ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГАЛЬВІНІЯ-М<= /o:p>

(GALVINIA-M)

Склад:

діючі речовини: вілдагліптин, метф= орміну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду, що еквівалентно 660&n= bsp;мг метформіну;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду, що еквівалентно 780&= nbsp;мг метформіну;

допоміжні речовини: коповідон K-28, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка, що містить: Opadry II Жовтий 57U220039 (для таблеток 50&nb= sp;мг / 850 мг), Opad= ry II Жовтий 57U220040 (для таблеток 50 мг / 1000 мг): гіпромелоза-2= 910 (E 464), полідекстроза (Е 1200), титану діоксид (E 171), тал= ьк (Е 553b), заліза оксид жовтий (E 172), мальтодекстрин/декстрин, МСТ/каприлін та каприн.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фiзико-хiмi= чнi властивості:

таблетки 50 мг / 850 мг: жовта овальна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеним краєм, гравіюванням «50» з одного боку та «850» з іншого боку, довжина — 21,6&= nbsp;± 0,2 мм, ширина — 8,6 ± 0,2 мм, товщина — 7,4 ± 0,4 мм;

таблетки 50 мг / 1000 мг: темно-жовта овальна таблетка, вкрита плівков= ою оболонкою, зі скошеним краєм, гравіюванням «50» з одного боку та «1000» з іншого боку, довжина — 22,0 ± 0,2 мм, ширина — 9,0 ± 0,2 мм, товщина — 8,1 ± 0,4 мм.

&n= bsp;

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні препарати. Комбінація перора= льних гіпоглікемічних препаратів. Код АТХ A10B D08.

Фармако= логічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гальвінія-= М є комбінацією двох антиглікемічних речовин із різними механізмами дії, які покращують контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптину, представника сімейства інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), і метформ= іну гідрохлориду, представника класу бігуанідів.

Вілдагліпт= ин, представник класу речовин, що посилюють роботу острівцевого апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором ДПП-4. Метформін діє, головним чином, шляхом зменшення ендогенного продукування глюкози в печінці.

= ;

Вілдагліптин

Вілдагліпт= ин діє, головним чином, шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, який відповідає за деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагоноподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду). Пригнічення вілдагліптином активності ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного р= івня інкретинових гормонів ГПП-1 і ГІП після вживання їжі та натще.

Шляхом збі= льшення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозозалежне виділення інсуліну. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу вілдагліптином в дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції бета-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. В осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрец= ію інсуліну чи зниження рівня глюкози.

Шляхом під= вищення рівня ендогенного ГПП-1 вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Посилене підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинов= ого гормону, що спричиняє зниження продукування глюкози у печінці в умовах натщ= е та після вживання їжі і призводить до зниження рівня глюкози.

Відомий еф= ект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином.

Метформін

Метформін є пероральним антидіабетичним засобом класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого ґрунтується, головним чином, на подоланні резистентності до інсуліну в печінці і м’язах. При наявності інсуліну він знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі. Метфор= мін не стимулює секрецію інсуліну, тому не призводить до гіпоглікемії при монотерапії.

Метформін = може спричиняти зниження рівня глюкози за допомогою трьох механізмів:=

- Вироб= лення глюкози в печінці значною мірою відповідає за гіперглікемію у стані натще. Метформін знижує вироблення глюкози в печінці, що активізується резистентні= стю до інсуліну шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, таким чином одночасно протидіє гіперглікемічному ефекту глюкагону. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію натще.

- Погір= шене периферичне поглинання та накопичення глюкози в основному відповідають за постпрандіальну гіперглікемію. Метформін підвищує чутливість клітин до інсуліну, стимулюючи активність інсулінових рецепторів тирозинкінази, тим с= амим сприяючи поглинанню глюкози на клітинному рівні. Метформін збільшує пропуск= ну здатність всіх клітинних мембранних транспортерів глюкози (GLUT). Цей ефект метформіну особливо помітний при гіперглікемії. Внутрішньоклітинний синтез глікогену збільшується шляхом стимуляції ключового ферменту, глікогенсинтаз= и. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію після вживання = їжі.

- Метформін знижує абсорбцію глюкози у кишковому тракті, тим самим знижуючи вплив глюкози після вживання їжі.

У людей, н= езалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних доз у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що метформін підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності. Метформін також виявляє фібриноліти= чні властивості.

Проспектив= не рандомізоване дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) встановило довгострокові переваги інтенсивного контролю глюкози в крові при діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнтів з надмірною масою тіла, які отримували метформін після недостатньої ефективності виключно дієти, показа= в:

- значне з= ниження абсолютного ризику будь-яких пов’язаних із діабетом ускладнень у групі метформіну (29,8 випадку / 1000 пацієнто-років) порівняно з групо= ю, що отримувала виключно дієту (43,3 випадку / 1000 пацієнто-років)= , р =3D 0,0023, порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечов= ину та інсулін як монотерапію (40,1 випадку / 1000 пацієнто-років), р&nb= sp;=3D 0,0034;

- значне з= ниження абсолютного ризику летальних наслідків, пов’язаних із діабетом: метформін —= 7,5 випадку / 1000 пацієнто-років, виключно дієта — 12,7 випадку = ;/ 1000 пацієнто-років, р =3D 0,017;

- значне з= ниження абсолютного ризику кількості летальних випадків: метформін — 13,5 випа= дку / 1000 пацієнто-років порівняно з виключно дієтою — 20,6 випадку / 1000 = пацієнто-років (р =3D 0,011) і порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію, — 18,9 випадку / 1000 пацієнто-років (р =3D 0,021);

- значне з= ниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформін — 11 випадків / 1000 пацієнто-ро= ків, виключно дієта — 18 випадків / 1000 пацієнто-років (р =3D 0,= 01).

Фармакокінетика.

Вілдагліптин / метформіну гідрохлорид

Всмоктування

У дослідженні біоеквівалентності комбінованого препарату вілдагліптин/метформін таблетки різних концентрацій (50 мг / 850 мг і 50 мг /= 1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. Вживання їжі не впливало на об’єм та ступ= інь всмоктування вілдагліптину — діючої речовини препарату вілдагліптин/метформ= ін. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) і площа під кривою «концентрація — час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі препара= ту вілдагліптин/метформіну дозі 50 мг / 1000 м= гразом із їжею знижувалися на 26 і 7 % відповідно, а час досягнен= ня (T_max) уповільнювався (з 2,0 до 4,0 год).

Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин лікарського засобу.

Вілдагліптин

Після перорального п= рийому натщесерце вілдагліптин швидко всмоктується, пікові концентрації у плазмі к= рові спостерігаються через 1,7 години. Прийом їжі дещо затримує час досягнення пікових концентрацій у плазмі до 2,5 годин, але не змінює загальну експозиц= ію (AUC). Застосування вілдагліптину з їжею призводило до зниження Cmax (на 19= %) порівняно з прийомом натще. Однак величина змін не є клінічно значущою, тому вілдагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї. Абсолютна біодоступні= сть становить 85 %.

Метформіну гідрохлорид

Після перо= рального прийому метформіну C_max досягається приблизно через 2,5 години. Передбачається, що всмоктування відбувається в основному у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду (таблеток по 850 мг), прийнятому натще, становить у здорових доброволь= ців приблизно від 50 до 60 %. Прийом перорально одноразової дози 500–2500&= nbsp;мг обумовив менш ніж пропорційне збільшення C_max, можливо внаслідок насичуваного механізму. При звичайному дозуванні та режимі прийому метформі= ну рівноважні плазматичні концентрації досягаються у межах 24–48 годин і зазви= чай становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C_ma=
x не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Вживання їжі знижує = об’єм та трохи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать приблизно на 40 % менша середня C_max, на 25 % менша AU= C, а також збільшення на 35 хв T_max. Клінічне значення такого зниження невідоме.

Розподіл

Вілдагліптин

Зв’язування вілдаглі= птину з білками плазми крові низьке (9,3 %), вілдагліптин розподіляється однаково= між плазмою й еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у стаціонарн= ій фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 л, що вказує = на позасудинний розподіл.

Метформіну гідрохлорид

Зв’язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає= в еритроцити. Максимальна концентрація в крові є нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, ймовірно, являють собою вторинну ділянку розподілу. Середній об= ’єм розподілу (V_d) становить 63–276 літрів.

Метаболізм

Вілдагліптин

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людей (69 % дози). Основний метаболіт LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагме= нта (57 % дози), за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4 % дози). Вілдагіптин не метаболізується ферментами цитохрому P450.=

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболіти не визначені= .

Виведення

Вілдагліптин

85 % дози вивод= иться із сечею, 15 % дози — з калом. Після перорального застосування 23 = ;% дози виводиться із сечею у вигляді незміненого вілдагліптину. Період напіввиведе= ння після перорального застосування становить приблизно 3 години.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться з організму із сечею без змін. Нирковий кліренс становить > 400 мл/хв, тобто є приблизно в 3,5 раза більшим, н= іж кліренс креатиніну. Відповідно, препарат головним чином виводиться шляхом активної канальцевої секреції. Після перорального прийому кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При проведенні вимірювань у цільній крові період напіввиведення становить близько 17,6 години. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метформін не накопичується в організм= і у стандартних дозах (1500–2000 мг).

Вілдагліптин

Лінійність/нелінійність

C_{max<=
/sub> вілдагліптину
та AUC збільшувалися майже пропорційно дозуванню в усьому діапазоні
терапевтичних доз.}

Стать<= /i>

Не спостер= ігали жодної різниці у фармакокінетичних параметрах вілдагліптину у здорових добровольців чоловічої і жіночої статі.

Вік

Концентрації в плазмі підвищені у пацієнтів = віком понад 70 років, проте ці зміни не вважаються клінічно значущими.=

Печінкова недостатність<= o:p>

Вплив вілдагліптину (100 мг) не підвищувався після одноразової дози 100 мг у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю вплив був збільшений на 22 % (68 % верхньої межі до= вірчого інтервалу).

Ниркова недостатність

У процесі дослідження фармакокінетики AUC вілдагліптину збільшувалася в середньому в 1,4, 1,7 та 2 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну [КК] 50 — < 80 мл/хв), помірною (КК 30 — < 50 мл/хв) та тяжкою (КК < 30 мл/хв) нирковою недостатністю відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. AUC метаболіту LAY151 збільшувалася в 1,6, 3,2 і 7,3 раза, а метаболіту BQS867 — в 1,4, 2,7 і 7,3 раза у пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого, середнього і тяжкого ступеня відповідно. Деякі дані <= /span>стосовно пацієнтів із термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН) вказують на подібність показників у = цій групі до показників у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня. LAY151 AUC у пацієнтів із ХНН був у 6,8 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Виведення вілдагліптину при гемодіалізі обмежене (через 4 години після одноразового прийому становить 3 % при тривалості процедури більше 3–4 годин).

Вплив метформіну: у пацієнтів із порушеннями функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, з продовженням періоду напіввиведення і ризиком накопичення.

Етнічні групи

Обмежені дані свідча= ть про відсутність впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину.=

= ;

Клінічні характеристики.<= /p>
Показання.=

Лікарський засіб Гальвінія-М показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення контролю рівня глюкози у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом= ІІ типу:

- у яких контроль рі= вня глюкози за допомогою одного лише метформіну гідрохлориду є недостатнім;

- які вже отримують лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих препаратів.

- у комбінац= ії з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування цукрового діаб= ету, включаючи інсулін, якщо вони не забезпечують адекватного контролю рівня глю= кози (наявні дані про різні комбінації див. у розділах «Фармакологічні властивос= ті», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особлив= ості застосування»).

= ;

Протипоказ= ання.

-&nb= sp;         Підвищена чутливість до вілдагліптину чи метформіну гідрохлориду або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу;

-&nb= sp;         будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

-&nb= sp;         діабетична прекома;

-&nb= sp;         ниркова недостатність або порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Особливості застосування»)= ;

-&nb= sp;         гострі стани, які можуть змінювати функцію нирок, = такі як дегідратація, тяжка інфекція, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин;

-&nb= sp;          гострі або хронічні захворювання, які можуть призв= ести до тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

-&nb= sp;          порушення функції печінки (див. розділи «Особливос= ті застосування», «Спосіб застосування», «Побічні реакції»);=

-&nb= sp;           гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

-&nb= sp;           період годування груддю (див. розділ «Застосування= у період вагітності або годування груддю»).

= ;

Взаємодiя = з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій. <= /p>
Офіційні дослідження лікарської взаємодії препарату вілдагліптин з метфо= рміном не проводилися. Нижче наве= дено відомості про взаємодії діючих речовин вілдагліптину і метформіну окремо.

Вілдагліптин

Оскільки вілдагліпти= н не є субстратом ферментів цитохрому P (CYP) 450 і не гальмує та не індукує ферме= нти системи CYP 450, малоймовірно, щоб вілдагліптин при одночасному застосуванні взаємодіяв із субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.=

Результати= клінічних досліджень, проведених з пероральними антидіабетичними препаратами піоглітазоном, метформіном та глібуридом у комбінації з вілдагліптином, не виявили клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у цільовій популяції.=

Дослідження лікарської взаємодії з дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) та варфарином (субстрат CYP2C9) за участю здорових добровольців не виявили клінічно значу= щих фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні з вілдагліптином.<= o:p>

Дослідження взаємодії лікарських засобів за участю здорових добровольців проводилися з амлодипіном, раміприлом, валсартаном та симвастатином. У цих дослідженнях не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій після сумісного застосування з вілдагліптином. Однак це не було встановлено у цільовій популяції.

= ;

Комбінація з інгібіторами АПФ

У пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, може підвищуватися ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).=

Як і у випадку з іншими пероральними антидіабетичними лікарськими засобами, гіпоглікемічний ефект вілдагліптину може бути знижений певними активними речовинами, включаючи тіазиди, кортикостероїди, препарати щитовидної залози= та симпатоміметики.

Метформіну гідрохлорид

Алкогол= ь. При г= острій алкогольній інтоксикації у пацієнтів, які приймають метформін, існує підвищ= ений ризик розвитку лактоацидозу, особливо після голодування чи при недостатності харчування або у разі порушення функції печінки.

Йодовмісні контрастні речовини. Прийом метформіну необх= ідно припинити до або під час процедури візуалізації та не поновлювати його прий= ом щонайменше через 48 годин після не= ї, за умови, що функція нирок була повторно оцінена і визнана стабільною (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Комбінації, що потребують застережних заходів при застосуванні

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може підвищ= ити ризик розвитку молочнокислого ацидозу, наприклад, НПЗП, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики. При призначенні = або застосуванні таких препаратів у комбінації з метформіном необхідний ретельн= ий моніторинг функції нирок.

Глюкокортикоїди, бета-2-агоністи та діуретики мають внутрішню гіперглікемічну активність. Пацієнта слід проінформувати та частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування. У разі необхідності може знадобитися корекції дози лікарського засобу Гальвінія-М під час супутньої терапії та при її припиненні.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) можуть знижувати рівень глюкози= в крові. У разі необхідності дозу антигіперглікемічного лікарського засобу сл= ід відкоригувати під час терапії іншим лікарським засобом та при його відміні.=

Супутнє застосування лікарських засобів, які впливають на загальні ниркові канальце= ві транспортні системи, що беруть участь у нирковій елімінації метформіну (наприклад, інгібітори органічного катіонного транспортера-2 [OCT2] /&= nbsp;інгібітори багатокомпонентної екскреції ліків і токсинів [MATE], такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір і циметидин), може підвищити системну експозицію метформіну.

Особливості застосування.

Гальвінія-М не замін= ює інсулін для інсулінозалежних пацієнтів. Лікарський засіб не слід застосовув= ати пацієнтам із діабетом I типу.

Лактоацидоз

Лактоацидоз <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'>— надзвичайно рідкісне (3 випадки на 100000 людино-років), однак серйозне метаболічне ускладнення, пов’язане з високою летальністю, яке виникає при <= /span>гострому погіршенні функції нирок, кардіореспіраторних захворюваннях або сепсисі. Може виникати в результаті накопичення метформіну. Випадки лактоацидозу у пацієнтів, які приймали метформін, виникали, головним чином, у хворих на діабет із виражен= ою нирковою недостатністю. У пацієнтів із порушеннями функції печінки кліренс лактату може бути обмеженим. Частоту виникнення лактоацидозу можна і слід знизити, усунувши інші супутні фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність та будь-який стан, пов’язаний із гіпоксією (див. також розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі встановл= еними або підозрюваними мітохондріальними захворюваннями

Пацієнтам зі встанов= леними мітохондріальними захворюваннями, такими як мітохондріальна енцефалопатія з лактоацидозом та інсультоподібними епізодами (синдром MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) та мітохондріальний успадкований діабет і глухота (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), застосування метформіну не рекомендується че= рез ризик загострення лактоацидозу та неврологічних ускладнень, що можуть призв= ести до погіршення перебігу захворювання.

У разі якщо після застосування метформіну виникають ознаки і симптоми, що свідчать про синдром MELAS або про MIDD, лікування метформіном слід негайно припинити та провести швидку діагностичну оцінку.

У разі зневоднення (= тяжка діарея або блювання, лихоманка або зменшення споживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити та звернутися до медичного працівника.<= o:p>

Лікарськими засобами= , які можуть різко порушити функцію нирок (такими як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗП), слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів, які отримують метформін.

Пацієнти т= а/або особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути проінформовані про ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Молочнокислий ацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м’язовими судомами, астенією та гіпотермією з наступною комою. У разі підозри на такі симптоми пацієнт пови= нен припинити прийом метформіну і негайно звернутися за медичною допомогою. Діагностичними лабораторними показниками є зниження рН крові (< 7,35), підвищення рівня лактату в плазмі (> 5 ммоль/л) та збільшення аніонного розрив= у і співвідношення лактат/піруват.

Введення йодованих контрастних засобів

Внутрішньосудинне вв= едення йодованих контрастних речовин може призвести до контраст-індукованої нефроп= атії, що спричиняє накопичення метформіну та підвищує ризик розвитку молочнокисло= го ацидозу. Прийом метформіну слід припинити до або під час процедури візуалізації та не поновлювати його прийом щонайменше через 48 годин після= неї за умови, що функція нирок була повторно оцінена і визнана стабільною (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодiя з iншими лiкарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

ШКФ слід о= цінювати перед початком лікування та регулярно після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Метформін протипоказаний пацієнтам зі ШКФ < 30 мл/хв і його слід тимчасово відміни= ти за наявності станів, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання= »).

Супутні лі= карські засоби, які можуть впливати на функцію нирок, призводити до значних змін гемодинаміки або пригнічувати нирковий транспорт та збільшувати системну експозицію метформіну, слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки<= /p>

Вілдагліпт= ин не слід застосовувати для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) до початку лікування перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 3 рази.

Контроль р= івня печінкових ферментів

При застос= уванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів зазвичай не спостерігалися симптоми та клінічні ускладнення і функціональні печінкові проби (ФПП) поверталися до нормального рівня після припинення лікування. До початку лікування препаратом Гальвінія-М слід проводити ФПП для визначення їх вихід= ного рівня у пацієнтів. Слід проводити контроль ФПП кожні 3 місяці впродовж перш= ого року лікування, а також періодично після цього. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, потребують повторної оцінки функції печінки для підтвердження зміни показників, після чого слід часто проводити ФПП, доки змінені показники не повернуться до нормального рівня. = Якщо зберігається перевищення ВМН показників АСТ та АЛТ більше ніж у 3 рази, рекомендується припинити застосування лікарського засобу Гальвінія-М. Пацієнти, у яких розвивається жовтяниця= або інші ознаки, що вказують на порушення функції печінки, потребують припинення лікування препаратом Гальвінія-М.

Після прип= инення застосування лікарського засобу Гальвінія-М та нормалізації ФПП повторне лікування цим препаратом розпочинати не слід.

Серцева недостатність

Клінічне дослідження вілдагліптину у пацієнтів із серцевою недостатністю І–ІІІ функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціац= ії (NYHA) показало, що лікування вілдагліптином не було пов’язано зі зміною фракції викиду лівого шлуночка або загостренням наявної застійної серцевої недостатності порівняно з плацебо.<= o:p>

Досвід застосування вілдагліптину у клінічних дослідженнях пацієнтам із серцевою недостатністю ІII–ІV функціонального класу NYHA відсутній, тому застосовува= ти його цим пацієнтам не слід.

Метформін протипоказаний пацієнтам із серцевою недостатністю, тому лікарський засіб Г= альвінія-М також протипоказаний цим пацієнтам.

Розлади з боку шкіри

У доклініч= них токсикологічних дослідженнях вілдагліптину повідомлялося про ураження шкіри, включаючи утворення пухирів та виразок на кінцівках тварин. Хоча в процесі клінічних досліджень не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри, досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів із цукровим діабетом був обмежений. Крім того, мали місце післяреєстраційні повідомлення про бульозн= і та ексфоліативні ураження шкіри. Таким чином, при проведенні регулярного догля= ду за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується контроль за порушеннями з = боку шкіри, такими як утворення пухирів або виразок.

Панкреатит

При провед= енні післяреєстраційного спостереження мали місце небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерний симптом гострого панкреатиту — стійкий сильний біль у животі.

Після прип= инення лікування вілдагліптином відбувалося припинення проявів панкреатиту. При підозрах на панкреатит слід припинити прийом вілдагліптину та інших потенці= йно небезпечних з цієї точки зору препаратів.

Гіпоглікемія<= /span>

Гіпоглікемія зазвича= й не виникає у пацієнтів, які отримують лікарський засіб Гальвінія-М, але може виникнути, якщо калорійність їжі недостатня, якщо фізичні навантаження не компенсуються додатковою калорійністю їжі або при вживанні алкоголю. Особи літнього віку, ослаблені або виснажені пацієнти, а також особи з наднирково= залозною чи гіпофізарною недостатністю або алкогольною інтоксикацією є схильними до гіпоглікемії. Гіпоглікемію може бути важко діагностувати у літніх людей та пацієнтів, які приймають бета-блокатори.

Відомо, що= похідні сульфонілсечовини спричиняють гіпоглікемію. Пацієнти, які отримують лікарсь= кий засіб Гальвінія-М у поєднанні із сульфонілсечовиною, мають ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії доцільно застосуван= ня найнижчих доз сульфонілсечовини.

Хірургічні втручання

Оскільки Г= альвінія-М містить метформін, лікування цим препаратом слід припинити за 48 годин до планового хірургічного втручання із загальною, спінальною або епідуральною анестезією і не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після цього (за умови нормальної функції нирок та перорального вживання їжі).

Рентгенологічні дослідження

Внутрішньосудинне вв= едення йодовмісних контрастних речовин при проведенні рентгенологічних досліджень = може призвести до гострого порушення функції нирок. Таким чином, через вміст мет= форміну слід припинити прийом лікарського засобу Гальвінія-М до або під час такого дослідження і відновити його не раніше ніж через 48 годин після дослідження= і тільки за умови нормальної функції нирок.

Гіпоксичні стани

Серцево-судинна недостатність (шок), гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда= та інші стани, що характеризуються гіпоксією, пов’язані з виникненням лактоацидозу, що може призвести до преренальної азотемії. При виникненні таких станів терапію лікарським засоб= ом Гальвінія-М слід негайно припинити.

Вплив алкоголю

Алкоголь потенціює д= ію метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю.

Вплив на рівень вітаміну В₁₂

Метформін, який вход= ить до складу лікарського засобу, знижує рівень концентрації вітаміну В_{12
приблизно у 7 % пацієнтів. Також зниження може асоціюватися з анемією.=
Ці
прояви швидко минають при припиненні лікування. Рекомендоване щорічне
визначення гематологічних показників у пацієнтів, які отримують лікарський
засіб Гальвінія-М.}

Зміни у клінічному стані у пацієнтів із контрольованим цукровим діабетом ІІ типу<= o:p>

Зазвичай стан пацієн= тів добре контролюється при застосуванні лікарського засобу Гальвінія-М, але тр= еба врахувати ризик виникнення кетоацидозу або лактоацидозу і при перших відхил= еннях від норми негайно відмінити застосування препарату та вжити відповідних заходів.

Втрата контролю рівня глюкози

У пацієнтів зі стабілізованим рівнем глюкози на будь-якому діабетичному режимі може відбут= ися втрата контролю рівня глюкози при виникненні будь-яких стресових ситуацій, таких як гарячка, травми, інфекційні захворювання, хірургічні втручання. При виникненні таких ситуацій слід призупинити застосування лікарського засобу і контролювати рівень глікемії за допомогою інсуліну, а після нормалізації ст= ану пацієнта поновити застосування лікарського засобу.

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз вілдагліптину. