1072;льний наслідок, пов’язаний з ВТЕ або з ін= ;шими причинами

84 (3,2)

104 (4,0)<= /o:p>

0,82 (0,61, 1,0= 8)

Лет&#= 1072;льний наслідок, пов’язаний з ВТЕ або із серцево-суд&#= 1080;нними порушенням= 080;

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57, 1,1= 1)

ВТЕ, летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ, або велика кровотеча

73 (2,8)

118 (4,5)<= /o:p>

0,62 (0,47, 0,8= 3)

*= Не менш ефективний порівняно з еноксапариl= 5;ом/варфарин&#= 1086;м (p < 0,0001).

Ефективніl= 9;ть апіксабану під час початковогl= 6; курсу лікування ВТЕ була порівнянноn= 2; у пацієнтів, які одержували препарат дл = 03; лікування ТЕЛА (відносний ризик 0,9; 95 = % ДІ 0,5, 1,6) і= ; ТГВ (відносний ризик 0,8; 95 = % ДІ 0,5, 1,3). Ефективнісm= 0;ь у різних підгрупах, зокрема класифіковk= 2;них за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, тяжкістю ТЕЛА, локалізаціn= 8;ю тромбу ТГ= 042;, а також попереднім застосуванl= 5;ям парентералn= 0;ного гепарину, загалом бул = 72; подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для а= 085;алізу безпеки бул = 72; кровотеча. У цьому дослі = 76;женні апіксабан виявив статистичнl= 6; вагомі переваги порівняно з ен= 086;ксапарином/= варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки (від= 085;осний ризик 0,31; 95 = % ДІ 0,17, 0,55; = 88; < 0,0001) (ди&= #1074;. таблицю 7).

Таблиця 7

Резу&= #1083;ьтати аналізу кровотеч у дослідженнo= 0; AMPLIFY

Показник

Апіксk= 2;бан

N =3D 2676

n (%)

Еноксk= 2;парин/варфа&#= 1088;ин

N =3D 2689

n (%)

Відноl= 9;ний ризик

(95 % ДІ)

Вел&#= 1080;кі кровотечі

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,5= 5)

Вел&#= 1080;кі кровотечі + КЗНК

115 (4,3)<= /o:p>

261 (9,7)<= /o:p>

0,44 (0,36; 0,5= 5)

Нев&#= 1077;ликі кровотечі

313 (11,7)=

505 (18,8)=

0,62 (0,54; 0,7= 0)

Усі види

402 (15,0)=

676 (25,1)=

0,59 (0,53; 0,6= 6)

Частота великих кровотеч та клінічно зн = 72;чущих невеликих кровотеч будь-якої локалізаціo= 1;  була зазвичай нижчою у гру= 087;і апіксабану порівняно з групою еноксапариl= 5;у/варфарину. Зокрема, великі шлунково-ки = 96;кові кровотечі (з= 072; критеріями ISTH) відзначалиl= 9;я у 6 пацієнтів (= 0,2 %), яким застосовувk= 2;ли апіксабан, і у 17 пацієнтів = (0,6 %), які приймал= и еноксапариl= 5;/варфарин.

До= 089;лідження AMPLIFY-EXT

У дослідженнo= 0; AMPLIFY-EXT 2482 дорослих &= #1087;ацієнти були рандомізовk= 2;ні в групу ліку= 074;ання апіксабаноl= 4; по 2,5 мг двічі на добу перо= 088;ально, в групу лікування апіксабаноl= 4; по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завер = 96;ення початковогl= 6; курсу лікування а = 85;тикоагулян&#= 1090;ами протягом 6–12 місяців. Серед них 836 пацієнтів (33,7 %) брали участ = 00; у дослідженнo= 0; AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженнo= 0; AMPLIFY-EXT. Середній k= 4;ік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7 % рандомізовk= 2;них пацієнтів спостерігаl= 3;ися непровоковk= 2;ні явища ВТЕ.

У цьому дослідженнo= 0; обидві дози апіксабану виявили статистичнl= 6; вагомі переваги по = 88;івняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматиm= 5;на рецидивна В = 58;Е (ТГВ= ; чи ТЕЛ= ;А без летальних наслідків) або летальн = 10; наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 8).

Т&= #1072;блиця 8

Резульm= 0;ати оцінки ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і AMPLIFY-EXT

По= казник

Ап= іксабан

Ап= іксабан

Пл= ацебо

Ві= дносний ризик (95 % ДІ= )

2,5 l= 4;г

(N 840)=

5,0 l= 4;г

(N 813)=

 

(N 829)=

Ап= іксабан

2,5 l= 4;г порівняно з плацебо

Ап= іксабан

5,0 l= 4;г порівняно з плацебо

n (%)

Лета= ;льний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24<= /p>

(0,15; 0,40)¥<= /sup>

0,19<= /p>

(0,11; 0,33)¥<= /sup>

ТГВ*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

ТЕЛА*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

Лета= ;льний наслідок з будь-яких причин

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

Лета= ;льний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ=

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19<= /p>

(0,11; 0,33)=

0,20<= /p>

(0,11; 0,34)=

Лета= ;льний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або серц&= #1077;во-судинниl= 4;и порушенням= 080;

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18<= /p>

(0,10; 0,32)=

0,19<= /p>

(0,11; 0,33)=

ТГВ† = бе&= #1079; летального наслідку

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11<= /p>

(0,05; 0,26)=

0,15<= /p>

(0,07; 0,32)=

ТЕЛА † бе&= #1079; летального наслідку

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51<= /p>

(0,22; 1,21)=

0,27<= /p>

(0,09; 0,80)=

Ле&= #1090;альний наслідок, пов’язаний з ВТЕ

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28<= /p>

(0,06; 1,37)=

0,45<= /p>

(0,12; 1,71)=

¥ Значення p <<= /span> 0,0001.

* = 71;кщо у пацієнта спостерігаl= 3;ося більше одно = 75;о явища, що входило до к= 086;мбінованої кінцевої точки, у звіті зазна = 95;али лише перше явище (наприклад, якщо в учасн= 080;ка дослідженнn= 3; розвивався ТГВ, а згодом &= #8212; ТЕЛА, до звіту вносили лиш = 77; ТГВ).

† В окремих осі = 73; могло виникнути більше одно = 75;о явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікацo= 0;ях.

Ефектив = 85;ість апіксабану у профілактиm= 4;і рецидив= 091; ВТЕ залишалася стабільною = 91; різних підгрупах, зо= 082;рема класифіковk= 2;них за віком, статтю, інде= 082;сом маси тіла та функцією нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки бул = 72; велика кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженнo= 0; частота вел = 80;ких кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і обох доз апіксабану не мала статистичнl= 0;х відмінностk= 7;й від плацебо. Не було виявлено статистичнl= 6; вагомої різниці за частотою виникнення великих, невеликих кровотеч, КЗНК та усіх кровотеч мі = 78; групами застосуванl= 5;я апіксабану по 2,5 мг двічі на добу і плацебо (див. таблицю 9).

Т&= #1072;блиця 9

Резульm= 0;ати аналізу кровотеч у дослідженнo= 0; AMPLIFY-EXT

Показник

Ап&= #1110;ксабан

Ап&= #1110;ксабан

Пл&= #1072;цебо

Ві&= #1076;носний ризик (95 % ДІ)

2,5 м= ;г

(N =3D 840)

5,0 м= ;г

(N =3D 811)

 

(N =3D 826)

ап&= #1110;ксабан 2,5 мг порівняно з плацебо

ап&= #1110;ксабан 5,0 мг порівняно з плацебо

n (%)

Великі кровотечі

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49 (0,09, 2,64)=

0,25 (0,03, 2,24)=

Великі кровотечі + КЗ&= #1053;К

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20 (0,69, 2,10)=

1,62 (0,96, 2,73)=

Невеликі кровотечі

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26 (0,91, 1,75)=

1,70 (1,25, 2,31)=

Усі види

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24 (0,93, 1,65)=

1,65 (1,26, 2,16)=

Ве= 083;ика шлунково-ки = 96;кова кровотеча (за критеріями ISTH= ) сп= 086;стерігалас&= #1103; в 1 (0,1 %) пацієнта, який прийма = 74; апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігаl= 3;ась у жодного з пацієнтів, які приймал = 80; апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відзначена = 74; 1 пацієнта (0,1 %), який прийма = 74; плацебо.

Застосу = 74;ання педіатричнl= 0;м пацієнтам<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

Ліку = 74;ання венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) та профі&= #1083;актика рецидиву ВТ = 45; у педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 28 днів до < 18 років

До= слідження CV185325 було рандомізовk= 2;ним, відкритим, багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м з активним контролем, присвячениl= 4; застосуванl= 5;ю апіксабану для лікування ВТЕ у дітей. У цьому описовому дослідженнo= 0; ефективносm= 0;і та безпеки взяли участ = 00; 217 дітей, які потребувалl= 0; антикоагулn= 3;нтної терапії з пр= 080;воду ВТЕ та профілактиl= 2;и рецидивів ВТЕ; 137 пацієнт= ;ів у віковій групі 1 (від 12 д = 86; < 18 років), 44 пацo= 0;єнти у віковій групі 2 (від 2 дl= 6; < 12 років), 32 пацo= 0;єнти у віковій групі 3 (від 28 днів до < 2 років) та 4 пацієнти у віковій групі 4 (від народження до < 28 днів). Інд= екс ВТЕ був підтверджеl= 5;ий за допомого = 02; методів візуалізацo= 0;ї та незалежн = 86; оцінений. До рандомізацo= 0;ї пацієнти отримували стандартну антикоагулn= 3;нтну терапію протягом не більше 14 днів (середня (SD) тривалість стандартноo= 1; антикоагулn= 3;нтної терапії до п= 086;чатку прийому досліджуваl= 5;ого препарату становила 4,8 (2,5) дня, а 92,3 % пацієнтів розпочали л = 10;кування ≤ 7 днів). Пацієнт= ів було рандомізовk= 2;но у співвідно = 96;енні 2:1 для призначеннn= 3; препарату апіксабану = 91; дозуванні, відповідно віку (дози коригувалиl= 9;я з урахуванняl= 4; маси тіла, що еквівалентl= 5;о навантажувk= 2;льній дозі 10 мг двічі на доб= 091; протягом 7 ді&#= 1073;, а потім 5 мг двічі на доб= 091; у дорослих) або стандар = 90;ного лікування (СЛ).<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> Дл= я пацієнтів віком від 2 до = < 18 років СЛ складалося = 79; низькомолеl= 2;улярних гепаринів (НМГ), нефракц&= #1110;онованих гепаринів (НФГ) або антагоністo= 0;в вітаміну К (АВК). Дл= я пацієнтів віком від 28 днів до < 2 років станд = 72;ртна терапія обмежувалаl= 9;ь гепаринами (НФГ або НМГ). Основний етап лікування т = 88;ивав від 42 до 84 днів для пацієнтів віком < 2 рокі = 74; та 84 дні для пацієнтів віком > 2 рокі = 74;. = Пацієнт= и віком від 28 днів до < 18 років, яких було рандом = 10;зовано для отримання апіксабану, = 084;али можливість продовжити лікування апіксабаноl= 4; протягом додаткових 6–12 тижнів у фа= ;зі продовженнn= 3;.

Пе= рвинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і був сукупни = 81; показник усіх підтверджеl= 5;их за даними візуалізацo= 0;ї та визнаних випадків рецидиву ВТ = 45; (як симптоматиm= 5;них так і безсим= 087;томних) та смертності, пов’язаної = 79; ВТЕ. У жодного пацієнта в жодній з гру= 087; лікування н = 77; було зафіксованl= 6; смерті, пов’язаної = 79; ВТЕ. Ус= ього у 4 (2,8 %) пацієнтів у групі апіксабану та у 2 (2,8 %) пацієнтів у групі стандартноk= 5;о лікування було зафікс = 86;вано принаймні 1 підтверджеl= 5;ий випадок рецидиву ВТ = 45; — як симптоматиm= 5;ного, так і безсим= 087;томного.

Ме= діана тривалості лікування у 143 пацієнтів, які отримували апіксабан, становила 84,0 дні. Тривалість лікування перевищила 84 дні у 67 (46,9 %) пацієнтів. = Первинн= а кінцева точка безпеки, що являла собо = 02; комбінованl= 0;й показник випадків зн = 72;чних кровотеч та клінічно значущих невеликих кровотеч (КЗНК),  була зафіксованk= 2; у 2 (1,4 %) пацієнтів, я= 082;і приймали апіксабан, проти 1 (1,4 %) пацієнта, який отримував стандартне лікування, при цьому відносний ризик становив 0,99 (95 % ДІ 0,1;10,8). У всіх випадках це стосувалосn= 3; клінічно значущих невеликих кровотеч. Незначні кровотечі були зареєстровk= 2;ні у 51 (35,7 %) пацієнта в групі апіксабану та у 21 (29,6 %) пацієнта в групі СЛ, при цьому відносний ризик (RR) стано= ;вив 1,19 (95 % ДІ 0,8;1,8).

Ве= лика кровотеча визначаласn= 3; як кровотеч = 72;, що відповідає одному або кільком із таких критеріїв: (i) летальна кровотеча; (ii) клінічно явна кровот = 77;ча, пов’язана з = 10; зниженням рівня гемог = 83;обіну щонайменше на 20 г/л (2 г/дл) протягом 24 годин; (iii) кровотеча, щ= 086; є заочеревинl= 6;ю, легеневою, внутрішньоm= 5;ерепною або іншим чином зачіп = 72;є центральну нервову систему; та (iv) кровотеча, щ= 086; вимагає хірургічноk= 5;о втручання в операційніl= 1; (включно з інтервенціl= 1;ною радіологієn= 2;).

КЗНК визначаласn= 3; як кровотеч = 72;, що відповід = 72;є одному або обом з таких критеріїв: (i) явна кровотеча, для лікування якої застосовуюm= 0;ься препарати крові та яка не пов’язан = 72; безпосеред&= #1085;ьо з основним захворюванl= 5;ям пацієнта, та (i= i) кровотеча, щ= 086; вимагає медичного або хірургічноk= 5;о втручання для відновленнn= 3; гемостазу, з= 072; винятком випадків, коли таке втручання проводитьсn= 3; в операційніl= 1;.

Незн = 72;чна кровотеча визначаласn= 3; як будь-які явні або макроскопіm= 5;ні ознаки кровотечі, щ= 086; не відповідаюm= 0;ь вищезазначk= 7;ним критеріям великої кровотечі або клінічн = 86; значущого незначної кровотечі. Менструальl= 5;а кровотеча класифікувk= 2;лася як незначна кровотеча, а не як клінічно значуща незначна кровотеча.=

У 53 пацієнтів, які увійшли до фази продовженнn= 3; дослідженнn= 3; та отримува = 83;и апіксабан, н= 077; було зареєстровk= 2;но жодного випадку симптоматиm= 5;ного чи безсимпт = 86;много рецидиву ВТ = 45; або смертності, = 087;ов’язаної з ВТЕ. Жоден пацієнт у фазі продов = 78;ення дослідженнn= 3; не мав підтверджеl= 5;ої великої кровотечі або КЗНК. У восьми (8/53; 15,1 %) па= 094;ієнтів у фазі продовженнn= 3; дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ися невеликі кровотечі.=

У групі, що приймала апіксабан, було зафікс = 86;вано 3 летальні випадки, а в групі стандартноk= 5;о лікування — 1 випадок; за висновками дослідника, жоден із цих випадків не був пов’язаний = 10;з лікуванням. Згідно з висновками незалежногl= 6; комітету з оцінки поді = 81;, жоден із цих летальних випадків не був спричинениl= 1; ВТЕ або кровотечею.

База даних щодо безпеки застосуванl= 5;я апіксабану = 91; дітей ґрунтуєтьсn= 3; на результа = 90;ах дослідженнn= 3; CV185325, щодо лікування ВТЕ та профі= 083;актиці рецидивів ВТЕ, доповнених даними досліджень PREVAPIX-ALL та SAXOPHONE щодо первинної профілактиl= 2;и ВТЕ, а також результатаl= 4;и дослідженнn= 3; одноразовоk= 5;о прийому препарату CV185118. До неї увійш= 083;и 970 педіатричнl= 0;х пацієнтів, 568 з яких отриму = 74;али апіксабан.=

Не існує затвердженl= 0;х показань дл = 03; застосуванl= 5;я препарату у дітей з мето= 102; первинної профілактиl= 2;и ВТЕ.

Проф = 10;лактика ВТЕ у педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; гострим лімфобластl= 5;им лейкозом аб = 86; лімфобл= 072;стною лімфомою

У дослідженнo= 0; PREVAPIX-ALL 512 пацієнтів віком від ≥ 1 до < 18 років, у яких нещода = 74;но було діагностовk= 2;но гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз або лімфобластl= 5;у лімфому та які отримували індукційну хіміотерапo= 0;ю, зокрема аспарагінаk= 9;у, що вводилас = 03; через венозний катетер, бул= 080; рандомізовk= 2;ні 1:1 для проведення відкритої тромбопрофo= 0;лактики з апіксабаноl= 4; або застосуванl= 5;я стандартноo= 1; терапії (без системної антикоагулn= 3;ції). Апіксабан застосовувk= 2;ли у фіксовані = 81; дозі, що залежить ві = 76; маси тіла пацієнта. Режим дозування забезпечувk= 2;в досягнення концентрацo= 0;й у плазмі крові, порівнянниm= 3; із такими у дорослих, як= 110; отримували 2,5 мг цього лікарськогl= 6; засобу двіч = 10; на добу (див. таблицю 10). Апіксабан застосовувk= 2;вся у лікарські = 81; формі таблеток 2,5 мг та 0,5 мг або розчину для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 0,4 мг/мл. Середl= 5;я тривалість = 83;ікування в групі апіксабану становила 25 днів.

Таблиця= 10

Дозуван= ня апіксабану = 74; дослідженнo= 0; PREVAPIX-ALL

Мk= 2;са тіла

Рk= 7;жим дозування

В= ;ід 6 до <10,5 кг

0,5&nb= sp;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 10,5 до <18 кг

1 = ;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 18 до <25 кг

1,5&nb= sp;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 25 до <35 кг

2 = ;мг двічі на добу<= /span>

≥= ;35 кг

2,5&nb= sp;мг двічі на добу<= /span>

Первинн= ою кінцевою точкою ефективносm= 0;і була сукупність встановленl= 0;х випадків си = 84;птоматично&#= 1075;о та безсимптомl= 5;ого нелетальноk= 5;о тромбозу глибоких ве = 85;, тромбоембоl= 3;ії легеневої а = 88;терії, тромбозу церебральнl= 6;го венозного синуса та смерті, пов’язаної = 79; венозною тр = 86;мбоемболіє&#= 1102;. Частота досягнення первинної кінцевої то = 95;ки ефективносm= 0;і становила 31 випадок (12,1 %) у = 075;рупі апіксабану проти 45 випадків (17,6 %) у групі стандартноk= 5;о лікування. Відносне зниження ризику не було значущим.=

Кінцев&#= 1110; точки безпеки оцінювалисn= 3; відповідно до критерії = 74; ISTH (Міжнародне товариство = 79; вивчення проблем тромбозу та гемостазу). О&#= 1089;новна кінцева точка безпеки — велика кровотеча — виник = 83;а у 0,8 % пацієнтіk= 4; в обох група= 093; лікування. Клінічно значуща невелика кровотеча (К= 042;НК) виникла в 11 пацієнтів (4,3 %) = 091; групі апікс = 72;бану та 3 пацієнтів (1,2 %) = 091; групі стандартноk= 5;о лікування. Найпоширенo= 0;шими КЗНК, що вплинули на різницю в лікуванні, були носові кровотечі від легкого до помірног = 86; ступеня інт = 77;нсивності. Невеликі кровотечі виникли у 37 пацієнтів у групі апіксабану (14,= 5 %) та у 20 пацієнт= ів (7,8 %) у групі стандартноk= 5;о лікування.=

Про = 92;ілактика тромбоембоl= 3;ії у дітей із вр&#= 1086;дженими або набутим = 80; вадами серц = 03;

Було проведено дослідженнn= 3; SAXOPHONE — рандомізовk= 2;не відкрите багатоцентl= 8;ове порівняльнk= 7; дослідженнn= 3; 2:1 за участю пацієнтів віком від 28 днів до 18 років із вродженими або набутим = 80; вадами серц = 03;, які потребують застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів. Пацієнти отримували = 72;піксабан або стандартну тромбопрофo= 0;лактику антагоністl= 6;м вітаміну K<= /span>фі= ксованій дозі, що залежить ві = 76; маси тіла пацієнт= а. Режим дозування забезпечувk= 2;в досягненн = 03; концент= рацій у плазмі крові, порівнянниm= 3; ізТа= блиця 11

Дозуван= ня апіксабану = 74; дослідженнo= 0;

Мk= 2;са тіла

Рk= 7;жим дозування

В= ;ід 6 до <9 кг

1 = ;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 9 до <12 кг

1,5&nb= sp;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 12 до <18 кг

2 = ;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 18 до  <25 кг

3 = ;мг двічі на добу<= /span>

В= ;ід 25 до <35 кг

4 = ;мг двічі на добу<= /span>

≥= ; 35 кг

5 = ;мг двічі на добу<= /span>

У жодног= 086; пацієнта в обох групах лікування н = 77; було випадків тромбоембоl= 3;ії. У жодній з гр&#= 1091;п лікування н = 77; було летальних випадків.=

Це дослідженнn= 3; було проспективl= 5;о розроблене для опису ефективносm= 0;і та безпеки ч= 077;рез очікувану низьку частоту тромбоембоl= 3;ії та кровотеч = 10; в цій популяції. Через спостережуk= 4;ану низьку частоту вин = 80;кнення тромбоембоl= 3;ії в цьому дослідженнo= 0; не вдалося остаточно оцінити співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к.

Фармакокін&= #1077;тика

Всмокту = 74;ання

Абсо&= #1083;ютна біодоступнo= 0;сть апіксабану у дорослих при застосуванl= 5;і доз до 10 мг включно становить приблизно 50 %. Апіксабан швидко всмоктуєтьl= 9;я, максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax) препарату досягаєтьсn= 3; через 3–4 години після прийому таблетки. Прийом із їж= 077;ю не впливає н= 072; AUC або Cmax апіксабану при застосуванl= 5;і дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральноl= 4;у прийомі у дозах, що не перевищуютn= 0; 10 мг, фармакокінk= 7;тика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорm= 4;ійним зростанням експозиції. = 059; дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктуванl= 5;я, обмежене розчинністn= 2;, та знижена біодоступнo= 0;сть. Пок= азники експозиції апіксабану характеризm= 1;ються низькою або помірною варіабельнo= 0;стю: внутрішньоl= 9;уб’єктна варіабельнo= 0;сть становить ~20 % коефіцієнтk= 2; варіації (КВ), а міжсуб’єктl= 5;а — ~30 % КВ.

Післ&= #1103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 10 мг апіксабану = 91; вигляді 2 подрібнени&= #1093; т= 072;блеток по 5 мг, суспен= дованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна = 79; експозицієn= 2; після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 2 ці= лих таблеток по 5 мг. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 10 мг апіксабану = 91; вигляді 2 по = 76;рібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники Cmax і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям 2 цілих таблеток по 5&n= bsp;мг.

Зниж&= #1077;ння експозиції не вважається клінічно значущим.=

Післ&= #1103; застосуванl= 5;я подрібненоo= 1; таблетки апіксабану по 5 мг, суспендоваl= 5;ої в 60 мл 5 % водного розчину глюкози і введеної че = 88;ез назогастраl= 3;ьний зонд, експозиція була подібн = 72; до експозиції, що спостерігаl= 3;ася в інших клінічних дослідженнn= 3;х у здорових добровольцo= 0;в, яким перорально = 79;астосовува&#= 1083;и одну таблетку апіксабану = 87;о 5 мг.

З огляду на прогнозоваl= 5;ий фармакокінk= 7;тичний профіль апіксабану, що має пропорційнm= 1; залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступнl= 6;сті застосовні до нижчих до= 079; апіксабану.

Діт= и

Апі= ксабан швидко всмоктуєтьl= 9;я, його концен = 90;рація досягає максимальнl= 6;го значення (Cmax) приблизно через 2 години післ = 03; прийому одн = 86;разової дози.

Розподі = 83;

Зв’я&= #1079;ування з білками плазми у дор= 086;слих пацієнтів с = 90;ановить приблизно 87 %. Об’єм розподілу (Vs) станови = 90;ь приблизно 21 літр.

Дан= і щодо зв’язуваннn= 3; апіксабану = 79; білками пла = 79;ми крові, що стосуються саме дитячо = 11; популяції, відсутні.=

Біотран = 89;формація та виведенн = 03;

Апік&= #1089;абан виводиться = 79; організму кількома шляхами. Приблизно 25 % введеної в організм дорослої людини дози апіксабану виводилось = 91; вигляді мет = 72;болітів, причому більша частина метаболітіk= 4; виводилася = 79; калом. У дорослих нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27 % ві = 76; загальн = 86;го кліренсу. У клінічних т = 72; доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х спостерігаl= 3;и додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.=

У дорослих за = 75;альний кліренс апіксабану становить п = 88;иблизно 3,3 л/г&#= 1086;д, а період напіввиведk= 7;ння приблизно д = 86;рівнює 12 го= 076;инам.

У ді= ;тей загальний видимий кліренс апіксабану становить приблизно 3,0 л/год.

Осно&= #1074;ними механізмам&= #1080; біотран= 089;формації є О-деметилюв = 72;ння та гідрокси = 83;ювання 3-оксопіпери= 076;инілового ядра. Метаболізм апіксабану відбуваєтьl= 9;я переважно з = 72; участю ізоферментo= 0;в CYP3A4/5; незначну р&= #1086;ль відіграють CYP1= A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі кров = 10; людини незмінений апіксабан є основною циркулюючоn= 2; сполукою, пов’язаною = 79; цим лікарсь = 82;им препаратом. Активних метаболітіk= 4; препарату у плазмі кров = 10; немає. Апіксабан є = 089;убстратом транспортнl= 0;х білків — Р-gp та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози.

Паціє&= #1085;ти літнього віку

У пацієнтів л = 10;тнього віку (понад 65 років) спостерігаl= 3;и більш висок = 91; концентрацo= 0;ю препарату у плазмі кров = 10; порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приб = 83;изно на 32 %, тоді як показник Cmax &#= 1085;е змінювався.

Порушен = 85;я функції нирок

Порушен = 85;я функції нирок не впливало на пікову концентрацo= 0;ю апіксабану. Згідно з результатаl= 4;и оцінки кліренсу кр = 77;атиніну, зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функції нирок. У осіб із легким (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), помі= 088;ним (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжким (клір= 077;нс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрацo= 0;я апіксабану = 91; плазмі кров = 10; порівняно і = 79; особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16 = %, 29 % та 44 % відповідно. Порушення функції нирок не мал= 086; вираженого впливу на зв’язок між концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі кров = 10; і рівнем пригніченнn= 3; фактора Ха.

При застосуванl= 5;і разової доз = 80; апіксабану (5 мг) одразу післ = 03; гемодіалізm= 1; у пацієнтів = 079; термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті концентрацo= 0;я апіксабану зростала на 36 % порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну. Гемодіаліз, розпочатий через дві години післ = 03; введення одноразовоo= 1; дози апіксабану 5 мг, знизив AUC апіксабану = 85;а 14 % у цих пацієнт = 10;в з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті, що відповідає кліренсу апіксабану при діалізі 18 = мл/хв. Тому гемодіаліз навряд чи буде ефекти = 74;ним засобом лікування передозуваl= 5;ня апіксабану.

Важке порушення функції нирок у діте= 081; віком ≥ 2 років визначаєтьl= 9;я за розрахункоk= 4;ою швидкістю клубочковоo= 1; фільтрації (рШКФ) — вона має становити менше 30 мл/хв на 1,73 м² площі поверхні тіла (ППТ). У таблиці 12 наведені порогові значення, як= 110; використовm= 1;валися в дослідженнo= 0; CVl85325 для визначення = 90;яжкого порушення функції нирок у пацієнтів віком молодше 2 років залежно від статі та віку; кожне з них відповідає рСКФ < 30 мл/хв н&= #1072; 1,73 м2 ППТ для пацієнтів віком ≥ 2 років.

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =            Т= аблиця 12

Порогові значення рШКФ для включення в дослідженнn= 3; CV185325

Постнатал= 100;ний вік (стать)

Діапазон нормальних значень ШКФ (мл/хв/1,73 м²)

Порогове значення

рШКФ для включення в дослідженн= 103;*

1 тиждень (чоловіча та жіноча стать)

41 ± 15

≥ 8

2-8 тиждень (чоловіча та жіноча стать)

66 ± 25

≥ 12

> 8 тижнів і < 2 роки (чоловіча та жіноча стать)

96 ± 22

≥ 22

2–12 років (чоловіча та жіноча стать)

133 ± 27

≥ 30

13–17 років (чоловіча стать)

140 ± 30

≥ 30

13–17 років (жіноча стать)

126 ± 22

≥ 30

* По = 88;огове значення рШКФ для включення в дослідженнn= 3; CV185325, яке обчислювалl= 0; за оновлено = 02; формулою Шварца (Schwartz, GJ та співавт., CJASN 2009). Якщо рШКФ у потенційноk= 5;о учасника була нижчою за це порогове значення, за= 079;начене в протоколі, вважалося, щ= 086; у цього учасника «недостатнn= 3; функція нирок», що ви&#= 1082;лючало можливість участі в дослідженнo= 0; CV185325. В якості порогового було обрано значення рШКФ, яке було менше нижнього порогу норм = 72;льного діапазону для статі та віку на вели= 095;ину <30 % від 1 стандартноk= 5;о відхилення (СВ). Порогові значення дл = 03; пацієнтів віком < 2 рокі = 74; відповідаюm= 0;ь значенню рШКФ < 30 мл/хв/1,73 = 084;2, що традицій = 85;о характеризm= 1;є тяжку ниркову недостатніl= 9;ть у пацієнтів віком > 2 рокі = 74;.=

Поруш&= #1077;ння функції печінки

У дослідженнo= 0;, де 8 учасників і = 79; легким пору = 96;енням функції печінки [клас А за шкалою Чайлда — П’n= 2; з індексом 5 (n = =3D 6) та 6 (n =3D 2)] та 8 учасників і = 79; помірним порушенням функції печі = 85;ки [клас В за шкалою Чайлда — П’ю з індексом 7 (n=3D6) та 8 (n=3D2)] порівнювалl= 0; з 16 здоровими добровольцn= 3;ми з контрольноo= 1; групи, фармакокінk= 7;тика та фармакод = 80;наміка разової доз = 80; апіксабану (5 мг) не змінюваласn= 0; при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригніченнn= 3; фактора Ха т= 072; зміни міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення були порівн = 03;нними у здорових добровольцo= 0;в і пацієнтів із легким аб= 086; помірним порушенням функції печі = 85;ки.

Апі= ксабан не досліджуваk= 4;ся у дітей з порушеннямl= 0; функції печінки.

Стать<= /span>

Рів= ень експозиції апіксабану = 91; жінок був пр= 080;близно на 18 % вищим, ні = 78; у чоловіків.

Ген= дерні відмінностo= 0; фармакокінk= 7;тичних властивостk= 7;й у пацієнтів дитячого віку не досліджуваl= 3;ися.

Етнічне походження та расова приналежніl= 9;ть

Резу&= #1083;ьтати досліджень I фази свідчать пр = 86; відсутністn= 0; помітної рі = 79;ниці між показникамl= 0; фармакокінk= 7;тики апіксабану = 91; представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї, монголоїднl= 6;ї і негроїдно = 11; рас. Результ= 072;ти популяційнl= 6;го аналізу фармакокінk= 7;тики у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувалl= 0;сь із результа = 90;ами досліджень I фази.

Маса тіла

Якщ= о порівнюватl= 0; експозицію апіксабану = 74; осіб з різно= 102; масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижуваласn= 0; приблизно н = 72; 30 % порівняно з такою при нормальній масі (65–85 кг), а для маси тіл= 072; нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно н = 72; 30 %.

У пацієнтів дитячого віку апіксабан застосовуєm= 0;ься у фіксовані = 81; дозі, що залежить ві = 76; маси тіла.

Фармако = 76;инамічний/ф&= #1072;рмакокінет= ;ичний взаємозв’яk= 9;ок

У дорослих пацієнтів ф = 72;рмакокінет&#= 1080;чне/фармако= ;динамічне співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;єю апіксабану = 91; плазмі кров = 10; і деякими фармакодинk= 2;мічними кінцевими точками (активність щодо пригні = 95;ення фактора Ха, МНВ, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану = 74; широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найточніше зв’язок між концентрацo= 0;єю апіксабану = 74; плазмі кров = 10; й активніст = 02; пригніченнn= 3; фактора Ха описує лінійна модель. Фармакокінk= 7;тичні та фармакодинk= 2;мічні показники у пацієнтів, які отримували апіксабан п = 10;сля планової операції заміни кульшового = 72;бо колінного суглоба, узгоджувалl= 0;сь із показник = 72;ми у здорових добровольцo= 0;в.

Ана= логічно, результати оцінки показників фармакокінk= 7;тики та фармакодинk= 2;міки апіксабану = 74; популяції пацієнтів дитячого віку вказують на лінійну зал = 77;жність між концентрацo= 0;єю апіксабану та активніс = 90;ю щодо пригніченнn= 3; фактора Ха. Виявлена залежність відповідає тій, що була раніше задокументl= 6;вана для доросли = 93;.

&nb= sp;

К&= #1083;інічні характерисm= 0;ики

П<= /span>оказання

Дорослі

Профілакти&= #1082;а інсульm= 0;ів та системно = 11; емболії у дорослих пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таки= 093; як наявніст = 00; у анамнезі інсульту чи транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, цукровий діабет, симптоматиm= 5;на серцева недостатніl= 9;ть (щонайменше клас II за класифікацo= 0;єю NYHA).

Лікуваl= 5;ня тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА &#= 1091; дорослих (ст= 086;совно пацієнтів, які страждають на ТЕ= 051;А та мають нестабільнm= 1; гемодинаміl= 2;у, див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти<= /u>

Лік = 91;вання венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) та профі&= #1083;актика рецидивів ВТЕ у дітей віком від 28 днів до 18 років.

Протипl= 6;казання

Гіперчутли&= #1074;ість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної = 91; розділі «Склад».

Клінічно значуща активна кровотеча.=

Захворюван&= #1085;я печінки, які супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю та клінічно суттєвим ри = 79;иком кровотечі (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Патолоk= 5;ія або стан, що супроводжуn= 8;ться значним ризиком вел = 80;кої кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-ки = 96;кового тракту, наявність злоякісних = 85;овоутворен&#= 1100; із високим ризиком кровотечі, свіжі травм = 80; головного або спинног = 86; мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмолоk= 5;ічні втручання, нещодавні внутрішньоm= 5;ерепні кровотечі, діагностовk= 2;не або підозрюванk= 7; варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенl= 6;зні мальформацo= 0;ї, аневризми судин, виражені внутрішньоm= 3;ребтові або внутріш = 85;ьочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосуванl= 5;я будь-яких інших антик = 86;агулянтів, наприклад нефракціонl= 6;ваного гепарину, низькомолеl= 2;улярних гепаринів (еноксапари = 85;, дальтепариl= 5; тощо), похідних гепарину (фондапарин = 91;кс тощо), пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (варфарин, ривароксабk= 2;н, дабігатран тощо), за винятком специфічниm= 3; випадків зміни антик = 86;агулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»): введення нефракціонl= 6;ваного гепарину у д= 086;зах, необхідних для забезпеченl= 5;я прохідностo= 0; центральноk= 5;о венозного або артеріа = 83;ьного катетера, аб= 086; введення нефракціонl= 6;ваного гепарину пі = 76; час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

 <= /i>

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /b>

Інгібіт = 86;ри CYP3A4 та Р-gp

Одночасне застосуванl= 5;я апіксабану та кетоконазоl= 3;у (400 мг 1 раз на д = 86;бу), який є потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 та P-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану.

Апік&= #1089;абан не рекомендовk= 2;но призначати = 87;ацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 та P-gp такими як азольні антимікотиl= 2;и (наприклад кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3; та посаконазоl= 3;) або інгібітори протеази ВІ = 51; (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Очік&= #1091;ється, що активні речовини, як= 110; не вва= жаються потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 та P‑глікопрот= еїну [P-gp] (наприкл= 072;д аміодарон, кларитроміm= 4;ин, дилтіазем, флуконазол, напроксен,  квіні= дин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю апіксабану = 91; плазмі крові. Немає потреби у корекції дози апіксабану у разі його одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з речовинами, які не є потужни = 84;и інгі&= #1073;іторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-ansi-language:UK'> мг 1 раз на добу), який вважається помірним інгібітороl= 4; CYP3A4 та слабким інгібітороl= 4; P-gp, призводив д = 86; 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Напроксен (разова доза 50= 0 мг) є інгібітороl= 4; P-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат спричи= 085;яв 1,5‑разове збільше = 85;ня середньої AUC та 1,6- разове збільшення середньої Cmax апіксабану. Кларитроміm= 4;ин (500 мг, двічі на добу), інгібітор Р-gp та пот= ужний інгі&= #1073;ітор CYP3A4, спричиняв 1,6-разове т= ;а 1,3-разове збільшення середнього рівня AUC та <= /span>Cmax апіксабану відповідно.

Індукто = 88;и CYP3A4 та Р-gp

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я апіксабану = 10; рифампіцинm= 1; (потужний індуктор CYP3A4 т = 72; Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та= Cmax<= /sub> апіксабану приблизно н = 72; 54 % та 42 %відпові = 76;но. Одночасне застосуванl= 5;я апіксабану = 81; інших потужних індукторів CYP3= A4 та Р-gp (наприкл= ;ад фенітоїну, карбамазепo= 0;ну, фенобарбітk= 2;лу або препаратів звіробою) також може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї апіксабану = 91; плазмі кров = 10;. Корекція дози апікса = 73;ану не потрібна = 091; разі його одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з подібними препаратамl= 0;. Од = 85;ак для профілактиl= 2;и інсульту та системної емболії у пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) та для профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно от = 88;имують ліку&= #1074;ання потужними індукторамl= 0; CYP3A4 та P-gp, апіксаk= 3;ан слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

Апіксаk= 3;ан не рекомендовk= 2;ний для лікування ТГВ і <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>ТЕЛА &#= 1091; пацієнтів, я= 082;і одночасно о = 90;римують системне лікування потужними індукторамl= 0; CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективнісm= 0;ь може бути зн= 080;жена (див. розділ <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>«О= собливості застосуванl= 5;я»).

Антикоагул&= #1103;нти, інгібітори агрегації т = 88;омбоцитів, СІЗЗС/І&= #1047;ЗCН та НПЗП

У зв’= язку зі зростанням ризику кровотечі застосуванl= 5;я пацієнтам будь-яких інших антик = 86;агулянтів протипоказk= 2;не, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулn= 3;нтної терапії, кол= 080; нефракціонl= 6;ваний гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпеченl= 5;я прохідностo= 0; центральноk= 5;о венозного або артеріальнl= 6;го катетера, аб= 086; нефракціонl= 6;ваний гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Післ&= #1103; комбінованl= 6;го введення еноксапариl= 5;у (разова доза 40=  мг) і апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігаk= 4;ся адитивний ефект щодо анти-Ха-акти= 074;ності.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і апіксабану й ацетилсаліm= 4;илової кислоти (325 мг 1 раз на добу) значущих фармакокінk= 7;тичних або фармако = 76;инамічних взаємодій н = 77; виявлено.=

У дослідженнn= 3;х І фази одночасне застосуванl= 5;я апіксабану = 79; клопідогреl= 3;ем (75 мг 1 раз на добу) або з комбінацієn= 2; 75 мг клопідогреl= 3;ю та 162 мг ацетилсаліm= 4;илової кислоти 1 раз на добу, або із прасугрелеl= 4; (початкова доза — 60 мг, пі= дтримувальl= 5;а — 10 мг= 1 раз на добу) не призводило до значущог = 86; збільшення часу кровотечі або додатковогl= 6; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям антитромбоm= 4;итарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНВ та аЧТЧ) узгоджувалl= 6;ся з ефектами апіксабану як монотера = 87;ії.

Напр&= #1086;ксен (500 мг), який є інгібітороl= 4; P-gp, спричин = 03;в 1,5-разове збільшення середньої AUC т= а 1,6-разове= ; збільшення середньої Cmax апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосуванl= 5;я напроксену = 81; апіксабану не змінювал = 86; ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитіk= 4;, обумовленоo= 1; впливом арахідоновl= 6;ї кислоти, та не призводи = 83;о до клінічно значущого збільшення = 95;асу кровотечі. Незважаючи на це, в окремих осі = 73; може розвиватисn= 0; більш виражена фармакодинk= 2;мічна відповідь н = 72; одночасне введення антитромбоm= 4;итарних препаратів = 10; апіксабану. Апіксабан слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти у поєднанні із се= лективними інгібітораl= 4;и зворотного = 79;ахоплення серотоніну (СІЗЗС) / ін= гібіторами з&= #1074;оротного захоплення серотоніну/ = 85;орадреналі&#= 1085;у (ІЗЗСН), нестерl= 6;їдними протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (НПЗП), ацетилсаліm= 4;иловою кислотою та/або інгіб= 110;торами P2Y12, оскільки ц = 10; лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення = 82;ровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Наявний досвід одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з іншими інгібітораl= 4;и агрегації тромбоцитіk= 4; (такими як антагоністl= 0; рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамоl= 3;, декстран, сульфінпірk= 2;зон) або тромболітиm= 5;ними засобами обмежений. О= 089;кільки такі засоби підвищують ризик крово = 90;еч, одночасне їхнє застосуванl= 5;я із апіксабаноl= 4; не рекоменд = 91;ється (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У дослідженнo= 0; CV185325 не було зареєстровk= 2;но жодних клінічно значущих випадків кровотечі у 12 дітей, які отримували = 86;дночасно апіксабан т = 72; АСК у дозі ≤ 165 мг на добу.

Інші супутні препарати<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і апі= ксабану й атенололу чи фамотидину клінічно виражені фармакокінk= 7;тичні або фармако = 76;инамічні взаємодії н = 77; спостерігаl= 3;ися. Одночасне застосуванl= 5;я 10 мг апіксаб= 072;ну і 100 мг атенололу н = 77; мало клінічно важливого впливу на фармакокінk= 7;тику апіксабану. Після подальшого прийому дво = 93; лікарських засобів одночасно середні значення AUC та= Cmax апіксабану були нижчим = 80; на 15 % та 18 % відп&= #1086;відно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям як монотерапіo= 1;. Одночасне застосуванl= 5;я 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або Cmax апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

Дослідж = 77;ння апіксабану in vitro показали відсутністn= 0; пригнічуваl= 3;ьного впливу цьог = 86; препарату н = 72; активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-bidi-font-family:Arial;mso-ansi-language:UK'> мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторнl= 6;го впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мк= 084;оль/л) у концентрацo= 0;ях, значно більших за пікові конц = 77;нтрації препарату у плазмі кров = 10; пацієнтів. Апіксабан у концентрацo= 0;ях до 20 мк= 084;оль/л не індукує активність CYP1A2, CYP<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; color:black;mso-color-alt:windowtext;text-transform:uppercase;background:wh= ite; mso-ansi-language:UK'>2B6 а= 073;о = CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксаба = 85; не змінюват = 80;ме показники метаболічнl= 6;го кліренсу су = 87;утніх препаратів, метаболізм яких відбув = 72;ється за участю ци= 093; ферментів. Апіксабан н = 77; пригнічує значною мірою активність P-gp.

Як описано нижче, у дослідженнn= 3;х за участю зд= 086;рових добровольцo= 0;в апіксабан н = 77; призводив д = 86; значних змін фармакокінk= 7;тики дигоксину, н= 072;проксену або атенололу.=

Д = 80;гоксин. Одночасне застосуванl= 5;я апіксабану (20<= /span> мг 1 раз на добу) і дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або Cmax дигоксину. Отже, апіксабан н = 77; пригнічує транспорт субстратів, обумовлениl= 1; P-gp.

Н = 72;проксен. Одночасне застосуванl= 5;я разових доз апіксабану (10<= /span> мг) і типового НПЗП напроксену (500=  мг) не впливало на AUC або Cmax напроксену.

А = 90;енолол. Одночасне застосуванl= 5;я разових доз апіксабану (10<= /span> мг) і типового бета-блокат = 86;ра атенололу (100=  мг) не впливало на фармакокінk= 7;тику атенололу.=

Активоk= 4;ане вугілля

Заст&= #1086;сування активованоk= 5;о вугілля зни = 78;ує екс= позицію апік&= #1089;абану (див. розділ «Передозувk= 2;ння»).

Діт= и

Дос= лідження лікарської взаємодії у дітей не проводилисn= 3;.

Вищ= езазначені дані були отримані пі = 76; час дослідж = 77;ння взаємодії у дорослих пацієнтів, і у випадку пацієнтів дитячого віку слід враховуватl= 0; інформацію наведену в розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

 

Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я

Ризик кровотечі<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Як і у разі прийом = 91; інших антикоагулn= 3;нтів, пацієнти, як= 110; приймають апіксабан, потребують ретельного нагляду для виявлення ознак кровотечі. Лікарський засіб необхід = 85;о заст&= #1086;совувати з обережністn= 2; при станах, я&#= 1082;і супроводжуn= 2;ться підвищеним ризиком кро = 74;отечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосуванl= 5;я апіксаб&= #1072;ну слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозувk= 2;ння»).

Хоч= а лікування апіксабаноl= 4; не потребує = 088;егулярного контролю його експозиції, = 091; виняткових ситуаціях, коли ці дані можуть впли = 85;ути на прийнятт = 03; клінічного рішення (напр= 080;клад при передозуваl= 5;ні та невідкла = 76;ному оперативноl= 4;у втручанні), може бути ви= 082;ористаний метод кількісногl= 6; визначення = 72;ктивності пригніченнn= 3; фактора Ха (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Для дорослих доступний спеціальниl= 1; антидот (андексанет альфа), який нейтралізуn= 8; фармакодинk= 2;мічну дію апіксабану. Однак його безпека та ефективнісm= 0;ь у дітей не встановленo= 0; (див. інструк&#= 1094;ію лікарськогl= 6; засобу Андексанет альфа). Можна розглянути можливість переливаннn= 3; свіжозаморl= 6;женої плазми, введення концентратo= 0;в протромбінl= 6;вого комплексу (К= 055;К) або рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa. Одl= 5;ак досвід клінічного застосуванl= 5;я чоти&= #1088;ифакторног= ;о конц = 77;нтрату протромбінl= 6;вого комплексу  для зупинки кровотечі у дітей та дор= 086;слих, які приймають апіксабан, відсутній

Взаємоk= 6;ії з іншими лікарськимl= 0; препаратам&#= 1080;, що впливают = 00; на згортанн = 03; крові

У зв’= язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими і= 085;шими антикоагулn= 3;нтами протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Застосm= 1;вання апіксабану одночасно з антитромбоm= 4;итарними препаратамl= 0; підвищує ри = 79;ик кровотечі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережністn= 0;, якщо пацієн = 90;и паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НП= ЗП, зокрема аце = 90;илсаліцило&#= 1074;у кислоту.

Післ&= #1103; оперативноk= 5;о втручання н = 77; рекомендовk= 2;но одночасно з апіксабаноl= 4; призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

Для пацієнтів і = 79; фібриляцієn= 2; передсердь та станами, які потребу = 02;ть проведення моно- або подвійної а = 85;титромбоци&#= 1090;арної терапії, до початку при = 79;начення такої терапії з апіксабаноl= 4; слід ретель = 85;о зважити потенційну користь і ризики.

Під час клінічного дослідженнn= 3; у дорослих пацієнтів і = 79; фібриляцієn= 2; передсердь одночасне застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти підвищувалl= 6; ризик виник = 85;ення великої кровотечі, пов<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>’= яза = 85;ої з лікування = 84; апіксабаноl= 4;, з 1,8 % на рік до 3,4= % на рік, а ризик, пов’= яза = 85;ий із варфарином, = 212; із 2,7<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-ansi-language:UK'> % на рік до 4,6= % на рік. У цьому клінічному дослідженнo= 0; супутнє  застосуваl= 5;ня подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії бул = 86; обмеженим (2,1= %) (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У клінічне дослідженнn= 3; були залучені па = 94;ієнти із фібриляцієn= 2; передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим пе = 88;іодом лікування інгібітороl= 4; P2Y12, із АСК або без, та пероральниl= 4; антикоагулn= 3;нтом (апіксабан або антагоніст вітаміну K) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик великої або клінічно значущої невеликої кровотечі з = 72; критеріями Міжнародноk= 5;о товариства = 79; вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1 % на рік (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Під час клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів групи високого ризику післ = 03; перенесеноk= 5;о гострого коронарногl= 6; синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворюванn= 0; кардіологіm= 5;ного та некардіолоk= 5;ічного характеру т = 72; отримували ацетилсаліm= 4;илову кислоту або комбінацію ацетилсаліm= 4;илової кислоти і клопідогреl= 3;ю, застосуванl= 5;я апіксабану супроводжуk= 4;алося значним зростанням ризику великих кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH — 5,13 % на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04 % н = 72; рік.

У дослідженнo= 0; CV185325 у 12 пацієнтів дитячого ві = 82;у, які отримували апіксабан одночасно з АСК у дозі ≤ 165 мг на добу, не було зареєстровk= 2;но жодних клінічно значущих випадків кровотеч.=

Застосm= 1;вання тромболітиm= 5;них препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту

Досвід застосуванl= 5;я тромболітиm= 5;них препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, щ= 086; приймали апіксабан, надзвичайнl= 6; обмежений (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)= .

Пацієнm= 0;и зі штучним клапаном серця

Безпекk= 2; та ефективнісm= 0;ь апіксабану не досліджу = 74;ались у пацієнтів, які мають штучний кла = 87;ан серця (за наявності фібриляції передсердь або без неї). Тому застосуванl= 5;я апіксабану цій категорії пацієнтів н = 77; рекомендуєm= 0;ься.  

Застосm= 1;вання апіксабану = 91; дітей, які мають штучний клапан серц = 03; не досліджуваl= 3;ося, тому його застосуванl= 5;я не рекомендуєm= 0;ься.

Пацієнm= 0;и з антифосфолo= 0;підним синдромом<= /span>

Перораl= 3;ьні антикоагулn= 3;нти прямої дії, включно з апіксабаноl= 4;, не рекомендовk= 2;ні пацієнтам і = 79; тромбозом в анамнезі, у яких діагностовk= 2;но антифосфолo= 0;підний синдром. Зокрема, у пацієнтів і = 79; позитивним результатоl= 4; за трьома показникамl= 0; (вовчаковий антикоагулn= 3;нт, антитіла до кардіоліпіl= 5;у та антитіла до бета-2-глікоп&#= 1088;отеїну I) лікування пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами прямої дії може бути пов’язане з = 10; збільшенняl= 4; частоти рецидивів тромботичнl= 0;х явищ порівняно з терапією антагоністk= 2;ми вітаміну K.

Хірургo= 0;чні втручання т = 72; інвазивні процедури<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU'>

Лікуваl= 5;ня апіксабаноl= 4; слід припинити щонайменше = 79;а 48 годин до проведення планової операції аб = 86; інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Ц= 077; стосується втручань, пр= 080; яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, при яких ризик кровотечі є = 085;еприйнятни&= #1084;.

Лікуваl= 5;ня апіксабаноl= 4; слід припинити щ = 86;найменше за 24 години до проведення планової операції аб = 86; інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Й= 076;еться про втручання, під час проведення = 03;ких очікуються незначні за обсягом кровотечі, н= 077; критичні дл = 03; цієї ділянк = 80; або легко ко= 085;трольовані.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, п= 086;трібно вжити відповідниm= 3; запобіжних = 79;аходів,  врахо= вуючи підвищений ризик крово = 90;ечі. Слід зважит = 80; ризик виникнення кровотечі і ступінь невідкладнl= 6;сті втручання.

Лікуваl= 5;ня апіксабаноl= 4; потрібно відновити якомога швидше післ = 03; хірургічноk= 5;о втручання або інвазивної процедури, якщо це дозв= 086;ляє клінічна ситуація та за умови дос= 103;гнення надійного гемостазу (щодо проведення кардіоверсo= 0;ї див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієнm= 0;ам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, = 085;емає потреби переривати лікування апіксабаноl= 4; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді = 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасl= 6;ве припинення лікування препаратом

Припинk= 7;ння лікування антикоагулn= 3;нтами (зокрема апі= 082;сабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенняl= 4; планової операції аб = 86; інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у п= 072;цієнтів. Слід уникат = 80; перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування апіксаб = 72;ном необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), потр&#= 1110;бно якомога швидше відновити прийом лікарськогl= 6; засобу.

Сп&#= 1110;нальна/епід= ;уральна анестезія або пункція

При застосуванl= 5;і нейроаксіаl= 3;ьної (спинномозк = 86;вої або епідуральнl= 6;ї) анестезії а = 73;о проведенні спінальної чи епідуральнl= 6;ї пункції пацієнти, як= 110; отримують лікування антитромбоm= 4;итарними препаратамl= 0; для профілактиl= 2;и тромбоембоl= 3;ічних ускладнень, мають підвищений ризик утвор = 77;ння епідуральнl= 6;ї або спінальної гематоми, як= 072; може призвести д = 86; довготриваl= 3;ого чи нео= боротного параліч = 91;. Ризик виникнення цих явищ мож= 077; збільшуватl= 0;сь через використанl= 5;я постійних катетерів у післяопераm= 4;ійний період або супутнє застосуванl= 5;я лікарських препаратів, які впливають н = 72; процеси згортання крові. Постійний епідуральнl= 0;й або підобол = 86;нковий катетер слі = 76; видалити щонайменше за 5 годин до прийому пер = 96;ої дози апіксабану. Також ризик може збільш = 91;ватись внаслідок травматичнl= 6;ї або неодноразоk= 4;ої епідуральнl= 6;ї або спинномозкl= 6;вої пункції. Необхідно п = 86;стійно контролюваm= 0;и стан пацієнтів для виявлен = 85;я симптомів неврологічl= 5;их порушень (наприклад оніміння аб = 86; слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являютьсn= 3; ознаки неврологічl= 5;их порушень, об= 086;в’язково слід невідкладнl= 6; провести діагностикm= 1; та лікуванн = 03;. Перед нейроаксіаl= 3;ьним втручанням лікар повинен зважити пот = 77;нційну користь і ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулn= 3;нти або будуть отримувати антикоагулn= 3;нти з метою профілактиl= 2;и утворення тромбів.

Клінічн = 86;го досвіду застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам і = 79; постійними підоболонкl= 6;вими або епідура = 83;ьними катетерами = 85;емає. У разі потреби такого застосуванl= 5;я препарату с = 83;ід, з огляду на дані фармакокінk= 7;тики, витримати інтервал мі = 78; останнім прийомом апіксабану = 10; видаленням катетера у 20–30 годин (тобто вдвіч= 110; більше періоду напіввиведk= 7;ння). Крім того, перед видаленням катетера необхідно п = 88;опустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу препарату можна застосовувk= 2;ти не раніше ні= 078; через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулn= 3;нтних препаратів, досвід застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам і = 79; нейроаксіаl= 3;ьною блокадою обмежений. Т= 086;му застосуванl= 5;я апіксабану цим пацієнт = 72;м потребує особливої обережностo= 0;.

Дан= і щодо часу встановленl= 5;я або видален = 85;я нейроаксіаl= 3;ьного катетера у дітей, які пр&#= 1080;ймають апіксабан, відсутні. У таких випад = 82;ах слід припинити прийом апіксабану та розгляну = 90;и можливість застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антикоагулn= 3;нту короткої ді = 11;.

Пацієнт = 80;, які страждають на ТЕЛА та мають неста = 73;ільну гемодинаміl= 2;у, або пацієнт = 80;, які потребують тромболізу чи легенево = 11; емболектомo= 0;ї

Апіксабан не рекомендуєm= 0;ься застосуватl= 0; як альтерна = 90;иву нефракціонl= 6;ваному гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоембоl= 3;ію легеневої артерії та мають нестабільнm= 1; гемодинаміl= 2;у або можуть проходити тр= 086;мболіз чи легеневу емболектомo= 0;ю, оскільки безпека та ефективнісm= 0;ь апіксабану = 91; зазначених клінічних ситуаціях н = 77; встановлен&= #1110;.

Пацієнти з активним ра = 82;ом

П&= #1072;цієнти з активним раком можут = 00; мати високи = 81; ризик розвитку як венозної тромбоембоl= 3;ії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядаєтn= 0;ся для лікування ТГВ або ТЕЛА у хворих на рак, слід ретельно оцінити пер = 77;ваги і ризики (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Паці&= #1108;нти з порушення = 84; функції нирок

Дорослі пацієнти<= /u>

Деякі клінічні дані свідчать, що концентрацo= 0;я апіксабану = 91; плазмі кров = 10; у пацієнтів із тяжким порушенням функції ниро = 82; (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) підвищена, щ= 086; може збільшуватl= 0; ризик кровотеч. Дл= 103; профілактиl= 2;и венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезm= 1;вання кульшового або колінного суглоба, для ліку = 74;ання ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пац&#= 1110;єнтів із тяжким порушенням функції ниро = 82; (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) апіксабан с = 83;ід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; (ди= в. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Для профілактиl= 2;и інсульту та системної е = 84;болії у пацієнтів із неклапан = 85;ою фібриляцієn= 2; передсердь (НФП), у яких наявні тяжк = 10; порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15&#= 8211;29 мл/хв) або рівень сироватковl= 6;го креатиніну X= 05; 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факт = 86;рами, як вік понад 80 років або маса тіла ме= 085;ше 60 кг, потрібно застосовувk= 2;ти нижчу дозу апіксабану R= 12;  2,5 мг двічі на доб= 091; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Клінічl= 5;ого досвіду застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв або пацієнтам н = 72; діалізі немає, тому а&#= 1087;іксабан не рекомендовk= 2;ний для застосу = 74;ання цій категорії пацієнтів (ди= в. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Діти<= /u>

Дослідk= 8;ення щодо застосуванl= 5;я апіксабану = 91; дітей з тяжким порушенням функції нир = 86;к не проводилисn= 3;, таким пацієнтам н = 77; слід прийма = 90;и апіксабан (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Па&= #1094;ієнти літнього віку

З віком підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення кровотеч (ди= в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

= Апіксабан у поєднанні з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою дл = 03; лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; через підвищення ризику виникнk= 7;ння кров&= #1086;течі.

Маса тіла

= 53;изька маса тіла дорослих пацієнтів (< 60<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'> кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Паці&= #1108;нти з порушення = 84; функції печінки

Апік&= #1089;абан протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки, які супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю та клінічно суттєвим ризиком кро = 74;отечі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

= Лікарський засіб не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

П&= #1088;епарат слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти для лікування пацієнтів із легкими або помірними порушеннямl= 0; функції печінки (кла&#= 1089; А або В за Чайлдом ‒ П’ю) (див. розділ = 80; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

До участі у клінічних дослідженнn= 3;х не допускал = 80; паціє= 085;тів із підвищенимl= 0; рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ [аланінамін = 86;трансфераз&#= 1072;/аспартатам= ;інотрансфе = 88;аза] > 2 × ВМН [верхня межа норми]) або загального білірубіну (= 805; 1,5 × ВМН).  Тому апіксабан слід з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти для лікуван = 85;я цієї популяції пацієнтів (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»). До початку лікування апіксабаноl= 4; слід провести дослідженнn= 3; функцій печінки.

Дослідk= 8;ення щодо застос = 91;вання апіксабану = 91; дітей із порушенням функції печінки не п= 088;оводилося.

Взаємод = 10;ї з інгібітораl= 4;и як цитохром = 91; P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопрот = 77;їну (P-gp)

Апік&= #1089;абан не рекомендовk= 2;но призначати = 87;ацієнтам, які отримують системн = 77; лікування потужними інгібітораl= 4;и одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотиl= 2;и (наприклад кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3; та посаконазоl= 3;) або інгібіт = 86;ри протеази ВІ = 51; (наприклад ритонавір). Ц&#= 1110; лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій») або навіть більше за на= 103;вності додаткових чи = 85;ників підвищення експозиції апіксабану (таких як тяжке порушення фу = 85;кцій нирок).

Клі= нічні дані щодо пацієнтів дитячого ві = 82;у, які одночасно отримують системне лікування потужними інгібітораl= 4;и CYP 3A4 і P-gp, відсутн = 10; (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взаємод = 10;ї з препаратамl= 0;, які одночасно є = 110;ндукторами CYP3A4 та P-gp

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я апіксабану і потужних індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад ри = 92;ампіцин, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л або препаратів звіробою) може призвести д = 86; зниження експозиції апіксабану приблизно н = 72; 50 %. У клінічному дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь одночасне з = 72;стосування апіксабану = 10; потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективнісm= 0;ь антикоагулn= 3;нту та підвищувалl= 6; ризик крово = 90;ечі порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям апіксабану як монотерапіo= 1;.

Якщо пацієнт одночасно отримує лікування потужними індукторамl= 0; CYP3A4 та P-gp (див. роз&#= 1076;іл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»):

- апіксабан слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю для профілактиl= 2;и інсульту та системно = 11; емболії при = 053;ФП та для профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід <= /span>застосовуk= 4;ати апіксабан для лікування ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА, оскільки його ефективнісm= 0;ь може бути зн= 080;жена.

Клі= нічні дані щодо пацієнтів дитячого ві = 82;у, які одночасно отримують системне лікування потужними і = 85;дукторами CYP 3A4 і P-gp, відсутн = 10; (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Лаборат = 86;рні показники<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

Резу&= #1083;ьтати аналізів згортання крові [нап= риклад протромбінl= 6;вий час (ПЧ), міжнародне нормалізовk= 2;не відношення (МНВ) та актив&= #1086;ваний частковий тромбопласm= 0;иновий час (аЧТЧ)] змінюються відповідно до механізм = 91; дії апіксаб = 72;ну. При застосуванl= 5;і терапевтичl= 5;их доз ці зміни &#= 1108; незначними та характеризm= 1;ються високою варіабельнo= 0;стю (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Інформа = 94;ія про допоміжні речовини

Апіксабан Гедеон Ріхтер містить= ; лактозу ‒ його не слід приймати пацієнтам і = 79; рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, пов’язанимl= 0; з непереноснo= 0;стю галактози, повною недостатніl= 9;тю лактази або синдромом порушення всмоктуванl= 5;я глюкози та галактози.=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію (23 мг) на таблетку, тобто практично в = 10;льний від натрію.

 

Застосуван&= #1085;я в період вагітності або годуван = 85;я груддю

Вагітність.= Даних про застосуванl= 5;я апіксабану вагітним жінкам нема = 08;. Дослідженнn= 3; на тваринах = 085;е виявили безпосередl= 5;ього або опосере = 76;кованого шкідливого впливу на репродуктиk= 4;ну функцію. З міркувань безпеки рекомен = 76;овано уникати застосуванl= 5;я апіксабану під час вагітності.

П = 77;ріод г = 88;удного годування<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: Calibri;mso-ansi-language:UK'>. Наразі невідомо, чи виділяєтьсn= 3; апіксабан або його метаболіти = 91; грудне молоко люди = 85;и. Дані досліджень на тваринах свідчать пр = 86; виділення апіксабану = 91; молоко. Ризи= 082; для немовляти, яке перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні, не може бути виключений=

Слі= д прийняти рішення про припинення грудного годування або припинення / утримання від лікування апіксабаноl= 4;, беручи до ув= 072;ги переваги грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини і переваги лікування для жінки.

В = 87;лив на репродуктиk= 4;ну функцію. Дослідж = 77;ння на тваринах, яким безпосередl= 5;ьо вводили апіксабан, н= 077; виявили впливу цьог = 86; препарату н = 72; фертильнісm= 0;ь.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Ап= іксабан Гедеон Ріхтер не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

 

Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози

Спосіб застосуванl= 5;я у дорослих та дітей

Лікарський засіб Апіксабан Гедеон Ріхт = 77;р застосовувk= 2;ти перорально. Таблетки сл = 10;д приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для пацієнтів, які не можут= 100; ковтати ціл = 10; таблетки, їх &#= 1084;ожна подрібнити = 10; суспендуваm= 0;и у воді, 5 % розчині глюкози або = 091; яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одраз = 91; прийняти препарат пе = 88;орально (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Також таблетки лі = 82;арського засобу Апік = 89;абан Гедеон Ріхтер можна подрібнити = 10; суспендуваm= 0;и у 60 мл води або 5 % розчину глю = 82;ози і одразу ввести чере = 79; назогастраl= 3;ьний зонд (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Лікарсn= 0;кий засіб Апік = 89;абан Гедеон Ріхтер у формі таблеток після подрібненнn= 3; є стабільни = 84; у воді, 5 % розчl= 0;ні глюкози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозуваl= 5;ня

Профілk= 2;ктика інсульту та системної емболії у до= 088;ослих пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь

Рекомеl= 5;дована доза апіксаб= ану становить 5 мг перорально двічі на доб= 091;.

Зниженl= 5;я дози

Для пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь = 79;а наявності щонайменше = 76;вох із таких фак= 090;орів, як вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень к= 088;еатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рk= 7;комендован= 072; доза апіксаб= ану становить 2,5 мг перорально двічі на доб= 091;.

Лікуваl= 5;ня слід проводити протягом тривалого часу.

Л&= #1110;кування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА у дорослих пацієнтів=

Рек = 86;мендована доза апіксаб= ану для лікування гострого ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на доб= 091; протягом перших 7 дні = 74;, після чого лікарський засіб застосовуюm= 0;ь у дозі 5 мг перорально двічі на добу. Згідно з чинними медичними н = 72;становами, обмежену тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) призначаютn= 0; тоді, коли фактори ризику є тимчасовимl= 0; (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізаm= 4;ія).

Рек = 86;мендована доза апіксаб= ану для профілактиl= 2;и рецидиву ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА &#= 1089;тановить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на доб= 091; слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікув = 72;ння препаратом Ап= іксабан Гедеон Ріхтер у дозі 5 мг двічі на доб= 091; або курсу лікування іншим антикоагулn= 3;нтом, як зазначен = 86; у таблиці 13 (також див. «Фармакодиl= 5;аміка»).

Таблицn= 3; 13

Рекомендац&= #1110;ї з дозування

П= ;оказання=

С= ;хема застосуван= 085;я

М= ;аксимальна добова доза

Лікування ТГВ або = 58;ЕЛА

п= ;ерші 7 днів — 10 мг двічі на добу

20 мг

далі — 5 мг двічі на добу

10 мг

Профіл= 072;ктика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після з= ;авершення 6‑місячного курсу лікування ТГВ а= бо ТЕЛА

2,5 мг двічі на добу

 

5 мг

Тривалo= 0;сть загального курсу лікування в = 80;значають індивідуалn= 0;но після ретельної оцінки переваг лікування і ризику кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лікуваl= 5;ня венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) та профі&= #1083;актика рецидивів ВТЕ у дітей

Застосm= 1;вання апіксабану для лікування д = 10;тей віком від 28 днів до 18 років слід розпочинатl= 0; щонайменше через 5 діб після початку зас = 90;осування парентералn= 0;них антикоагулn= 3;нтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»)

Доза апіксабану при лікуванні дітей розра = 93;овується з урахуванняl= 4; маси тіла. Рекомендовk= 2;ні дози апіксабану для дітей вагою ≥ 35 кг наведені в таблиці 14.

  &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;   

Таблиця 14<= /p>

Рекомеl= 5;дації з дозування для лікування В = 58;Е та профілактиl= 2;и рецидивів ВТЕ у дітей

вагою ≥ 35 кг (після початкової парентералn= 0;ної антикоагулn= 3;нтної терапії)

 

Доба 1-7

Доба 8 і далі<= /o:p>

Маса тіла (кг)

Режим дозування

 

Максимальна добова доза

Режим дозування

Максим= 072;льна добова доза

≥ 35 кг

10 мг два рази на добу<= o:p>

20 мг

5 мг два рази на добу<= o:p>

10 мг

Для дітей з масо= 102; тіла < 35 кг слід застосовувk= 2;ти інші лікарські засоби, які доступні на = 088;инку, що відповідаюm= 0;ь їхній масі тіла.

Відповo= 0;дно до настанов щодо лікування В = 58;Е у дітей тривалість загального курсу терап = 10;ї слід визначати індивідуалn= 0;но після ретел = 00;ного аналізу користі від лікування т = 72; ризику кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П&= #1088;опуск прийому доз = 80; у дорослих і дітей

Про= ;пущену ранкову доз = 91; слід прийняти не = 75;айно після того, як це з’ясувалосn= 3;, і її можна прийняти разом з вечірньою дозою. Пропу= 097;ену вечірню доз = 91; можна прийняти тільки того = 078; вечора — не слід приймати дв = 10; дози наступ = 85;ого ранку. Пацієнт повинен продовжуваm= 0;и лікування наступного дня у звичайному режимі двіч = 10; на добу, як рекомендовk= 2;но.

Замі = 85;а препаратів=

Переведенн&= #1103; з парентералn= 0;ного введення ан = 90;икоагулянт&#= 1110;в на лікуванн = 03; препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованl= 6;ї дози (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувk= 2;ти одночасно.=

Переведенн&= #1103; з лікування антагоністk= 2;ми вітаміну K на лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер

У разі переведеннn= 3; пацієнтів з = 10; схеми лікув = 72;ння антагоністl= 6;м вітаміну K на лікування препаратом Ап= іксабан Гедеон Ріхтер слід припинити застосуванl= 5;я варфарину а = 73;о іншого антагоністk= 2; вітаміну K та розпочати лікування препаратом Ап= іксабан Гедеон Ріхтер, коли міжнар = 86;дне нормалізовk= 2;не відношення становитимk= 7; < 2,0.

Пере&= #1074;едення з лікування препаратом = 40;піксабан Гедеон Ріхтер на лікування антагоністk= 2;ми вітаміну K

Перевоk= 6;ячи пацієнтів з лікування препаратом Ап= іксабан Гедеон Ріхтер на лікуванн = 03; антагоністl= 6;м вітаміну K, слід продовжуваm= 0;и прийом лікарськогl= 6; засобу Апік = 89;абан Гедеон Ріхтер щонайменше протягом 2 днів після призначеннn= 3; антагоністk= 2; вітаміну K. Після двох днів одночасногl= 6; прийому апі = 82;сабану й антагоністk= 2; вітаміну K перед прийомом наступної дози лікарськогl= 6; засобу Апік = 89;абан Гедеон Ріхтер в&= #1080;значають міжнародне нормалізовk= 2;не відношення. Комбінованk= 7; лікування препаратом Ап= іксабан Гедеон Ріхтер т&= #1072; антагоністl= 6;м вітаміну K продовжуютn= 0;, доки міжнародне нормалізовk= 2;не відношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Дані щодо застосуванl= 5;я у дітей відс= 091;тні.

Па&= #1094;ієнти літнього віку

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу літн = 10;м пацієнтам для лікуван = 85;я тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для пр= 086;філактики рецидивів ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА немає потреби в корекції дози (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

При неклапанніl= 1; фібриляції передсердь R= 12; корекція дози не потрібна, за винятком ви = 87;адків, зазначених вище (див. «Зниже= 085;ня дози» у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пору&= #1096;ення функції нирок

Доросл&#= 1110;

Р&= #1077;комендації для доросли = 93; пацієнтів із легким аб= 086; помірним порушенням функції нирок:

-            для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та проф= 110;лактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА &#= 1082;орекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»);

-            для профілактиl= 2;и інсульту та системної емболії у пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) та рівне&= #1084; сироватковl= 6;го креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мк= ;моль/л) у поєднанні = 079; такими факторами, я= 082; вік понад 80 років або ма= 089;а тіла менше 60 кг, слід застосовувk= 2;ти нижчу дозу апіксабану (див. вище підрозділ «Зниження дози»). У разі відсутностo= 0; інших критеріїв для зниженн = 03; дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Р&= #1077;комендації для доросли = 93; пацієнтів і = 79; тяжким порушенням функції ниро = 82; (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»):

-            для лікува= 085;ня ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ або ТЕЛА апік= 089;абан слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю;

-            для профілактиl= 2;и інсульту та системної е = 84;болії у пацієнтів із неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП) слід застосовувk= 2;ти нижчу дозу апіксабану R= 12; по 2,5 мг двічі на добу.

К&= #1083;інічний досвід застосуванl= 5;я апіксабану пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв або пацієнтам н = 72; діалізі відсутній, тому апіксабан н = 77; рекомендовk= 2;но призначати цій категор = 10;ї пацієнтів (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Д&= #1110;ти

З огляду на дані щодо дорослих та обмежені да = 85;і щодо дітей (див. розділ <= /span>«Фармакокі&= #1085;етика»), коригуваннn= 3; дози дітям і= 079; легкою або помірною нирковою недостатніl= 9;тю не потрібне. &#= 1053;е рекомендуєm= 0;ься призначати апіксабан д = 10;тям із тяжкою нирковою не = 76;остатністю (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Порушення функції печінки

Апіксабан Гедеон Ріхтер прот = 80;показаний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки, які супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Препарат не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти для лікування пацієнтів і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (ди= ;в. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Апіксабан Гедеон Ріхтер слід = 079; обережністn= 2; застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; легкими або помірни = 84;и порушеннямl= 0; функції печі = 85;ки (клас А або В за класифікацo= 0;єю Чайлда ‒ П’ю); такі пацієнти не потребують корекції до = 79;и препарату (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Пацієнтів і= з підвищенимl= 0; рівнями ферментів печінки (рів= 085;і АЛТ/АСТ перевищуютn= 0; верхню межу норми (ВМН) бі&= #1083;ьш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищенн = 03; ВМН в ≥1,5 раза) не допускал = 80; до участі у клінічних дослідженнn= 3;х. Тому Апікса = 73;ан Гедеон Ріхтер слід = 079; обережністn= 2; застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я цієї групи пацієнтів (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»). Перед початком лікування апіксабаноl= 4; потрібно провести дослідженнn= 3; функції печінки.

Апіксабан не досліджуваk= 4;ся у дітей з порушеннямl= 0; функції печінки.

Маса тіла

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу для л= 110;кування тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії ТЕЛА, а також для пр= 086;філактики рецидивів ТГВ т&#= 1072; ТЕЛА &#= 1091; дорослих немає потреби в корекції дози залежн = 86; від маси тіл= 072; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

При неклапанніl= 1; фібриляції передсердь = 82;орекція дози залежн = 86; від маси тіл= 072; не потрібна, за винятком випадків, зазначених = 74;ище (див. вище підрозділ «Зниже= 085;ня дози»).

Признаm= 5;ення апіксабану дітям базується н = 72; схемі лікування фіксованимl= 0; дозами, що за&#= 1083;ежать від маси тіл= 072; (див. вище роз&= #1076;іл «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ст&= #1072;ть

Немає потреби в корекції дози лікарськогl= 6; засобу з&= #1072;лежно від статі (ди= ;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

П&= #1072;цієнти, які проходять процедуру катетерної абляції

Пацієнm= 0;и можуть продовжуваm= 0;и отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особли&= #1074;ості застосуванl= 5;я» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пац = 10;єнти, яким проводять кардіоверсo= 0;ю

Дорослo= 0; пацієнти з НФП, яким пот&#= 1088;ібно проводити кардіоверсo= 0;ю, можуть розпочинатl= 0; або продовжуваm= 0;и прийом апіксабану.

У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували антикоагулn= 3;нти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомого = 02; методів візуалізацo= 0;ї (наприклад, трансезофаk= 5;еальна ехокардіогl= 8;афія [TEE] або комп’ютернk= 2; томографія [КТ]) перед кардіоверсo= 0;єю відповідно до встановл = 77;них медичних рекомендацo= 0;й.

Пацієнm= 0;ам, які починають лікування апіксабаноl= 4;, слід призна = 95;ати 5 мг препарату двічі на доб= 091; протягом щонайменше 2,5 доби (5 разо&= #1074;их доз) перед кардіоверсo= 0;єю, щоб забезпе = 95;ити адекватну антикоагулn= 3;цію (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Якщо пацієн = 90; відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи &laq= uo;Зниже= 085;ня дози» і «Порушення функції нир = 86;к»), дозу потрібно знизити до 2,5 мг апіксабану двічі на доб= 091; протягом щонайменше 2,5 доби (5 разо&= #1074;их доз).

Якщо кардіоверсo= 0;ю потрібно провести до = 087;рийому 5 доз апіксабану, слід призна = 95;ити навантажувk= 2;льну дозу 10 мг з наступним переходом н = 72; 5 мг двічі на добу. Якщо па&#= 1094;ієнт відповідає критеріям зменшення д = 86;зи (див. вище підрозділи &laq= uo;Зниже= 085;ня дози» і «Порушення функції нир = 86;к»), навантажувk= 2;льну дозу слід зменшити до 5 &= #1084;г з наступним переходом н = 72; 2,5 мг двічі на добу. Навантажувk= 2;льну дозу слід приймати що = 85;айменше за 2 години д= 086; кардіоверсo= 0;ї (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Для всі = 93; пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсo= 0;ї, слід мати підтверджеl= 5;ня того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначеннn= 3;м. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно приймати згідно зі встановленl= 0;ми рекомендацo= 0;ями щодо застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів пацієнтам, які проходять процедуру кардіоверсo= 0;ї.

Пацієнти з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь (НФП), які перенесли гострий коронарний синдром (ГКС) та/або підлягають черезшкірнl= 6;му коронарномm= 1; втручанн<= /a>ю (ЧКВ)

Д&= #1086;свід застосуванl= 5;я апіксабану = 91; рекомендовk= 2;ній дозі в комбінації = 79; антитромбоm= 4;итарними засобами пацієнтам і = 79; НФП та супут= 085;ім ГКС та/або тим, хто підлягає ЧК = 42;, після досягнення гемостазу є обмеженим (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

 

Діти

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я  лікар= ського засобу Апіксабан Гедеон Ріхтер у дітей віком від 28 днів до 18 років не встановленo= 0; для інших показань, окрім лікув = 72;ння венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) та профі&= #1083;актики рецидивів ВТЕ.

Даних щодо застосуванl= 5;я у новонароджk= 7;них та для інших показань немає (див. ро&= #1079;діл «Фармакодиl= 5;аміка»). Тому, лікарський засіб Апіксабан Гедеон Ріхт = 77;р не рекоменд = 91;ється застосовувk= 2;ти у новонароджk= 7;них та дітей віком від 28 днів до 18 років за пок= 072;заннями, відмінними від лікування ВТЕ та профі= 083;актики рецидивів ВТЕ.

Ефектиk= 4;ність та безпека застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Апік = 89;абан Гедеон Ріхтер у дітей та підліткі = 74; віком до 18 років за показанням пр= офілактика венозної тромбоембоl= 3;ії не встановленo= 0;. Наявні на даний момен = 90; дані щодо профілактиl= 2;и тромбоембоl= 3;ії наведені в розділі «Фармакоди&= #1085;аміка», але рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 77; надаються.=

 <= /i>

Пер = 77;дозування

Пер= едозування апіксабану може підвищити ризик виник = 85;ення кровотечі. У разі виникнення геморагічнl= 0;х ускладнень необхідно припинити лікування т = 72; провести обстеження джерела кровотечі. Слід розгля = 85;ути ініціюваннn= 3; відповідноk= 5;о лікування, наприклад проведення хірургічноk= 5;о гемостазу, переливаннn= 3; свіжої замороженоo= 1; плазми а= бо застосуванl= 5;я нейтралізуn= 2;чого засобу для і = 85;гібітора фактора Ха= (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Під час к= 086;нтрольован&= #1080;х клінічних до = 89;лідженнях пероральне застосуванl= 5;я апіксабану здоровими дорослими добровольцn= 3;м в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на добу протяго= 084; 7 днів або 50=  мг один раз на добу протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних реакцій.

У здорових доросл= 080;х добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля чер = 77;з 2 та 6 годи&= #1085; після прийому 20 мг апіксабану сприяло зниженню середньої AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно = 10; не впливало на Cmax препарату. Застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля через 2 або 6 годин після прийому апі = 82;сабану спричиняло зниження періоду напіввиведk= 7;ння апіксабану, який при монотерапіo= 1; становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. = 054;тже, застосуванl= 5;я активованоk= 5;о вугілля мож = 77; бути корисним у разі передозуваl= 5;ня апіксабану або випадковогl= 6; прийому цього препа = 88;ату.

При однократноl= 4;у застосуванl= 5;і 5 мг апіксаб = 72;ну перорально гемодіаліз знижував AUC ап= іксабану на 14 % у пацієнтіk= 4; із термінал = 00;ною стадією ниркової недостатноl= 9;ті. Тому малоймовірl= 5;о, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозуваl= 5;ня апіксабану.

Для нейтралізаm= 4;ії антикоагулn= 3;нтного ефекту в раз= 110; розвитк&= #1091; неконтрольl= 6;ваної або небезпе = 95;ної для життя кровотечі існує специфічниl= 1; антидот до інгібіторіk= 4; фактора Ха (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).  Можна також розглянути введення ко = 85;центрату протромбінl= 6;вого комплексу а = 73;о рекомбінанm= 0;ного фактора VIIа. Оборотністn= 0; фармакодинk= 2;мічних ефектів апіксабану, = 087;ідтверджен&= #1072; змінами в аналізі утворення тромбіну, ст= 072;вала очевидною на= прикінці інфузії, а показники досягали ви= хідних значень у здорових добровольцo= 0;в протягом 4 годин після початку 30‑хв&#= 1080;линної інфузії чо= 090;ирифакторн&= #1086;го концентрат&= #1091; протромбінl= 6;вого комплексу. О= 076;нак клінічний досвід застосуванl= 5;я чотирифакт&= #1086;рного концентрат&= #1091; протромбінl= 6;вого комплексу д = 83;я зупинки кр= овотечі в осіб, які отримували апіксабан, є обмеженим. Досвіду застосуванl= 5;я рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують а = 87;іксабан, наразі нема = 08;. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa та підбору доз = 80; залежно від ст= 091;пеня зупинки кр= овотечі.

Специфічни&= #1081; антидот (андексанет альфа), який нейтралізуn= 8; фармакодинk= 2;мічну дію апіксаб = 72;ну, нk= 7; затвердженl= 6; для застосуванl= 5;я у дітей (див. інструкцію лікарськогl= 6; засобу Анде = 82;санет альфа). Можна розглянути можливість переливаннn= 3; свіжозаморl= 6;женої плазми, введення концентратo= 0;в протромбінl= 6;вого комплексу (КПК) або рекомбінанm= 0;ного фактора VIIa.

У разі великої кровотечі може бути потрібна консультацo= 0;я лікаря-гема = 90;олога.

 <= /p>

Поб = 10;чні реакції=

Резюме профілю безпеки

Безпеку апіксабану досліджуваl= 3;и у 7 клінічн = 80;х випробm= 1;ваннях III фази за участ= 102; понад 21 000 дорослих пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнn= 3;х щодо профілактиl= 2;и ВТЕ, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнn= 3;х із вивчення НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнn= 3;х лікування ВТЕ; середня загальна тривалість = 79;астосуванн&#= 1103; препарk= 2;ту ст= 072;новила 20 днів, 1,7 року і 2= 21 день відповідно (= 076;ив. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Час = 90;ими небажаними реакціями були кровот = 77;ча, контузія, носова кровотеча т = 72; гематома (профіль небажаних явищ та частота, кла= 089;ифіковані за показаннямl= 0;, наведені у таблиці 15).

У дослідженнn= 3;х із вивчення = 053;ФП загальна частота небажаних реакцій, пов= 217;язаних із кровотечамl= 0;, у групі апіксабану становила 24,3 % = 91; дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; варфарином та 9,6 % у дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; аспірином. У дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; варфарином частота вел = 80;ких шлунково-ки = 96;кових кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH (Міжнародне товариство = 79; проблем тро = 84;бозу та гемостаз = 91;) (зокрема з верхніх відділів шлунково-ки = 96;кового тракту, нижніх відділів шлунково-ки = 96;кового тракту, а також прямо = 11; кишки) у паці&#= 1108;нтів, яким застосовувk= 2;ли апіксабан, становила 0,76 %/ = 88;ік. Частота вел = 80;ких внутрішньоl= 6;чних кровотеч за класифікацo= 0;єю ISTH у пацієнтів= ;, яким застосовувk= 2;ли апіксабан, становила 0,18 % на рік.

У дослідженнn= 3;х лікування В = 58;Е загальна частота побічних реакцій, пов= 217;язаних із кровотечамl= 0;, у групі апіксабану становила 15,6 % = 91; дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; еноксапариl= 5;ом/варфарин&#= 1086;м та 13,3 % у дослідженнo= 0; порівняння апіксабану = 79; плацебо (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У таблиці 15 нав&= #1077;дено побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і препарату для профіла = 82;тики венозної тромбоембоl= 3;ії, неклапанноo= 1; фібриляції передсердь, для лікуван = 85;я тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) та тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих, а також у діте= 081; віком від 28 днів до < 18 років для лікування В = 58;Е та профілактиl= 2;и рецидивів ВТЕ,  за сис= ;темами органів та частотою: дуже часті (≥1/= 10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1 000 до <1/100), l= 7;оодинокі (від ≥1/10 000 до <1/1 000= ), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не= 084;ожливо встановити = 79; наявної інформації).

Дані щодо частот = 80; побічних реакцій у дітей, наведені в таблиці 15, отримано в результаті дослідженнn= 3; CV185325, в ході якого пацієнти отримували апіксабан д = 83;я лікування ВТЕ та профі= 083;актики рецидивів ВТЕ.

 

Т&= #1072;блиця 15

Побічн= 110; реакції за системами органів

Проф= ;ілактика інсультів і системної емболії у дорослих пацієнтів з  НФП з одним або декількома факторами ризику<= /o:p>

Лікування ВТЕ і ТЕЛА і профілакти= 082;а рецидивів ТВГ і ТЕЛА у дорослих

Лікування ВТЕ та профілакти= 082;и рецидивів ВТЕ у дітей віком від 28 днів до 18 років

Розлад= 080; з боку крові та лімфатично= 111; системи

 

Анемія=

Часті

Часті

Часті

Тромбо= цитопенія<= /span>

Нечаст= 110;

Часті

Часті

Розлад= 080; з боку імунної системи

 

Гіперч= 091;тливість, алергічний набряк та ан&= #1072;філаксія

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Часті‡

Свербі= 078;

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;*

Часті

Ангіон= 077;вротичний набряк

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Розлади з боку нервової системи

 

Кровов= 080;лив у мозок†

Нечаст= 110;

Поодин= 086;кі

Частот= 072; невідома

Розлади з боку органів зору

 

Кровов= 080;лив у око (включаючи кон’юнктив= 072;льну геморагію)

Часті

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Розлади з боку судинної системи

  

 

Кровот= 077;ча, гематома

Часті

Часті

Часті

Гіпото= 085;ія (зокрема гіпотонія під час вико&= #1085;ання процедур)

Часті

Нечаст= 110;

Часті

Внутрі= 096;ньочеревна кровотеча

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Розлад= 080; з боку респіратор= 085;ої системи, гру&= #1076;ної клітки та середостін= 085;я

 

Кровот= 077;ча з носа

Часті

Часті

Дуже часті

Кровох= 072;ркання

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Кровот= 077;чі з дихальних шляхів

Поодин= 086;кі

Поодин= 086;кі

Частот= 072; невідома

Розлад= 080; з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

 

Ну = 76;ота

Часті

Часті

Часті

Шлунко= 074;о-кишкова кровотеча

Часті

Часті

Частот= 072; невідома

Геморо= 111;дальні кровотечі

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Кровот= 077;чі у ротовій порожнині

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Гемато= 093;езія

Нечаст= 110;

Часті

Часті

Кровот= 077;ча з прямої кишки, кровотеча з ясен

Часті

Часті

Часті

Кровот= 077;ча у заочеревин= 085;ий простір

Поодин= 086;кі

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Розлад= 080; з боку гепатобілі= 072;рної системи

 

Відхил= 077;ння у результата= 093; печінкових проб, підвищення рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи, підвищення активності лужної фосф&#= 1072;тази крові, підвищення рівня білірубіну &#= 1082;рові

Не = 95;асті

Не = 95;асті

Часті

Підвищення рівня

гамма-глутk= 2;мілтрансфе= 088;ази

Ча = 89;ті

Ча = 89;ті

Частот= 072; невідома

Підвищення рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

Не = 95;асті

Ча = 89;ті

Часті

Р= ;озлади з боку шкіри та підшкірних тканин

&= nbsp;

Висип на шкірі

Не = 95;асті

Ча = 89;ті

Часті

Алопец= 110;я

Не = 95;асті

Не = 95;асті

Часті

Мульти= 092;ормна еритема

Рі = 76;кісні

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Шкірни= 081; васкуліт

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Розлад= 080; з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та с&= #1087;олучної тканини

 

Кровов= 080;лив у м’язи

Поодин= 086;кі

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Розлад= 080; нирок та сечовиділь= 085;ої системи

 

 

Гемату= 088;ія

Часті

Часті

Часті

Антико= 072;гулянт-асоц= ійована нефропатія

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Частот= 072; невідома

Розлад= 080; з боку репродукти= 074;ної системи та м&= #1086;лочних залоз

 

Патоло= 075;ічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатев= 086;го тракту

Не = 95;асті

Ча = 89;ті

Ду = 78;е часті§=

Розлад= 080; загального характеру

 

Кровот= 077;ча у місці введення препарату

Нечаст= 110;

Не = 95;асті

Частот= 072; невідома

Лабора= 090;орні дослідженн= 103;

 

Позити= 074;ний результат тесту на приховану к&#= 1088;ов

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

Травми, отруєння та ускладненн= 103; процедур

 

Синці

Ча = 89;ті

Ча = 89;ті

Часті

Кров’я= 085;исті виділення з рани після медичної процедури (зокрема гематома після медич&#= 1085;ої процедури, кровотеча з післяопера= 094;ійної рани, гематома в місці проколу судини та кровотеча з місця встановлен= 085;я катетера), ви= ділення з рани, кровотеча з місця хірургічно= 075;о розрізу (включаючи гематому у місці хірургічно= 075;о розрізу), кровотеча під час опер&= #1072;ції

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Часті

Травма= 090;ична кровотеча

Нечаст= 110;

Нечаст= 110;

Частот= 072; невідома

* У дослідженнo= 0; CV185057 (довгострок = 86;ва профілактиl= 2;а ВТЕ) випадки генералізоk= 4;аного свербежу не спостерігаl= 3;ися.

† Термін &la= quo;крововилив у мозок» об’єднує вс = 10; внутрішньоm= 5;ерепні або внутрішньоl= 9;пінальні крововиливl= 0; (наприклад геморагічнl= 0;й інсульт, пут= 072;менальні, церебелярнo= 0;, інтравентиl= 2;улярні або субдура = 83;ьні крововиливl= 0;).

‡ Включає анафілактиm= 5;ну реакцію, гіперчутлиk= 4;ість до лікарськ = 86;го засобу та гіперчутлиk= 4;ість.

§ Вкл = 02;чає сильні менструальl= 5;і кровотечі, міжменструk= 2;льні кровотечі т = 72; вагінальні кровотечі.=

Застосуван&= #1085;я апіксабану може бути пов’язане з = 10; збільшенняl= 4; ризику прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин чи ор= 075;анів, що може призвести д = 86; постгемораk= 5;ічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змін = 02;ватись залежно від локалізаціo= 1;, інтенсивно&= #1089;ті та трива= ;лості кровотечі (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Діти

Безпека застосуванl= 5;я апіксабану була дослід = 78;ена в рамках одн= 086;го клінічного дослідженнn= 3; фази I та трьо&= #1093; клінічних досліджень фази II/III, за участю 970 пацієнтів. З них 568 пацієнтів отримали одну або більше доз апіксабану, при цьому середня загальна тривалість експозиції становила відповідно 1, 2= 4, 331 та 80 днів (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»). Пацієнти отримували дози апіксабану, скоригованo= 0; відповідно до маси тіла, у формі, що пі&= #1076;ходила їхньому вік = 91;.

Профіль безпеки апіксабану = 91; дітей віком від 28 днів до < 18 років був подібним до профілю безпеки у дорослих і загалом був подібним у дітей різни = 93; вікових груп.

Найчастіши&= #1084;и побічними реакціями у дітей були носова кровотеча т = 72; паталогічн&= #1110; вагінальні кровотечі (профіль побічних ре = 72;кцій та частоту ї= 093; виникнення за показанн = 03;ми див. у таблиці 17).

У дітей носові кровотечі (дуже часто), патологічнo= 0; вагінальні кровотечі (дуже часто), г= іперчутливo= 0;сть та анафілаксіn= 2; (часто), сверб&= #1110;ж (часто), гіпотензію (часто), гематохезіn= 2; (часті), підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (часто), алопецію (часто) та кровотечу після процедури (часто), реєструвалl= 0; частіше, ніж у дорослих, які отримув = 72;ли апіксабан, але категорія частоти цих реакцій бул = 72; такою самою, як і у доросл&#= 1080;х в групі стандартноk= 5;о лікування; з= 072; винятком патологічнl= 6;ї вагінальноo= 1; кровотечі, яка в групі стандартноo= 1; терапії бул = 72; зареєстровk= 2;на як часта реакція. У всіх випадках, крім одного, підвищення = 88;івня печінкових трансамінаk= 9; було зареєстровk= 2;но у дітей, які отримували супутню хім = 10;отерапію з приводу основного злоякісногl= 6; новоутвореl= 5;ня.

Пов= ;ідомлення= про підозрюванo= 0; побічні реакції

Пов= ;ідомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

&nb= sp;

Т&= #1077;рмін придатностo= 0;. 2 роки.

 

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

 

Упаковк= а. По 20 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 1 або по 3, або по= ; 5 блістерів із карткою пацієнта у картонній коробці.

&nb= sp;

Категор= ія відпуску. За рецептом.=

&nb= sp;

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>Виро = 73;ник. Т= 054;В «Гедеон Ріхтер Польща».=

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місця провадженнn= 3; його діяльн = 86;сті

Ву= 083;. кн. Ю. Понятовськl= 6;го, 5, Гродзиськ Мазовецькиl= 1;, 05-825, Польща.

------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

2<= /p>

 

------=_NextPart_01DD5021.89C84810 Content-Location: file:///C:/6A0CC751/UA214300102_8091.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DD5021.89C84810--