MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

&#= 1030;НСТРУКЦІЯ

&#= 1076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

&#= 1051;ІНПАРЗА

(L= YNPARZA)

Скла= 076;:

діюч= 072; речовина: &#= 1086;лапариб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг або 150 мг олапарибу;=

&#= 1076;опоміжні речовини: &#= 1082;оповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, маніт (Е 421), натрію стеарилфумk= 2;рат;

&#= 1086;болонка таблетки по 100 мг: гіпроме&= #1083;оза, макрогол 400, титану діоксид (E 171), за&#= 1083;іза оксид жовти = 81; (Е 172);

&#= 1086;болонка таблетки по 150 мг: гіпроме&= #1083;оза, макрогол 400, титану діоксид (E 171), за&#= 1083;іза оксид жовти = 81; (Е 172), заліза оксид чорни = 81; (E 172).

 

&#= 1051;ікарська форма. Табл= 077;тки, вкриті плівковою оболонкою.=

&#= 1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

табле= 090;ки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 100 мг: таблетки овальної форми, вкрит= 110; плівковою оболонкою, з двоопуклою поверхнею, в= 110;д жовтого до темно-жовто = 75;о кольору, з гравіруванl= 5;ям “OP 100” з одного боку;

табле= 090;ки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 150 мг: таблетки овальної форми, вкрит= 110; плівковою оболонкою, з двоопуклою поверхнею, в= 110;д зеленого до зелено-сіро = 75;о кольору, з гравіруванl= 5;ям “OP 150” з одного боку.

 

Фарм= 072;котерапевт&= #1080;чна група.

Антинео&= #1087;ластичні та імуномодулn= 2;ючі лікарські засоби. Інші антинеоплаl= 9;тичні засоби. Олапариб. Ко= 076; АТХ L01XK01.

 

Фарм= 072;кологічні властивостo= 0;.

&#= 1060;армакодина= міка.

Механізм дії та фармакодинk= 2;мічні ефекти=

О= 083;апариб – це потужни= 081; інгібітор ф = 77;рментів полі(АДФ-риб= 086;за)-полімера= ;з людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує р = 10;ст певних клітинних л = 10;ній пухлин in vitro та ріст пухлин = in vivo при застосуванl= 5;і окремо або у комбінації = 79; традиційниl= 4;и лікарськимl= 0; засобами хіміотерапo= 0;ї = 072;бо новими гормональнl= 0;ми препаратамl= 0; (НГП).

Для ефективної PARP-індуковано= ї репарації н = 77;обхідно, щоб після модифікаціo= 1; хроматину ф = 77;рмент PARP самостійно видозмінивl= 9;я і відокреми = 74;ся від ДНК для відкриття доступу фер = 84;ентам базової ексцизійноo= 1; репарації (BER) до місця розриву. Кол= 080; олапариб зв’язуєтьсn= 3; з активним центром фер = 84;енту PARP, з’єднаного= ; з ДНК, він перешкоджаn= 8; роз’єднанн&#= 1102; ферменту PARP, утримуючи й = 86;го на ДНК, таким чином блокуючи репарацію. В клітинах, що діляться, це призводить до зустрічі реплікаційl= 5;ої вилки з адук= 090;ом комплексу PARP-ДНК і виникненню = 76;воланцюгов&#= 1080;х розривів (ДЛ= 056;) ДНК. У нормальних клітинах ефективна репарація цих ДЛР ДНК забезпечуєm= 0;ься шляхом гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;йної репарації (HRR). = 42; ракових клі = 90;инах, у яких відсутні функціоналn= 0;ні компоненти = 76;ля ефективної гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;йної репарації (HRR), такі як гени BR= CA1 або 2, репарація ДЛР ДНК не може бути точною або ефективною, що призводить до суттєвог = 86; дефіциту го = 84;ологічної рекомбінацo= 0;ї (HRD). Натомість = 72;ктивується репарація альтернатиk= 4;ними шляхами, так= 080;ми як класичне негомологіm= 5;не з’єднання кінців (NHEJ), пов= 217;язаними з підвищенн = 03;м ризику великої кількості помилок, що п&#= 1088;изводить до геномної нестабільнl= 6;сті високого ступеня. Піс= 083;я декількох раундів реплікації генетична нестабільнo= 0;сть може досягт = 80; критичних рівнів, що мо&#= 1078;е призвести д = 86; загибелі ракових клітин, оскільки ДН = 50; в ракових клітинах вж = 77; має ушкодження більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин. Проц= 077;си, що відбуваютьl= 9;я на шляху HRR, можуть пору = 96;уватися внаслідок реалізації інших механ = 10;змів, хоча аберації та пенетрації, що призводять до цього, не до кінця вив= 095;ені. Відсутністn= 0; повністю функціонуюm= 5;ого шляху HRR є одним з основних чинників чу = 90;ливості раку яєчників та, можливо, інших типів раку до преп= 072;ратів платини.

У BRCA1/2‑деф= ;іцитних моделях in vivo, коли після введе = 85;ня препаратів = 87;латини призначали = 86;лапариб, пухлина прогресуваl= 3;а повільніше = 10; загальна виживаністn= 0; була вищою, ніж при введ= 077;нні лише препар = 72;тів платини, що корелювало = 79; періодом підтримуючl= 6;ї терапії олапарибом.

К = 86;мбінований протипухлиl= 5;ний ефект НГП=

Дані доклін= ічних досліджень на моделях раку передм = 10;хурової залози свідчили пр = 86; комбінованl= 0;й протипухлиl= 5;ний ефект у разі &#= 1086;дночасного застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; PARP і нових гормональнl= 0;х препаратів. PARP бере участь = 091; посиленні передачі сигналів шл = 03;ху андрогенноk= 5;о рецептора (AR), що збільшує супресію цільового гена AR під час інгібуваннn= 3; сигнальних шляхів PARP/AR. Інші доклінічні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що лікуванн = 03; НГП пригнічує т = 88;анскрипцію деяких гені = 74; HRR, тим самим індукуючи дефіцит HRR і підвищуючи чутливість до інгібіторіk= 4; PARP за допомогою негенетичнl= 0;х механізмів.

В = 80;явлення мутацій ген = 72; BRCA1/2

Генетичні дослідженнn= 3; повинні проводитисn= 3; досвідчениl= 4; персоналом лабораторіo= 1; за допомогою валідованоk= 5;о методу. У різних дослідженнn= 3;х у місцевих або централ = 00;них лабораторіn= 3;х досліджуваl= 3;и зразки кров = 10; та/або пухлини з метою виявлення г = 77;рмінальних та/або соматичних = 84;утацій гена BRCA1/= 2. ДНК, отриман= 072; зі зразків пухлини або крові, була проаналізоk= 4;ана у більшості досліджень, де аналіз цпДНК (циркулююча пухлинна ДН = 50;) здійснювалl= 0; для пошукових цілей. Залеж= 085;о від методу дослідженнn= 3;, що використ = 86;вувався, і міжнародноk= 5;о консенсусу = 79; класифікацo= 0;ї, мутації ген = 72; BRCA1/2 класифікувk= 2;ли як шкідливі/пі = 76;озрювано шкідливі аб = 86; патогенні/й = 84;овірно патогенні. П= 086;зитивний статус дефі = 94;иту гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;ї (HRD) можна визначити шляхом виявлення мутації ген = 72; BRCA1/2, класифіковk= 2;ної як шкідлива/пі = 76;озрювано шкідлива аб = 86; патогенна/й = 84;овірно патогенна. Виявлення цих мутацій можна поєдн = 91;вати з позитивно = 02; оцінкою HRD (нижче) для визначення = 87;озитивного статусу HRD.

В = 80;явлення геномної нестабільнl= 6;сті

Геномні зміни, пов’язані з = 076;ефіцитом ГР (гомологічн = 86;ї рекомбінацo= 0;ї), які були досліджені = 74; Paola-1, включають геномну втрату гетерозигоm= 0;ності, теломерний алельний дисбаланс т = 72; широкомасшm= 0;абний перехід, що є неперервноn= 2; величиною із заздалегідn= 0; визначенимl= 0; критеріями = 90;а оцінкою. Сук= 091;пний показник геномної нестабільнl= 6;сті (ПГН, який також називають оцінкою HRD) визначають, коли комбінованo= 0; величини та відповідні оцінки використовm= 1;ються для визначе = 85;ня ступеня специфічниm= 3; геномних аберацій, на= 082;опичених у клітинах пухлини. Менша оцінк = 72; визначає меншу ймовірністn= 0; дефіциту гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;ї (HRD) пухлинних клітин, а вища оцінка визначає бі = 83;ьшу ймовірністn= 0; дефіциту гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;ї (HRD) пухлинних клітин під час збору зразків відносно впливу ДНК-пошкодж = 91;ючих агентів. Для визначення позитивногl= 6; статусу ПГН слід використовm= 1;вати валідовані граничні ме = 78;і.

П = 86;зитивний статус HRD можна визначити з = 72; сукупним показником геномної нестабільнl= 6;сті для геномни = 93; змін, пов’язаних із порушенням ГР, протесто= 074;аних досвідчениl= 4; персоналом лабораторіo= 1; за допомого = 02; валідованоk= 5;о тесту.

К = 83;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

П = 10;дтримуюча терапія першої ліні = 11; поширеного раку яєчників із мутацією гена BRCA

Д = 86;слідження SOLO1

Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я олапарибу я = 82; засобу підтримуючl= 6;ї терапії досліджуваl= 3;и у пацієнток = 110;з вперше діагностовk= 2;ним поширеним (III і= ; IV стадій за класифікацo= 0;єю Міжнародноo= 1; федерації акушерства = 10; гінекологіo= 1; [FIGO]) серозним або ендомет = 88;іоїдним раком яєчників високого ступеня злоякісносm= 0;і та з мутаціє= 102; гена BRCA1/= 2 (BRCA1/2m) після завершення хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; із застосуванl= 5;ям препаратів платини в рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; фази III. У цьому дослідженнo= 0; 391 пацієнтку було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 2:1 у групи застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу) або плацебо. Пацієнтки були стратифікоk= 4;ані за відповіддю на хіміотерапo= 0;ю першої ліні = 11; препаратам&= #1080; платини: повною відповіддю (ПВ) або частковою відповіддю (ЧВ). Лікування продовжуваl= 3;и до прогресуваl= 5;ня основного захворюванl= 5;я, що виявляли радіологічl= 5;им методом, вин= 080;кнення неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту або протягом не більше 2 рок = 10;в. Лікування пацієнток, у яких зберігаласn= 3; повна клінічна відповідь (тобто в яких радіологічl= 5;е дослідженнn= 3; не виявляло жодних озна = 82; захворюванl= 5;я), тривало не б= 110;льше 2 років. Одна= 082; пацієнтки, які мали ознаки захворюванl= 5;я, що лишалися стабільнимl= 0; (тобто без ознак прогр = 77;сування), могли продовжуваm= 0;и отримувати = 83;ікарський засіб Лінпарза більше 2 рокі&#= 1074;.

П = 72;цієнток з гермінальнl= 0;ми або соматичнимl= 0; мутаціями гена BRCA1/= 2 ідентифікуk= 4;али проспективl= 5;о шляхом досл = 10;дження крові в місцевій (n =3D 2= 08) чи центральніl= 1; лабораторіo= 1; (n =3D 181) або шляхом дослідженнn= 3; зразка пухлини в мі= 089;цевій лабораторіo= 1; (n =3D 2). За результатаl= 4;и дослідженнn= 3; на наявніст = 00; гермінальнl= 0;х мутацій у центральніl= 1; лабораторіo= 1; шкідливі аб = 86; підозрюванl= 6; шкідливі мутації бул = 80; виявлені відповідно = 74; 95,3 % (365/383) і 4,7 % (18/383) пацієнток. Великі перебудови гена BRCA1/= 2 були виявлені в 5,5 % (21/383) рандомізовk= 2;них пацієнток. Статус gBRCAm набраних у дослідженнn= 3; пацієнток, визначений = 74; місцевій лабораторіo= 1;, підтверджуk= 4;ався ретроспектl= 0;вно в центральніl= 1; лабораторіo= 1;. Ретроспектl= 0;вні дослідженнn= 3; зразків пухлин пров = 86;дили в центральніl= 1; лабораторіo= 1;. Успішні результати = 73;ули отримані в 341 пацієнтки, 95 % з яких мали п&#= 1086;трібну мутацію (відома [n =3D 47] або ймовірн = 72; патогенна [n =3D 277]), і у 2 паціn= 8;нток з gBRCAwt була підтверджеl= 5;а лише sBRCAm= . У дослідженнo= 0; SOLO1 у 389 пацієнток була гермін = 72;льна мутація BRCA1/2m, і у 2  – соматична мутація BRCA1/2m.

Д = 77;мографічні дані та вихідні характерисm= 0;ики у групах лікування, щ= 086; отримували олапариб і плацебо, бул= 080; загалом порівнянниl= 4;и. Медіана вік = 91; в обох групах становила 53 роки. Рак яєчників бу = 74; первинною пухлиною в 85 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічl= 5;им типом був серозний ра = 82; (96 %). Ендометрі= ;оїдний рак був зафіксованl= 0;й у 2 % пацієнто&#= 1082;. Більшість пацієнток мали функціоналn= 0;ний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) (78 %). Даних про пацієнток з функціоналn= 0;ним статусом 2–4 немає. У 63 % пацієнток була проведена первинна циторедукцo= 0;я. У більшості = 079; них (75 %) макроскопіm= 5;не дослідженнn= 3; не показало = 078;одних залишкових явищ захворюванl= 5;я. Інтервальнk= 2; циторедукцo= 0;я була проведена в 35 % пацієнток, у 82 % з яких макроскопіm= 5;не дослідженнn= 3; не показало жодних залишкових = 03;вищ захворюванl= 5;я. Семи пацієнткам = 79; IV стадією циторедуктl= 0;вну операцію не проводили. Усі пацієнтки отримували = 90;ерапію першої ліні = 11; із застосуванl= 5;ям препаратів = 87;латини. На момен&= #1090; включення у дослідженнn= 3; в 73 % і 77 % пацієнток в = 10;дповідно в групі, що отримувала олапариб, і в групі, яка отримувала плацебо, не б&#= 1091;ло ознак захворюванl= 5;я, тобто була ПВ, що визначаласn= 3; дослідникоl= 4; як відсутністn= 0; ознак захворюванl= 5;я за результатаl= 4;и радіологічl= 5;ого дослідженнn= 3; та рівні ракового антигена 125 (CA-125) m= 1; межах норми. ЧВ, що визначаласn= 3; як наявніст = 00; будь-яких уражень, які піддавалисn= 3; або не піддавалисn= 3; вимірюваннn= 2;, на момент початку дослідженнn= 3; або підвищення рівня CA-125, була &#= 1079;афіксована в 27 % і 23 % пацієнток в = 10;дповідно в групі, що отримувала олапариб, і в групі, яка отримувала плацебо. Дев= ;’яносто три відсотк = 80; (93 %) пацієнток були рандомізовk= 2;ні не більше ні= 078; через 8 тижн = 10;в після отримання ними хіміотерапo= 0;ї із застосув = 72;нням препаратів = 87;латини востаннє. Пацієнтки, я= 082;і отримували бевацизумаk= 3;, були виключені з дослідженнn= 3;, тому даних щодо безпек = 80; та ефективн = 86;сті застосуванl= 5;я олапарибу п = 72;цієнтам, які раніше отримували бевацизумаk= 3;, немає. Дані від пацієнтів і = 79; соматичною мутацією гена BRCA є дуже обмеженими.

Первинною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), яка визначаласn= 3; як час від рандомізацo= 0;ї до прогресу = 74;ання, що оцінювалосn= 3; дослідникоl= 4; за допомогою модифіковаl= 5;их Критеріїв оцінки відповіді солідних пу = 93;лин на лікуванн = 03; (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), версія 1.1, або до смерті. Вторинні кінцеві точки для оц= 110;нки ефективносm= 0;і включали ча = 89; від рандомі = 79;ації до другого прогресуваl= 5;ня або смерті (ВБП-2), загальну виживаністn= 0; (ЗВ), час від рандомізацo= 0;ї до відміни лікування або смерті (TDT), час від рандомізацo= 0;ї до першої наступної п = 88;отипухлинн&#= 1086;ї терапії або смерті (TFST) і пов’язану з = 10; здоров’ям якість житт = 03; (HRQoL). За допомог&#= 1086;ю радіологічl= 5;ого методу пров = 86;дили оцінку пухлини на початку дослідженнn= 3; (на вихідном= 091; рівні), через кожні 12 тижнів протягом 3 років, а далі через кожні 24 тижні = відносно дати рандомізацo= 0;ї до об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня хвороби.

Дослідженн&= #1103; показало клінічно релевантне та статисти = 95;но значуще поліпшення показника ВБП при заст= 086;суванні олапарибу в порівнянні = 79; плацебо за оцінкою дослідника. Результат оцінки ВБП дослідникоl= 4; перевірявсn= 3; за допомого = 02; засліпленоo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки ВБП, яку проводила незалежна ц = 77;нтральна лабораторіn= 3; (BICR). На момент проведення аналізу ВБП проміжні дані оцінки ЗВ були неповними (21 %), відношення ризиків (ВР) було 0,95 (95 % ДІ: 0,60, 1,53; p-значення 0,9). Результати оцінки ефек = 90;ивності наведено в таблиці 1.

<= i>Т = 72;блиця 1

Результати оцінки ефективносm= 0;і у пацієнток = 110;з вперше діагностовk= 2;ним поширеним раком яєчни = 82;ів та мутацією гена BRCA1/2 в дос&#= 1083;ідженні SOLO1

Показник

Олапариб, 300 мг,

два рази на добу

Плацебоc

ВБП (зріліс = 90;ь даних 51 %)a

Кіль= ;кість подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

102:260 (39)

96:131 (73)

Меді= ;ана часу (місяці)=

Н. д.

13,8

ВР (95 % ДІ)b

0,30 (0,23–0,41)

P-зна = 95;ення (для двосторонн= 100;ого тесту)

p < 0,0001

ВБП-2 (зріліс&#= 1090;ь даних 31 %)

Кіль= ;кість подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

69:260 (27)

52:131 (40)

Меді= ;ана часу (місяці)=

Н. д.

41,9

ВР (95 % ДІ) c

0,50 (0,35–0,72)

P-зна = 95;ення (для двосторонн= 100;ого тесту)

p =3D 0,0002

TFST (зрілість д= ;аних 49 %)

Кіль= ;кість подій: загал&= #1100;на кількість пацієнток (%)<= /o:p>

99:260 (38)

94:131 (72)

Меді= ;ана часу (місяці)=

51,8

15,1

ВР (95 % ДІ)c

0,30 (0,22–0,40)

P-зна = 95;ення* (для двосторонн= 100;ого тесту)

p < 0,0001

Н. д. – не досягнуто; ДІ – довірчий інтервал; ВБ= 055; – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня;

ВБП-2 – час до другого прогресуваl= 5;ня або смерті; З&#= 1042; – загальна  виживанісm= 0;ь; TFST – час від рандомізацo= 0;ї до першої наступної протипухлиl= 5;ної терапії або смерті.

aЗа результатаl= 4;и оцінок методом Каплана – Ма= 081;єра частки пацієн&= #1090;ок без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я через 24 і 36 місяців становили 74 % і 60 % у групі, щl= 6; отримувала олапариб, і 35 % і 27 % у групі застосуванl= 5;я плацебо. Мед= 110;ана часу подальшого спостережеl= 5;ня в обох група= 093; становила 41 місяць.

bЯкщо значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі проп = 86;рційних ризиків Кокса, що включала ві = 76;повідь на попередн = 02; хіміотерапo= 0;ю препаратамl= 0; платини (ПВ або ЧВ) як коваріату.

cІз 94 пацієнток = 091; групі застосуванl= 5;я плацебо, які отримували наступну терапію, 49 (52 %) о&#= 1090;римували інгібітор PARP.

*Без коригувань на множинністn= 0;.

О = 94;інка ознак захворюванl= 5;я на момент включення пацієнток в дослідженнn= 3; дала резуль = 90;ати, що узгоджувалl= 0;ся між підгрупами пацієнток. У пацієнток з ПВ, визначеною дослідникоl= 4;, ВР було 0,34 (95 % ДІ: 0,24–0,47). Медіана ВБП в групі, що отримувала олапариб, досягнута н = 77; була, а в групі застосуванl= 5;я плацебо ста = 85;овила 15,3 місяця. Через 24 і 36 міс= ;яців ПВ зберігаласn= 3; відповідно = 74; 68 % і 45 % пацієнток у групі, що отр&#= 1080;мувала олапариб, і в 34 % і 22 % пацієнm= 0;ок у групі застосуванl= 5;я плацебо. У пацієнток і = 79; ЧВ на момент включення в дослідженнn= 3; була досягнута ВБП при ВР 0,31 (95 % ДІ: 0,18, 0,52; медіанk= 2; ВБП в групі, що отримувала олапариб, становила 30,9, k= 2; в групі застосуванl= 5;я плацебо  – 8,4 місяця). У пацієнток і = 79; ЧВ на момент включення в дослідженнn= 3; або була досягнута П = 42; (у 15 % у групі, щ = 86; отримувала олапариб, і в 4 % у групі застосуванl= 5;я плацебо, через 24 місяці; ПВ зберігаласn= 3; протягом 36 мі&= #1089;яців), або зберігаласn= 3; ЧВ / була стабілізацo= 0;я захворюванl= 5;я (у 43 % у групі, щ = 86; отримувала олапариб, і в 15 % у групі, яка отримувала плацебо, через 24 місяц&= #1110;; в 17 % у групі, щl= 6; отримувала олапариб, і в 15 % у групі, яка отримувала плацебо, через 36 місяц&= #1110;в). Частки пацієнток, у яких хвороб = 72; прогресуваl= 3;а не більше ні= 078; через 6 місяців після отримання хіміотерапo= 0;ї із застосуванl= 5;ям препаратів платини востаннє, становили 3,5 % в групі, що отримувала олапариб, і 8,4 % в групі, яка отримувала плацебо.

Підтримуюч&= #1072; терапія чутливого д = 86; препаратів платини рецидивуючl= 6;го раку яєчників<= /u>

Д = 86;слідження SOLO2

Безпеку та ефективнісm= 0;ь олапарибу я = 82; засобу підт = 88;имуючої терапії вив = 95;али в рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо‑коl= 5;трольовано= 084;у дослідженнo= 0; фази III в пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників, ра= 082;ом фаллопієвиm= 3; труб або первинним перитонеалn= 0;ним раком з гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA1/= 2. У дослідженнo= 0; порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь підтримуючl= 6;ї терапії лік = 72;рським засобом Лін = 87;арза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу), що призначавсn= 3; до прогресуваl= 5;ня, з ефективнісm= 0;ю плацебо в 295 пацієнток із серозним або ендометріоo= 1;дним чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників ви = 89;окого ступеня злоякісносm= 0;і (рандомізов = 72;них у співвідно = 96;енні 2:1: 196 пацієнток отримували олапариб і 99 пацієнток отримували плацебо), в яких була досягнута відповідь (П= 042; або ЧВ) після завершення хіміотерапo= 0;ї із застосуванl= 5;ям препаратів = 87;латини.

У досліджен= ня входили пацієнтки, я= 082;і отримували = 76;ва або більше курси терапії пре = 87;аратами платини, в яких через >6 місяців після завер = 96;ення передостанl= 5;ьої хіміотерапo= 0;ї із застосув = 72;нням препаратів  плати= ни настав рецидив. Пацієнтки н = 77; повинні бул = 80; раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібітораl= 4;и PARP. Пацієнтки могли раніш = 77;, але не безпо= 089;ередньо перед рандомізацo= 0;єю, отримувати бевацизумаk= 3;.

Усі пацієнтки н = 72; момент початку дослідженнn= 3; мали гермінальнm= 1; мутацію ген = 72; BRCA1/2. Пацієнток з мутаціями гена BRCA1/= 2 ідентифікуk= 4;али шляхом дослідженнn= 3; крові в місцевій лабораторіo= 1; чи в центральніl= 1; лабораторі&#= 1111; компанією «Міріад» (Myriad) або шляхом дослідженнn= 3; зразка пухл = 80;ни в місцевій лабораторіo= 1;. Великі пере = 73;удови гена BRCA1/= 2 були виявлені в 4,7 % (14/295) рандомізо= 074;аних пацієнток.=

Демографіч&= #1085;і дані та вихідні характерисm= 0;ики у групах, що отримували олапариб і плацебо, бул= 080; загалом порівнянниl= 4;и. Медіана вік = 91; в обох група= 093; становила 56 років. Рак яєчників бу = 74; первинною пухлиною в >80&nbs= p;% пацієнток. Найбільш поширеним г = 10;стологічни&#= 1084; типом був серозний ра = 82; (>90 %). Ендометр&#= 1110;оїдний рак був зафіксованl= 0;й у 6 % пацієнто&#= 1082;. У групі, що отримувала олапариб, 55 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапo= 0;ї, а 45 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапo= 0;ї. У групі, що отримувала плацебо, 61 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапo= 0;ї, а 39 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапo= 0;ї. Більшість пацієнток мали функці = 86;нальний статус 0 за шкалою Східної об’ = 08;днаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) (81 %). Даl= 5;их про пацієнток з функціоналn= 0;ним статусом 2–4 немає. Інтервали між введеннями = 87;репаратів платини бул = 80; >12 місяців у 60&nb= sp;% і >6–12 місяціk= 4; у 40 % пацієнток. Відповідь н = 72; попередню хіміотерапo= 0;ю препаратамl= 0; платини була повною = 074; 47 % і частковою в 53 % пацієнток= ;. У групах, що отримували олапариб і плацебо, від= 087;овідно 17 % і 20 % пацієнток раніше приймали бевацизумаk= 3;.

Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцін&#= 1102;вав дослідник з = 72; допомогою RECIST версії 1.1. Втор= ;инні кінцеві точки для оцінки ефективносm= 0;і включали ВБП-2, ЗВ, TDT, TFST, TSST і HRQoL.

У дослідженнo= 0; була досягнута його первин = 85;а мета: було показано статистичнl= 6; значуще поліпшення показника ВБП, який оцінював до = 89;лідник, у пацієнток, &#= 1103;кі отримували олапариб, у порівнянні = 79; пацієнткамl= 0;, які отримували плацебо, при відношенні ризиків (ВР) 0,30 (95 % ДІ: 0,22–0,41; p < 0,0001; медіана 19,1 місяця в групі, що отр&#= 1080;мувала олапариб, і 5,5 місяця у групі застосуванl= 5;я плацебо). Результат оцінки ВБП дослідникоl= 4; перевірявсn= 3; за допомого = 02; засліпленоo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки ВБП, яку проводила незалежна центральна лабораторіn= 3; (ВР 0,25; 95 % ДІ: 0,18–0,35; p < 0,0001; медіана 30,2 місяця в групі, що отр&#= 1080;мувала олапариб, і 5,5 місяця у групі застосуванl= 5;я плацебо). Через 2 роки прогресуваl= 5;ня не було в 43 % пацієнток, я= 082;і отримували олапариб, і лише в 15 % пацієнток, які отримув = 72;ли плацебо.

Звед&= #1077;ні результати об’єктивноo= 1; оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із = 075;ермінально&= #1102; мутацією гена BRCA1/= 2 в дослідженнo= 0; SOLO2 наведено в таблиці 2.=

Таблиця 2

Зведені результати об’єктивноo= 1; оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток і = 79; чутливим до препаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA1/= 2 в дослідженнo= 0; SOLO2

 

Показник

 

Олап= ;ариб, таблетки

по 300 мг, два рази на добу<= /span>

 

Плацебо

ВБП (зрілість да&= #1085;их 63 %)

Кількіс= ;ть подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

107:196 (55)

80:99 (81)

Медіана часу (місяці) (95 % ДІ)

19,1 (16,3–25,7)

5,5 (5,2–5,8)

ВР (95 % ДІ)a<= /sup>

0,30 (0,22–0,41)

P-значен = 85;я (для двосторонн= 100;ого тесту)

p < 0,0001

aВР – відношення ризиків. Якщ= 086; значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кок = 89;а, що включала відповідь н = 72; попередню х = 10;міотерапію препаратамl= 0; платини (ПВ або ЧВ) і час до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (від >6 до 12 місяців і >12 місяців) при проведенні = 87;ередостанн&#= 1100;ої хіміотерапo= 0;ї із застосув = 72;нням препаратів платини як коваріати.

В = 41;П – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня; ДІ – довірчий інтервал =

 

Під час завершальнl= 6;го аналізу загальної виживаностo= 0; (зрілість да= 085;их 61 %) відношення ризиків (ВР) становило 0,74 (95 % ДІ: 0,54–1,00; p=3D0,0537; меді&#= 1072;на ЗВ (загально= 111; виживаностo= 0;) складала 51,7 місяця для олапарибу проти 38,8 місяця для п= 083;ацебо); тобто стати = 89;тично значущого поліпшення показника З = 42; досягнуто н = 77; було. Резуль= 090;ати оцінки за вторинними кінцевими точками TFST і ВБП-2 свідчили пр = 86; стійке та ст= 072;тистично значуще поліпшення = 87;оказників при застосуванl= 5;і олапарибу в = 087;орівнянні з плацебо. Ре&#= 1079;ультати за ЗВ, TFST та ВБП-2 = надані у таблиці 3.

Таблиця 3

Зведені результати об’єктивноo= 1; оцінки за основними вторинними кінцевими точками в пацієнток з чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із термінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA1/2 в дослідженнo= 0; SOLO2

 

Показник

Олапариб, т = 72;блетки

по 300 мг, два рази

на добу

Плацебо

З&#= 1042; (зрілість даних 61 %)

Кіл&= #1100;кість подій: загал&= #1100;на кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

116:196 (59)

65:99 (66)<= /span>

Мед&= #1110;ана часу (95 % ДІ), місяці

51,7 (41,5; 59,1)

38,8 (31,4; 48,6)=

ВР (95 % ДІ)a

0,74 (0,54–1,00)

P-зна= ;чення (для двосторонн= 100;ого тесту)

p=3D0,0537<= /span>

TFST (зрілість даних 71 %)

Кіль= ;кість подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

139:196 (71)

86:99 (87)

Меді= ;ана часу (місяці) (95 % ДІ)

27,4 (22,6–31,1)=

7,2 (6,3–8,5)

ВР (95 % ДІ)a

0,37 (0,28–0,48)

P-зна = 95;ення* (для двостор&= #1086;ннього тесту)

p < 0,0001

ВБП-2 (зріліс&#= 1090;ь даних 40 %)

Кіль= ;кість подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

70:196 (36)

49:99 (50)

Меді= ;ана часу (місяці) (95 % ДІ)

Н. д. (24,1–н. д.)

18,4 (15,4–22,8)=

ВР (95 % ДІ)a

0,50 (0,34–0,72)

P-зна = 95;ення (для двостор&= #1086;ннього тесту)

p =3D 0,0002

Без коригувань на множинністn= 0;.

Н. д. – не досягнуто; ДІ – довірчий інтервал; ВБ= 055;-2 – час від рандомізацo= 0;ї до другого прогресуваl= 5;ня або смерті; TFST – час від рандомізацo= 0;ї до початку першої наступної терапії або смерті.

aВР – віднош&= #1077;ння ризиків. Якщ= 086; значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кок = 89;а, що включала відповідь н = 72; попередню х = 10;міотерапію препаратамl= 0; платини (ПВ або ЧВ) і час до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (від >6 до 12 місяців і >12 місяців) при проведенні передостанl= 5;ьої хіміотерапo= 0;ї із застосуванl= 5;ям лікарських засобів платини як коваріати.=

З-= 087;оміж включених в дослідженнn= 3; пацієнток з пухлиною, що піддаваласn= 3; вимірюваннn= 2; (з цільовими ураженнями на момент початку дос = 83;ідження), об’єктивна відповідь була досягн = 91;та в 41 % пацієнток у групі, що отримувала = 83;ікарський засіб Лінпа = 88;за, і в 17 % пацієнток у групі застосуванl= 5;я плацебо. З-поміж пацієнток, я= 082;і отримували лікування л = 10;карським засобом Лін = 87;арза та були включені в дослідженнn= 3; з ознаками захворюванl= 5;я (з цільовими або нецільовимl= 0; ураженнями на момент початку дослідженнn= 3;), в 15,0 % була досягнута п = 86;вна відповідь, а з-поміж пацієнток, які отримув = 72;ли плацебо, повна відповідь була в 9,1 %.

Під час аналізу ВБП медіана тривалості лікування с = 90;ановила 19,4 місяця у групі, що отр&#= 1080;мувала олапариб, і 5,6 місяця у групі застосуванl= 5;я плацебо. Більшість пацієнток продовжуваl= 3;и приймати олапариб у початковій дозі (300 мг два рази на добу). Частота випадків припинення лікування, зменшення дози, відмін= 080; лікарськогl= 6; засобу чере = 79; виникнення побічного явища становила відповідно 45,1 %, 25,1 % і 10,8 %. Найчастіше лікування припиняли протягом перших 3 місяців, а дозу зменшували = 87;ротягом перших 3–6 місяців лікування. Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше призводили до припинення лікування або зменшення дози, були анемія, нудота та блювання.=

Резу&= #1083;ьтати, про які повідомлялl= 0; пацієнтки (PRO), оцінювали з = 72; зміною відносно вихідного рівня індексу результатіk= 4; дослідженнn= 3; (TOI) за допомогою опитувальнl= 0;ка для функціоналn= 0;ної оцінки протипухлиl= 5;ної терапії при раку яєчників (FACT‑O). Жодних відмінностk= 7;й в результатаm= 3; оцінки між пацієнткамl= 0;, які отримували олапариб, і пацієнткамl= 0;, які отримув = 72;ли плацебо, не виявлено.=

Study 19 (D0810C00019) <= o:p>

У велико= му рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо‑коl= 5;трольовано= 084;у дослідженнo= 0; фази II (Study 19) вивчали безпеку та ефективнісm= 0;ь олапарибу я = 82; засобу підтримуючl= 6;ї терапії при його застосуванl= 5;і для лікування пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників, включаючи рак фаллопієвиm= 3; труб або первинний перитонеалn= 0;ний рак, після проведення двох або більше курсів хімі = 86;терапії препаратамl= 0; платини. У дослідженнo= 0; порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь підтримуючl= 6;ї терапії лік = 72;рським засобом Лінпарза,  що прl= 0;ймався до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я, з плацебо в 265 пацієнток (1= 36 з яких отримували олапариб і 129  – плацебо) з чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м серозним раком яєчни = 82;ів високого ступеня злоякісносm= 0;і, в яких була досягнута відповідь (П= 042; або ЧВ) після завершення хіміотерапo= 0;ї препаратамl= 0; платини. Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцін&#= 1102;вав дослідник з = 72; допомогою RECIST версії 1.0. Втор= ;инні кінцеві точки для оцінки ефективносm= 0;і включали ЗВ, частоту контролю захворюванl= 5;я (ЧКЗ), що визначаласn= 3; як підтверджеl= 5;і ПВ/ЧВ + СЗ (стабільне захворюванl= 5;я), HRQoL (пов’язана зі здоров’я = 84; якість житт = 03;) та симптоми, &#= 1087;ов’язані з захворюванl= 5;ям. Також пошуковими методами проводили оцінки TFST і TSST.

У дослідженнn= 3; були набран = 10; пацієнтки, в &#= 1103;ких через >6 місяців після завершення = 87;ередостанн&#= 1100;ої хіміотерапo= 0;ї із застосув = 72;нням препаратів = 87;латини настав рецидив. Для включення пацієнтки в дослідженнn= 3; підтверджеl= 5;ня наявності мутації ген = 72; BRCA1/2 не було потрібним (мутаційний статус гена BRCA в деяких пацієнток визначали ретроспектl= 0;вно). Пацієнтки н = 77; повинні бул = 80; раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібітораl= 4;и PARP. Пацієнтки могли раніш = 77;, але не безпосередl= 5;ьо перед рандомізацo= 0;єю, отримувати бевацизумаk= 3;. Після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при прийомі олапарибу повторно ол = 72;париб не призначавсn= 3;.

Пацієнток з мутаціями гена BRCA1/= 2 ідентифікуk= 4;али шляхом дослідженнn= 3; гермінальнl= 0;х мутацій у крові в місцевій лабораторіo= 1; чи в централ= 100;ній лабораторіo= 1; компанією «Міріад» (Myriad) або шляхом дослідженнn= 3; зразка пухл = 80;ни методом компанії «Фаундейшн Медісін» (Foundation Medici= ne). Великі перебудови гена BRCA1/= 2 були виявлені в 7,4 % (10/136) рандомізовk= 2;них пацієнток.=

Д = 77;мографічні дані та вихідні характерисm= 0;ики у групах, що отримували олапариб і плацебо, бул= 080; загалом порівнянниl= 4;и. Медіана вік = 91; в обох група= 093; становила 59 років. Рак яєчників бу = 74; первинною пухлиною у 86 % пацієнток. У групі, що отримувала = 86;лапариб, 44 % пацієнток раніше отри = 84;ували лише 2 лінії терапії, а 56 % раніше отримували 3 або більше лінії терапії. У групі, що отримувала плацебо, 49 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапo= 0;ї, а

51 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапo= 0;ї. Більшість пацієнток мали функці = 86;нальний статус 0 за шкалою Східної об’ = 08;днаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціоналn= 0;ним статусом 2–4 немає. Інтер= 074;али між введеннями = 87;репаратів платини бул = 80; >12 місяців у 60&nb= sp;% і >6–12 місяціk= 4; у 40 % пацієнток. Відповідь н = 72; попередню хіміотерапo= 0;ю препаратамl= 0; платини була повною = 074; 45 % і частковою в 55 % пацієнток. У групах, що отримували олапариб і плацебо, відповідно 6&nb= sp;% і 5 % пацієнток раніше приймали бевацизумаk= 3;.

 

У дослідженнo= 0; була досягнута його первин = 85;а мета: в загальній популяції відмічалосn= 3; статистичнl= 6; значуще поліпшення показника ВБП у пацієнток, я= 082;і отримували олапариб, у порівнянні = 79; пацієнткамl= 0;, які отримували плацебо, при відношенні ризиків (ВР) 0,35 (95 % ДІ: 0,25–0,49; p < 0,00001; медіана 8,4 місяця у групі, що отр&#= 1080;мувала олапариб, і 4,8 місяця у групі засто = 89;ування плацебо). Як показала фінальна оцінка ЗВ (дата закриття бази даних: 09 травня 2016 р&#= 1086;ку), зрілість даних 79 %, відношення ризиків між групами, що отримували олапариб і плацебо, бул= 086; 0,73 (95 % ДІ: 0,55–0,95; p =3D 0,02138 [не відповідалl= 6; заданому рівню значу = 97;ості < 0,0095]; медіана 29,8 місяця у групі, що отр&#= 1080;мувала олапариб, і 27,8 місяця у групі застосуванl= 5;я плацебо). Лікування протягом ≥2 років отрим = 91;вали 23,5 % (n =3D 32/136) пацієнток у групі застосуванl= 5;я олапарибу, і 3,9 % (n =3D 5/128) пацієнток у групі плацебо. Незважаючи на обмеженістn= 0; кількості п = 72;цієнток, лікування протягом ≥5 років отрим = 91;вали 13,2 % (n =3D 18/136) пацієнток у групі застосуванl= 5;я олапарибу і 0,8 % (n =3D 1/128) пацієl= 5;ток у групі плацебо.

П = 88;овівши попередньо запланованl= 0;й аналіз підгруп, з’ясували, щ= 086; пацієнтки з раком яєчни = 82;ів із мутацією гена BRCA1/= 2 (n =3D 136; 51,3 %, зокрема 20 пацієнток і = 79; соматичною мутацією BRCA1/2 в пухлині= ;) складали підгрупу, що отримала на = 81;більшу клінічну користь від підтримуючl= 6;ї монотерапіo= 1; олапарибом. Кращий ефек = 90;, хоча й менший, тако= 078; спостерігаl= 3;и в пацієнток = 079; геном BRCA1/2 дикого типу= / його варіантами невизначенl= 6;ї значущості (BRCA1/2wt/VUS). Стратегії проведення множинних оцінок у під= 075;рупах не було.

З = 74;едені результати об’єктивноo= 1; оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із мутацією гена BRCA1/= 2 і варіантом BRCA1/2wt/VUS у Study 1= 9, наведені в таблиці 4. Результати, отримані в усіх пацієнток у Study 19, наведені = 074; таблиці 4.=

Т = 72;блиця 4

Зведені результати об’єктивноo= 1; оцінки за первинною кінцевою точкою в усі= 093; пацієнток і пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із = 084;утацією гена BRCA1/= 2 і варіантом BRCA1/2wt/VUS у Study 1= 9

 

 

П&#= 1086;казник

Усі пацієнткиa

З мутацією

гена = BRCA1/2

З варіантоl= 4; BRCA1/2wt/VUS

Олапариб <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>

Плацебо

Олап= ;ариб

 

Плацебо

Олапариб

 

Плацебо

В&#= 1041;П (дата закриття бази даних 30 червня 2010 рок = 91;)

Кількіс= ;ть подій: загальна кількість пацієнток (%)

60:136 (44)

94:129 (73)

26:74 (35)

46:62 (74)

32:57 (56)

44:61 (72)

Медіана часу (місяці) (95 % ДІ)=

8,4

(7,4–11,5)

4,8

(4,0–5,5)

11,2

(8,3–н. д.)

4,3

(3,0–5,4)

7,4

(5,5–10,3)

5,5

(3,7–5,6)

 

ВР (95 % ДІ)b<= /sup>

0,35 (0,25–0,49)

0,18 (0,10–0,31)

0,54 (0,34–0,85)

P-значен = 85;я (для двосторонн= 100;ого тесту)

p &l= t; 0,00001

p &l= t; 0,00001

p = =3D 0,00745

ВБП &#= 8211; виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня; ДІ – довірчий інтервал; н. д. – не досягнуто.=

a Усі пацієнтки належать до таких підгруп: під= 075;рупа з мутацією гена BRCA1/= 2, підгрупа з варіантом BRCA1/2wt/VUS і підгрупа з невідомим статусом мутацій ген = 72; BRCA1/2 (11 пацієнток з невідомим статусом мутацій  не включені в таблицю як окрема підгрупа).

b ВР – відношення ризиків. Якщ= 086; значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кок = 89;а з такими факторами, я= 082; терапія, етнічна приналежніl= 9;ть, чутливість до препарат = 10;в платини та відповідь н = 72; останню тер = 72;пію препаратамl= 0; платини.

З = 74;едені результати об’єктивноo= 1; оцінки за основними вторинними кінцевими точками в пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із = 084;утацією гена BRCA1/= 2 і варіантом BRCA1/2wt/VUS у Study 19 наведені в таблиці 5. Результати, отримані в усіх пацієнток у Study 19, наведені = 074; таблиці 5.=

<= i>Т = 72;блиця 5

Зведені результати об’єктивноo= 1; оцінки за основними вторинними кінцевими точками в усіх пацієнток і пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників із = 084;утацією гена BRCA1/= 2 і варіантом BRCA1/2 wt/VUS  у Study 19

 

 

Показник

Усі пацієнткиa

З мутацією гена BRCA= 1/2

З варіантоl= 4; BRCA1/2wt/VUS

Олапариб <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>

Плацебо

Олапариб <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>

Плацебо

Олапариб <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>

Плацебо

 

ЗВ (дата зак= 088;иття бази даних 09 травня 2016 рок = 91;)

Кіль= ;кість подій: загал&= #1100;на кількість пацієнток (%)<= /o:p>

98:136 (72)

112:129 (87)

49:74 (66)

50:62 (81)c=

45:57 (79)

57:61 (93)

Меді= ;ана часу (місяці) (95 % ДІ)

29,8

(26,9–35,7)

27,8 (24,9–33,7)

 

34,9

(29,2–54,6)

30,2

(23,1–40,7)

24,5=

(19,8–35,0)

26,6=

(23,1–32,5)

ВР (95 % ДІ)b

0,73 (0,55–0,95)

0,62 (0,42–0,93)

0,84 (0,57–1,25)

P-зна = 95;ення* (для двосторонн= 100;ого тесту)

p = =3D 0,02138

p = =3D 0,02140

p = =3D 0,39749

TFST (дата закриття бази даних 09 травня 2016 рок = 91;)

Кіль= ;кість подій: загал&= #1100;на кількість пацієнток (%)<= /o:p>

106:136 (78)

124:128 (97)

55:74 (74)

59:62 (95)

47:57 (83)

60:61 (98)

Меді= ;ана часу (місяці)=

(95 % ДІ)<= o:p>

13,3

(11,3–15,7)

6,7

(5,7–8,2)<= /span>

15,6

(11,9–28,2)

6,2

(5,3–9,2)<= /span>

12,9=

(7,8–15,3)=

6,9<= /o:p>

(5,7–9,3)<= /span>

ВР (95 % ДІ)b

0,39 (0,30–0,52)

0,33 (0,22–0,49)

0,45 (0,30–0,66)

P-зна = 95;ення* (для двосторонн= 100;ого тесту)

p &l= t; 0,00001

p < 0,00001

p = =3D 0,00006

ЗВ – загальна виживаністn= 0;; ДІ – довірчий ін = 90;ервал; TFST – час від рандомізацo= 0;ї до початку першої наступної терапії або смерті.

*Стратегії проведення множинних оцінок у підгрупах або для аналізу TFST у всіх пацієнток н = 77; було.

aУсі пацієнтки належать до таких підгруп: під= 075;рупа з мутацією гена BRCA1/= 2, підгрупа з варіантом BRCA1/2wt/VUS і підгрупа з невідомим мутаційним статусом гена BRCA1/= 2 (11 пацієнток з невідомим мутаційним статусом не включені в таблицю як окрема підгрупа).

bВР – відношення ризиків. Якщ= 086; значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кок = 89;а з такими факторами, я= 082; терапія, етн= 110;чна приналежніl= 9;ть, чутливість до препарат = 10;в платини та відповідь н = 72; останню терапію препаратамl= 0; платини.

cПриблизно чверть пацієнток, які отримув = 72;ли плацебо, в підгрупі з мутацією гена BRCA <= /i>(14/62; 22,6 %) потім отримували інгібітор PARP.<= /o:p>

Під час аналізу ВБП медіана тривалості лікування с = 90;ановила 8 місяців у групі, що отримувала олапариб, і 4 місяці у групі плацебо. Біл= 100;шість пацієнток продовжуваl= 3;и приймати олапариб у початковій дозі. Частот= 072; випадків припинення лікування, з= 084;еншення дози, відмін= 080; лікарськогl= 6; засобу чере = 79; виникнення побічного явища становила відповідно 34,6 %, 25,7 % і 5,9 %. Найчастіше припиняли лікування т = 72; зменшували дозу протягом перших 3 місяців лікування. Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше призводили до припинення лікування або зменшен = 85;я дози, були нудота, анемія, блювання, нейтропеніn= 3; та втома. Частота виникнення побічних реакцій у формі анемі = 11; становила 22,8 % (≥3-го ступен= 103; за CTCAE, 7,4 %).

Результати, про які повідомлялl= 0; пацієнтки (PRO), оцінювали з = 72; частотою поліпшень і погіршень з = 72; індексом результатіk= 4; дослідженнn= 3; (TOI) і загальниl= 4; балом оцінк = 80; раку яєчників за допомогою опитувальнl= 0;ка для функціоналn= 0;ної оцінки протипухлиl= 5;ної терапії (FACT‑O). Жодних відмінностk= 7;й в результатаm= 3; оцінки між пацієнткамl= 0;, які застосовувk= 2;ли олапариб, і пацієнткамl= 0;, які отримували плацебо, не виявлено.=

Дослідженн&= #1103; OPINION

У OPINION, непорівнялn= 0;ному, багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; фази IIIb, вивчалося застосуванl= 5;я олапарибу я = 82; підтримуючl= 6;ї терапії  паціє= нткам з чутливим д= 086; препаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників, раком фаллопієвиm= 3; труб або пер= 074;инним перитонеалn= 0;ним раком після 2 або більше ліній хіміотерапo= 0;ї препаратамl= 0; платини, у яких не було встановленl= 6;ї шкідливої а = 73;о ймовірно шкідливої г = 77;рмінальної мутації ген = 72; BRCA. У дослідженнn= 3; були включені пацієнтки, у яких відзначалаl= 9;я відповідь н = 72; лікування (П= 042; або ЧВ) після завершення хіміотерапo= 0;ї препаратамl= 0; платини. Усього до цього дослі = 76;ження було включено 279 пацієнток, які отримув = 72;ли лікування олапарибом до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. За результатаl= 4;и тестування = 91; центральніl= 1; лабораторіo= 1; у 90,7 % не було підтверджеl= 5;о статусу гермінальнl= 0;х мутацій ген = 72; BRCA, а у 9,7 % було виявлено соматичні мутації ген = 72; BRCA.

Первинною кінцевою точкою була = 042;БП за оцінкою дослідника = 74;ідповідно до модифіко = 74;аних критеріїв RECIST версії 1.1. Втор= ;инні кінцеві точки включали ЗВ.

Олапариб під час застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї терапії про = 76;емонструва&#= 1074; клінічну активність = 91; пацієнток з чутливим до препаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників бе = 79; гермінальнl= 0;х мутацій ген = 72; BRCA. На момент проведення первинного аналізу ВБП зрілість даних за показником = 47;В становила 30 %.<= /o:p>

Звед&= #1077;ні результати оцінки за первинною к = 10;нцевою точкою в пацієнток і = 79; чутливим до = 087;репаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчни = 82;ів без гермінальнl= 6;ї мутації ген = 72; BRCA у дослідженнo= 0; OPINION представл = 77;но в таблиці 6.

Таблиця 6

Зведені дані виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня: пацієнтки і = 79; чутливим до препаратів = 87;латини рецидивуючl= 0;м раком яєчників бе = 79; гермінальнl= 6;ї мутації ген = 72; BRCA

 

 

i= 5;оказник

Олапари= ;б, таблетки по 300 мг, 2 р/д

ВБП (зрілість даних 75 %) (дат = 72; закриття бази даних 2 жовтня 2020 р.= )=

Кількіс= ;ть явищ: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

210: 279 (75,3)

Медіана ВБП (95 % ДІ), місяціa<= /p>

9,2 (7,6; 10,9)

a Розраховувk= 2;лася з використанl= 5;ям методу Каплана – Майє= 088;а.

Довірчі інтервали для медіани ВБП було отр= 080;мано на основі методу Брукмейєра – Кроу= 083;і.

