ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ГАЛЬВІНІЯ-М

(GALVINIA-M)

Склад:

діючі речовини: вілдагліптин, метформіну
гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг
вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду, що еквівалентно 660 мг
метформіну;

вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду, що еквівалентно 780 мг
метформіну;

допоміжні речовини:  коповідон K-28, кремнію діоксид колоїдний
безводний, магнію стеарат;

плівкова
оболонка, що містить: Opadry II Жовтий 57U220039 (для таблеток 50 мг / 850 мг), Opadry II Жовтий
57U220040 (для таблеток 50 мг / 1000 мг): гіпромелоза-2910
(E 464), полідекстроза (Е 1200), титану діоксид (E 171), тальк
(Е 553b), заліза оксид жовтий (E 172), мальтодекстрин/декстрин,
МСТ/каприлін та каприн.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фiзико-хiмiчнi
властивості:

таблетки 50 мг / 850 мг: жовта овальна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеним краєм,
гравіюванням «50» з одного боку та «850» з іншого боку, довжина — 21,6 ± 0,2
мм, ширина — 8,6 ± 0,2 мм, товщина — 7,4 ± 0,4 мм;

таблетки 50 мг / 1000 мг: темно-жовта овальна таблетка, вкрита плівковою
оболонкою, зі скошеним краєм, гравіюванням «50» з одного боку та «1000» з
іншого боку, довжина — 22,0 ± 0,2 мм, ширина — 9,0 ± 0,2 мм,
товщина — 8,1 ± 0,4 мм.

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні препарати. Комбінація пероральних
гіпоглікемічних препаратів. Код АТХ A10B D08.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Гальвінія-М є
комбінацією двох антиглікемічних речовин із різними механізмами дії, які
покращують контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптину,
представника сімейства інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), і метформіну
гідрохлориду, представника класу бігуанідів.

Вілдагліптин,
представник класу речовин, що посилюють роботу острівцевого апарату
підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором ДПП-4. Метформін
діє, головним чином, шляхом зменшення ендогенного продукування глюкози в
печінці.

Вілдагліптин

Вілдагліптин діє,
головним чином, шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, який відповідає за
деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагоноподібного пептиду-1) та ГІП
(глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду). Пригнічення вілдагліптином
активності ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного рівня
інкретинових гормонів ГПП-1 і ГІП після вживання їжі та натще.

Шляхом збільшення
ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість
бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозозалежне виділення
інсуліну. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу вілдагліптином в
дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції
бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції
бета-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості
бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. В осіб
без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію
інсуліну чи зниження рівня глюкози.

Шляхом підвищення
рівня ендогенного ГПП-1 вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин
підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція
глюкозо-відповідного глюкагону. Посилене підвищення співвідношення
інсулін/глюкагон під час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинового
гормону, що спричиняє зниження продукування глюкози у печінці в умовах натще та
після вживання їжі і призводить до зниження рівня глюкози.

Відомий ефект
підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при
лікуванні вілдагліптином.

Метформін

Метформін є пероральним антидіабетичним засобом класу бігуанідів,
гіпоглікемічний ефект якого ґрунтується, головним чином, на подоланні
резистентності до інсуліну в печінці і м’язах. При наявності інсуліну він
знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі. Метформін
не стимулює секрецію інсуліну, тому не призводить до гіпоглікемії при
монотерапії.

Метформін може
спричиняти зниження рівня глюкози за допомогою трьох механізмів:

- Вироблення
глюкози в печінці значною мірою відповідає за гіперглікемію у стані натще.
Метформін знижує вироблення глюкози в печінці, що активізується резистентністю
до інсуліну шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, таким чином
одночасно протидіє гіперглікемічному ефекту глюкагону. За допомогою цього
механізму метформін знижує гіперглікемію натще.

- Погіршене
периферичне поглинання та накопичення глюкози в основному відповідають за
постпрандіальну гіперглікемію. Метформін підвищує чутливість клітин до
інсуліну, стимулюючи активність інсулінових рецепторів тирозинкінази, тим самим
сприяючи поглинанню глюкози на клітинному рівні. Метформін збільшує пропускну
здатність всіх клітинних мембранних транспортерів глюкози (GLUT). Цей ефект
метформіну особливо помітний при гіперглікемії. Внутрішньоклітинний синтез
глікогену збільшується шляхом стимуляції ключового ферменту, глікогенсинтази.
За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію після вживання їжі.

- Метформін знижує абсорбцію глюкози у кишковому тракті, тим самим
знижуючи вплив глюкози після вживання їжі.

У людей, незалежно
від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на
метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних доз у контрольованих,
середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформіну
гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької
щільності та тригліцеридів.

Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що метформін підвищує
рівень ліпопротеїнів високої щільності. Метформін також виявляє фібринолітичні
властивості.

Проспективне рандомізоване
дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету)
встановило довгострокові переваги інтенсивного контролю глюкози в крові при
діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнтів з надмірною масою тіла, які
отримували метформін після недостатньої ефективності виключно дієти, показав:

- значне зниження
абсолютного ризику будь-яких пов’язаних із діабетом ускладнень у групі
метформіну (29,8 випадку / 1000 пацієнто-років) порівняно з групою,
що отримувала виключно дієту (43,3 випадку / 1000 пацієнто-років), р
= 0,0023, порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та
інсулін як монотерапію (40,1 випадку / 1000 пацієнто-років), р =
0,0034;

- значне зниження
абсолютного ризику летальних наслідків, пов’язаних із діабетом: метформін — 7,5
випадку / 1000 пацієнто-років, виключно дієта — 12,7 випадку / 1000 пацієнто-років,
р = 0,017;

- значне зниження
абсолютного ризику кількості летальних випадків: метформін — 13,5 випадку / 1000
пацієнто-років порівняно з виключно дієтою — 20,6 випадку / 1000 пацієнто-років
(р = 0,011) і порівняно з комбінованими групами, що отримували
сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію, — 18,9 випадку / 1000
пацієнто-років (р = 0,021);

- значне зниження
абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформін —  11 випадків / 1000 пацієнто-років,
виключно дієта — 18 випадків / 1000 пацієнто-років (р = 0,01).

Фармакокінетика.

Вілдагліптин / метформіну
гідрохлорид

Всмоктування

У дослідженні
біоеквівалентності комбінованого препарату вілдагліптин/метформін таблетки
різних концентрацій (50 мг / 850 мг і 50 мг / 1000 мг)
порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну
гідрохлориду у відповідних дозах. Вживання їжі не впливало на об’єм та ступінь
всмоктування вілдагліптину — діючої речовини препарату вілдагліптин/метформін.
Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) і площа під кривою
«концентрація — час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі препарату
вілдагліптин/метформін у дозі 50 мг / 1000 мг
разом із їжею знижувалися на 26 і 7 % відповідно, а час досягнення
(Tmax) уповільнювався (з 2,0 до 4,0 год).

Нижче наводяться
фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин лікарського засобу.

Вілдагліптин

Після перорального прийому
натщесерце вілдагліптин швидко всмоктується, пікові концентрації у плазмі крові
спостерігаються через 1,7 години. Прийом їжі дещо затримує час досягнення
пікових концентрацій у плазмі до 2,5 годин, але не змінює загальну експозицію
(AUC). Застосування вілдагліптину з їжею призводило до зниження Cmax (на 19 %)
порівняно з прийомом натще. Однак величина змін не є клінічно значущою, тому
вілдагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї. Абсолютна біодоступність
становить 85 %.

Метформіну гідрохлорид

Після перорального
прийому метформіну Cmax досягається приблизно через 2,5 години.
Передбачається, що всмоктування відбувається в основному у верхніх відділах
шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду
(таблеток по 850 мг), прийнятому натще, становить у здорових добровольців
приблизно від 50 до 60 %. Прийом перорально одноразової дози 500–2500 мг
обумовив менш ніж пропорційне збільшення Cmax, можливо внаслідок
насичуваного механізму. При звичайному дозуванні та режимі прийому метформіну
рівноважні плазматичні концентрації досягаються у межах 24–48 годин і зазвичай
становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях Cmax
не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Вживання їжі знижує об’єм
та трохи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать
приблизно на 40 % менша середня Cmax, на 25 % менша AUC, а
також збільшення на 35 хв Tmax. Клінічне значення такого зниження
невідоме.

Розподіл

Вілдагліптин

Зв’язування вілдагліптину
з білками плазми крові низьке (9,3 %), вілдагліптин розподіляється однаково між
плазмою й еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у стаціонарній
фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 л, що вказує на
позасудинний розподіл.

Метформіну
гідрохлорид

Зв’язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає в
еритроцити. Максимальна концентрація в крові є нижча, ніж максимальна
концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час.
Еритроцити, ймовірно, являють собою вторинну ділянку розподілу. Середній об’єм
розподілу (Vd) становить 63–276 літрів.

Метаболізм

Вілдагліптин

Метаболізм є основним
шляхом виведення вілдагліптину у людей (69 % дози). Основний метаболіт
LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагмента (57 %
дози), за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4 % дози).
Вілдагіптин не метаболізується ферментами цитохрому P450.

Метформіну гідрохлорид

Метформін
виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболіти не визначені.

Виведення

Вілдагліптин

85 % дози виводиться
із сечею, 15 % дози — з калом. Після перорального застосування 23 % дози
виводиться із сечею у вигляді незміненого вілдагліптину. Період напіввиведення
після перорального застосування становить приблизно 3 години.

Метформіну
гідрохлорид

Метформін виводиться з організму із сечею без змін. Нирковий кліренс
становить > 400 мл/хв, тобто є приблизно в 3,5 раза більшим, ніж
кліренс креатиніну. Відповідно, препарат головним чином виводиться шляхом
активної канальцевої секреції. Після перорального прийому кінцевий період
напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При проведенні вимірювань у
цільній крові період напіввиведення становить близько 17,6 години. У
пацієнтів з нормальною функцією нирок метформін не накопичується в організмі у
стандартних дозах (1500–2000 мг).

Вілдагліптин

Лінійність/нелінійність

Cmax вілдагліптину
та AUC збільшувалися майже пропорційно дозуванню в усьому діапазоні
терапевтичних доз.

Стать

Не спостерігали
жодної різниці у фармакокінетичних параметрах вілдагліптину у здорових
добровольців чоловічої і жіночої статі.

Вік

Концентрації в плазмі підвищені у пацієнтів віком
понад 70 років, проте ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Печінкова недостатність

Вплив вілдагліптину (100 мг) не
підвищувався після одноразової дози 100 мг у пацієнтів з легкою та
помірною печінковою недостатністю. У пацієнтів з тяжкою печінковою
недостатністю вплив був збільшений на 22 % (68 % верхньої межі довірчого
інтервалу).

Ниркова недостатність

У процесі дослідження фармакокінетики AUC
вілдагліптину збільшувалася в середньому в 1,4, 1,7 та 2 рази у пацієнтів з
легкою (кліренс креатиніну [КК] 50 — < 80 мл/хв), помірною (КК 30 —
< 50 мл/хв) та тяжкою (КК < 30 мл/хв) нирковою недостатністю
відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. AUC метаболіту LAY151
збільшувалася в 1,6, 3,2 і 7,3 раза, а метаболіту BQS867 — в 1,4, 2,7 і 7,3
раза у пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого,  середнього  і  тяжкого
ступеня  відповідно. Деякі  дані  стосовно
пацієнтів із термінальною стадією
хронічної ниркової недостатності (ХНН) вказують на подібність показників у цій
групі до показників у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня.
LAY151 AUC у пацієнтів із ХНН був у 6,8 раза вищим, ніж у пацієнтів з
нормальною функцією нирок. Виведення вілдагліптину при гемодіалізі обмежене
(через 4 години після одноразового прийому становить 3 % при
тривалості процедури більше 3–4 годин).

Вплив метформіну: у пацієнтів із порушеннями функції нирок нирковий
кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, з продовженням періоду
напіввиведення і ризиком накопичення.

Етнічні групи

Обмежені дані свідчать про
відсутність впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський
засіб Гальвінія-М показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для
покращення контролю рівня глюкози у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ
типу:

- у яких контроль рівня
глюкози за допомогою одного лише метформіну гідрохлориду є недостатнім;

- які вже отримують
лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну гідрохлориду у вигляді
окремих препаратів.

- у комбінації з
іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування цукрового діабету,
включаючи інсулін, якщо вони не забезпечують адекватного контролю рівня глюкози
(наявні дані про різні комбінації див. у розділах «Фармакологічні властивості»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості
застосування»).

Протипоказання.

-
Підвищена чутливість до вілдагліптину чи метформіну
гідрохлориду або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу;

-
будь-який тип гострого метаболічного ацидозу
(наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

-
діабетична прекома;

-
ниркова недостатність або порушення функції нирок
(кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Особливості застосування»);

-
гострі стани, які можуть змінювати функцію нирок, такі
як дегідратація, тяжка інфекція, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних
контрастних речовин;

-
гострі або хронічні захворювання, які можуть призвести
до тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно
перенесений інфаркт міокарда, шок;

-
порушення функції печінки (див. розділи «Особливості
застосування», «Спосіб застосування», «Побічні реакції»);

-
гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

-
період годування груддю (див. розділ «Застосування у
період вагітності або годування груддю»).

Взаємодiя з iншими
лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні
дослідження лікарської взаємодії препарату вілдагліптин з метформіном
не проводилися. Нижче наведено
відомості про взаємодії діючих речовин вілдагліптину і метформіну окремо.

Вілдагліптин

Оскільки вілдагліптин не є
субстратом ферментів цитохрому P (CYP) 450 і не гальмує та не індукує ферменти
системи CYP 450, малоймовірно, щоб вілдагліптин при одночасному застосуванні
взаємодіяв із субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.

Результати клінічних
досліджень, проведених з пероральними антидіабетичними препаратами
піоглітазоном, метформіном та глібуридом у комбінації з вілдагліптином, не
виявили клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у цільовій популяції.

Дослідження
лікарської взаємодії з дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) та варфарином
(субстрат CYP2C9) за участю здорових добровольців не виявили клінічно значущих
фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні з вілдагліптином.

Дослідження
взаємодії лікарських засобів за участю здорових добровольців проводилися з
амлодипіном, раміприлом, валсартаном та симвастатином. У цих дослідженнях не
спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій після сумісного
застосування з вілдагліптином. Однак це не було встановлено у цільовій
популяції.

Комбінація
з інгібіторами АПФ

У
пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, може підвищуватися ризик
розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Як
і у випадку з іншими пероральними антидіабетичними лікарськими засобами,
гіпоглікемічний ефект вілдагліптину може бути знижений певними активними
речовинами, включаючи тіазиди, кортикостероїди, препарати щитовидної залози та
симпатоміметики.

Метформіну
гідрохлорид

Алкоголь. При гострій
алкогольній інтоксикації у пацієнтів, які приймають метформін, існує підвищений
ризик розвитку лактоацидозу, особливо після голодування чи при недостатності
харчування або у разі порушення функції печінки.

Йодовмісні
контрастні речовини. Прийом метформіну необхідно
припинити до або під час процедури візуалізації та не поновлювати його прийом
щонайменше через 48 годин після  неї, за
умови, що функція нирок була повторно оцінена і визнана стабільною (див.
розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Комбінації,
що потребують застережних заходів при застосуванні

Деякі
лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може підвищити
ризик розвитку молочнокислого ацидозу, наприклад, НПЗП, включаючи селективні
інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів
ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики. При призначенні або
застосуванні таких препаратів у комбінації з метформіном необхідний ретельний
моніторинг функції нирок.

Глюкокортикоїди,
бета-2-агоністи та діуретики мають внутрішню гіперглікемічну активність.
Пацієнта слід проінформувати та частіше контролювати рівень глюкози в крові,
особливо на початку лікування. У разі необхідності може знадобитися корекції
дози лікарського засобу Гальвінія-М під час супутньої терапії та при її
припиненні.

Інгібітори
ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) можуть знижувати рівень глюкози в
крові. У разі необхідності дозу антигіперглікемічного лікарського засобу слід
відкоригувати під час терапії іншим лікарським засобом та при його відміні.

Супутнє
застосування лікарських засобів, які впливають на загальні ниркові канальцеві
транспортні системи, що беруть участь у нирковій елімінації метформіну
(наприклад, інгібітори органічного катіонного транспортера-2 [OCT2] / інгібітори
багатокомпонентної екскреції ліків і токсинів [MATE], такі як ранолазин,
вандетаніб, долутегравір і циметидин), може підвищити системну експозицію
метформіну.

Особливості
застосування.

Гальвінія-М не замінює
інсулін для інсулінозалежних пацієнтів. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам
із діабетом I типу.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — надзвичайно рідкісне (3 випадки на 100000 людино-років), однак серйозне
метаболічне ускладнення, пов’язане з високою летальністю, яке виникає при гострому погіршенні функції нирок,
кардіореспіраторних захворюваннях або сепсисі. Може виникати в
результаті накопичення метформіну. Випадки лактоацидозу у пацієнтів, які
приймали метформін, виникали, головним чином, у хворих на діабет із вираженою
нирковою недостатністю. У пацієнтів із порушеннями функції печінки кліренс
лактату може бути обмеженим. Частоту виникнення лактоацидозу можна і слід
знизити, усунувши інші супутні фактори ризику, такі як погано контрольований
діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова
недостатність та будь-який стан, пов’язаний із гіпоксією (див. також розділи
«Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

Пацієнти зі встановленими
або підозрюваними мітохондріальними захворюваннями

Пацієнтам зі встановленими
мітохондріальними захворюваннями, такими як мітохондріальна енцефалопатія з
лактоацидозом та інсультоподібними епізодами (синдром MELAS (mitochondrial
encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) та
мітохондріальний успадкований діабет і глухота (mitochondrial inherited
diabetes and deafness (MIDD)), застосування метформіну не рекомендується через
ризик загострення лактоацидозу та неврологічних ускладнень, що можуть призвести
до погіршення перебігу захворювання.

У разі якщо після
застосування метформіну виникають ознаки і симптоми, що свідчать про синдром
MELAS або про MIDD, лікування метформіном слід негайно припинити та провести
швидку діагностичну оцінку.

У разі зневоднення (тяжка
діарея або блювання, лихоманка або зменшення споживання рідини) прийом
метформіну слід тимчасово припинити та звернутися до медичного працівника.

Лікарськими засобами, які
можуть різко порушити функцію нирок (такими як антигіпертензивні засоби,
діуретики та НПЗП), слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів, які
отримують метформін.

Пацієнти та/або
особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути проінформовані про ризик
розвитку молочнокислого ацидозу. Молочнокислий ацидоз характеризується
ацидотичною задишкою, болем у животі, м’язовими судомами, астенією та
гіпотермією з наступною комою. У разі підозри на такі симптоми пацієнт повинен припинити
прийом метформіну і негайно звернутися за медичною допомогою. Діагностичними
лабораторними показниками є зниження рН крові (< 7,35), підвищення
рівня лактату в плазмі (> 5 ммоль/л) та збільшення аніонного розриву і
співвідношення лактат/піруват.

Введення йодованих
контрастних засобів

Внутрішньосудинне введення
йодованих контрастних речовин може призвести до контраст-індукованої нефропатії,
що спричиняє накопичення метформіну та підвищує ризик розвитку молочнокислого
ацидозу. Прийом метформіну слід припинити до або під час процедури візуалізації та не поновлювати його прийом щонайменше через 48 годин після неї
за умови, що функція нирок була повторно оцінена і визнана стабільною (див.
розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами
та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

ШКФ слід оцінювати
перед початком лікування та регулярно після нього (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Метформін
протипоказаний пацієнтам зі ШКФ < 30 мл/хв і його слід тимчасово відмінити
за наявності станів, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Супутні лікарські
засоби, які можуть впливати на функцію нирок, призводити до значних змін
гемодинаміки або пригнічувати нирковий транспорт та збільшувати системну
експозицію метформіну, слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Вілдагліптин не слід застосовувати для лікування
пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких
рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) до
початку лікування перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 3 рази.

Контроль рівня
печінкових ферментів

При застосуванні
вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки
(включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів зазвичай не спостерігалися
симптоми та клінічні ускладнення і функціональні печінкові проби (ФПП)
поверталися до нормального рівня після припинення лікування. До початку
лікування препаратом Гальвінія-М слід проводити ФПП для визначення їх вихідного
рівня у пацієнтів. Слід проводити контроль ФПП кожні 3 місяці впродовж першого
року лікування, а також періодично після цього. Пацієнти, у яких
спостерігається підвищення рівня трансаміназ, потребують повторної оцінки
функції печінки для підтвердження зміни показників, після чого слід часто
проводити ФПП, доки змінені показники не повернуться до нормального рівня. Якщо
зберігається перевищення ВМН показників АСТ та АЛТ більше ніж у 3 рази,
рекомендується припинити застосування лікарського засобу Гальвінія-М.  Пацієнти, у яких розвивається жовтяниця або
інші ознаки, що вказують на порушення функції печінки, потребують припинення
лікування препаратом Гальвінія-М.

Після припинення застосування
лікарського засобу Гальвінія-М та нормалізації ФПП повторне лікування цим
препаратом розпочинати не слід.

Серцева недостатність

Клінічне
дослідження вілдагліптину у пацієнтів із серцевою недостатністю І–ІІІ
функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації
(NYHA) показало, що лікування вілдагліптином не було пов’язано зі зміною
фракції викиду лівого шлуночка або загостренням наявної застійної серцевої
недостатності порівняно з плацебо.

Досвід
застосування вілдагліптину у клінічних дослідженнях пацієнтам із серцевою
недостатністю ІII–ІV функціонального класу NYHA відсутній, тому застосовувати
його цим пацієнтам не слід.

Метформін
протипоказаний пацієнтам із серцевою недостатністю, тому лікарський засіб Гальвінія-М
також протипоказаний цим пацієнтам.

Розлади з боку шкіри

У доклінічних
токсикологічних дослідженнях вілдагліптину повідомлялося про ураження шкіри,
включаючи утворення пухирів та виразок на кінцівках тварин. Хоча в процесі
клінічних досліджень не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри,
досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів із цукровим діабетом був
обмежений. Крім того, мали місце післяреєстраційні повідомлення про бульозні та
ексфоліативні ураження шкіри. Таким чином, при проведенні регулярного догляду
за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується контроль за порушеннями з боку
шкіри, такими як утворення пухирів або виразок.

Панкреатит

При проведенні
післяреєстраційного спостереження мали місце небажані реакції у вигляді
гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерний
симптом гострого панкреатиту — стійкий сильний біль у животі.

Після припинення
лікування вілдагліптином відбувалося припинення проявів панкреатиту. При
підозрах на панкреатит слід припинити прийом вілдагліптину та інших потенційно
небезпечних з цієї точки зору препаратів.

Гіпоглікемія

Гіпоглікемія зазвичай не
виникає у пацієнтів, які отримують лікарський засіб Гальвінія-М, але може
виникнути, якщо калорійність їжі недостатня, якщо фізичні навантаження не
компенсуються додатковою калорійністю їжі або при вживанні алкоголю. Особи
літнього віку, ослаблені або виснажені пацієнти, а також особи з наднирковозалозною
чи гіпофізарною недостатністю або алкогольною інтоксикацією є схильними до
гіпоглікемії. Гіпоглікемію може бути важко діагностувати у літніх людей та
пацієнтів, які приймають бета-блокатори.

Відомо, що похідні
сульфонілсечовини спричиняють гіпоглікемію. Пацієнти, які отримують лікарський
засіб Гальвінія-М у поєднанні із сульфонілсечовиною, мають ризик виникнення
гіпоглікемії. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії доцільно застосування
найнижчих доз сульфонілсечовини.

Хірургічні втручання

Оскільки Гальвінія-М
містить метформін, лікування цим препаратом слід припинити за 48 годин до
планового хірургічного втручання із загальною, спінальною або епідуральною
анестезією і не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після цього (за
умови нормальної функції нирок та перорального вживання їжі).

Рентгенологічні дослідження

Внутрішньосудинне введення
йодовмісних контрастних речовин при проведенні рентгенологічних досліджень може
призвести до гострого порушення функції нирок. Таким чином, через вміст метформіну
слід припинити прийом лікарського засобу Гальвінія-М до або під час такого
дослідження і відновити його не раніше ніж через 48 годин після дослідження і
тільки за умови нормальної функції нирок.

Гіпоксичні
стани

Серцево-судинна
недостатність (шок), гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та
інші стани, що характеризуються гіпоксією, пов’язані з виникненням  лактоацидозу, що може призвести до
преренальної азотемії. При виникненні таких станів терапію лікарським засобом
Гальвінія-М слід негайно припинити.

Вплив
алкоголю

Алкоголь потенціює дію
метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід застерегти від надмірного
вживання алкоголю.

Вплив
на рівень вітаміну В12

Метформін, який входить до
складу лікарського засобу, знижує рівень концентрації вітаміну В12
приблизно у 7 % пацієнтів. Також зниження може асоціюватися з анемією. Ці
прояви швидко минають при припиненні лікування. Рекомендоване щорічне
визначення гематологічних показників у пацієнтів, які отримують лікарський
засіб Гальвінія-М.

Зміни
у клінічному стані у пацієнтів із контрольованим цукровим діабетом ІІ типу

Зазвичай стан пацієнтів
добре контролюється при застосуванні лікарського засобу Гальвінія-М, але треба
врахувати ризик виникнення кетоацидозу або лактоацидозу і при перших відхиленнях
від норми негайно відмінити застосування препарату та вжити відповідних
заходів.

Втрата
контролю рівня глюкози

У пацієнтів зі
стабілізованим рівнем глюкози на будь-якому діабетичному режимі може відбутися
втрата контролю рівня глюкози при виникненні будь-яких стресових ситуацій,
таких як гарячка, травми, інфекційні захворювання, хірургічні втручання. При
виникненні таких ситуацій слід призупинити застосування лікарського засобу і
контролювати рівень глікемії за допомогою інсуліну, а після нормалізації стану
пацієнта поновити застосування лікарського засобу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах продемонстрували
репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз вілдагліптину. Щодо
метформіну дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності.
Дослідження на тваринах, що були проведені із застосуванням вілдагліптину і
метформіну, не виявили ознак тератогенності, але були відзначені фетотоксичні
ефекти при токсичних для вагітних самок дозах. Потенційний ризик для людей
невідомий. Гальвінія-М не слід застосовувати під час вагітності.

Період
годування груддю. Дослідження на тваринах показали виділення метформіну
та вілдагліптину в молоко. Невідомо, чи виділяється вілдагліптин у грудне молоко
людини, але відомо, що метформін виділяється у грудне молоко людини у невеликій
кількості. Враховуючи пов’язаний із метформіном потенційний ризик неонатальної
гіпоглікемії та відсутність даних про вплив вілдагліптину, лікарський засіб Гальвінія-М
не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність. Дослідження щодо впливу лікарського
засобу Гальвінія-М на фертильність людини не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилися дослідження
впливу лікарського засобу на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Тому
хворі, у яких може виникнути запаморочення, повинні уникати таких небезпечних
видів діяльності.

Спосiб застосування
та дози.

Дозування

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ
[швидкість клубочкової фільтрації] ≥ 90 мл/хв)

Дозування антигіперглікемічного
лікування слід обирати індивідуально на основі поточного режиму терапії,
ефективності та переносності. При застосуванні лікарського засобу Гальвінія-М не слід перевищувати
максимальну добову дозу вілдагліптину (100 мг).

Спосіб
застосування

Для перорального
застосування.

Застосування лікарського
засобу Гальвінія-М можна розпочинати з дози 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг
двічі на добу, по одній таблетці вранці та ввечері.

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним
чином при застосуванні монотерапії метформіну гідрохлоридом у максимальних переносних дозах.

Початкова доза лікарського
засобу Гальвінія-М повинна становити: вілдагліптину — 50 мг             2 рази на добу (загальна добова
доза — 100 мг), метформіну — доза, яку пацієнт вже приймає.

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому
вілдагліптину і метформіну як окремих препаратів.

Початкова доза лікарського
засобу Гальвінія-М повинна
відповідати дозам вілдагліптину і метформіну, які застосовувалися до цього.

Для пацієнтів, стан яких не
контролюється належним чином подвійною комбінованою терапією з метформіном та
сульфонілсечовиною

Рекомендована доза лікарського засобу
Гальвінія-М  повинна відповідати дозі  вілдагліптину, що становить  50 мг 2 рази на добу (загальна добова
доза— 100 мг ) та доза метформіну відповідно до дози, яку пацієнт уже приймає.

При застосуванні у комбінації із сульфонілсечовиною
слід розглянути необхідність застосування меншої дози сульфонілсечовини, щоб
зменшити ризик розвитку гіпоглікемії.

Для пацієнтів, стан яких не контролюється належним
чином подвійною комбінованою терапією з інсуліном та максимально переносимою
дозою метформіну:

Рекомендована доза лікарського засобу
Гальвінія-М  повинна відповідати
дозі  вілдагліптину, що становить  50 мг 2 рази на добу (загальна добова
доза— 100 мг ) та доза метформіну відповідно до дози, яку пацієнт уже приймає.

Безпека та ефективність вілдагліптину і метформіну
як потрійної пероральної терапії у комбінації з тіазолідиндіоном не
встановлені.

Особливі групи
пацієнтів

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

Оскільки метформін
виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження
функції нирок, під час прийому лікарського засобу Гальвінія-М вони потребують регулярного контролю функції нирок
(див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

ШКФ слід
оцінювати до початку застосування лікарських засобів, що містять метформін, та
після початку застосування принаймні щорічно. У пацієнтів із підвищеним ризиком
подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів літнього віку слід
проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3–6
місяців.

Загальна
максимальна добова доза має бути розділена на 2–3 прийоми впродовж доби. Перед
початком застосування метформіну у пацієнтів з ШКФ ≥ 60 мл/хв слід
розглянути фактори, що збільшують ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості
застосування»).

Якщо відсутнє
необхідне дозування вілдагліптину / метформіну гідрохлориду, слід
використовувати окремі компоненти замість комбінації з фіксованою дозою.

ШКФ мл/хв

Метформін

Вілдагліптин

60–89

Максимальна добова
доза — 3 000 мг.

У разі зниження
функції нирок рекомендується розглянути можливість зменшення дози.

Коригування дози не
потрібне.

45–59

Максимальна добова
доза — 2 000 мг

Початкова доза
становить не більше половини максимальної дози.

Максимальна добова
доза — 50 мг.

30–44

Максимальна добова
доза — 1 000 мг.

Початкова доза
становить не більше половини максимальної дози.

< 30

Застосування
метформіну протипоказане.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Гальвінія-М не слід застосовувати для лікування пацієнтів із порушеннями функції
печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні АЛТ або АСТ до початку лікування
перевищують ВМН більше ніж у 3 рази (див. розділи «Протипоказання»,
«Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Діти.

Лікарський засіб Гальвінія-М
не рекомендується застосовувати для лікування дітей та підлітків (віком до
18 років). Безпека та ефективність застосування лікарського засобу для
дітей та підлітків не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Про випадки передозування
лікарського засобу не повідомлялося.

Вілдагліптин

Інформація щодо
передозування вілдагліптину обмежена.

Симптоми. При застосуванні
препарату у дозі 400 мг було зареєстровано три випадки болю у м’язах та
окремі випадки легкої транзиторної парестезії, гарячки, набряків і транзиторного
підвищення рівня ліпази. При дозі 600 мг у одного пацієнта відмічали
набряк ступень та кистей, значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), яке
супроводжувалося збільшенням рівня АСТ, C-реактивного білка і міоглобіну. У
трьох інших пацієнтів цієї ж дозової групи був набряк обох ступень, що
супроводжувався у двох випадках парестезією. Після припинення застосування
досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках зникли.

Лікування. У разі передозування лікарський засіб слід відмінити і забезпечити пацієнту
симптоматичне і підтримувальне лікування. Вілдагліптин не піддається діалізу,
але основний гідролізний метаболіт вілдагліптину може бути виведений за
допомогою гемодіалізу.

Метформін

Симптоми. Значне
передозування метформіну (або наявний ризик лактоацидозу) може призвести до
лактоацидозу, який потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у
медичному закладі.

Лікування

Найефективнішим
заходом для виведення з організму метформіну є гемодіаліз. Однак вілдагліптин
не виводиться шляхом гемодіалізу, на відміну від його основного метаболіту
гідролізу (LAY 151). Рекомендована підтримувальна терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Дані з безпеки були отримані загалом від 6 197
пацієнтів, які отримували вілдагліптин/метформін у рандомізованих плацебоконтрольованих
дослідженнях. З цих пацієнтів 3 698 пацієнтів отримували
вілдагліптин/метформін і 2 499 пацієнтів отримували плацебо/метформін.

Терапевтичних
клінічних досліджень вілдагліптину / метформіну гідрохлориду не
проводилося. Проте було продемонстровано біоеквівалентність комбінації
вілдагліптину / метформіну гідрохлориду й одночасно застосовуваних окремих
препаратів вілдагліптину і метформіну (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Більшість
побічних реакцій були легкими та транзиторними і не потребували припинення
лікування.

Не було
виявлено зв’язку між побічними реакціями і віком, етнічною приналежністю,
експозицією або добовою дозою. Застосування вілдагліптину асоціюється з ризиком
розвитку панкреатиту. Повідомлялося про молочнокислий ацидоз після застосування
метформіну, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ
«Особливості застосування»).

Перелік
побічних реакцій

Побічні
реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у подвійно
сліпих дослідженнях як монотерапію або як додаткову терапію, перераховані нижче
за системами органів та абсолютною частотою.

Побічні
реакції, наведені в таблиці 5, ґрунтуються на даних з короткої характеристики
метформіну, доступної в ЄС. Частота побічних реакцій класифікується таким
чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто
(≥ 1/1 000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000),
дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не підлягає оцінці за наявними даними). У
кожному рядку побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 1. Побічні
реакції, які спостерігалися у пацієнтів, що отримували вілдагліптин і метформін
(як монокомпоненти чи у вигляді комбінованого препарату з фіксованою дозою або
у комбінації з іншими протидіабетичними засобами), у клінічних дослідженнях та у
постмаркетинговий період

Побічні
реакції

Частота

Інфекції та інвазії

Інфекція
верхніх дихальних шляхів

Часто

Назофарингіт

Часто

Порушення з боку метаболізму та обміну речовин

Гіпоглікемія

Нечасто

Втрата
апетиту

Нечасто

Зниження всмоктування вітаміну B12 та молочнокислий
ацидоз

Дуже рідко*

Порушення з боку нервової системи

Запаморочення

Часто

Головний біль

Часто

Тремор

Часто

Металевий
присмак

Нечасто

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Блювання

Часто

Діарея

Часто

Нудота

Часто

Гастроезофагеальна
рефлюксна хвороба

Часто

Метеоризм

Часто

Запор

Часто

Біль у
животі, включаючи верхню частину

Часто

Панкреатит

Нечасто

Гепатобіліарні розлади

Гепатит

Нечасто

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Гіпергідроз

Часто

Свербіж

Часто

Висипання

Часто

Дерматит

Часто

Еритема

Нечасто

Кропив’янка

Нечасто

Ексфоліативні
та бульозні ураження шкіри, у тому числі бульозний пемфігоїд

Невідомо†

Шкірний васкуліт

Невідомо†

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Артралгія

Часто

Міалгія

Нечасто

Загальні розлади та стан місця введення

Астенія

Часто

Втома

Нечасто

Озноб

Нечасто

Периферичні
набряки

Нечасто

Дослідження

Відхилення
від норми показників функції печінки

Нечасто

* Побічні реакції, які спостерігалися
у пацієнтів, що отримували метформін як монотерапію, і які не спостерігалися
у пацієнтів, що отримували комбінацію вілдагліптин+метформін у фіксованій
дозі. За додатковою інформацією потрібно звертатись до короткої характеристики
лікарського засобу метформіну.

†       На основі постмаркетингового досвіду.

Вілдагліптин

Печінкова недостатність

Повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи
гепатит) при застосуванні вілдагліптину. У цих випадках порушення, як правило,
мали безсимптомний перебіг без клінічних наслідків, а функція печінки
поверталася до норми після припинення лікування. За даними контрольованих
досліджень монотерапії та додаткової терапії тривалістю до 24 тижнів, частота
підвищення рівня АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН (принаймні при 2 послідовних
вимірюваннях або під час останнього візиту на лікування) становила 0,2 %, 0,3 % та 0,2 %
при застосуванні вілдагліптину 50 мг один раз на добу, вілдагліптину 50 мг
двічі на добу та всіх порівняльних препаратів відповідно. Ці підвищення рівнів
трансаміназ загалом були безсимптомними, не прогресували і не були пов’язані з
холестазом або жовтяницею.

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку при
застосуванні вілдагліптину — частота була такою ж, як і в групі контролю. Більша
частота випадків ангіоневротичного набряку спостерігалася при застосуванні
вілдагліптину в комбінації з інгібітором АПФ. В основному явища були легкого
ступеня тяжкості та минали при продовженні лікування вілдагліптином.

Гіпоглікемія

Гіпоглікемія була нечастим явищем при застосуванні вілдагліптину (0,4 %)
як монотерапії у порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії з
активним компаратором або плацебо (0,2 %). Про тяжкі або серйозні випадки
гіпоглікемії не повідомлялося. При застосуванні вілдагліптину як доповнення до
метформіну гіпоглікемія виникала у 1 % пацієнтів, які отримували
вілдагліптин, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні
піоглітазону гіпоглікемія виникала у 0,6 % пацієнтів, які отримували
вілдагліптин, і в 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні
сульфонілсечовини гіпоглікемія виникала у 1,2 % пацієнтів, які отримували
вілдагліптин, і у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні
сульфонілсечовини і метформіну гіпоглікемія виникала у 5,1 % пацієнтів,
які отримували вілдагліптин, і у 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо.
У пацієнтів, які приймали вілдагліптин у комбінації з інсуліном, частота виникнення
гіпоглікемії становила 14 % у групі вілдагліптину і 16 % у групі
плацебо.

Метформін

Зниження абсорбції вітаміну В12

Зниження абсорбції вітаміну В12 зі зниженням його рівня в
сироватці крові спостерігалося дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися метформіном
протягом тривалого періоду. Розгляд такої етіології рекомендується, якщо у
пацієнта спостерігається мегалобластична анемія.

Функція печінки

Повідомлялося про поодинокі випадки відхилень у показниках функції
печінки або про зникнення гепатиту після відміни метформіну.

Шлунково-кишкові розлади

Шлунково-кишкові побічні реакції виникають найчастіше на початку терапії і
в більшості випадків минають спонтанно. Для їх попередження рекомендується
розділити добову дозу метформіну на два прийоми під час або після їжї. Повільне підвищення
дози може також покращити переносність з боку шлунково-кишкового тракту.

Звітування про
підозрювані побічні реакції

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при
температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

ФАРМАТЕН С.А.

ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця
провадження його діяльності.

6,
Дервенакіон, Палліні  Аттікі, 15351,
Греція

Індастріал парк у префектурі Сапе Родопі, Блок № 5, Сапе, 69300, Греція