2 р/д – д&#= 1074;а рази на добу; ВБП – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня; ДІ – довірчий інтервал; н. = 076;. –  не досягнуто.=

Підтримуюч&= #1072; терапія першої ліні = 11; HRD-позитивно = 75;о поширеного раку яєчників<= /u>

Досл&= #1110;дження PAOLA-1

PAOLA-1 було рандомізовk= 2;ним подвійно сліпим плац = 77;бо-контроль&= #1086;ваним багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м III фази, в якомm= 1; порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь та безпеку застосуванl= 5;я  лікар= ського засобу Лінпарза (300 мг= ; [2 таблетки по 150 мг] двічі на добу) в комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом (15 мг/кг маси тіла, що вводили оди = 85; раз на 3 тижні у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії) та п&#= 1083;ацебо + бевацизума= 073; для підтрим = 91;ючого лікування пацієнток і = 79; поширеним (III і= ; IV стадій за класифікацo= 0;єю Міжнародноo= 1; федерації акушерства та гінеколо = 75;ії [FIGO]) епітеліальl= 5;им раком яєчників, фа= 083;лопієвих труб або первинним перитонеалn= 0;ним раком висок = 86;го ступеня злоякісносm= 0;і після хіміо = 90;ерапії першої ліні = 11; із застосуванl= 5;ям препаратів платини та бевацизумаk= 3;у. Лікування бевацизумаk= 3;ом тривало загалом до 15 місяців/22 цикли, включно з періодом, коли призна = 95;али разом із хіміотерапo= 0;єю та як підтри= 084;уючу терапію.

У дослідженнo= 0; було рандомізовk= 2;но 806 пацієнтів (рандомізац = 10;я у співвідношk= 7;нні 2:1: 537 олапариб/бе = 74;ацизумаб: 269 плацебо/бев= ацизумаб), у яких не було ознак з= 072;хворювання через повну хірургічну резекцію аб = 86; в яких спостерігаl= 3;ася повна відповідь (ПВ) або часткова відповідь (ЧВ) на лікування після завершення хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; із застосуванl= 5;ям препаратів платини та бевацизумаk= 3;у. Пацієнти завершили мінімум 4 та максимум 9 циклів лікування, причому біл = 00;шість із них (63 %) отримали 6 циклів хіміотерапo= 0;ї із застосуванl= 5;ям препаратів = 87;латини або таксані = 74;, включно з мінімум 2 циклами бевацизумаk= 3;у у комбінаці = 11; з 3 останніми циклами хіміотерапo= 0;ї. Середня кількість ц = 80;клів бевацизумаk= 3;у до рандомізацo= 0;ї становила 5.

Пацієнтів стратифікуk= 4;али за результатаl= 4;и терапії першої ліні = 11; (терміни та результати циторедуктl= 0;вної операції та відповідь н = 72; хіміотерапo= 0;ю із застосуванl= 5;ям препаратів платини) та статусом мутації tBRCA, що були визнач = 77;ні за допомого = 02; проспективl= 5;ого аналізу у місцевій лабораторіo= 1;. Пацієнти продовжуваl= 3;и приймати бевацизумаk= 3; як підтриму = 02;чу терапію та розпочали лікування лікарським засобом Лінпарза мінімум через 3 тижні та максимум через 9 тижнів післ = 03; прийому ост = 72;нньої дози хіміотерапo= 0;ї. Лікування лікарським засобом Лінпарза тривало до прогресуваl= 5;ня основного захворюванl= 5;я, виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або протягом не більше 2 років. Пацієнтки, я= 082;і, на думку лікуючого лікаря, могл= 080; б отримати додаткову користь від подальшого лікування, могли продо = 74;жувати отримувати лікування понад 2 роки.

Демо&= #1075;рафічні дані та вихідні характерисm= 0;ики були загало = 84; порівнянниl= 4;и в обох група= 093; лікування: у &#= 1074;сій популяції, щ= 086; підлягали лікуванню (І= 058;Т), та у підгруп= 072;х із визначеним за біомаркероl= 4; мутаційним статусом гена tBRCA (визначали проспективl= 5;о та ретроспектl= 0;вно), ПГН та HRD статусом (ви= 079;начені у цьому дослідженнo= 0; за допомого = 02; комбінації двох біомаркеріk= 4;). Медіана вік = 91; в обох група= 093; загалом становила 61 рік. Більшість пацієнток в = 086;бох групах мали функціоналn= 0;ний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) (70 %). Рак яєчників бу = 74; первинною пухлиною у 86 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічl= 5;им типом був серозний ра = 82; (96 %). Ендометріоo= 1;дний рак був зафіксованl= 0;й у 2 % пацієнток. У більшості пацієнток (63 %) був діагностовk= 2;ний рак стадії І= 030;ІС за класифікацo= 0;єю Міжнародноo= 1; федерації акушерства = 10; гінекологіo= 1; (FIGO). Усі пацієнтки отримували терапію першої ліні = 11; із застосув = 72;нням препаратів платини та бевацизумаk= 3;. Пацієнток н = 77; обмежували за результатаl= 4;и операції, у 63 % пацієнток була проведена повна первинна аб = 86; інтервальнk= 2; циторедукц&#= 1110;я, а у 37 % макроскопіm= 5;не дослідженнn= 3; показало за = 83;ишкові явища захворюванl= 5;я. У тридцяти в= 110;дсотків (30 %) пацієнток в обох група= 093; було виявлено му = 90;ацію tBRCA під час скринінгу. Демографічl= 5;і дані та вихі= 076;ні характерисm= 0;ики у підгрупах із визначен = 80;м за біомаркероl= 4; статусом мутації бул = 80; порівнянниl= 4;и з такими даними у популяції ІТТ. У підгрупі з HRD-п= ;озитивним раком 65 % пацієнток м = 72;ли повну циторедукцo= 0;ю, а в 35 % пацієнток макроскопіm= 5;не дослідженнn= 3; показало залишкові явища захво = 88;ювання. У загальній популяції в = 82;лючених у дослідженнn= 3; на момент скринінгу в 30&= nbsp;% пацієнток в обох групах було виявлено му = 90;ації tBRCA (шкідливі/па= 090;огенні мутації) під час аналізі = 74; у місцевій лабораторіo= 1;, а для 4 % пацієнток мутаційний статус tBRCA буk= 4; невідомий. Ретроспектl= 0;вний аналіз наяв = 85;их клінічних зразків був проведений = 91; 97 % пацієнтів для підтверджеl= 5;ня мутаційногl= 6; статусу tBRCA тk= 2; дослідженнn= 3; показника геномної нестабільнl= 6;сті, як описано вище. У 29 % паці= ;єнтів, які не мали мутації tBRCA (19 % загальної популяції), був позитивний ПГН, попередньо визначений = 91; цьому дослідженнo= 0; як сукупний показник ≥ 42. При поєднанні мутаційногl= 6; статусу tBRCA тk= 2; позитивногl= 6; ПГН пацієнт = 80; з HRD-позитивни= м, HRD-негативним та HRD-невідоми= м статусом пухлин становили відповідно 48&n= bsp;%, 34 % та 18 % загальної популяції.=

Первинною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), яка визначаласn= 3; як час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня, що оцінювалосn= 3; дослідникоl= 4; за допомого = 02; модифіковаl= 5;их Критеріїв оцінки відп = 86;віді солідних пухлин на лікування (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]), версія 1.1, або до смерті. Вторинні кінцеві точ = 82;и для оцінки ефективносm= 0;і включали ча = 89; від рандомізацo= 0;ї до другого прогресуваl= 5;ня або смерті (ВБП-2), загальну виживаністn= 0; (ЗВ), час від рандомізацo= 0;ї до відміни лікування або смерті (TDT), час від рандомізацo= 0;ї до першої наступної протипухлиl= 5;ної терапії або смерті (TFST) і пов’язану з = 10; здоров’ям якість житт = 03; (HRQoL). За допомогою критеріїв RECIST 1.1 проводили оцінку пухлини на початку дослідженнn= 3; (на вихідном= 091; рівні), через кожні 24 тижні (КТ/МРТ через 12 тижнів, якщо відбулося прогресуваl= 5;ня за клінічни = 84;и ознаками аб = 86; за показником = 57;А-125) протягом 42 місяців або до об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня хвороби, що виявляли радіологічl= 5;им методом.

У дослідженнo= 0; була досягнута його первин = 85;а мета у популяції ІТТ та показ= 072;но статистичнl= 6; значуще поліпшення показника ВБП, який оцінював дослідник, при застосуванl= 5;і олапарибу/б = 77;вацизумабу в порівнянн = 10; із застосуванl= 5;ям плацебо/бев = 72;цизумабу (ВР 0,59, 95 % ДІ: 0,49–0,72, p-значення < 0,0001; медіана 22,1 місяця для олапарибу/б = 77;вацизумабу у порівнянн = 10; з 16,6 місяця длn= 3; плацебо/бев = 72;цизумабу). Результати збігалися з аналізом ВБ = 55;, який оцінюв = 72;ли за результатаl= 4;и BICR. Однак пацієнти, визначені я = 82; «позитивні&raqu= o; за біомаркераl= 4;и (статус tBRCAm, ПГН, HRD-позитив= ;ні, визначені я = 82; tBRCAm та/або ПГН-позитив = 85;і), отримали на = 81;більшу користь від лікування.

Остаточний аналіз ВБП2 (д&= #1072;та закриття бази даних 22 березня 2020 р., 53 % зрілості) у загальній популяції був статистичнl= 6; значущий (ВР 0,= 78; 95 % ДІ 0,64–0,95, p=3D0,0125 з меk= 6;іаною 36,5 місяця для олапарибу/б = 77;вацизумабу у порівнянн = 10; з 32,6 місяця длn= 3; плацебо/бев = 72;цизумабу. Дані щодо загальної виживаностo= 0; були незрілими у загальній популяцій т = 72; підгрупах, в= 110;дібраних на основі аналізу біо = 84;аркерів. Шістдесят відсотків (60 %) пацієнтів у групі олапарибу/б = 77;вацизумабу та 74 % у групі плацебо/бев = 72;цизумабу отримали подальшу терапію, а серед цих па= 094;ієнтів, 20 % та 47 % у групах олапарибу/б = 77;вацизумабу та плацебо/бев = 72;цизумабу, відповідно, отримали інгібітор PARP.<= /o:p>

У рандомізовk= 2;ної підгрупи з tBRCAm (241 з 806 пацієнтів) медіана ВБП = 091; групи пацієнтів, які приймал = 80; олапариб/бе = 74;ацизумаб, становила 37,2 місяця у порівнянні = 79; 22,0 місяця у групі плацебо/бев = 72;цизумабу (ВР =3D 0,34; 95 % ДІ: 0,23; 0,51), а для загальної виживаностo= 0; (ЗВ) (дата закриття бази даних 22 березня 2020 р.) п= 086;казник ВР становив 0,68 (95 % ДІ 0,40; 1,19).

Результати ефективносm= 0;і в інших підгрупах, відібраних за біомаркернl= 0;м статусом, от= 088;имані  на основі ретр = 86;спективног&#= 1086; аналізу зразків пухлин, представлеl= 5;о в таблиці 7.

Таблиця 7

Зведені результати оцінки за основними п = 86;казниками ефективносm= 0;і у пацієнток із позитивним статусом порушення гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;ї (HRD), визначениl= 4; за tBRCAm та/або ПГН у пацієнток і = 79; поширеним раком яєчни = 82;ів у дослідженнo= 0; PAOLA-1

Показник

tBRCAm*,c

(n =3D 235)

ПГН-позити&= #1074;ні*, d

(n =3D 152)

HRD-позитивнo= 0;*

(n =3D 387)

Олапа&= #1088;иб/ бевацизума= 073;

Плацебо/ бевацизума= 073;

Олапа&= #1088;иб/ бевацизума= 073;

Плацебо/ бевацизума= 073;

Олапа&= #1088;иб/ бевацизума= 073;

Плацебо/ бевацизума= 073;

ВБП за оцінкою дослідника (&= #1079;рілість даних 46 %), дат = 72; закриття бази даних

22 березня 2019 р.= a

Кільк&= #1110;сть подій: загальна кількість п&#= 1072;цієнток (%)

44:158 (28)

52:77 (68)

43:97 (44)

40:55 (73)

87:255 (34)

92:132 (70)

Медіа&= #1085;а часу (місяці)=

37,2

18,8

28,1

16,6

37,2

17,7

ВР (95 %) Д&#= 1030;b

0,28 (0,19; 0,42)

0,43 (0,28; 0,66)

0,33 (0,25; 0,45)

ВБП-2 зk= 2; оцінкою дослідника (&= #1079;рілість даних 40 %), дат = 72; закриття бази даних 22 березня 2020 l= 8;.=

Кільк&= #1110;сть подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

44:158 (28)

37:77 (48)

41:97 (42)

33:55 (60)

85:255 (33)

70:132 (53)

Медіа&= #1085;а часу (місяці)=

Н.д.

42,2

50,3

30,1

50,3

35,4

ВР (95 %) Д&#= 1030;b

0,53 (0,34; 0,82)

0,60 (0,38; 0,96)

0,56 (0,41; 0,77)

Промі&= #1078;ний аналіз ЗВ (зрілість даних 27 %), дат = 72; закриття бази даних 22 березня 2020 р.

Кільк&= #1110;сть подій: загальна кількість пацієнток (%)<= /o:p>

31:158 (20)

23:77 (30)

30:97 (31)

19:55 (35)

61:255 (24)

42:132 (32)

Медіа&= #1085;а часу (місяці)=

Н.  д.

Н.  д.

Н.  д.

45,8

Н.  д.

Н= ;.  д.

ВР (95 %) Д&#= 1030;b

0,61 (0,36; 1,06)

0,84 (0,48; 1,52)

0,70 (0,47; 1,04)

*   Поl= 7;ередньо запланованk= 2; підгрупа.=

а    За результатаl= 4;и оцінок методом Каплана – М= айєра частки пацієнток без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я через 12 та 24 місяці становили 89 % і 66 % у групі, щl= 6; отримувала олапариб/бе = 74;ацизумаб, і 71 % і 29 % у груп= 110; застосуванl= 5;я плацебо/бев = 72;цизумабу.

b   Якщо значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі проп = 86;рційних ризиків Кокса, страт= 080;фікованих за відповіддю на хіміотерапo= 0;ю першої ліні = 11; на момент скринінгу т = 72; статусом tBRCA, визначеним = 91; лабораторіo= 1;.

c    Ста&#= 1090;ус мутації tBRCA зk= 2; оцінкою Myriad.=

d   Пока&= #1079;ник геномної нестабільнl= 6;сті (ПГН) за оцінк&= #1086;ю Myriad > 42 (попередньо встановленo= 0; межі).

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; Н. д. – не досягнуто.=

Ад= 217;ювантна терапія раку молочної залози на ранній стадії з вис= 086;ким ступенем ризику з гермінальнl= 0;ми мутаціями гена BRCA, дослідженнn= 3; OlympiA

Еф= 077;ктивність і безпеку застосуванl= 5;я олапарибу я = 82; ад’ювантноo= 1; терапії пацієнтам і = 79; гермінальнl= 0;ми мутаціями BRCA1/2<= /i> та HER2-негативним раком молочної залози на ра= 085;ній стадії з високим ступенем ризику, які з&#= 1072;вершили радикальну локальну терапію та н= 077;оад’ювантн&= #1091; чи ад’ювантну хіміотерапo= 0;ю, вивчали у багатоцентl= 8;овому, рандомізовk= 2;ному, подвійно сл = 10;пому, плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; фази ІІІ у паралельниm= 3; групах (OlympiA). Пац= ієнти мали завершити принаймні 6 циклів неоад’юванm= 0;ної чи ад’ювантноo= 1; хіміотерапo= 0;ї, яка складал = 72;ся з антрацикліl= 5;ів, таксанів чи обох класів препаратів. Дозволяласn= 3; попередня терапія препаратамl= 0; платини з приводу попередньоk= 5;о раку (наприклад раку яєчник = 10;в) чи ад’ювантна або неоад’юванm= 0;на терапія з приводу рак = 91; молочної залози. Паці= 108;нтів із раком молочної залози на ранній стад = 10;ї з високим ступенем ризику визначали таким чином:

·      =             &nb= sp; пацієнт = 80;, які пройшли попередню неоад’юванm= 0;ну хіміотерапo= 0;ю: пацієнти з т= 088;ичі негативним раком молочної залози (ТНРМ= 047;) або з гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;им раком молоч = 85;ої залози повинні бул = 80; мати залишковий інвазивний рак в молочній залозі та/аб= 086; видалених лімфатичниm= 3; вузлах (непо= 074;на патологічнk= 2; відповідь) н= 072; момент проведення операції. До того ж пацієнти  з  гормо= н-рецептор-п= 086;зитивним  рако&= #1084; молочної залози повинні бул = 80; мати бал ≥ 3 за шкалою CPS&EG, який розраховуєm= 0;ься на основі кл= 110;нічної стадії до лікування т = 72; патологічнl= 6;ї стадії післ = 03; лікування (CPS), = 89;татусу рецептора естрогену (ER) т= ;а гістологічl= 5;ого ступеня, як показано в таблиці 8.

&#= 1058;аблиця 8

Вимог= 080; до стадії раннього раку молочної за = 83;ози, рецепторноk= 5;о статусу та ступеня диференціюk= 4;ання для включення в дослідженнn= 3;*

Стадія/хара= 082;теристика

Бали

К= 083;інічна стадія

(д&#= 1086; лікування)

I/IIA

0

IIB/IIIA

1

IIIB/IIIC

2

П= 072;тологічна стадія (після лікування)

0/I

0

IIA/IIB/IIIA/IIIB

1

IIIC

2

С= 090;атус рецептора

ER-позити= 074;ний

0

ER-негати= 074;ний 

1

С= 090;упінь поліморфіз= 084;у ядра

Ступінь поліморфіз= 084;у ядра 1-2

0

Ступінь поліморфіз= 084;у ядра 3

1

* = Пацієнти з гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;им раком молочної залози повинні бул = 80; мати загаль = 85;ий бал ≥ 3.

·      =             &nb= sp; пацієнт = 80;, які пройшли попередню ад’ювантну = 93;іміотерапі&#= 1102;: пацієнти з т= 088;ичі негативним раком молочної залози (ТНРМ= 047;) повинні бул = 80; мати ураження лімфатичноk= 5;о вузла або не мати його у разі розмір = 91; первинної пухлини ≥ 2 с= 084;; гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;і, HER2-негативні пацієнти повинні бул = 80; мати ≥ 4 уражених лімфатичниm= 3; вузлів, підтверджеl= 5;их патогістолl= 6;гічним дослідженнn= 3;м.

Паці= ;єнтів рандомізовk= 2;но розподілялl= 0; (1:1) до групи за = 89;тосування олапарибу в дозі 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два рази на добу (n =3D 921) абl= 6; плацебо (n =3D 915). Пk= 2;цієнтів стратифікуk= 4;али за статусом рецептора гормону (ГР-п&#= 1086;зитивний/HER2-н&= #1077;гативний проти ТНРМЗ), за попередньоn= 2; неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю проти ад’ювантноo= 1;, а також за попереднім використанl= 5;ям препаратів платини для лікування існуючого раку молочної за = 83;ози (використов = 91;валися чи ні). Лікування тривало до 1 року або до рецидиву захворюванl= 5;я, або до настання неприйнятнl= 0;х токсичних проявів. Пацієнти з Г= 056;-позитивним= и пухлинами також отримували = 77;ндокринну терапію.

Перв= ;инною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без ознак інвазивногl= 6; захворюван&#= 1085;я (ВБОІЗ), що визначаласn= 0; як час від рандомізацo= 0;ї до дати першого рецидиву, де рецидив визначавсь як інвазивний локорегіонk= 2;льний, віддалений рецидив, інвазивний = 82;онтралатер&#= 1072;льний рак молочно = 11; залози, нови= 081; рак чи смерт= 100; за будь-якої причини. До вторинних кінцевих точок належала ЗВ, виживаністn= 0; без ознак віддаленогl= 6; метастазувk= 2;ння (ВБОВМ, що визначаєтьl= 9;я як час від рандомізацo= 0;ї до підтверджеl= 5;ня першого віддаленогl= 6; рецидиву раку молочної залози), частота нового первинного = 82;онтралатер&#= 1072;льного раку молочної залози (інвазивног = 86; та неінвазивнl= 6;го), нового первинного раку яєчників, но= 074;ого первинного раку фаллопієвиm= 3; труб, нового первинного перитонеалn= 0;ного раку, а також результати лікування, повідомленo= 0; пацієнтами (PRO= ), на основі опитувальнl= 0;ків FACIT-Fatigue і EORTC QLQ-C30.

Цент= ;ралізовани = 81; аналіз на гермінальнo= 0; мутації ген = 72; BRCA, що проводиk= 4;cя компанією Myriad або в локаль= 085;ій лабораторіo= 1;, якщо існувала така можливість, використовm= 1;вали для встановленl= 5;я придатностo= 0; пацієнта до участі в дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 080;х включили на основі локально проведеногl= 6; аналізу на гермінальнo= 0; мутації ген = 72; BRCA, надавали зразок для ретроспектl= 0;вного підтверджуk= 4;ального аналізу. Із 1836 пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; OlympiA, у 1623 гермінальнo= 0; мутації ген = 72; BRCA були підтверджеl= 5;і централізоk= 4;ано. Підтверджеl= 5;ня робили прос = 87;ективно або ретроспектl= 0;вно.

Демо= ;графічні та вихідні характерисm= 0;ики були добре збалансоваl= 5;і між двома групами лікування. Медіана вік = 91; становила 42 роки. Із усіх пацієнтів 67 % належали до європеоїднl= 6;ї раси, 29 % – до мо= 085;голоїдної, а 2,6 % – до негроїдної. Два пацієнт = 80; (0,2 %) у групі олапарибу т = 72; чотири пацієнти (0,4 %) у групі плацебо ста = 85;овили чоловіки. 61 % пацієнток були у перед= 084;енопаузі. ECOG-статус 89 % був = 0, а 11 % – 1. У 82 % пацієнтів був ТНРМЗ, а у = 18 % – ГР-позитивн = 77; захворюванl= 5;я. П’ятдесят відсотків (50 %) пацієнтів  отримувалl= 0; попередню н = 77;оад’ювантн&#= 1091; хіміотерапo= 0;ю, а 50 % – ад’ювантну. = 061;іміотерапі&= #1102; на основі антрацикліl= 5;ів і таксанів о= 090;римували 94 % пацієнтів. Попередню терапію препаратамl= 0; платини з приводу рак = 91; молочної залози отримували 26 % пацієнтів. У групі олапарибу т = 72; плацебо від = 87;овідно 87 % та 92 % пацієнтів і = 79; ГР-позитивн= им захворюванl= 5;ям отримували супутню ендокринну терапію. Загалом 89,5 % пацієнтів і = 79; ГР-позитивн= им захворюванl= 5;ям отримали ендокринну терапію, яка включала летрозол (23,7 %), тамоксифен (40,= 9 %), анастрозол (17,= 2 %) чи екземестан (14,= 8 %).

 =

До= 089;лідження досягло первинної кінцевої то = 95;ки, демонструюm= 5;и статистичнl= 6; достовірне покращення показника В = 41;ОІЗ у групі олапарибу порівняно з групою плац = 77;бо. У 284 пацієнтів були підтверджеl= 5;і події ВБОІЗ, це становил = 86; 12 % пацієнтів у групі олапарибу (віддаленийR= 11; 8 %, локальний/р = 77;гіональний – 1,4 %, інвазивний = 82;онтралатер&#= 1072;льний рак молочно = 11; залози – 0,9 %, другі первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня, не пов’язан = 10; з молочною залозою, – 1,2 %, смерть – 0,2 %) і 20 % пацієнтів у групі плацебо (віддалений = 211; 13 %, локальний/р = 77;гіональний – 2,7 %, інвазивний контралатеl= 8;альний рак молочно = 11; залози – 1,3 %, другі первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня, не пов’язан = 10; з молочною залозою, – 2,3 %, смерть – 0 %). Також повідомили про статистичнl= 6; достовірне покращення показника В = 41;ОВМ у групі олапарибу порівняно з плацебо. Під час наступного запланованl= 6;го аналізу ЗВ було виявлено статистичнl= 6; значуще покращення показника З = 42; у групі олап= 072;рибу порівняно з плацебо.

Резу= ;льтати дослідженнn= 3; ефективносm= 0;і у популяції для повного аналізу (FAS) наведено в таблиці 9.=

&#= 1058;аблиця 9

Результат= и дослідженнn= 3; ефективносm= 0;і ад’ювантноo= 1; терапії пацієнтів і = 79; раком молоч = 85;ої залози на ранній стадії з гермінальнl= 0;ми мутаціями гена BRCA, дослідженнn= 3; OlympiA

 

Олапари= ;б 300 мг 2 р/д
(N =3D 921)

Плацебо= ;
(N =3D 915)

ВБОІЗ = (IDFS) (зрілість даних 15 %) – да = 90;а закриття бази даних 27 березня 2020 р.

Кількіс= ;ть явищ: = загальна кількість пацієнтів (%) =

106:= 921 (12)

178:= 915 (20)

ВР (99,5 % ДІ)a

0,58 (0,41; 0,82)

p‑значеl= 5;ня (для двосторонн= 100;ого тесту)b

0,0000073

Відсото= ;к (95 % ДІ) пацієнтів без інвазивног= 086; захворюван= 085;я через 3 рокиc<= /sup>

86 (83; 88)

77 (74; 80)

ВБОВМ = (DDFS) (зрілість даних 13 %) – да = 90;а закриття бази даних 27 березня 2020 р.

Кількіс= ;ть явищ: = загальна кількість пацієнтів (%) =

89:= 921 (10)

152:= 915 (17)

ВР (99,5 % ДІ)a

0,57 (0,39; 0,83)

p‑значеl= 5;ня (для двосторонн= 100;ого тесту)b

0,0000257

Відсотк= ;ова частка (95 % ДІ) пацієнтів без віддале&#= 1085;ого метастазув= 072;ння за 3 рокиc

88 (85; 90)

80 (77; 83)

ЗВ (зрілість даних 10 %) – да = 90;а закриття бази даних 12 липня 2021 р.

Кількіс= ;ть явищ: = загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

75:= 921 (8)

109:= 915 (12)

ВР (98,5 % ДІ)a

0,68 (0,47; 0,97)

p‑значеl= 5;ня (для двосторонн= 100;ого тесту)b

0,0091

Відсото= ;к (95 % ДІ) пацієнтів, живих через 3 рокиc

Відсото= ;к (95 % ДІ) пацієнтів, живих через 4 рокиc

93 (91; 94)

 

90 (87; 92)

89 (87; 91)

 

86 (84; 89)

a =    На основі стратифікоk= 4;аної пропорційнl= 6;ї моделі ризиків Кокса, <1 вказує на нижчий ризи = 82; для олапарибу у порівнянні = 79; плацебо.

b =   P-значення зі стратифікоk= 4;аного логранговоk= 5;о тесту.

c   = ;  &#= 1042;ідсотки розраховуюm= 0;ься за методом КМ.

2 р/д – 2 рази на добу; ДІ – довірчий інтервал; ВБ= 054;ВМ (DDFS) – виживаністn= 0; без ознак віддаленогl= 6; метастазув&#= 1072;ння; ВБОІЗ (IDFS) – виживаністn= 0; без ознак ін= 074;азивного захворюванl= 5;я; KM – метод Каплана – Ма= 081;єра; ЗВ – загальна виживаністn= 0;.

HER2-н= ;егативний метастатичl= 5;ий рак молочно = 11; залози з гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (&= #1076;ослідження D0819C00003)

Б = 77;зпеку і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я олапарибу пацієнтам з HER2-негативним метастатичl= 5;им раком молоч = 85;ої залози з гермінальнl= 0;ми мутаціями гена BRCA1/= 2 вивчали в рандомізовk= 2;ному відкритому контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази III (OlympiAD). У цьому дослідженнo= 0; 302 пацієнти із задокументl= 6;ваною патогенною або підозрюванl= 6;ю патогенною гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA були рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 2:1 й отримувал= и лікарський засіб Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу) або вибрану лікарем хіміотерапo= 0;ю (капецит&= #1072;бін 42 %, ерибулін 35 = ;%, або вінорельбіl= 5; 17 %) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту. Паці= 108;нтів з мутаціями гена BRCA1/= 2 ідентифікуk= 4;али шляхом дослідженнn= 3; гермінальнl= 0;х мутацій у крові в місцевій лабораторіo= 1; чи в центральніl= 1; лабораторіo= 1; компанії «Міріад» (Myriad). Пацієнтів стратифікуk= 4;али за отриманням раніше курсів хіміотерапo= 0;ї метастатичl= 5;ого раку молочної залози (так/н&#= 1110;), гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;ого та потрійно = 75;о негативногl= 6; раку молочної залози (ТНРМ= 047;), попереднім застосуванl= 5;ям препаратів = 87;латини для лікування раку молочної залози (так/ні). Первинною кінцевою точкою була = 042;БП, яку оцінювали засліплениl= 4; методом у не= 079;алежній центральніl= 1; лабораторіo= 1; (BICR) за допомог = 86;ю RECIST версії 1.1. Вторинні кінцеві точки включ = 72;ли ВБП-2, ЗВ, частоту об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ) і пов’язану з = 10; здоров’ям я = 82;ість життя (HRQoL).

Паці&= #1108;нтам мало проводитисn= 3; лікування а = 85;трацикліно&#= 1084;, якщо він не був протипоказk= 2;ний, і таксаном у складі (нео)ад’юван= 090;ної терапії або терапії метастатичl= 5;ого ураження. Пацієнти з гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;ими (ER- та/або PgR-позитивним&= #1080;) пухлинами мали отримувати хоча б одну лінію ендок = 88;инної терапії (ад’ювантну або терапію метастатичl= 5;ого ураження), після якої в них мало бут= 080; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, або в них повинно бул = 86; бути захворюванl= 5;я, що, на думку їхнього лікаря, не піддавалосn= 3; ендокринніl= 1; терапії. Попередня терапія пре = 87;аратами платини могла застосовувk= 2;тися для лікуван = 85;я метастатичl= 5;ого ураження за умови, що під час лікування п = 88;епаратами платини не було ознак прогресуваl= 5;ня хвороби, та я&#= 1082; (нео)ад’юван= 090;на за умови, що востаннє лі = 82;арський засіб приймався н = 77; менше ніж за 12 місяців до рандомізацo= 0;ї. Раніше отримувати лікування і = 85;гібітором PARP, зокрема олапарибом, було заборонено.

Демографіч&= #1085;і дані і вихідні характерисm= 0;ики у групах лікування, щ= 086; отримували олапариб і л= 110;карський засіб порівняння, були загало = 84; порівнянниl= 4;и (див. таблиц = 02; 10).

<= i>Т = 72;блиця 10

Демографіч&= #1085;і дані та вихідні характерисm= 0;ики пацієнтів у дослідженнo= 0; OlympiAD

 

Показник

О&#= 1083;апариб, 300 мг,

д&#= 1074;а рази на добу<= o:p>

n =3D 205

Х&#= 1110;міотерапія=

n =3D 97

В&#= 1110;к, у роках (медіана)

44

45

С&#= 1090;ать (%)

Жінки

200 (98)

95 (98)

Чоловік= ;и

5 (2)

2 (2)

Р&#= 1072;сова приналежні= 089;ть (%)

Європео= ;їдна раса

134 (65)

63 (65)

Азіатсь= ;кого походження

66 (32)

28 (29)

Інші

5 (2)

6 (6)

Функціонал= ;ьний статус за шкалою Східної об’&#= 1108;днаної онкологічн= 086;ї групи (ECOG) (%)

0

148 (72)

62 (64)

1

57 (28)

35 (36)

З&#= 1072;гальна класифікац= 110;я за типами

Метаста= ;тичний рак

205 (100)

97 (100)

Місцево= ;поширений рак

0

0

В&#= 1087;ерше діагностов= 072;ний метастатич= 085;ий рак молочно&#= 1111; залози (%)

26 (13)

12 (12)

Г&#= 1086;рмон-рецепт= ;орний статус (%)

Гормон-l= 8;ецептор-поз&#= 1080;тивний

103 (50)

49 (51)

ТНРМЗ <= /span>

(Тричі негативний рак молочної залози)

102 (50)

48 (49)

З гермінальн= 086;ю мутацією гена BRCA= (gBRCA) (%)

gBRCA1

117 (57)

51 (53)

gBRCA2

84 (41)

46 (47)

gBRCA1 і gBRCA2

4 (2)

0

≥2 метастатич= 085;их осередків (%)

159 (78)

72 (74)

Л&#= 1086;калізація метастазів (%= )

Лише метастази в кістки

16 (8)

6 (6)

Інші

189 (92)

91 (94)

П&#= 1091;хлина, що піддається вимірюванн= 102; за оцінкою BICR (%)=

167 (81)

66 (68)

П&#= 1088;огресуюче захворюван= 085;я під час рандомізац= 110;ї (%)

159 (78)

73 (75)

С&#= 1090;адія пухлини на момент визначення діагнозу

Високод= ;иференційо = 74;ана (G1)

5 (2)

2 (2)

Помірно диференцій= 086;вана (G2)

52 (25)

23 (24)

Низькод= ;иференційо = 74;ана (G3)

108 (53)

55 (57)

Недифер= ;енційована (G4)

4 (2)

0

Не піддається оцінці (GX)

27 (13)

15 (16)

Немає даних

9 (4)

2 (2)

К&#= 1110;лькість попередніх ліній хіміотерап= 110;ї метастатич= 085;ого раку молочної залози (%)

0

68 (33)

31 (32)

1

80 (39)

42 (43)

2

57 (28)

24 (25)

П&#= 1086;передня терапія із застосуван= 085;ям препаратів платини (%)

55 (27)

21 (22)

тільки ( = 85;ео)ад’ювант&= #1085;а терапія

12 (6)

6 (6)

тільки m= 0;ерапія метастатич= 085;ого ураження

40 (20)

14 (14)

(нео)ад’ = 02;вантна терапія та терапія метастатич= 085;ого ураження

3 (1)

1 (1)

П&#= 1086;переднє лікування антрациклі= 085;ом

(нео)ад’ = 02;вантна терапія

169 (82)

76 (78)

терапія метастатич= 085;ого ураження

41 (20)

16 (17)

П&#= 1086;переднє лікування таксаном

(нео)ад’ = 02;вантна терапія

146 (71)

66 (68)

терапія метастатич= 085;ого ураження

107 (52)

41 (42)

П&#= 1086;переднє лікування антрациклі= 085;ом і таксаном

204 (99,5)

96 (99)

У групах, що отримували = 76;осліджуван&#= 1080;й лікарський засіб і ліка= 088;ський засіб порівняння, відповідно 0,5 % і 8 % пацієнтів о = 90;римували наступну терапію інгібітороl= 4; PARP. Відповідно 29 % і 42 % пацієнтів отримували наступну терапію пре = 87;аратами платини.

У пацієнтів, я= 082;і отримували олапариб, у порівнянні = 79; тими, хто отримував л = 10;карський засіб порівняння, було продем = 86;нстровано статистичнl= 6; значуще пок = 88;ащення показника = В = 41;П, що була первинною кінцевою точкою для о= 094;інки ефективносm= 0;і (д&#= 1080;в. таблицю 1= 1).

<= i>Т = 72;блиця 11

Зведені дані про основні результати оцінки ефективносm= 0;і в пацієнтів = 079; HER2-негативним метастатичl= 5;им раком молочної за = 83;ози з гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA1/= 2 у дослідженнo= 0; OlympiAD

Пока= ;зник

Олап= ;ариб, 300 мг, два разl= 0; на добу

Хімі= ;отерапія

ВБП ( = 79;рілість даних 77 %), дата закриття бази даних 09 грудня 2016 рок = 91;

Кількість подій: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

163:205 (80)

71:97 (73)

Медіана часу (місяці)= (95 % ДІ)

7,0 (5,7–8,3)

4,2 (2,8–4,3)

ВР (95 % ДІ)

0,58 (0,43–0,80)=

P-значення (для двосторонн= 100;ого тесту)a

p =3D 0,0009=

ВБП-2 (&#= 1079;рілість даних 65 %), дат = 72; закриття бази даних 25 вересня 2017 рокуb

Кількість подій: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

130:205 (63)

65:97 (67)

Медіана часу (місяці)= (95 % ДІ)

12,8 (10,9–14,3)

9,4 (7,4–10,3)

ВР (95 % ДІ)

0,55 (0,39–0,77)=

P-значення (для двостор&= #1086;ннього тесту)a

p =3D 0,0005

ЗВ (з = 88;ілість даних 64 %), дата закриття бази даних 25 вересня 2017 року

Кількість подій: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

130:205 (63)

62:97 (64)

Медіана часу (місяці)= (95 % ДІ)

19,3 (17,2–21,6)c

17,1 (13,9–21,9)

ВР (95 % ДІ)

0,90 (0,66–1,23)=

P-значення (для двосторонн= 100;ого тесту)a

p =3D 0,5131=

Підт= ;верджена ЧОВ, дата закриття бази даних 09 грудня 2016 рок = 91;

Кількість пацієнтів, в яких була зафіксован= 072; об’єктивна відповідь: з&= #1072;гальна кількість пацієнтів з пухлиною, що піддавалас= 103; вимірюванн= 102; (%)

87: 167 (52)d

15:66 (23)

95 % ДІ

44,2–59,9

13,3–35,7

Трив= ;алість відповіді, дата закриття бази даних 09 грудня 2016 рок = 91;

Медіана, місяці (95 % ДІ)

6,9 (4,2; 10,2)

7,9 (4,5; 12,2)

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення = 88;изиків; HR+ – гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;ий рак; ЧОВ – частота об’єктивноo= 1; відповіді; ЗВ – загальl= 5;а виживаністn= 0;; ВБП – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня; ВБП-2 – час до другого про = 75;ресування або смерті; ТНРi= 2;З – тричі нега= 090;ивний рак молочно = 11; залози.

aЗ = 72; використанl= 5;я стратифікоk= 4;аного логранговоk= 5;о критерію.=

bР = 77;троспектив&#= 1085;ий аналіз.

cМ = 77;діана часу подальшого спостережеl= 5;ня в цензурова = 85;их випадках становила 25,3 місяця у групі, що отримувала олапариб, і 26,3 місяця у групі, яка отримувала лікарський засіб порів = 85;яння.

dП = 10;дтверджені відповіді (з= 072; результатаl= 4;и засліпленоo= 1; оцінки незалежною центральноn= 2; лабораторіn= 8;ю або BICR) визначалисn= 3; як зафіксованk= 2; ПВ або ЧВ, повторно підтверджеl= 5;а візуалізацo= 0;йним методом не менше ніж че= 088;ез 4 тижні після візиту, під час якого відповідь с = 87;остерігали вперше. Повн= 072; відповідь була зафіксованk= 2; у 8 % пацієнті&#= 1074; з пухлиною, що піддаваласn= 3; вимірюваннn= 2;, в групі, яка отримувала олапариб, і в 1= ,5 % пацієнтів у групі, що отримувала лікарський засіб порівняння. Часткову відповідь м = 72;ли 74/167 (44 %) пацієнтів у групі, що отримувала олапариб, і 14/66 (21 %) пацієнтів у групі, яка отримувала хіміотерапo= 0;ю. У підгрупі пацієнтів з ТНРМЗ підтверджеl= 5;а ЧОВ становила 48 % (41/86) у групі, що о= тримувала олапариб, і 12 % (4/33) у групі, яка отримувала лікарський засіб порівняння. = 059; підгрупі пацієнтів з гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;им раком підтверджеl= 5;а ЧОВ станови = 83;а 57 % (46/81) у групі, щl= 6; отримувала олапариб, і 33 % (11/33) у групі, яка отримувала лікарський засіб порів = 85;яння.

Результати, отримані в усіх сформованиm= 3; підгрупах пацієнтів, узгоджувалl= 0;ся між собою. Аналіз підгруп пок = 72;зав кращу ВБП у пацієнтів, я= 082;і отримували олапариб, ні= 078; у пацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб порівняння, як у підгруп= 110; з ТНРМЗ (відношення ризиків (HR) 0,43; 95 % ДІ: 0,29–0,63, n =3D 152), так і в підгрупі з гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;им раком (відно= 096;ення ризиків 0,82; 95 % ДІ: 0,55–1,26, n =3D 150).

У ретроспектl= 0;вному аналізі підгрупи па = 94;ієнтів, у яких не було виявлено  прогресувk= 2;ння захворюванl= 5;я після неплатиновl= 6;ї хіміотерапo= 0;ї, медіана ВБП становила 8,3 місяця (95 % Дg= 0;: 3,1–16,7) в групі, що отримувала олапариб (n =3D 2= 2), і 2,8 місяця (95 % ДІ: 1,4–4,2) в групі, яка отримувала хіміотерапo= 0;ю (n =3D 16). ВР було 0,54 (95&= nbsp;% ДІ: 0,24–1,23). Однак, кількість пацієнтів є надто обмеженою, щ= 086;б робити слушні висновки пр = 86; ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу в цій підгрупі.

Були рандомізовk= 2;ні сім пацієнтів чоловічої статі (5 отримували олапариб і 2 = 211; лікарський засіб порівняння). Під час аналізу ВБП = 074; 1 пацієнта у г&= #1088;упі, що отримувала олапариб, була підтве = 88;джена часткова ві = 76;повідь, яка тривала 9,7 місяця. У групі, що отримувала = 83;ікарський засіб порівняння, підтверджеl= 5;их відповідей не було.

Аналіз ЗВ у пацієнтів, я= 082;і раніше не отримували хіміотерапo= 0;ї метастатичl= 5;ого раку молочної залози, показав кращий ефек = 90; у цих пацієнтів: відношення ризиків (ВР) було 0,45 (95 % ДІ: 0,27–0,7= 7), тоді як післ= 103; проведення ліній терап = 10;ї ВР було більше 1.

Підтримуюч&= #1077; лікування після першо = 11; лінії терап = 10;ї у пацієнтів із метастатичl= 5;ою аденокарциl= 5;омою підшлунковl= 6;ї залози із гермінальнl= 6;ю мутацією у гені BRCA

Досл&= #1110;дження POLO

Безп&= #1077;ку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я олапарибу я = 82; підтримуюч&= #1086;ї терапії вив = 95;али у рандомізовk= 2;ному (3:2) подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; за участю 154 пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;ою аденокарциl= 5;омою підшлунковl= 6;ї залози із гермінальнl= 6;ю мутацією ге = 85;а BRCA1/2. Пацієнти отримували або лікарський засіб Лінпарза 300 мг= (2 таблетки по 150 мг) два рази на добу (n =3D 92), абl= 6; плацебо (n =3D 62) до= прогресува = 85;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Захворюванl= 5;я пацієнтів н = 77; повинно прогресуваm= 0;и під час хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; із застосув = 72;нням препаратів платини, і пацієнти мали пройти мінімум 16 тижнів безперервнl= 6;го лікування препаратамl= 0; платини, яке &#= 1084;оже бути припинено в будь-який ча= 089; після його початку через виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;, тоді як прийом решт = 80; лікарських засобів продовжуваl= 3;и за запланованl= 6;ю схемою або д= 086; виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; до інших компонентіk= 4;. Пацієнтів, які могли пе= 088;еносити повністю хіміотерапo= 0;ю із застосув = 72;нням препаратів платини до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, не розглядали як учасникі = 74; у цьому дослідженнo= 0;. Підтримуюч&= #1091; терапію розпочиналl= 0; через 4–8 тижнів післ = 03; останньої дози компонента(-= 110;в) хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; за відсутностo= 0; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я та якщо всі токсичні ефекти післ = 03; попередньоo= 1; протипухлиl= 5;ної терапії бул = 80; зведені до ступеня 1 за CTCAE, окрім алопеції, периферичнl= 6;ї нейропатії 3 ступеня та рівня гемоглобінm= 1; ≥ 9 г/дл.

Тридцять один відсоток (31 %) пацієнтів і = 79; гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA1/2 були виявлені за результатаl= 4;и попередніх тестувань у = 084;ісцевій лабораторіo= 1;, а 69 % пацієнтів – за результатаl= 4;и тестування = 91; центральні&= #1081; лабораторіo= 1;. У групі олапарибу 32 % пацієнтів мали гермінальнm= 1; мутацію ген = 72; BRCA1, 64 % – гермінальнm= 1; мутацію ген = 72; BRCA2 та 1 % – мали гермінальнm= 1; мутацію як гена BRCA1, так і гена BRCA2. У групі плацебо 26 % пацієнтів мали гермінальнm= 1; мутацію BRCA1, 73 % – гермінальнm= 1; мутацію ген = 72; BRCA2 і жоден пацієнт не мав гермінальнl= 6;ї мутації одн = 86;часно в гені BRCA1 та в &#= 1075;ені BRCA2. Мутаційний статус BRCA усі= ;х пацієнтів, ідентифікоk= 4;аних за допомого = 02; попередніх результатіk= 4; тестування = 91; місцевій лабораторіo= 1;, був підтверджеl= 5;ий, в окремих випадках надісланий = 91; листі, тесту= 074;анням у центральніl= 1; лабораторіo= 1;. Дев’яносто вісім відсотків (98 %) пацієнтів мали шкідливу мутацію, а 2 % мали підозрюванl= 6; шкідливу мутацію. Великі перебудови = 74; генах BRCA1/2 бул= 080; виявлені у 5,2 % (8/154) рандомізовk= 2;них пацієнтів.=

 

Демо&= #1075;рафічні дані та вихідні характерисm= 0;ики у групах лікування, щ= 086; отримували олапариб і плацебо, бул= 080; загалом порівнянниl= 4;и. Медіана вік = 91; в обох група= 093; становила 57 років; 30 % пацієнтів у групі олапарибу були віком ≥&nb= sp;65 років у порівнянні = 79; 20 % пацієнтів у групі плацебо. П’ятдесят вісім відсотків (58 %) пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 50 % пацієнтів у групі плацебо бул = 80; чоловічої с = 90;аті. У групі олапарибу 89 % пацієнтів належали до європеоїднl= 6;ї раси, а 11 % – до неєвропеоїk= 6;ної раси; у групі плацебо 95 % пацієнтів належали до європеоїднl= 6;ї раси, а 5 % – до неєвропеоїk= 6;ної раси. Більшість пацієнтів мали функціоналn= 0;ний статус 0 за шкалою Схід = 85;ої об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) (71 % у групі олапарибу т = 72; 61 % у групі плацебо). Загалом до хіміотерапo= 0;ї метастазувk= 2;ння локалізуваl= 3;ося у печінці 72 %, легенях 10 % та інших місця = 93; 50 %. Медіана часу з моменту встановленl= 5;я початковогl= 6; діагнозу до рандомізацo= 0;ї для обох гру= 087; становила 6,9 місяця (діапазон ві= 076; 3,6 до 38,4 місяця).

Загалом 75 % пацієнтів отримували FOLFIRINOX із медіаною 9 циклів (діапазон 4–61), 8&nb= sp;% – FOLFOX або XELOX, 4 % – GEMOX та 3 % – гемцитабін плюс цисплатин; решта 10 % пацієнтів отримували інші схеми хіміотерапo= 0;ї. Тривалість хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; при метаста = 90;ичному захворюванl= 5;і становила 4–6 місяців, від &g= t; 6 до < 12 місяціk= 4; та ≥ 12 місяців відповідно = 91; 77 %, 19 % та 4 % пацієнтів у групі олапарибу т = 72; у 80 %, 17 % та 3 % у групі плацебо, з інтервалом приблизно 1 м&#= 1110;сяць від останньої дози компонента(-= 110;в) хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; до початку прийому досліджуваl= 5;ого лікування в обох групах. Як найкраща відповідь н = 72; хіміотерапo= 0;ю першої ліні = 11; 7 % пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 5 % пацієнтів у групі плацебо мал = 80; повну відпо = 74;ідь, 44 % пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 44 % пацієнтів у групі плацебо мал = 80; часткову ві = 76;повідь, а 49 % пацієнтів у групі олапарибу і 50 % пацієнтів у групі плацебо мал = 80; стабілізацo= 0;ю захворюванl= 5;я. На момент рандомізацo= 0;ї пухлина, що піддаваласn= 3; вимірюваннn= 2;, була зареєстровk= 2;на у 85 % та 84 % пацієнтів відповідно = 74; групах олапарибу т = 72; плацебо. Медіана час = 91; від початку хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; із застосуванl= 5;ям препаратів = 87;латини до рандоміз = 72;ції становила 5,7 м= ісяця (діапазон ві= 076; 3,4 до 33,4 місяця).

На момент проведення аналізу ВБП 33 % пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 13 % у групі плацебо продовжуваl= 3;и отримувати = 76;осліджуван&#= 1077; лікування. Сорок дев’ять від = 89;отків пацієнтів (49 %) у групі олапарибу т = 72; 74 % у групі плацебо отримували = 87;одальшу терапію. Сорок два відсотки (42 %) пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 55 % у групі плацебо отримували препарати платини як подальшу терапію. Оди= 085; відсоток (1 %) пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 15 % у групі плацебо отр = 80;мували інгібітор PARP як подальшу терапію. Із 33 (36&nb= sp;%) та 28 (45 %) пацієн= 090;ів, які отримували першу подальшу терапію препаратамl= 0; платини, у групах олап = 72;рибу та плацебо спостерігаl= 3;ося стабільне захворюванl= 5;я відповідно = 91; 8 та 6 пацієнті= в, тоді як у 1 та 2 пацієнтів спостерігаl= 3;ася відповідь н = 72; лікування.=

Первинною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), що оцінюваласn= 3; дослідникоl= 4; за допомого = 02; модифіковаl= 5;их Критеріїв оцінки відповіді солідних пу = 93;лин на лікуванн = 03; (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, скорочено RECIST), версія 1.1, або до смерті. Вт&#= 1086;ринні кінцеві точки для оцінки ефективносm= 0;і включали загальну виживаністn= 0; (ЗВ), час від рандомізацo= 0;ї до другого прогресуваl= 5;ня або смерті (ВБП-2), час від рандомізацo= 0;ї до першої подальшої протипухлиl= 5;ної терапії або смерті (TFST), час= 090;оту об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ), тривалі&= #1089;ть відповіді (ТВ), частоту відповіді, час до появи відповіді і пов’язану з = 10; здоров’ям якість житт = 03; (HRQoL).

Дослідженн&= #1103; показало статистичнl= 6; значуще пол = 10;пшення показника ВБП при застосуванl= 5;і олапарибу в порівнянні = 79; плацебо (таблиця 12). Оцінка ВБП, яку проводи = 83;и методом зас = 83;іпленої оцінки незалежною центральноn= 2; лабораторіn= 8;ю (BICR), була зіста= 074;ною з оцінкою дослідника.

Під час проведення заключного аналізу ЗВ відсоток пацієнтів, щ= 086; залишалися живими та знаходилисn= 3; під подальшим спостережеl= 5;ням, становив 28 % у групі олапарибу т = 72; 18 % у групі плаm= 4;ебо.

<= i>Т = 72;блиця 12

Результати оцінки ефективносm= 0;і у пацієнтів із метастатичl= 5;ою аденокарциl= 5;омою підшлунковl= 6;ї залози та з гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA у дослідженнo= 0; POLO

Пок = 72;зник

О= ;лапариб 300 мг

2 = ;р/д<= /o:p>

П= ;лацебо<= /o:p>

ВБП (зрілість даних 68 %)a,b (BICR, k= 6;ата закриття ба&#= 1079;и даних 15 січня 2019 р.)

Кіль&#= 1082;ість подій: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

60:92 (65)

44:62 (71)

Меді&#= 1072;на часу (місяці)= (95 % ДІ)

7,4 (4,14–11,01)

3,8 (3,52–4,86)

ВР (95 % ДІ)c,d

0,53 (0,35–0,82)

P-знач= ення (для двосторонн= 100;ого тесту)

р =3D0,0038

 

ЗВ (зріліст&= #1100; даних 70 %)е (д= ата закриття бази даних 21 липня 2020 року)

Кіль&#= 1082;ість подій:

зага&#= 1083;ьна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

61:92 (66)

47:62 (76)

Меді&#= 1072;на часу (місяці)= (95 % ДІ)

19,0 (15,28–26,32)=

19,2 (14,32–26,12)

ВР (95 % ДІ)d

0,83 (0,56–1,22)<= o:p>

P-знач= ення (для двосторонн= 100;ого тесту)

p =3D 0,3487

a За результатаl= 4;и оцінок мето = 76;ом Каплана – М= айєра частка пацієнтів, я= 082;і були живими та не мали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я через 12 та 24 мі = 89;яці, становила 34 % та 22 % у групі олапарибу у порівнянні = 79; 15 % та 10 % у груп = 10; плацебо.

b Для ВБi= 5; медіана час = 91; спостережеl= 5;ня для цензуро = 74;аних випадків становила 9,1 м= ісяця у групі олап= 072;рибу та 3,8 місяця у групі плацебо.

c Якщо значення <1, олапариб є більш ефективним.

d Аналіз виконано з використанl= 5;ям стратифікоk= 4;аного логранговоk= 5;о критерію.=

e Для ЗВ медіана тривалості подальшого спостережеl= 5;ня для цензурованl= 0;х пацієнтів становила 31,3 м= ;ісяця у групі олапарибу т = 72; 23,9 місяця у групі плацебо.

2 р/д – два рази на добу; ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; ЗВ – загальна виживаністn= 0;; ВБП – виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня.

Метастатич&= #1085;ий кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;й рак передміхурl= 6;вої залози з мутаціями г = 77;на BRCA1/2

Досл&= #1110;дження PROfound

Безп&= #1077;ку та ефективнісm= 0;ь олапарибу досліджуваl= 3;и у пацієнтів із метастатичl= 5;им кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;м раком передміхурl= 6;вої залози (мКРРПЗ) у рандомізовk= 2;ному відкритому багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; III фази, в якому оцінювали ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу Лінпарза та = 083;ікарського засобу порівняння = 91; групі, що приймала НГ = 55; ([новий гормо&#= 1085;альний препарат] ензалутаміk= 6; або абірате = 88;ону ацетат) за вибором дос = 83;ідника.

Пацієнти мали зазнат = 80; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я після попередньоk= 5;о лікування Н = 43;П для отримання лікування метастатичl= 5;ого раку передміхурl= 6;вої залози та/аб= 086; КРРПЗ. Для включення в когорту А пацієнтам потрібно було мати шкідливі аб = 86; підозрюванl= 6; шкідливі мутації генів BRCA1 або B= RCA2. Пацієнти з мутаціями ATM також були рандомізовk= 2;ні до когорти А, але позитив = 85;е співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к неможливо було продемонстl= 8;увати в цій субпопуляцo= 0;ї пацієнтів. Пацієнтів і = 79; мутаціями інших генів рандомізувk= 2;ли до когорти В.

У цьому дослідженнo= 0; 387 пацієнтів було рандом = 10;зовано у співвідношk= 7;нні 2:1 для отримання а = 73;о олапарибу (300 мг [2 таблетки по 150 мг] двічі на добу), або препарату порівняння. = 059; когорті А бу= 083;о 245 пацієнтів (162 отримували олапариб та 83 – препарат порівняння), а в когорті В – 142 пацієнти (94 отримували олапариб та 48 – лікарськи = 81; засіб порівняння). Пацієнтів стратифікуk= 4;али за попередн = 10;м досвідом застосуванl= 5;я таксанів та доказами вимірюваниm= 3; проявів хво = 88;оби. Лікування тривало до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Пацієнтам, рандомізовk= 2;ним до групи застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу порівняння, була надана можливість переходу на олапариб після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, підтверджеl= 5;ого за допомого = 02; радіологічl= 5;ого оцінювання, яке проводи = 83;ося методом зас = 83;іпленої оцінки незалежною центральноn= 2; лабораторіn= 8;ю (BICR). Пацієнти з мутаціями генів BRCA1 та BRCA2, виявленими = 74; пухлинах, були зараховані на основі проспективl= 5;ого тестування = 91; центральніl= 1; лабораторіo= 1;, за винятком 3 пацієнтів, зарахованиm= 3; за результатаl= 4;и тестування = 91; місцевій лабораторіo= 1;. Зі 160 пацієнті= в із мутацією гена BRCA1 або BRCA2 у дослідженнo= 0; PROfound 114 пацієнтів пройшли ретроспектl= 0;вний аналіз для визначення того, чи вияв&#= 1083;ена мутація ген = 72; BRCA1/2 мала гермінальнl= 0;й або соматичний характер. У цих пацієнт = 10;в було виявлено 63 мутації ген = 72; BRCA1/2 у гермінальнl= 0;х зразках крові і, отже, було визнач = 77;но, що вони мают= 100; гермінальнl= 0;й характер. У решти (51 пацієнта) не виявлено пухлини, що мають мутації ген = 72; BRCA1/2, які можна ідентифікуk= 4;ати у гермінальнl= 0;х зразках крові, а отже, мутації ген = 72; BRCA1/2 визначені я = 82; соматичні. У решти (46 пацієнтів) характер мутацій невідомий: соматичні ч = 80; гермінальнo= 0;.

Демографіч&= #1085;і дані та вихідні характерисm= 0;ики були загало = 84; добре збалансоваl= 5;ими у групах пацієнтів і = 79; мутаціями генів BRCA1/2, що отримували олапариб аб = 86; лікарський засіб порів = 85;яння. Медіана вік = 91; становила 68 років і 67 років відповідно = 74; групах олапарибу т = 72; лікарськог&= #1086; засобу порі = 74;няння. Попередня терапія в групі олапа = 88;ибу становила: 71 % –  такса= ни, 41 % – ензалута&= #1084;ід, 37 % – абіратер&= #1086;ну ацетат та 20 % –= ензалутамі = 76; та абіратеронm= 1; ацетат. Попередня терапія у групі порівняння становила: 60 % = – таксани, 50 % – е= ;нзалутамід, 36 % – абіратер&= #1086;ну ацетат та 14 % як ензалутаміk= 6;, так і абіратеронm= 1; ацетат. П’ятдесят вісім відсотків (58 %) пацієнтів у групі олапарибу т = 72; 55 % у групі препарату порівняння мали вимірю = 74;ані прояви захворюванl= 5;я на момент зарахуваннn= 3; в дослідженнn= 3;. Частка пацієнтів з = 084;етастазами в кістки, лімфатичні вузли, орган= 080; дихання та печінку становила відповідно 89&n= bsp;%, 62 %, 23 % та 12 % у групі олапарибу т = 72; відповідно 86&n= bsp;%, 71 %, 16 % та 17 % у групі лікар = 89;ького засобу порі = 74;няння. Більшість пацієнтів в обох групах лікування мали функціоналn= 0;ний статус 0 або 1 (93&nb= sp;%) за шкалою Східної об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG). Вихідні показники болю (найсильніш = 80;й біль за Коротким опитувальнl= 0;ком оцінки вира = 78;ення больового синдрому (BPI-SF)) становили від 0 до < 2 (52 %), 2–3 (= 10 %) або > 3 (34 %) у групі олапарибу т = 72; від 0 до < 2 (45 %), 2–3 (= 7 %) або > 3 (45 %) у групі лікар = 89;ького засобу  порів= няння. Медіана ПСА на вихідном = 91; рівні становила 57,48 мкг/л у групі олапарибу т = 72; 103,95 мкг/л у групі лікар = 89;ького засобу порівняння.

Первинною кінцевою точкою дослідженнn= 3; була рад= ;іологічна виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (рВБП) у когорті A, яку визначала незалежна центральна лабораторіn= 3; (BICR) за допомогою RECIST версії 1.1 (м’які ткани= 085;и) та Робоча група з дослідженнn= 3; раку передм = 10;хурової залози (PCWG3) (кістки). Основні вто = 88;инні кінцеві точки включали підтверджеl= 5;у частоту об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ) за оцінкою BICR, рВБП за оцінкою BICR, чаl= 9; до прогресуваl= 5;ня болю (ЧДПБ) та загальну ви = 78;иваність (ЗВ).

Дослідженн&= #1103; продемонстl= 8;увало статистичнl= 6; значуще поліпшення рВБП за оцінкою BICR та l= 6;статочної ЗВ для олапарибу порівняно з = 083;ікарським засобом порівняння = 91; когорті А.

Результати пацієнтів і = 79; мутацією гена BRCA1/2 представлеl= 5;і в таблиці 13. Відмічено статистичнl= 6; значуще поліпшення рВБП за оцінкою BICR для олапарибу порівняно з НГП за вибором дослідника = 91; групі паціє = 85;тів із мутацією гена BRCA1/2. Оста&#= 1090;очний аналіз ЗВ показав номінально = 89;татистично значуще поліпшення ЗВ у пацієнт= 110;в із мутацією = BRCA1/2, рандомізовk= 2;них до групи лікування л = 10;карським засобом Лінпарза, порівняно з пацієнтами, які приймал = 80; лікарський засіб порівняння.

Таблиця 13<= /i>

Зведені дан= і про основні результати оцінки ефективносm= 0;і в пацієнтів із мКРРПЗ із мутацією ге = 85;а BRCA1/2 у дослідженнo= 0; PROfound

Пока&#= 1079;ник

О= ;лапариб 300 мг 2 р/д
(N=3D102)<= /o:p>

НГП на вибір дослідника (N= =3D58)<= /o:p>

рВБП за оцінкою BICRa,b,c, дата закриття бази даних 4 червня 2019 р.<= /span>

Кількість подій: загал&= #1100;на кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

62:102 (61)с

51:58 (88)c

Медіана рВБП (95 % ДІ) [місяці]

9,8 (7,6; 11,3)

3,0 (1,8; 3,6)

ВР (95 % ДІ)c

0,22 (0,15; 0,32)

Підтвер= ;джена ЧОВ за оцінкою BICRa

Кількіс= ;ть пацієнтів, в яких була зафіксован= 072; об’єктивна відповідь: загальна кількість пацієнтів з пухлиною, що піддавалас= 103; вимірюванн= 102; на вихідному р&#= 1110;вні (%)

25:57 (44)

0:33 (0)

Відношенн= 103; шансів (95 % ДІ)

НО (НО, НО)

ЗВa, дат= ;а закриття бази даних 20 березня 2020 р.= c

Кількість подій: загал&= #1100;на кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

53:102 (52)

41:58 (71)

Медіана ЗВ (= 95 % ДІ) [місяці]

20,1 (17,4; 26,8)

14,4 (10,7; 18,9)

ВР (95 % ДІ)

0,63 (0,42; 0,95)

a    Бе= ;з контролю на множинністn= 0;.

b   рВБП = 71 % зрілість даних.

c    ВР т&= #1072; ДІ розраховувk= 2;ли за допомого = 02; моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса, що включала поняття лік = 91;вання, чинника та лікування з = 72; взаємодією чинників.=

2 р/д – два рази на добу; BICR – оцінка засліплениl= 4; методом у незалежній центральніl= 1; лабораторіo= 1;; ДІ –довірчи = 81; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; НО – &= #1085;е піддається обчисленню; НГП – новий гормональнl= 0;й препарат; ЧО= 042; – частота об’єктивноo= 1; відповіді; З= 042; – загальна виживаністn= 0;; рВБП – радіо= 083;огічна виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня

Тера= ;пія мКРРПЗ першої ліні = 11;

= 044;ослідження&= nbsp;PROpel

= 041;езпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я олапарибу в пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;м раком предм = 10;хурової залози (мКРР= 055;З) досліджуваl= 3;и у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; III фази, в якому оціню = 74;али ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] двічі на добу) в комбінації = 79; абіратеронl= 6;м (1000 мг [2 таблет = 82;и по 500 мг] один раз на добу) та препарат = 91; порівняння, плацебо в комбінації = 79; абіратеронl= 6;м. Пацієнти в обох групах також отримували преднізон або предніз = 86;лон у дозі 5 мг двічі на добу.

= 059; цьому дослідженнo= 0; 796 пацієнтів було рандом = 10;зовано у співвідношk= 7;нні 1 : 1 (399 отримували олапариб/аб = 10;ратерон, 397 — плацебо/а&= #1073;іратерон). Учасники дослідженнn= 3; мали підтверджеl= 5;у гістологічl= 5;им дослідженнn= 3;м аденокарциl= 5;ому передміхурl= 6;вої залози та метастатичl= 5;ий статус, який визначався за наявніст = 02; принаймні одного метастатичl= 5;ого вогнища, підтверджеl= 5;ого за допомого = 02; остеосцинтl= 0;графії або КТ/МРТ. Також пацієнти не отримувати хіміотерапo= 0;ю чи лікуванн = 03; НГП з привод= 091; мКРРПЗ. До етапу мКРРП = 47; допускалосn= 3; лікування НГП (крім абі&#= 1088;атерону) без прогресуваl= 5;ня (біохімічно = 75;о/ клінічного/ = 88;адіологічн&#= 1086;го) під час ліку= 074;ання за умови йог= 086; припинення принаймні з = 72; 12 місяців до рандомізацo= 0;ї. Також допускалосn= 3; лікування антиандрогk= 7;нними засобами першого покоління (наприклад бікалутаміk= 6;ом, нілутамідоl= 4;, флутамідом) за умови наявності п = 77;ріоду вимивання тривалістю 4 тижні. Під ч&#= 1072;с неоад’юванm= 0;ної/ад’юван&#= 1090;ної терапії лок = 72;лізованого раку передміхурl= 6;вої залози та на етапі метастатичl= 5;ого гормоночутl= 3;ивого раку предмі = 93;урової залози (мГЧР= 055;З) допускалосn= 3; лікування доцетакселl= 6;м, якщо під час такого лікування або одразу після нього були відсутні ознаки прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Усі пацієнт = 80; отримували = 72;налог гонадотропo= 0;н-рилізинг-г&= #1086;рмону (ГнРГ) або перенесли попередню двостороннn= 2; орхіектоміn= 2;. Пацієнтів с = 90;ратифікува&#= 1083;и за різновидом метастазів (= 083;ише кісткові, вісцеральнo= 0; або іншої локалізаціo= 1;) та лікуванням доцетакселl= 6;м на етапі мГЧ= 056;ПЗ (його наявністю ч = 80; відсутністn= 2;). Лікування п = 88;одовжували до радіологічl= 5;о підтверджеl= 5;ого прогресуваl= 5;ня основного захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 0;х токсичних е = 92;ектів.

= 044;емографічн&= #1110; дані та вихідні характерисm= 0;ики в обох група= 093; дослідженнn= 3; були загало = 84; збалансоваl= 5;ими. Медіана вік = 91; в обох група= 093; становила 69 років, водночас більшість (71 %) пацієнтів належали до вікової групи > 65 рок= ів. З усіх пацієнтів 189 осіб (24 %) отримували = 90;ерапію доцетакселl= 6;м на етапі <= /span>мГЧР= ;ПЗ. Загалом у 434 (55 %) пацієнтів були кісткові метастази (метастази у кісткову тканину без віддалених уражень інши= ;х локалізаціl= 1;), у 105 (13 %) були вісцеральнo= 0; метастази (віддалені метастази у м’які тканини, в органи, напр= 080;клад у печінку чи легені), а 257 (32 %) о= ;сіб мали мета= ;стази інших локалізаціl= 1; (до таких осіб м= 086;гли належати, зокрема, пацієнти з метастазамl= 0; у кісткову тканину та віддалені лімфатичні вузли або пацієнти з ураженням лише віддалених лімфатичниm= 3; вузлів).

= 041;ільшість пацієнтів в обох групах (70 %) мали функц= ;іональний статус 0 за шкалою Східної об’ = 08;днаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG). У групі засто = 89;ування олапарибу симптоматиm= 5;ний перебіг зах = 74;орювання відзначавсn= 3; у 103 (25,8 %) пацієнтів, а в групі застосуванl= 5;я плацебо — у 80 (20,2 %) пацієнтіk= 4;. Пацієнти із симптомами мали оцінку = 079;а пунктом 3 Короткого опитувальнl= 0;ка болю – Короткої форми (BPI-SF), яка<= span lang=3DUK> = 076;орівнювала або перевищ = 91;вала 4 бали, та/або отримували наркотичні анальгетикl= 0; перед початком лікування.=

= 057;татус біомаркеріk= 4; не був підставою для включен = 85;я пацієнтів у дослідженнn= 3;. Статус мута = 94;ії гена HRR оцінювали ретроспектl= 0;вно за допомого = 02; аналізу на цпДНК і дослідженнn= 3; пухлинної тканини для визначення стабільносm= 0;і ефекту лікування в популяції для повного аналізу (FAS). Серед усіх пацієнтів, які пройшли аналіз на цпДНК і дослідженнn= 3; пухлинної тканини, відповідно 198 і 118 пацієнтів мали мутаці = 02; в генах HRR. Розподіл пацієнтів і = 79; мутацією в г= 077;нах HRR в обох групах був добре збалансоваl= 5;им.

= 055;ервинною кінцевою точкою дослідженнn= 3; була рад= ;іологічна виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (рВБП), яка оцінюваласn= 3; дослідникоl= 4; за допомого = 02; модифіковаl= 5;их Критеріїв відповіді солідних пухлин на лікування (RECIST), версія 1.1, та критеріїв Робочої групи з дослідженнn= 3; раку передміхурl= 6;вої залози (PCWG-3) (кісткова тканина). Основною вт = 86;ринною кінцевою точкою оцінювання ефективносm= 0;і була загальна виживаністn= 0; (ЗВ). До додаткових вторинних кінцевих точок для оцінки ефективносm= 0;і належали ча = 89; від рандомі = 79;ації до другого прогресуваl= 5;ня або смерті (ВБП2), час від рандомізацo= 0;ї до першої повторної терапії або смерті (ЧППТ) і пов’язана зі здоров’я = 84; якість житт = 03; (HRQoL).

= 044;ослідження досягло пер = 74;инної кінцевої точки, проде= 084;онструвавш&= #1080; статистичнl= 6; значуще пок = 88;ащення (за оцінкою дослідника) показника ризику радіологічl= 5;о підтверджеl= 5;ого прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті у &#= 1075;рупі застосуванl= 5;я олапарибу/а = 73;іратерону в порівнянн = 10; з групою застосуванl= 5;я плацебо/абі = 88;атерон (ВР 0,66; 95 % ДІ 0,54, 0,81; p < 0,0001; медіана = рВБП 24,8 місяця у групі застосуванl= 5;я олапарибу/а = 73;іратерону та 16,6 місяця у групі застосуванl= 5;я плацебо/абі = 88;атерону). рВБП за оцінкою дослідника була під= ;тверджена незалежною центральноn= 2;  лаборат&= #1086;рією (BICR). Результ&= #1072;т аналізу чутливості = 88;ВБП за оцінкою BICR узгоджувавl= 9;я з оцінкою дослідника (ВР 0,61; 95 % ДІ 0,49, 0,74; p < 0,0001; медіана = рВБП 27,6 місяця у групі застосуванl= 5;я олапарибу/а = 73;іратерону та 16,4 місяця у групі застосуванl= 5;я плацебо/абі = 88;атерону).

= 056;езультати у всіх попередньо визначених підгрупах, включно з пацієнтами, які попередньо = 86;тримували або не отримували таксани на е= 090;апі мГЧРПЗ, пацієнтами = 79; різними метастатичl= 5;ими ураженнями на початку дослідженнn= 3; (лише кістко= 074;і, вісцеральнo= 0; та інші метастази) т= 072; пацієнтами = 79; мутацією в г= 077;нах HRR або без неї, узгоджувалl= 0;ся із загальними = 88;езультатам&#= 1080; у групі застосуванl= 5;я олапарибу/а = 73;іратерону порівняно з плацебо/абі = 88;атероном.

Результ&= #1072;ти оцінювання ефективносm= 0;і наведено в таблиці 14.

Таблиця= ; 14

Рез= 102;ме основних висновків дослідженнn= 3; PROpel щодо ефективносm= 0;і терапії в пацієнтів і = 79; мКРРПЗ

 <= /p>

Олапари= ;б/абіратеро= 085;

N =3D 399

Плацебо= ;/абіратерон

N =3D 397

&= #1088;ВБП (за оцінкою дослідника) (зрілість даних 50 %) (дат = 72; закриття бази даних: 30 липня 2021 р.)=

Кіл = 00;кість випадків: загальна кількість п&#= 1072;цієнтів (%)

168:399 (42,1)=

226:397 (56,9)=

Мед = 10;ана часу (95 % ДІ) (місяців)

24,8 (20,5; 27,6)

16,6 (13,9; 19,2)

ВР (95 % ДІ)a

0,66 (0,54; 0,81)

p-зна&#= 1095;енняb

< 0,0001

&= #1055;роміжна ЗВ (зрілість даних 40 %) (дат = 72; закриття бази даних: 14 березня 2022 р.)

Кіл = 00;кість випадків: загальна кількість п&#= 1072;цієнтів (%)

148:399 (37,1)=

171:397 (43,1)=

Мед = 10;ана часу (95% ДІ) (місяців)

НР (НР, НР)

НР (НР, НР)

 <= /p>

Олапари= ;б/абіратеро= 085;

N =3D 399

Плацебо= ;/абіратерон

N =3D 397

 

ВР (95 % ДІ)a

0,83 (0,66; 1,03)

 

p-зна&#= 1095;енняb

p =3D 0,1126

 

% пацієнтів, які вижили через 36 місяців (95 % ДІ)c

57,1 (50,6; 63,0)

51,6 (45,5; 57,3)

 

a ВР та ДІ розраховувk= 2;ли за допомого = 02; моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса, скоригованl= 6;ї за змінними, вибраними у стратегії первинного об’єднання: наявність метастазів, лікування доцетакселl= 6;м на етапі <= /span>мГЧР= ;ПЗ. Для обробки = 079;бігів використовm= 1;вали метод Ефрон = 72;. Якщо ВР <1, ола= 087;ариб у дозі 300 мг двічі на доб= 091; є більш ефек= 090;ивним.

b Двостороннn= 8; р-значення розраховувk= 2;ли за допомого = 02; логранговоk= 5;о критерію, стратифікоk= 4;аного за тими самими змінними, вибраними в основній стратегії об’єднання.

c Розрахованl= 6; за методом Каплана — Майєра.=

&= #1058;аблиця 15<= /i>

Ана= 083;із показників = 88;ВБП у підгрупах (за оцінкою дослідника)&nbs= p;— дослідженнn= 3; PROpel (дата закриття бази даних: 30 л= ;ипня 2021 р.)

 <= /p>

Олапари= ;б/абіратеро= 085;

Плацебо= ;/абіратерон

&= #1056;адіологічн= ;о підтвердже= 085;а виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня (рВБП) за оцінкою дослідника

&= #1040;наліз сукупних підгруп статусу мутацій в генах HRRa=

&= #1055;озитивний статус мутацій в генах HRR

N =3D 111

N =3D 115

Кіл = 00;кість випадків: загальна кі&#= 1083;ькість пацієнтів (%)<= /o:p>

43:111 (38,7)<= /span>

73:115 (63,5)<= /span>

Мед = 10;ана (місяців)

НР=

13,86

Від = 85;ошення ризиків (95 % ДІ)b

0,50 (0,34; 0,73)

&= #1053;егативний статус мутацій в генах HRR

N =3D 279

N =3D 273

Кіл = 00;кість випадків: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

119:279 (42,7)=

149:273 (54,6)=

Мед = 10;ана (місяців)

24,11

18,96

Від = 85;ошення ризиків (95 % ДІ)b

0,76 (0,60; 0,97)

&= #1040;наліз сукупних підгруп ста&#= 1090;усу мутацій в генах BRCAma

&= #1055;озитивний статус мутацій в генах BRCAm

N =3D 47

N =3D 38

Кіл = 00;кість випадків: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

14:47 (29,8)

28:38 (73,7)

Мед = 10;ана (місяців)

НР=

8,38

Від = 85;ошення ризиків (95 % ДІ)b

0,23 (0,12; 0,43)

&= #1053;егативний статус мутацій в генах BRCAm

N =3D 343

N =3D 350

Кіл = 00;кість випадків: загальна кількість пацієнтів (%)<= /o:p>

148:343 (43,1)=

194:350 (55,4)=

Мед = 10;ана (місяців)

24,11

18,96

Від = 85;ошення ризиків (95 % ДІ)b

0,76 (0,61; 0,94)

a Сукупні підгрупи визначалисn= 3; за групами а= 085;алізу цпДНК та дослідженнn= 3; пухлинної т = 82;анини.

b Аналіз проводили з = 72; допомогою моделі проп = 86;рційних ризиків Кокса, включно з термінами для групи до= 089;лідження, фактора під = 75;рупи й ефективносm= 0;і лікування залежно від підгрупи. Довірчий інтервал розраховувk= 2;ли за методом профілю ймовірностo= 0;. Якщо ВР <1, олапариб у дозі 300 мг двічі на доб= 091; є більш ефективним.

= 040;наліз кожної підгрупи проводили з = 72; допомогою м = 86;делі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса, яка включала такі термін = 80;, як призначене лікування, фактор та ефективнісm= 0;ь лікування залежно від = 092;актора. Якщо відношення ризиків <1, то це свідчить пр = 86; менший ризи = 82; прогресуваl= 5;ня при застосуванl= 5;і олапарибу.

* За винятком пацієнтів без оцінки н= 072; вихідному рівні. ДІ — довірчий інтервал; ECOG ‒ Східна об’єднана онкологічнk= 2; групи; мГЧР= ;ПЗ — метастатичl= 5;ий гормоночутl= 3;ивий рак предміх = 91;рової залози; НР — не можна розрахуватl= 0;; ПСА — простатоспk= 7;цифічний антиген.

Діти

Євро&= #1087;ейським агентством = 79; лікарських засобів скасовано в = 80;могу обов’язковl= 6;го повідомленl= 5;я про результ = 72;ти досліджень = 83;ікарського засобу Лінпарза в усіх підгру = 87;ах дитячої популяції при раку яєчників (за винятком рабдоміосаl= 8;коми та герміногенl= 5;их пухлин) (про застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; див. розділ = ;«Діти»).

Фарма= 082;окінетика.

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка олапарибу в лікарській формі табле = 90;ок в дозі 300 мг характеризm= 1;ється уявним клір = 77;нсом з плазми крові, близьким до 7 л/год, уявни&#= 1084; об’ємом розподілу, близьким до 158 л, і кінцеви= м  періо= дом напіввиведk= 7;ння, що становит = 00; 15 годин. Після введення повторних доз показни = 82; AUC щодо накопиченнn= 3; лікарськогl= 6; засобу стан = 86;вив 1,8, ФК деякою мірою залежала ві = 76; часу.

Абсорбція

Післ&= #1103; пероральноk= 5;о прийому в лікарській формі табле = 90;ок (2 таблетки по = 150 мг) олапариб швидко всмоктуєтьl= 9;я. Медіана час = 91; до досягнення його максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї в плазмі крові після прийому лік = 72;рського засобу стан = 86;вить, як правило, 1,5 години.

При прийомі олапарибу з їжею його абсорбція уповільнювk= 2;лася (tmax збільшув&#= 1072;вся на 2,5 години і = Cmax зменшувалаl= 9;ь приблизно н = 72; 21 %), але ступінь йог = 86; абсорбції суттєво не з= 084;інювався (показник AUC збільшувавl= 9;я на 8 %). Отже, ліl= 2;арський засіб Лінпарза можна приймати пі = 76; час прийому = 111;жі або в інший час (див. розділ&nbs= p;«Особливос= 090;і застосуванl= 5;я»).

Розп&= #1086;діл

Ступ&= #1110;нь зв’язуваннn= 3; олапарибу з білками пла = 79;ми крові in vitro становить близько 82 % при концентрацo= 0;ї 10 мкг/мл, що є близькою до Cmax.

Ступінь зв’язуваннn= 3; олапарибу з білками пла = 79;ми крові людин = 80; in vitro залежав від дози. Його зв’язана фр = 72;кція була близькою до 91 % при концентрацo= 0;ї 1 мкг/мл, зменшуючисn= 0; до 82 % при концентрацo= 0;ї 10 мкг/мл і 70 % при концентрацo= 0;ї 40 мкг/мл. У роз= чинах очищених білків фракція олапарибу, зв’язаного = 79; альбуміном, була близькою до 56 % і не залежала ві = 76; концентрацo= 0;й олапарибу. З= 072; допомогою того самого тесту визначили фракцію олапарибу, зв’язаного альфа‑1-кисл= 080;м глікопротеo= 1;ном, що становил = 72; 29 % при концентрацo= 0;ї 10 мкг/мл і зменшувалаl= 9;ь при вищих концентрацo= 0;ях.

Біот&= #1088;ансформаці= ;я

In vitro показано, що CYP3A4/5 являють собою основні ферменти, як= 110; відповідаюm= 0;ь за метаболізм олапарибу (див. розділ&nbs= p;«Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Післ&= #1103; пероральноk= 5;о прийому пацієнтами = 84;іченого олапарибу (14C) незмінений олапариб, на який припадала б = 10;льша кількість циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ої мітки в плазмі кров = 10; (70 %), був основним компонентоl= 4;, присутнім я = 82; у сечі, так і в калі (відпов= 110;дно 15 % і 6 % дози). Олапариб метаболізуn= 8;ться екстенсивнl= 6;. Основну рол = 00; в метаболіз = 84;і відігравалl= 0; реакції окиснення з = 091;творенням низки компонентіk= 4;, що в подальш= 086;му зазнавали глюкуронідl= 5;ої або сульфат = 85;ої кон’югації. = 059; плазмі кров = 10;, сечі та калі було виявлено відповідно до 20, 37 і 20 метаболітіk= 4;, на більшіст = 00; з яких припадали <1 % введеної дози. Основн= 080;ми циркулюючиl= 4;и компонентаl= 4;и були піперазин‑3R= 09;ол з розкритим циклом і два монооксигеl= 5;овані метаболіти (на кожний з яких припадали б = 83;изько 10 %). Один з монооксигеl= 5;ованих метаболітіk= 4; також був основним метаболітоl= 4;, присутнім в екскретах (у сечі та калі на нього припадали відповідно 6&nb= sp;% і 5 % радіоактивl= 5;ості).

In vitro олапариб слабко інгібував UGT1A4, UGT= 1A9, UGT2B7 або ізофор = 84;и CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 чи 2E1 аб= 086; не інгібува = 74; їх зовсім і не повинен викликати жодного клінічно значущого часозалежнl= 6;го інгібуваннn= 3; будь-якого з цих ферментів CYP. Олапариб інгібував активність UGT1= A1 in vitro, однак результати моделюваннn= 3; із застосув = 72;нням фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;ої фармакокінk= 7;тичної моделі свідчать пр = 86; те, що цей ефект не є важливим з клінічної точки зору. In vitro ола = 87;ариб являє собою субстрат ефлюксного білка-транс = 87;ортера P‑глікопрот = 77;їну, однак малоймовірl= 5;о, щоб ця його властивістn= 0; була клінічно значущою (ди= 074;. розділ «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

In vitro дані також свідчать пр = 86; те, що олапариб не = 108; субстратом OATP= 1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не n= 8; інгібіторо&#= 1084; OATP1B3, OAT1 або MRP2.

В = 80;ведення<= /p>

Післ&= #1103; однократноk= 5;о введення міченого ол = 72;парибу (14C) близько 86 % введеної радіоактивl= 5;ої мітки вивод = 80;лися протягом 7-денного періоду заб = 86;ру зразків, з яких близьк = 86; 44 % виводилися = 79; сечею і близько 42 % – з калом. Матеріал в основному виводився у = 092;ормі метаболітіk= 4;.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

У популяційнl= 6;му аналізі ФК в= 110;к пацієнтів, їхня стать, маса тіла, розташуванl= 5;я пухлини або расова прин = 72;лежність (включаючи пацієнтів, я= 082;і належали до європеоїднl= 6;ї раси, і пацієнтів японської н = 72;ціональнос&#= 1090;і) не були значущими коваріатамl= 0;.

П = 86;рушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок легко = 75;о ступеня тяжкості (з кліренсом креатиніну 51–80 мл/хв) у порівнянні = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок AUC збільшувалk= 2;ся на 24 %, а Cmax – нk= 2; 15 %. Пацієнти з порушенням функції нирок легко = 75;о ступеня тяжкості не потребують = 82;орекції дози лікарс = 00;кого засобу Лінп = 72;рза.

У пацієнтів з порушення = 84; функції нир = 86;к помірного ступеня тяжкості (з кліренсом креатиніну 31–50 мл/хв) у порівнянні = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок AUC збіль= шувалася на 44 %, а Cmax – нk= 2; 26 %. Для пацієнтів з порушенням функції нир = 86;к помірного ступеня тяжкості рекомендуєm= 0;ься корекція дози лікарс = 00;кого засобу Лінпарза (див. розділ&nbs= p;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Даних від пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або термінальнl= 6;ю нирковою недостатніl= 9;тю (з кліренсом креатиніну <30 мл/хв) нема = 08;.

П = 86;рушення функції печінки=

У порівнянні = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки, у пацієнтів з порушенням функції печінки лег = 82;ого ступеня тяжкості (класу А за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) AUC збільшувалk= 2;ся на 15 % і Cmax – на 13 %, а в пацієнтів з порушенням функції печ = 10;нки помірного ступеня тяжкості (класу В за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) AUC збільшувалk= 2;ся на 8 % і Cmax зменшувалаl= 9;я на 13 %. Пацієнти з порушенням = 92;ункції печінки легкого або помірного с = 90;упеня тяжкості не потребують корекції до = 79;и лікарськогl= 6; засобу Лінпарза (див. розділ&nbs= p;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Дан&= #1080;х від пацієнтів з порушенням функції печ = 10;нки тяжкого ступеня (класу С за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) немає.

 

Діти

Досліджен= ь фармакокінk= 7;тики олапарибу у = 076;ітей не проводил = 80;.

 

Клін= 110;чні характерисm= 0;ики.

Пока= 079;ання.

Рак яєчників

Лінп&= #1072;рза показана як монотерапіn= 3; для:=

·      п = 10;дтримуючог&#= 1086; лікування дорослих пацієнток з поширеним (III і= ; IV стадій за класифікацo= 0;єю Міжнародноo= 1; федерації акушерства та гінеколо = 75;ії [FIGO]) епітеліальl= 5;им раком яєчни = 82;ів, фаллопієвиm= 3; труб або первинним перитонеалn= 0;ним раком висок = 86;го ступеня злоякісносm= 0;і з мутацією гена BRCA1/= 2 (г= 077;рмінальною та/або соматичною), в яких досягнута відповідь (повна або часткова) після завершення першої ліні = 11; хіміотерапo= 0;ї із застосуванl= 5;ям препаратів платини;=

·           підт&= #1088;имуючого лікування дорослих пацієнток з чутливим д= 086; препаратів платини рецидивуючl= 0;м епітеліальl= 5;им раком яєчників, фаллопієвиm= 3; труб або первинним перитонеалn= 0;ним раком високого ступеня злоякісносm= 0;і, в яких є відповідь (повна або часткова) на хіміотерапo= 0;ю із застосуванl= 5;ям препаратів платини.

Л = 10;нпарза у комбінаці = 11; з бевацизумаk= 3;ом показана дл = 03;:

·           підт&= #1088;имуючого лікування дорослих пацієнток і = 79; поширеним (III і= ; IV стадій за класифікацo= 0;єю Міжнародноo= 1; федерації акушерства та гінекологіo= 1; [FIGO]) епітеліал = 00;ним раком яєчників, фа= 083;лопієвих труб або первинним п = 77;ритонеальн&#= 1080;м раком високого ступеня зло = 03;кісності, в яких досягнута відповідь (повна або часткова) після завершення першої ліні = 11; хіміотерапo= 0;ї із застосуванl= 5;ям препаратів платини у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом та у яких рак пов’язаний = 79; позитивним статусом де = 92;іциту гомологічнl= 6;ї рекомбінацo= 0;ї (HRD), що визначаєтьl= 9;я мутацією гена BRCA1/2 та/або геном= 085;ою нестабільнo= 0;стю (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Рак молочної залози

Л = 10;нпарза показана як:

·= ;   монотера= пія чи у комбінації = 79; ендокринноn= 2; терапією дл = 03; ад’ювантноk= 5;о лікування дорослих пацієнтів і = 79; гермінальнl= 0;ми мутаціями гена BRCA1/= 2, які мають HER2-негативний рак молочно = 11; залози на ранній стадії з високим ступенем ризику і раніше отримували неоад’юванm= 0;ну чи ад’ювант = 85;у хіміотерапo= 0;ю (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакодиl= 5;аміка»);

·   засі&= #1073; монотерапіo= 1; для лікування дорослих пацієнтів з гермінальнl= 0;ми мутаціями г = 77;на BRCA1/2, в яких є HER2-негативний місцевопошl= 0;рений або метастатичl= 5;ий рак молочно = 11; залози. Паці= 108;нтам раніше мало проводитисn= 3; лікування а = 85;трацикліна&#= 1084;и і таксанами = 091; складі (нео)ад’юван= 090;ної терапії або терапії метастатичl= 5;ого ураження, за винятком випадків, коли пацієнти не підходили для такого лікування (див. розділ&nbs= p;«Фармакоди= 085;аміка»).

У пацієнтів з гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;им раком молочної за = 83;ози також мало бути прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час або після проведення їм попередньоo= 1; ендокринно&#= 1111; терапії, або вони повинн = 10; вважатися такими, кому не підходит = 00; ендокринна терапія.

Аденокарци&= #1085;ома підшлунковl= 6;ї залози

Лінп&= #1072;рза показана як монотерапіn= 3; для підтрим = 91;ючого лікування дорослих пацієнтів і = 79; гермінальнl= 0;ми мутаціями гена BRCA1/2, які мають метастатичl= 5;у аденокарциl= 5;ому підшлунковl= 6;ї залози і у яких хвороб = 72; не прогресуваl= 3;а після мінімум 16 тижнів ліку = 74;ання препаратамl= 0; платини в межах хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11;.

= 056;ак передміхурl= 6;вої залози

Лінпарз&= #1072; показана як:

·   моно&= #1090;ерапія для лікування дорослих пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;м раком перед = 84;іхурової залози (мКРР= 055;З) та мутаціям = 80; гена BRCA1/2 (гермінальн = 86;ю та/або сомат= 080;чною), в яких відбулося прогресуваl= 5;ня після попередньоk= 5;о застосуванl= 5;я нового гормональнl= 6;го препарату;=

·   у комбінації = 79; абіратеронl= 6;м і преднізоноl= 4; або предніз = 86;лоном для лікування дорослих пацієнтів і = 79; мКРРПЗ, яким клінічно не показане пр = 86;ведення хіміотерапo= 0;ї (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

 

Прот= 080;показання.

Підв&= #1080;щена чутливість до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин, вка= 079;аних у розділі «Ск= ;лад».

Году&= #1074;ання груддю в період лікування т = 72; протягом 1 місяця після прийому останньої д = 86;зи (див. розділ&nbs= p;«Застосува= 085;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /a>.

Фармакодин&= #1072;мічні взаємодії<= /span>

Клінічні дослідженнn= 3; олапарибу в комбінації = 79; іншими протипухлиl= 5;ними лікарськимl= 0; засобами, в тому числі засобами, що спричиняютn= 0; пошкодженнn= 3; ДНК, свідчат= 100; про потенці = 02;вання та подовження мієлосупреl= 9;ивної токсичностo= 0; лікарськог&#= 1086; засобу.

Доза, рекомендовk= 2;на для застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза як засобу монотерапіo= 1;, не підходит = 00; для її засто= 089;ування в комбінаці = 11; з мієлосупреl= 9;ивними протипухлиl= 5;ними лікарськимl= 0; засобами.=

К = 86;мбінації олапарибу з вакцинами або імуносу = 87;ресорами не досліджуваl= 3;ись. Тому слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти ці лікарськ = 10; засоби одночасно з олапарибом = 10; проводити ретельний моніторинг = 89;тану пацієнтів.=

Фармакокін&= #1077;тичні взаємодії<= /span>

В = 87;лив інших лікарських засобів на дію олапари = 73;у

CYP3A4/5 – це ізоферментl= 0;, що в основному відповідаюm= 0;ь за метаболі = 95;ний кліренс олапарибу.=

Клінічне дослідженнn= 3;, в якому оцінювали в = 87;лив ітраконазоl= 3;у, відомого інгібітора CYP3= A, показало, що одночасн = 77; застосуван&= #1085;я з олапарибо = 84; зумовлює зростання середньої Cmax <= /sub>олапарибу на 42 % (90 % ДІ: 33–52 %), а середньої  AUC – на 170 % (90 % ДІ: 144–197 %). Таким чином, не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти відомі потужні (наприклад ітраконазоl= 3;, телітроміцl= 0;н, кларитроміm= 4;ин, інгібітори протеази, бустовані ритонавіроl= 4; або кобіцистатl= 6;м, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад еритроміциl= 5;, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізофе = 88;менту одночасно з = 083;ікарським засобом Лінпарза (див. розділ&nbs= p;«Особливос= 090;і застосуванl= 5;я»). У разі необхідносm= 0;і супутнього введення потужних аб = 86; помірних інгібіторіk= 4; CYP3A дозу лікарl= 9;ького засобу Лінп = 72;рза слід зменшити. Дозу лікарс = 00;кого засобу Лінп = 72;рза рекомендуєm= 0;ься зменшити до 100 мг два рази на добу (що є еквівалентl= 5;им сумарній до = 73;овій дозі 200 мг) при введенні разом із потужним інгібітороl= 4; CYP3A або до 150 мг два рази на добу (що є еквівалентl= 5;им сумарній добовій доз = 10; 300 мг) при введенні разом з помірним інгібітороl= 4; CYP3A (див. роздіl= 3;и «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»). Також під ча= 089; терапії лік = 72;рським засобом Лін = 87;арза не рекомендуєm= 0;ься споживати г = 88;ейпфрутови&#= 1081; сік, оскільк= 080; він є інгібітороl= 4; CYP3A.

У клінічному дослідженнo= 0; з метою оцінки впли = 74;у рифампіцинm= 1;, відомого індуктора CYP3A, = 87;ри його супутньому = 74;веденні з олапарибо = 84; середня Cmax олапарибу зменшувалаl= 9;я на 71 % (90 % ДІ: 76–67 %), а середня AUC – на 87 % (90 % ДІ: 89–84 %). Таким чином, застосуванl= 5;я відомих пот = 91;жних індукторів цього ізоферментm= 1; (таких як фенітоїн, рифампіцин, рифапентин, карбамазепo= 0;н, невірапін, фенобарбітk= 2;л і препарати звіробою) з л&#= 1110;карським засобом Лінпарза не рекомендуєm= 0;ься з огляду на можливе істотне зниження ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу Лінпарза. Величина впливу помірних аб = 86; потужних індукторів (наприклад ефавірензу, рифабутину) на експозицію олапарибу н = 77; встановленk= 2;, тому одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінпарза з цими лікарськимl= 0; засобами не = 088;екомендуєт&= #1100;ся (див. розділ&nbs= p;«Особливос= 090;і застосуванl= 5;я»).

В = 87;лив олапарибу н = 72; дію інших лікарських = 79;асобів

Олап&= #1072;риб пригнічує CYP3A4 in vitro  та, як прогнозуютn= 0;, є слабким інгібітороl= 4; CYP3A in vivo. Тому при комбінуванl= 5;і з олапарибо = 84; чутливих субстратів CYP3A або субстратів = 79; вузькими  терапевтиm= 5;ними межами (наприклад симвастатиl= 5;у, цизаприду, циклоспориl= 5;у, алкалоїдів ріжків, фент= 072;нілу, пімозиду, сиролімусу, такролімусm= 1; та кветіапіну) слід діяти з обережністn= 2;. У разі супутнього отримання з олапарибом субстратів CYP3A з вузькими терапевтичl= 5;ими межами реко = 84;ендується забезпечитl= 0;  належ= ;ний клінічний моніторинг = 87;ацієнта.

Індукція CYP1A2, 2B6 і 3A4 свідчила, що in vitro CYP2B6 з вищою імовірністn= 2; буде індукованиl= 1; до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP2= C9, CYP2C19 і P-глікопроте= 111;н (P‑gp) також не може бути виключена. Таким чином, &#= 1086;лапариб після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я може зумовлюватl= 0; зниження  експозиціo= 1;  до субстратів = 94;их метаболічнl= 0;х ферментів і транспортнl= 6;го білка. Ефективнісm= 0;ь деяких горм = 86;нальних контрацептl= 0;вів при супутньому застосуванl= 5;і з олапарибо = 84; може знижуватисn= 0; (див. розділ = 80; «Особливо= 089;ті застосуванl= 5;я» і «Застосув= ;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

In vitro олапариб інгібує активність ефлюксного = 73;ілка-трансп&= #1086;ртера P‑глікопрот = 77;їну (концентрац = 10;я напівмаксиl= 4;ального інгібуваннn= 3; (IC50) 76 мкмоль/л), тому не можн= 072; виключати к = 83;інічно значущої взаємодії олапарибу  із субстратамl= 0; P‑глікопрот&= #1077;їну (наприклад симвастатиl= 5;ом, правастатиl= 5;ом, дабігатранl= 6;м, дигоксином = 10; колхіцином). Для пацієнт = 10;в, які одночасно приймають лікарські засоби цьог = 86; типу, рекоме= 085;дується забезпечитl= 0; належний кл = 10;нічний моніторинг.

Як показано= in vitro, олапариб є інгібітороl= 4; BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 і MATE2K. Не можна виклю = 95;ити того, що олапариб здатний збільшуватl= 0; експозицію субстратів BCRP (наприклад метотрексаm= 0;у, розувастатl= 0;ну), OATP1B1 (наприклад бозентану, г= 083;ібенкламід&= #1091;, репаглінідm= 1;, статинів і в= 072;лсартану), OCT1 (наприклад метформіну), OC= T2 (наприклад креатиніну сироватки крові), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексаm= 0;у), MATE1 (наприклад = 84;етформіну) і MATE2K (наприкла= 076; метформіну). Зокрема, з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти олапариб в комбінації = 79; будь-яким статином.

К = 86;мбінація з анастрозолl= 6;м, летрозолом = 10; тамоксифенl= 6;м

П = 88;оводилося клінічне дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я олапарибу в комбінації = 79; анастрозолl= 6;м, летрозолом або тамоксифенl= 6;м. Не було зареєстровk= 2;но клінічно значущих вз = 72;ємодій.

 

Особ= 083;ивості застосуванl= 5;я.

Гема&= #1090;ологічна токсичністn= 0;

У пацієнтів, я= 082;і отримують лікування л = 10;карським засобом Лінпарза, повідомляюm= 0;ь про прояви гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;, в тому числі клінічного діагнозу та/або результатіk= 4; лабораторнl= 0;х аналізів, що свідчили про  анемію, нейтропеніn= 2;, тромбоцитоl= 7;енію і лімфопені = 02;, зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (ст= 091;пеня 1 або 2 за Загальними критеріями визначення термінологo= 0;ї для позначення побічних явищ [CTCAE]). Пацієнтам н = 77; слід почина = 90;и застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза до повного одужання ві = 76; гематотоксl= 0;чних ефектів попередньоo= 1; протипухлиl= 5;ної терапії (рівні гемоглобінm= 1;, тромбоцитіk= 4; і нейтрофіл = 10;в повинні бут = 80; ≤1-го ступеня за CTCAE). На початковомm= 1; етапі рекомендуєm= 0;ься проводити повні дослідженнn= 3; крові щомісяця протягом перших 12 місяців лікування і періодично = 87;отім для монітор = 80;нгу клінічно значущих змін будь-як= 080;х показників = 91; період лікування (див. роз&#= 1076;іл «Побічні реакції»).

У разі тяжкої гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; або розвитк = 91; залежності від переливаннn= 3; крові засто = 89;ування лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза слід припинити, після чого необхідно провести належне гематологіm= 5;не дослідженнn= 3;. Якщо показники крові лишаються клінічно па = 90;ологічними через 4 тижн = 10; після того, як застосув = 72;ння лікарськогl= 6; засобу тимчасово припинили, рекомендуєm= 0;ься зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетиm= 5;ний аналіз кров = 10;.

Мієлодиспл&= #1072;стичний синдром / гострий міє = 83;оїдний лейкоз

Зага&= #1083;ьна частота випадків мі = 08;лодиспласт&#= 1080;чного синдрому / г= ;острого мієлоїдногl= 6; лейкозу (МДС/ГМЛ) у пацієнтів, я= 082;і отримували = 74; клінічних дослідженнn= 3;х монотерапіn= 2; лікарським засобом Лінпарза, включаючи подальше спостережеl= 5;ня за тривалістю виживаностo= 0;, становила <1,5&nbs= p;%, вища частот = 72; випадків була у паціє= 085;тів із чутливим до препаратів платини рецидивуючl= 0;м раком яєчників та = 084;утацією гена BRCA, які попередньо одержували щонайменше дві лінії хіміотерапo= 0;ї препаратамl= 0; платини та перебували під подальшим спостережеl= 5;ням впродовж 5 років (див. розділ «Побічні реакції»). Бі&#= 1083;ьшість подій мала летальний н = 72;слідок. Терапія олапарибом = 91; пацієнтів з МДС/ГМЛ варі= 102;вала від < 6 місяців до > 4 років. <= /o:p>

Якщо є підозра на МДС/ГМЛ, рекомендуєm= 0;ься направити пацієнта до гематолога для проведе = 85;ня додаткових обстежень, включно з ан= 072;лізом кісткового мозку та цитогенетиm= 5;ним аналізом крові. Якщо після дослідженнn= 3; пролонговаl= 5;ої гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; МДС/ГМЛ підтверджуn= 8;ться, слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінпарза та = 085;адати пацієнту належне лікування.=

= 042;енозні тромбоембоl= 3;ічні ускладненнn= 3;

Вено= ;зні тромбоембоl= 3;ічні ускладненнn= 3;, переважно випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії, фік= 089;увалися у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Лінпарза і н= 077; мали стабільної клінічної картини. Вищ= 072; частота таких випадків сп = 86;стерігалас&#= 1103; у пацієнтів із метастатичl= 5;им кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1080;м раком передміхурl= 6;вої залози, які також отримували андроген-де = 87;риваційну терапію, у порівнянні = 79; іншими затвердженl= 0;ми показаннямl= 0; (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнт&= #1080; мають перебувати під спостережеl= 5;ням із метою виявлення клінічних ознак і симптомів тромбозу ве = 85; і тромбоемб = 86;лії легеневої артерії та отримувати = 74;ідповідне лікування з = 72; медичними показаннямl= 0;. Пацієнти з в= 077;нозними тромбоембоl= 3;ічними ускладненнn= 3;ми (VTE) в анамнезі можуть бути більш схильними д = 86; ризику виникнення таких явищ у майбутньомm= 1;, тому їхній стан потребує належного контролю.=

Пневмоніт

Пові&= #1076;омлялося про випадки пневмоніту, = 074; тому числі з летальним наслідком, у &l= t;1,0 % пацієнтів, я= 082;і отримували = 90;ерапію лікарським = 79;асобом Лінпарза в клінічних дослідженнn= 3;х. Випадки пне = 74;моніту не мали чіткої клінічної картини, і йо&#= 1075;о можна було сплутати зі схожими явищами, спричинениl= 4;и дією численних факторів (ра= 082; легень та/аб= 086; метастази в легені, осно= 074;не захворюванl= 5;я легень, паління в ан= 072;мнезі та/або проведення хіміо- і радіотерапo= 0;ї раніше). У разі появи нових або ускладненнn= 3; вже наявних = 089;имптомів з боку дихальної системи, таких як задишка, кашель і підвищення температурl= 0; тіла, або відхилення на рентгеногрk= 2;мі з боку орган= 110;в грудної клітки слід припинити лікування л = 10;карським засобом Лін = 87;арза і негайно пр= 086;вести обстеження. = 059; разі підтве = 88;дження пневмоніту лікування л = 10;карським засобом Лін = 87;арза слід припинити т = 72; надати паці = 08;нту належне лікування.=

Ембріофета&= #1083;ьна токсичністn= 0;

З огляду на механізм ді = 11; (пригніченн = 03; полі-[АДФ-риб&#= 1086;зи]-полімерk= 2;зи [PARP]), лікарськи= 081; засіб Лінпарза може шкідли = 74;о впливати на плід у разі застосуванl= 5;я в період вагітності. = 059; доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х олапариб спричиняв побічні реа = 82;ції, що впливали на ембріофетаl= 3;ьну виживаністn= 0; у щурів, і зна&= #1095;ні вади розвитку плода при експозиціяm= 3;, менших за ті, що очікуються при його застосуванl= 5;і в рекомендовk= 2;ній для людини (300 мг два рази на добу) дозі.<= o:p>

Вагітність / методи контрацепцo= 0;ї

Л = 10;карський засіб Лінпарза не слід застосовувk= 2;ти в період ваг= 110;тності. Перш ніж розпочати терапію лікарським = 79;асобом Лінпарза, жі= 085;ки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; користуватl= 0;ся двома надійними м = 77;тодами контрацепцo= 0;ї і продовжуваm= 0;и їх використ = 86;вувати під час терапії та протягом 6 міс&#= 1103;ців після прийому останньої дози лікарс = 00;кого засобу. Рекомендуєm= 0;ься користуватl= 0;ся двома високоефекm= 0;ивними методами контрацепцo= 0;ї, що доповнюють один одного. Пацієнти чоловічої статі та їхн= 110; партнерки репродуктиk= 4;ного віку в періо= 076; терапії та протягом 3 місяців після останнього прийому лік = 72;рського засобу Лінпарза повинні користуватl= 0;ся надійним методом контрацепцo= 0;ї (див. розділ&nbs= p;«Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Взаємодії

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я з лікарськи = 84; засобом Лін = 87;арза потужних аб = 86; помірних інгібіторіk= 4; CYP3A не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ&nbs= p;«Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У разі необх= 110;дності супутнього введення сильного аб = 86; помірного інгібітора CYP3A дозу лікарс = 00;кого засобу Лінп = 72;рза потрібно зменшити (див. розділ = 80; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінпарза із сильними аб = 86; помірними індукторамl= 0; CYP3A не рекоменk= 6;ується. Якщо пацієн = 90; вже отримує = 083;ікарський засіб Лінпа = 88;за і потребує лікування сильним або помірним індуктором CYP3= A, лікар, який призначає лікування, повинен вра = 93;овувати, що ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу Лінпарза в такому разі може бути значно нижч = 86;ю (див. розділ&nbs= p;«Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Натрій

Ліка&= #1088;ський засіб Лінпарза містить мен = 96;е 1 ммоль натрію (23 мг) у одній таблетці, що містить 100 мг або 150 мг олапа= ;рибу, тобто його можна вважати таким, що не містить натрію.

 

&#= 1047;астосуванн= я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінк&= #1080; репродуктиk= 4;ного віку / контр= ;ацепція у жінок

Ж = 10;нкам репродуктиk= 4;ного віку не слід вагітніти під час прийому лік = 72;рського засобу Лінп = 72;рза або бути вагітними н = 72; початок лікування. Перед початком лікування т = 72; регулярно протягом усього періоду лікування в = 89;ім жінкам репродуктиk= 4;ного віку необхідно проводити тести на ваг= 110;тність.

Перш ніж розпочати терапію лікарським засобом Лінпарза, жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; користуватl= 0;ся двома надійними методами контрацепцo= 0;ї і продовжуваm= 0;и їх використовm= 1;вати під час терапії та протягом 6 м = 10;сяців після прийому останньої дози лікарс = 00;кого засобу Лінпарза, як= 097;о обраним методом контрацепцo= 0;ї не буде утри= 084;ання від статеви = 93; стосунків (д= 080;в. розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»). Рекомендуєm= 0;ься користуватl= 0;ся двома висок = 86;ефективним&#= 1080; методами контрацепцo= 0;ї, що доповнюють один одного.

Оскі&= #1083;ьки не можна виключати ймовірністn= 0; того, що олап&#= 1072;риб здатний  знижувати експозицію субстратів CYP2= C9, індукуючи цей фермент, &#= 1077;фективніст= ь деяких горм = 86;нальних контрацептl= 0;вів при їх супутньому застосуванl= 5;і з олапарибо = 84; може знижуватисn= 3;. Тому в періо= 076; лікування слід розглянути можливість = 74;икористанн&#= 1103; додаткових негормоналn= 0;них методів контрацепцo= 0;ї (див. розділ&nbs= p;«Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Жінкам з гормонозалk= 7;жним раком потрібно розглянути можливість застосуванl= 5;я двох негорм = 86;нальних методів контрацепцo= 0;ї.=

М = 77;тоди контрацепцo= 0;ї в чоловіків

Чи виділяєтьсn= 3; олапариб аб = 86; його метабо = 83;іти в сім’яну рідину, невідомо. У період тера = 87;ії та протягом 3 місяців з моменту отримання останньої дози лікарс = 00;кого засобу Лінпарза пі = 76; час статевого а = 82;ту з вагітною жінкою або жінкою репродуктиk= 4;ного віку пацієнти чоловічої статі повин = 85;і користуватl= 0;ся презерватиk= 4;ом. Жінки репродуктиk= 4;ного віку – партн= 077;рки пацієнтів чоловічої статі також повинні користуватl= 0;ся високоефекm= 0;ивним методом контрацепцo= 0;ї (див. розділ&nbs= p;«Особливос= 090;і застосуванl= 5;я»). У період терапії та протягом 3 місяців з м= 086;менту прийому ост = 72;нньої дози лікарс = 00;кого засобу Лінпарза па = 94;ієнти чоловічої статі не повинні бут = 80; донорами сперми.

Вагітність<= o:p>

У дослідженнn= 3;х на тваринах спостерігаk= 4;ся токсичний в = 87;лив на репродуктиk= 4;ну функцію, в тому числі серйозні тератогеннo= 0; ефекти та ефекти, що впливали на ембріофетаl= 3;ьну виживаністn= 0; у щурів при системних е = 82;спозиціях лікарськогl= 6; засобу у вагітних самиць, що були нижчим = 80;, ніж у людини при введенн = 10; терапевтичl= 5;их доз. Даних про застосуванl= 5;я олапарибу в = 72;гітним жінкам нема = 08;, однак, зважаючи на механізм ді = 11; олапарибу, л= 110;карський засіб Лінпа = 88;за не можна застосовувk= 2;ти в період вагітності, = 072; також жінка = 84; репродуктиk= 4;ного віку, які не користуютьl= 9;я надійним методом контрацепцo= 0;ї під час терапії та протягом 6 м = 10;сяців з моменту прийому останньої дози лікарс = 00;кого засобу (дода= 090;ково про методи контрацепцo= 0;ї та тести на вагітність див. у попередньоl= 4;у розділі «Жі = 85;ки, репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція у жінок»).

Году&= #1074;ання груддю=

Досліджень щодо проникненнn= 3; олапарибу в материнськk= 7; молоко у тварин не проводили. Н= 077;відомо, чи проникає олапариб аб = 86; його метаболіти = 74; грудне молоко люди = 85;и. Зважаючи на = 092;армакологі&= #1095;ні властивостo= 0; лікарськог&#= 1086; засобу Лінпарза, йо= 075;о застосуванl= 5;я у період грудного ви = 75;одовування та протягом 1 місяця післ = 03; прийому останньої дози протипоказk= 2;но (див. розділ&nbs= p;«Протипока= 079;ання»).

Фертильніс&= #1090;ь

Клінічні дані щодо впливу на фертильнісm= 0;ь відсутні. У дослідженнn= 3;х на тваринах = 078;одного впливу на заплідненнn= 3; не було, але с&= #1087;остерігавс= ;я небажаний вплив на ембріофетаl= 3;ьну виживаністn= 0;.

 

&#= 1047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Л = 10;карський засіб Лінпа = 88;за помірно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. У пацієнтів, я= 082;і приймають л = 10;карський засіб Лінпа = 88;за, можлива вто = 84;а, астенія або запаморочеl= 5;ня. Пацієнти, в яких виникають ц = 10; симптоми, повинні кер = 91;вати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими механізмамl= 0; з обережністn= 2;.

 

Спос= 110;б застосуванl= 5;я та дози.

Тера&= #1087;ію лікарським = 79;асобом Лінпарза слід розпочинатl= 0; та проводит = 80; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.

Відб&= #1110;р пацієнтів =

Підт&= #1088;имуюча терапія першої ліні = 11; поширеного раку яєчник = 10;в із мутацією BRC= A

Пере&= #1076; призначеннn= 3;м лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза як лікарськ = 86;го засобу першої ліні = 11; підтримуючl= 6;ї терапії епітеліальl= 5;ого раку яєчників (ЕРЯ), раку фаллопієвиm= 3; труб (РФТ) або первинного перитонеалn= 0;ного раку (ППР) високого ступеня злоякісносm= 0;і у пацієнтів повинні бут = 80; підтверджеl= 5;і шкідливі аб = 86; підозрюванo= 0; шкідливі гермінальнo= 0; та/або соматичні м = 91;тації гена схильності до раку молочної за = 83;ози (BRCA) 1 або 2 за допомого = 02; валідованоk= 5;о тесту.

Підт&= #1088;имуюча терапія чутливого д = 86; препаратів платини рец = 80;дивуючого раку яєчників<= /i>

Пере&= #1076; застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза для підтримуючl= 6;ї монотерапіo= 1; рецидивуючl= 6;го ЕРЯ, РФТ або ППР у пацієн= 090;ів з повною або частковою відповіддю на терапію і= 079; застосуванl= 5;ям препаратів = 87;латини тест гена BRCA1/2 проводити н = 77; потрібно.=

Підтримуюч&= #1072; терапія першої ліні = 11; ПГР-позитив = 85;ого поширеного раку яєчників у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом

Пере&= #1076; призначеннn= 3;м лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза з бевацизумаk= 3;ом як підтриму = 02;чої терапії першої ліні = 11; ЕРЯ, РФТ або ППР у пацієнтів повинні бут = 80; підтверджеl= 5;і шкідливі аб = 86; підозрюванl= 6; шкідливі мутації ген = 72; BRCA1/2 та/або визна= 095;ена геномна нестабільнo= 0;сть за допомого = 02; валідованоk= 5;о тесту (дl= 0;в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Ад’юв= 072;нтна терапія рак = 91; молочної залози на ранній стадії з високим ступенем ризику та гермінальнl= 0;ми мутаціями гена BRCA

Перш ніж призначати лікарський засіб Лінпа = 88;за для ад’ювантноo= 1; терапії HER2-негативног= о раку молочної залози на ранній стадії з вис= 086;ким ступенем ризику, потр= 110;бно отримати підтверджеl= 5;ня наявності ш = 82;ідливої або підозрюванl= 6; шкідливої гермінальнl= 6;ї мутації ген = 10;в BRCA1/2 за допомогою в = 72;лідованого тесту (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Монотерапі&= #1103; HER2-негативног= о метастатичl= 5;ого раку молочної залози з мутацією гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

У разі місцев = 86;поширеного або метаста = 90;ичного HER2-негативног= о раку молочн = 86;ї залози (де HER2 – це рецептор 2 епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у людини) з гермінальнl= 6;ю мутацією гена схильн = 86;сті до раку молочної залози (gBRCA1/2) перед призначеннn= 3;м лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза в пацієнтів повинна бут = 80; підтверджеl= 5;а шкідлива аб = 86; підозрюванk= 2; шкідлива мутація gBRCA1/2. Мутаційний статус gBRCA1/2 повинен визначатисn= 3; досвідчениl= 4; персоналом лабораторіo= 1; за допомого = 02; валідованоk= 5;о методу проведення тесту. Даних, що підтверд = 78;ували б клінічну валідованіl= 9;ть тестів гена BRCA1/2 пухлини при раку молочн = 86;ї залози, наразі нема = 08;.

П = 10;дтримуюча терапія першої ліні = 11; метастатичl= 5;ої аденокарциl= 5;оми підшлунковl= 6;ї залози із мутацією гена BRCA

Перед призначеннn= 3;м лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза як лікарськогl= 6; засобу першої ліні = 11; підтримуючl= 6;ї терапії метастатичl= 5;ої аденокарциl= 5;оми підшлунковl= 6;ї залози із мутацією ге = 85;а BRCA1/2 в пацієнтів повинна бут = 80; підтверджеl= 5;а шкідлива аб = 86; підозрюванl= 6; шкідлива мутація gBRCA1/2. Мутаційний статус gBRCA1/2 повинен визначатисn= 3; досвідчениl= 4; персоналом лабораторіo= 1; за допомого = 02; валідованоk= 5;о методу пров = 77;дення тесту. Даних, що підтверджуk= 4;али б клінічну валідованіl= 9;ть тестів гена = BRCA1/2 пухлини при аденокарциl= 5;омі підшлунковl= 6;ї залози, наразі нема = 08;.

Монотерапі= ;я метастатичl= 5;ого кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1086;го раку передм = 10;хурової залози з мутаціями гена BRCA1/2

Пер= 077;д призначеннn= 3;м лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза для лікування метастатичl= 5;ого кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1086;го раку передміхурl= 6;вої залози (l= 4;КРРПЗ) з мутаціями гена BRCA1/2 в пацієнтів повинні бут = 80; підтверджеl= 5;і шкідливі аб = 86; підозрюванl= 6; шкідливі мутації ген = 72; BRCA1/2 (за допомого= 102; зразка пухлини чи крові) (див. ро= зділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Статус мутації ген = 72; BRCA1/2 повинен визначатисn= 3; досвідчениl= 4; персоналом лабораторіo= 1; за допомого = 02; валідованоk= 5;о тесту.

Ліку= ;вання мКРРПЗ &#= 1083;ікарським засобом Лінпарза у комбінації = 79; абіратеронl= 6;м і преднізоноl= 4; або преднізолоl= 5;ом

Перед призначеннn= 3;м лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза в комбінаці = 11; з абіратеронl= 6;м і преднізон = 86;м або преднізолоl= 5;ом для лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; мКРРПЗ генетичні дослідженнn= 3; не потрібні.

Відповідно до місцевих настанов по = 90;рібно проводити генетичні консультацo= 0;ї пацієнтам, я= 082;і проходять тести щодо виявлення мутацій ген = 72; BRCA1/2.

Дози

Ліка&= #1088;ський засіб Лінпа = 88;за є доступним = 091; формі таблеток по 100 мг і 150 мг.<= /p>

Рекомендов&= #1072;на доза лікарс = 00;кого засобу Лінп = 72;рза  при монотерапіo= 1; або у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом (&#= 1076;ля лікування раку яєчників) чи з абіратеро = 85;ом і преднізоноl= 4; або преднізолоl= 5;ом (для лікуван= 085;я раку передміхурl= 6;вої залози) або з ендокринноn= 2; терапією – 300 мг (дві таблетки по 150 мг) два рази на добу, що є еквівалентl= 5;им сумарній добовій доз = 10; 600 мг. Для зменшення дози можна приймати таблетки по 100 мг.

Монотерапі&= #1103; лікарським засобом Лінпарза<= /i>

Паці&= #1108;нтки з чутливим д= 086; препаратів = 87;латини рецидивуючl= 0;м епітеліальl= 5;им раком яєчників, раком фаллопієвиm= 3; труб чи первинни = 84; перитонеалn= 0;ним раком висок = 86;го ступеня злоякісносm= 0;і, в яких досягнута відповідь (повна або часткова) на хіміотерапo= 0;ю із застосуванl= 5;ям препаратів платини, повинні починати лікування л = 10;карським засобом Лін = 87;арза не пізніше ніж через 8 тижнів після прийо = 84;у препарату платини востаннє.=

Лінпарза у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза у комбінаці = 11; з бевацизумаk= 3;ом як підтриму = 02;чої терапії першої ліні = 11; епітеліальl= 5;ого раку яєчників, раку фаллопієвиm= 3; труб або пер= 074;инного перитонеалn= 0;ного раку високого ст = 91;пеня злоякісносm= 0;і після завершення хіміотерапo= 0;ї першої ліні = 11; із застосуванl= 5;ям препаратів платини доз = 72; бевацизумаk= 3;у становить 15 = 084;г/кг один раз на 3 тижні. Дивіться повну інфор = 84;ацію про бевацизумаk= 3; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Лінпа= 088;за у комбінаці = 11; з ендокринн = 86;ю терапією<= /i>

Інформа&= #1094;ія про дозування наведена в детальній інструкції до компонента(-= 110;в) ендокринноo= 1; терапії (інгібітора ароматази/а = 85;тиестроген&#= 1086;вого засобу та/аб= 086; аналога ЛГР = 43;).

Лінп= ;арза в комбінаці = 11; з абіратеронl= 6;м і преднізон = 86;м або преднізолоl= 5;ом

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінпарза у к= 086;мбінації з абіратеронl= 6;м для лікування п = 72;цієнтів із мКРРПЗ доза абіратеронm= 1; становить 1000 мг перорально 1 раз на добу (&= #1076;ив. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Абіратерон слід застосовувk= 2;ти з преднізон = 86;м або преднізолоl= 5;ом у дозі 5 мг перорально два рази на добу. Повна інформація про абіратерон наведена в інструк= 094;ії для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Т = 88;ивалість лікування<= /span>

Підтримуюч&= #1072; терапія першої ліні = 11; поширеного раку яєчників із мутацією гена BRCA

П = 72;цієнтки можуть продовжуваm= 0;и лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, що буде виявлене радіологічl= 5;им методом, до виникнення неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту або протягом не більше 2 років, якщо захворюванl= 5;я не підтверд = 78;ене радіологічl= 5;им методом через 2 роки лікування. П= 072;цієнтки, в яких через 2 роки лікування виявлятимеm= 0;ься захворюванl= 5;я і які, на думку лікуючого лікаря, отримають д = 86;даткову користь від подальшого лікування, можуть продовжуваm= 0;и отримувати лікування п = 86;над 2 роки.=

П = 10;дтримуюча терапія чутливого д = 86; препаратів = 87;латини рецидивуючl= 6;го раку яєчників  Паці&= #1108;нткам із чутливим до препаратів платини рецидивуючl= 0;м епітеліальl= 5;им раком яєчників, ра= 082;ом фаллопієвиm= 3; труб або первинним перитонеалn= 0;ним раком висок = 86;го ступеня злоякісносm= 0;і рекомендує&= #1090;ься продовжуваm= 0;и лікування доти, доки не прогресує основне захворюванl= 5;я або не виникне неприйнятнl= 0;й токсичний е = 92;ект.

Підтримуюч&= #1072; терапія першої ліні = 11; ПГР-позитив = 85;ого поширеного раку яєчників у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом=

Паці&= #1108;нтки можуть продовжуваm= 0;и лікування лікарським засобом Лінпарза до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, що буде вияв= 083;ене радіологічl= 5;им методом, до виникнення неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту або п= 088;отягом не більше 2 років, якщо захворюванl= 5;я не підтверджеl= 5;е радіологічl= 5;им методом через 2 роки лікування. Пацієнтки, в яких через 2 р&= #1086;ки лікування виявлятимеm= 0;ься захворюванl= 5;я і які, на думку лікуючого лікаря, отримають додаткову користь від подальшого лікування лікарським засобом Лінпарза, можуть продовжуваm= 0;и отримувати лікування п = 86;над 2 роки. Дивіться інформацію про бевациз = 91;маб з приводу рекомендовk= 2;ної загальної тривалості = 83;ікування, що становит = 00; максимум 15 місяців, включно з періодами п = 86;єднання з хіміотерапo= 0;єю, та як підтри= 084;уючої терапії (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

= 040;д’ювантна терапія раку молочної залози на ранній стадії з вис= 086;ким ступенем ризику та ге= 088;мінальними мутаціями гена BRCA

Реко= ;мендується проводити лікування д = 86; 1 року або до рецидиву захворюванl= 5;я, або до розви= 090;у неприйнятнl= 0;х токсичних проявів, зал= 077;жно від того, що станеться раніше.

М = 86;нотерапія HER2-негативног= о метастатичl= 5;ого раку молочної залози з гермінальнl= 6;ю мутацією ге = 85;а BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Ліку&= #1074;ання рекомендуєm= 0;ься продовжуваm= 0;и до прогресуваl= 5;ня основного захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 0;х токсичних е = 92;ектів.

= 044;аних щодо ефективносm= 0;і або безпеки = 087;овторної підтримуючl= 6;ї терапії лік = 72;рським засобом Лінпарза після першо = 75;о або наступного рецидиву раку яєчників аб = 86; повторного лікування раку молочної за = 83;ози немає (дl= 0;в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Підтримуюч&= #1072; терапія першої ліні = 11; метастатичl= 5;ої аденокарциl= 5;оми підшлунковl= 6;ї залози із гермінальнl= 6;ю мутацією гена BRCA

Реко&= #1084;ендується продовжуваm= 0;и лікування д = 86;ти, доки не прогресує основне захворюванl= 5;я або не виникне неприйнятнl= 0;й токсичний ефект.

Монотерапі&= #1103; метастатичl= 5;ого кастраційнl= 6;-резистентн&#= 1086;го раку передміхурl= 6;вої залози з мутаціями г = 77;на BRCA1/2

Ліку&= #1074;ання рекомендуєm= 0;ься продовжуваm= 0;и до прогресуваl= 5;ня основного захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 0;х токсичних е = 92;ектів. Під час лікування пацієнтів, які не зазнали хірургічноo= 1; кастрації, необхідно продовжуваm= 0;и медичну кастрацію з = 72; допомогою аналогу лютеїнізуюm= 5;ого гормону – рилізинг-го = 88;мону (ЛГРГ).

Ліку= ;вання мКРРПЗ &#= 1083;ікарським засобом Лінпарза у комбінації = 79; абіратеронl= 6;м і преднізон = 86;м або преднізолоl= 5;ом=

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза у комбінаці = 11; з абіратеронl= 6;м і преднізон = 86;м або преднізолоl= 5;ом лікування рекомендуєm= 0;ься продовжуваm= 0;и до прогресуваl= 5;ня основного захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 0;х токсичних ефектів. Лікування аналогом гонадотропo= 0;н-рилізинг-г&= #1086;рмону (ГнРГ) слід продовжуваm= 0;и під час лікування усіх пацієн = 90;ів, або пацієнт = 72;м попередньо має бути проведена д = 74;остороння орхіектоміn= 3;. Інформація про абіратерон наведена в і= 085;струкції для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу.

Даних щодо ефективносm= 0;і або безпеки повторної терапії лікарським засобом Лінпарза дл = 03; пацієнтів з раком передміхурl= 6;вої залози нема = 08; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Пропущений прийом

Якщо пацієнт пропустить прийом ліка = 88;ського засобу Лінп = 72;рза, наступного разу потріб = 85;о прийняти зв = 80;чайну дозу в призначениl= 1; час.

Корекція дози при виникненні побічних реакцій

Ліку&= #1074;ання може бути припинене для контрол = 02; побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія. Можл= 080;во, дозу доведеться зменшити (див. розділ&nbs= p;«Побічні реакції»).

Дозу рекомендуєm= 0;ься зменшувати до 250 мг (одна таблетка дозуванням 150 мг і одна та= блетка дозуванням 100 мг) два рази на добу (що є еквівалентl= 5;им сумарній добовій доз = 10; 500 мг). 

Якщо буде необхідно щ = 77; зменшити дозу, її рекомендуєm= 0;ься зменшити до 200 мг (дві табл= етки по 100 мг) два рази на добу (що є еквівал&#= 1077;нтним сумарній добовій доз = 10; 400 мг).

Корекція дози лікарс = 00;кого засобу при супутньому введенні інгібіторіk= 4; CYP3A

Супу&= #1090;нє застосуванl= 5;я сильних або помірних інгібіторіk= 4; CYP3A не рекомендуєm= 0;ься. Слід розгля = 85;ути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів. Якщ= 086; буде необхідним = 89;упутнє введення сильного інгібітора CYP3= A, дозу лікарс = 00;кого засобу Лінп = 72;рза рекомендуєm= 0;ься зменшити до 100 мг (одна таблетка дозуванням 100 мг) два рази на добу (що є е= квівалентнl= 0;м сумарній добовій доз = 10; 200 мг). Якщо буде необхідним супутнє введення по = 84;ірного інгібітора CYP3= A, дозу лікарс = 00;кого засобу Лінп = 72;рза рекомендуєm= 0;ься зменшити до 150 мг (одна таблетка дозуванням 150 мг) два рази на добу (що є е= квівалентнl= 0;м сумарній добовій доз = 10; 300 мг) (див. розділи  «Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів<= /span>

П = 72;цієнти літнього віку

Паці&= #1108;нти літнього віку не потребують корекції початкової дози.

П = 86;рушення функції нирок

Для пацієнтів з помірними порушеннямl= 0; функції нирок (з кліренсом креатиніну 31–50 мл/хв) рекомендовk= 2;на доза лікарс = 00;кого засобу Лінпарза – 200 мг (дві таблетки по 100 мг) два рази на добу (що є еквівалентl= 5;им сумарній добовій доз = 10; 400 мг) (див. розділ&nbs= p;«Фармакокі = 85;етика»).

Ліка&= #1088;ський засіб Лінпа = 88;за можуть приймати пацієнти з порушенням = 92;ункції нирок легкого ступеня тяжкості (з к&#= 1083;іренсом креатиніну 51–80 мл/хв) без корекції дози.

Лікарський засіб Лінпа = 88;за не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок або термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті (з кліренсом &#= 1082;реатиніну ≤ 30 мл/хв), оскільки у цих пацієнтів безпеку і фармакокінk= 7;тику препарату н = 77; досліджуваl= 3;и. Лікарський засіб Лінпа = 88;за можна призначати пацієнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок лише у разі, коли користь переважатиl= 4;е ризик. У цьому випад = 82;у пацієнт пот = 88;ебуватиме ретельного моніторингm= 1; функції нирок і побічних ре = 72;кцій.

П = 86;рушення функції печінки

Ліка&= #1088;ський засіб Лінпа = 88;за можна приймати пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печ = 10;нки (класу А або В за шкалою Чайлда – П’ю) без корекці = 11; дози (див. розділ&nbs= p;«Фармакокі= 085;етика»). Лікарський засіб Лінпа = 88;за не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (кла= 089;у С за шкалою Ч&#= 1072;йлда – П’ю), оскільки в цих пацієнтів безпеку та фармакокінk= 7;тику лікарськогl= 6; засобу не досліджуваl= 3;и.

Паці&= #1108;нти, які не належать до європеоїднl= 6;ї раси

Клін&= #1110;чні дані від пацієнтів, я= 082;і не належать до європеоїднl= 6;ї раси, є обмеж&#= 1077;ними. Однак корекція дози з огляд= 091; на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

С = 87;осіб застосуванl= 5;я

Л = 10;карський засіб Лінпарза призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Табл&= #1077;тки, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтат = 80; цілими, не розжовуючи, не подрібню = 02;чи, не розчиняючи та не розділяючи їх на частини. Таб= 083;етки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати пі = 76; час прийому їжі або в інший час.

 

Діти.

Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза дітям і підліткам н = 77; вивчали. Дан= 110; відсутні.=

 

Пере= 076;озування.

Досв&= #1110;д лікування передозуваl= 5;ня олапарибу є обмеженим. У невеликої кількості пацієнтів, я= 082;і приймали олапариб в лікарській формі табле = 90;ок в добовій дозі не більше 900 мг протягом дв = 86;х днів, не було зафіксованl= 6; жодних непередбачm= 1;ваних побічних реакцій. Симптоми передозуваl= 5;ня не визначен = 10;, лікування н = 72; випадок передозуваl= 5;ня лікарським = 79;асобом Лінпарза немає. У разі передозуваl= 5;ня лікарі повинні вжи = 90;и загальних заходів терапії супроводжеl= 5;ня, проводячи симптоматиm= 5;не лікування п = 72;цієнта.

 

Побі= 095;ні реакції.

Резю&= #1084;е профілю безпеки<= /u>

На тлі терапії = 083;ікарським засобом Лінпарза спостерігаl= 3;ися побічні реакції лег = 82;ого або помірного ступеня тяжкості (ст= 091;пеня 1 або 2 за Загальними критеріями визначення термінологo= 0;ї для позначення побічних явищ [CTCAE]), які не вимагали припинення застосуванl= 5;я. Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше спостерігаl= 3;ися в клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували монотерапіn= 2; лікарським засобом Лінпарза (≥ 10 %), були нудота, втом= 072;/астенія, анемія, блюв= 072;ння, діарея, зниж= 077;ння апетиту, головний біль, неl= 1;тропенія, дисгевз= ія, кашель, лейк= 086;пенія, запаморочеl= 5;ня, задишка та д= 080;спепсія.

Побічними реакціями ≥ 3-го ступеl= 5;я, що виникали = 074; > 2 % пацієнтів, були анемія (15= %), нейтропеніn= 3; (5 %), втома/астен= ія (4 %), лейкопенія (3 %) та тромбоцитоl= 7;енія (2 %).

Побічними реакціями при монотерапіo= 1;, що найчастіше призводили до припинення = 87;рийому лікарськогl= 6; засобу та/аб= 086; зменшення дози, були анемія (16 %), нуk= 6;ота (7 %), втома/асте = 85;ія (6 %), нейтропен= ія (6 %) та блюванн= я (6 %). Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше призводили до повної відміни лік = 72;рського засобу, були анемія (1,7 %), ну = 76;ота (0,9 %), втома/асте&#= 1085;ія (0,8 %), тромбоцит= 086;пенія (0,7 %), нейтропеніn= 3; (0,6 %) та блюванн= 103; (0,5 %).

Коли Лінпарза застосовуєm= 0;ься у комбінаці = 11; з бевацизумаk= 3;ом для лікування раку яєчників аб = 86; в комбінаці = 11; з абіратеронl= 6;м і преднізоноl= 4; або предніз = 86;лоном для лікування раку передміхурl= 6;вої залози, профіль безпеки, як правило, узгоджуєтьl= 9;я з профілем б= 077;зпеки кожного з зазначених = 83;ікарських засобів при їх використанl= 5;і як монотерапіo= 1;.

Побічні реакції призводили до перерива = 85;ня прийому олапарибу та/або зменшення його дози у 57 % пацієнтів п = 88;и його застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з бевацизум = 72;бом та до повної відміни лікування о = 83;апарибом/бе&= #1074;ацизумабом та плацебо/бев = 72;цизумабом відповідно = 91; 20 % та 6 % пацієнтів. Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше призводили до перерива = 85;ня прийому лікарськогl= 6; засобу та/аб= 086; зменшення дози, були анемія (22 %), нуд= 086;та (10 %) та втома/ас= 090;енія (5 %). Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше призводили до повної відміни лік = 72;рського засобу, були анемія (3,6 %), нудота (3,4 %) та втома/астен = 10;я (1,5 %).

= 055;обічні реакції призводили до призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я олапарибу та/або зменшення його дози у 46,9 = ;% пацієнтів у разі його застосуванl= 5;я у комбінаці = 11; з абіратеронl= 6;м та до повної відміни лік = 91;вання олапарибом/ = 72;біратероно&#= 1084; та плацебо/а= 073;іратероном відповідно = 91; 16,2 % та 8,1 % паціє&#= 1085;тів. Побічними реакціями, щ= 086; найчастіше призводили до призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу та/аб= 086; зменшення дози, були анемія (15,6 %), нудота (3 %), втома/астен = 10;я (2,6 %) та нейтропеніn= 3; (2,1 %). Побічною реакцією, що найчастіше призводила до повної відміни лікарськогl= 6; засобу, була анемія (4,1 %).<= /p>

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

В основу профілю безпеки покладені об’єднані дані від 4098 паm= 4;ієнтів із солідним = 80; пухлинами, я= 082;і в клінічних дослідженнn= 3;х отримували = 84;онотерапію лікарським засобом Лін = 87;арза в рекомендовk= 2;ній дозі.

В клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували монотерапіn= 2; лікарським засобом Лінпарза і в яких експозиція була відомо = 02;, були виявлені зазначені н = 80;жче побічні реакції. Побічні реакції на лікарський засіб подан = 10; в таблиці 14 згідно з класифікацo= 0;єю Словника медичних термінів у сфері здійснення регуляторнl= 6;ї діяльності (Med= DRA) за системно-ор = 75;анним класом (СОК) і терміном переважногl= 6; використанl= 5;я. Всередині кожного СОК = 087;обічні реакції зазначаютьl= 9;я термінами переваж = 85;ого використанl= 5;я в порядку зменшення частоти виникнення = 90;а серйозностo= 0; реакції. За частотою виникнення побічні реа = 82;ції визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (= ³ k= 4;ід 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/1= 0000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), реакції, частота виникнення яких є невідомою (н= 077; можна оцінити з огляду на наявні дані).

Т = 72;блиця 16

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'> 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>Системно-оl= 8;ганний клас згідно з класифіка&#= 1094;ією MedDRA

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>Побічні реакції

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>Частота виникнення побічних реакцій всі&#= 1093; ступенів за C= TCAE

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bid= i-language: UK'>Частота виникнення побічних реакцій 3-го ступеня та вище за CTCAE

Д&#= 1086;броякісні, злоякісні та неуточнено= 075;о характеру новоутворе= 085;ня (у тому числі кісти та поліпи)

= Неча= ;сто

= Мієлод&= #1080;спластични= ;й синдром/гос&#= 1090;ра мієлоїдна лейкеміяa<= o:p>

= Неча= ;сто

&= #1052;ієлодиспла= ;стичний синдром/гос&#= 1090;ра мієлоїдна лейкемія

= З боку кров = 10; та лімфатично= 111; системи

= Дуже часто

= Анеміяa, нейтропені= 103;a, лейкопеніяa

= Част= ;о
Л&#= 1110;мфопеніяa, тромбоцито= 087;еніяа=

Дуже часто
А&#= 1085;еміяa

= Част= ;о
Н&#= 1077;йтропеніяa<= /sup>, тромбоцито= 087;еніяa, лейкопеніяa,  лімфопені= 103;a

= З боку імунної системи

= Неча= ;сто
Г&#= 1110;перчутливі= стьa

= Рідко

= Ангіоневро= ;тичний набряк*<= /span>

= Рідко

= Реакції гіперчутли= 074;остіа=

= З боку обміну речовин і харчування

Дуже часто
З&#= 1085;иження апетиту

= Неча= ;сто
З&#= 1085;иження апетиту

= З боку нервової системи

Дуже часто
Запамороче= 085;ня, головний біль, дисгевзіяa

= Неча= ;сто
З&#= 1072;памороченн= я, головний біль

= З боку органів дихання, грудної клітки та се&= #1088;едостіння<= /o:p>

Дуже часто
К&#= 1072;шельa, задишкаa<= /span>

= Част= ;о

= Задишкаa

= Неча= ;сто
К&#= 1072;шельa

= З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто
Б&#= 1083;ювання, діарея, нудота, диспепсія

Часто
С&#= 1090;оматитa, біль у верхньому відділі живота

= Част= ;о
Б&#= 1083;ювання, нудота

= Неча= ;сто
С&#= 1090;оматитa, діарея,

= Рідко

= Диспепсія, біль у верхній частині живота

= З боку шкір = 80; та підшкірної клітковини

= Част= ;о

= Висипa

= Неча= ;сто

= Дермат&= #1080;тa

= Рідк= ;о

= Вузлов&= #1072; еритема

= Неча= ;сто

= Висипa

= Рідк= ;о

= Дермат&= #1080;та

=  

= Порушення загального характеру та реакції в місці введення лікарськог= 086; засобу

Дуже часто
Втома (зокрема астенія)

= Част= ;о
Втома (зокрема астенія)

= Результати лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних дослідженьb

= Част= ;о
П&#= 1110;двищення рівня креатиніну в крові<= /span>

= Неча= ;сто
П&#= 1110;двищення значень сер&#= 1077;днього об’єму еритроциті= 074;

= Рідк= ;о
П&#= 1110;двищення рівня креатиніну в крові

= = З боку судин

= Часто

= = Венозна тромбоембо= 083;іяa

= Часто

= = Венозна тромбоембо= 083;іяa

a МДС/ГМЛ включають такі термін = 80; переважногl= 6; використанl= 5;я (TПВ), як гостра мієлоїдна лейкемія, мієлодисплk= 2;стичний синдром та мієлоїдна лейкемія.=

Анем&= #1110;я включає так = 10; TПВ, як анемія, макроцитарl= 5;а анемія, еритропеніn= 3;, зниження гематокритm= 1;, зниження гемоглобінm= 1;, нормоцитарl= 5;а анемія та зменшення кількості еритроцитіk= 4;.

Нейт&= #1088;опенія включає так = 10; TПВ, як фебрильна н = 77;йтропенія, нейтропеніn= 3;, нейтропеніm= 5;на інфекція, не= 081;тропенічни&= #1081; сепсис і зменшення кількості нейтрофіліk= 4;.

Тром&= #1073;оцитопенія включає так = 10; TПВ, як зменше&= #1085;ня кількості тромбоцитіk= 4; і тромбоцит = 86;пенія.

Лейк&= #1086;пенія включає так = 10; TПВ, як лейкопенія = 10; зменшення кількості лейкоцитів.

Лімф&= #1086;пенія включає так = 10; TПВ, як зменшення к = 10;лькості лімфоцитів = 90;а лімфопенія.

Гіпе&= #1088;чутливість включає так = 10; TПВ, як гіперчутлиk= 4;ість до лікарськогl= 6; засобу та гіперчутлиk= 4;ість.

Дисг&= #1077;взія включає так = 10; ТПВ, як дисгевзія т = 72; смакові розлади.

Каше&= #1083;ь включає так = 10; TПВ, як кашель і продуктивнl= 0;й кашель.

Зади&= #1096;ка включає так = 10; TПВ, як задишка та задишка при фізичному навантаженl= 5;і.

Стом&= #1072;тит включає так = 10; TПВ, як афтозна виразка, утворення виразок у порожнині рота та стом= 072;тит.

Виси&= #1087; включає так = 10; ТПВ: еритема, екс= 092;оліативний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, висип зі свербеже = 84;.

Дерм&= #1072;тит включає так = 10; ТПВ: дерматит та алергічний дерматит.=

Венозні тромбоембоl= 3;ічні ускладненнn= 3; включають такі TПh= 2;: емболія, тро= 084;боемболія легеневої артерії, тромбоз, тро= 084;боз глибоких ве = 85;, тромбоз порожнистоo= 1; вени і тромбоз вен.=

bЗ = 72;реєстрован&#= 1110; дані лабораторнl= 0;х аналізів представлеl= 5;о нижче в підпунктах &laq= uo;Гематологі&#= 1095;на токсичністn= 0;» та «Інші результати лабораторнl= 0;х аналізів».=

*Згід= но зі спостережеl= 5;нями під час післяреєстl= 8;аційного періоду.

Опис окремих побічних реакцій

Гема&= #1090;ологічна токсичністn= 0;

Анемія та інші прояви гема = 90;ологічної токсичностo= 0; загалом бул = 80; низького ступеня (1-го або 2-го ступеня за CTCAE), однак були зафіксованo= 0; реакції 3-го ступеня та вище за CTCAE. Найбільш поширеною п = 86;бічною реакцією ≥3-го ступеня за CTCAE в клініч = 85;их дослідженнn= 3;х була анемія. Медіана час = 91; до першого настання анемії стан = 86;вила приблизно 4 тижні (приблизно 7 тижнів у разі явищ ≥ 3-го ступеl= 5;я за CTCAE). Анемію контролюваl= 3;и шляхом припинення лікування т = 72; зменшення дози (див. розділ&nbs= p;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), а також, якщо це було необхідним, проводячи гемотрансфm= 1;зію. У клінічних дослідженнn= 3;х лікарськогl= 6; засобу в лікарській формі табле = 90;ок частота виникнення побічних реакцій у вигляді анемії становила 35,2 % (≥3-го ступен= 103; за CTCAE – 14,8 %), а частота випадків припинення лікування, зменшення дози і відміни лік = 72;рського засобу чере = 79; анемію відповідно 16,4= %, 11,1 % і 2,1 %. 15,6 % пацієнтів, я= 082;і отримували = 86;лапариб, потребувалl= 0; проведення однієї або більше гемотрансфm= 1;зій. Продемонстl= 8;ована наявність з = 72;лежності зниження гемоглобінm= 1; від дози олапарибу. У клінічних дослідженнn= 3;х лікарськогl= 6; засобу Лінп = 72;рза частота вип = 72;дків зміни (зниження) показників відносно вихідного рівня ≥2-го с= 090;упеня за CTCAE була такою: гемоглобін = ;– 21 %, абсолютне число нейтрофіліk= 4; – 17 %, тромбоцити = ;– 5 %, лімфоцити &= #8211; 26 %, лейкоцити –= ; 19 % (усі значенн= 103; є приблизнимl= 0;).

Ч = 72;стота випадків збільшення середнього = 86;б’єму еритроцитіk= 4; від низьког = 86; або нормальногl= 6; до перевище = 85;ня верхньої межі норми (ВМН) становила приблизно 51 %. Після відміни лікування показники поверталисn= 3; до норми без жодних клінічних наслідків.=

На початковомm= 1; етапі реком = 77;ндується зробити клінічний аналіз кров = 10; та повторюв = 72;ти його щоміся = 94;я протягом перших 12 місяців лікування і потім час ві= 076; часу для моніторингm= 1; клінічно значущих змін у будь-яких показниках = 91; період лікування, щ= 086; можуть вимагати пр = 80;пинення лікування або зменшення дози та/або подальшого лікування (див. розділ = 80; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

&#= 1052;ієлодиспла= стичний синдром/гос = 90;ра мієлоїдна лейкемія

МДС/ГМЛ – це серйозні побічні реакції, що н&#= 1077;часто виникали в клінічних дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; олапарибом, який застос = 86;вували у терапевтичl= 5;их дозах за всіма показаннямl= 0; (0,8 %). Частота виникнення становила 0,5 %, включно з явищами, зареєстровk= 2;ними протягом тр = 80;валого періоду подальшого спостережеl= 5;ня за безпекою (частота розрахованk= 2; за даними зага = 83;ьної популяції чисельністn= 2; 17923 пацієнтів, н= 072; підставі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу яким було встановленl= 6; його безпек = 91; та які отримали хоча б одну дозу пероральноk= 5;о олапарибу в клінічних дослідженнn= 3;х). У всіх паціє= 085;тів були потенц = 10;йні чинники, що могли спричинити розвиток МД = 57;/ГМЛ, адже вони раніше отримували хіміотерапo= 0;ю, що містила препарати платини. Багато хто також отримував інші лікарські засоби, що уражають ДН = 50;, та променев = 91; терапію. У більшості в = 80;падків ці явища фіксувалисn= 3; в носіїв гер= 084;інальної мутації ген = 72; 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). Частота випадків МДС/ГМЛ була аналогічноn= 2; у пацієнтів = 079; gBRCA1m та gBRCA2m (1,6 % та 1,2 % відповідно). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічнo= 0; захворюванl= 5;я або дисплаз = 10;я кісткового мозку.

У пацієнтів і = 79; чутливим до препаратів платини рец = 80;дивуючим раком яєчників та мутацією гена BRCA, які попередньо одержували щонайменше дві лінії хіміотерапo= 0;ї препаратамl= 0; платини та досліджуваl= 5;ий лікарський засіб до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (дослідженн = 03; SOLO2, застосуваl= 5;ня олапарибу в лікарській формі таблеток пр = 86;тягом ≥2 років у 45 % пацієнтів), через 5 рокі = 74; періоду подальшого спостережеl= 5;ня поширеністn= 0; МДС/ГМЛ становила 8 % &#= 1091; групі прийому олапарибу і 4 % у групі  плаце= бо. У групі олапарибу 9 з 16 випадків МДС/ГМЛ виникли після відмі = 85;и олапарибу під час періоду подальшого спостережеl= 5;ня за виживані = 89;тю. Частота МДС/ГМЛ розглядалаl= 9;я в контексті подовженої загальної виживаностo= 0; в групі олапарибу т = 72; пізнього початку МДС/ГМЛ. Ризик МДС/ГМ= 051; залишався < 1= ,5 % впродовж 5-річного періоду подальшого = 89;постережен&#= 1085;я за пацієнтами, які отримують терапію першої ліні = 11;, коли підтри = 84;уюча терапія олапарибом = 74; лікарській формі таблеток пр = 80;значалася після одніє = 11; лінії хіміо = 90;ерапії препаратамl= 0; платини протягом 2 ро&#= 1082;ів (1,2 % у дослідженнo= 0; SOLO1 і 0,7 % у дослідженнo= 0; PAOLA-1). Інформацію щодо зниження ризиків та управління ними див. у розділі «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я».

Венозні тромбоембоl= 3;ічні ускладненнn= 3;

У чоловіків, які отримували олапариб у комбінації = 79; абіратеронl= 6;м як терапію першої ліні = 11; для лікування м = 50;РРПЗ (дослідженн = 03; PROpel), частота виникнення венозних тромбоембоl= 3;ічних ускладнень = 91; групі застосуванl= 5;я олапарибу в комбінації = 79; абіратеронl= 6;м становила 8 %, а у групі застосуванl= 5;я плацебо в ко= 084;бінації з абіратеронl= 6;м — 3,3 %. Медіана часу до появ= 080; ускладненнn= 3; в цьому дослідженнo= 0; становила 170 днів (діапазон ві= 076; 12 до 906 днів). Більшість пацієнтів видужували після ускла = 76;нення й могли продовжуваm= 0;и лікування олапарибом = 91; поєднанні з = 10; стандартноn= 2; медикаментl= 6;зною терапією.=

Паці= 108;нтів із серйозними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями не включали = 074; дослідженнn= 3;. Критерії ви = 82;лючення пацієнтів і = 79; серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями наведені в інформації про лікарський засіб абіра = 90;ерон (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

І = 85;ші лабораторнo= 0; показники<= /span>

У клінічних дослідженнn= 3;х лікарськогl= 6; засобу Лінпарза частота випадків зміни (підвищення) рівнів креатиніну = 74; крові відносно ви = 93;ідного рівня ≥2-го ступеня за CTCAE = 89;тановила приблизно 11 %. Дані подвійно сліпого плацебо‑коl= 5;трольовано= 075;о дослідженнn= 3; показали, що медіана підвищення цього показника д = 86; 23 % відносно вихідного рівня значн = 86; не змінювал = 72;ся з плином часу. Показник повертався до вихідног = 86; значення після відміни лік = 91;вання. Клінічних наслідків зміни цього = 087;оказника не спостерігаl= 3;ося. На момент по= 095;атку дослідженнn= 3; в 90 % пацієнтів були зміни р= 110;внів креатиніну 0-го ступеня за CTCAE і в 10 % – зміни 1-го ступеня за CTCAE.

Т = 86;ксичні ефекти з бок= 091; шлунково-ки = 96;кового тракту

Нудо&= #1090;у загалом фіксували дуже рано. У більшості пацієнтів вона вперше наставала протягом першого міс = 03;ця лікування л = 10;карським засобом Лін = 87;арза. Блювання фіксували рано. У більшості пацієнтів воно вперше наставало протягом пе = 88;ших двох місяці = 74; лікування л = 10;карським засобом Лін = 87;арза. У більшості пацієнтів фіксували т = 86; нудоту, то блювання. Їх контролюваl= 3;и шляхом прип = 80;нення лікування, зменшення дози та/або проведення протиблювоm= 0;ної терапії. Профілактиl= 2;у блювання проводити н = 77; потрібно.

При проведенні підтримуючl= 6;ї терапії рак = 91; яєчників першої ліні = 11; в пацієнток були нудота (77 % пацієнток,= які отримували олапариб, 38 % пацієнток, які отримув = 72;ли плацебо), блювання (40 % пацієнток, я= 082;і отримували олапариб, 15 % пацієнток, які отримув = 72;ли плацебо), діарея (34 % пацієнток, я= 082;і отримували олапариб, 25 % пацієнток, які отримув = 72;ли плацебо) та диспепсія (17 % пацієнток, я= 082;і отримували олапариб, 12 % пацієнток, які отримували плацебо). Випадки нуд = 86;ти призвели до відміни лік = 72;рського засобу в 2,3 % пацієнтів, я= 082;і отримували олапариб (2-го ступеня за CTCAE) і в 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо (1-го ступеня за CTCAE). Через блювання та диспепсію н = 80;зького ступеня (2-го ступеня за CTCAE) лікування б = 91;ло відмінено відповідно = 74; 0,8 % і 0,4 % пацієнтів, я= 082;і отримували олапариб. Нікому з пацієнтів, я= 082;і отримували олапариб аб = 86; плацебо, лікування н = 77; було відмінено через діаре = 02;. Нікому з пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо, лікування н = 77; було відмінено через блювання аб = 86; диспепсію. Випадки нуд = 86;ти призвели до припинення лікування т = 72; зменшення дози відповідно = 74; 14 % і 4 % пацієнтів, які отримували олапариб. Ви= 087;адки блювання призвели до припинення = 83;ікування в 10 % пацієнті&= #1074;, які отримували олапариб. Ні в кого з пацієнтів, які отримували олапариб, не було блюван = 85;я, що призвело = 073; до зменшенн = 03; дози.

Діти

Досл&= #1110;джень з участю пацієнтів дитячого ві = 82;у не проводил = 80;.

Інші особливі групи пацієнтів<= /span>

Дані щодо безпек = 80;, отримані в п= 072;цієнтів, які не належать до європеоїднl= 6;ї раси, є обмеж&#= 1077;ними.

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції

Повідом&= #1083;ення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизо&= #1074;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Терм= 110;н придатностo= 0;.

48 місяців.

 

Умов= 080; зберігання.

Зберіга&= #1090;и в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Лікарський засіб не пот= 088;ебує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упак= 086;вка.

По 8 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в блістері; по 7 блістерів в картонній коробці.

 

Кате= 075;орія відпуску.=

За рецептом.=

 

Виро= 073;ник.

1. АстраЗенекk= 2; ЮК Лімітед.

2. Астрk= 2;Зенека АБ.

 

&#= 1052;ісцезнаход= ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

1. Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.=

2. Гертуневегk= 7;н, Содертал’є, 152= 57, Швеція.

------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 <= /o:p>

1

 

------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50 Content-Location: file:///C:/6A125CC5/UA147470202_C5DE.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA1BD7.F1BB8D50--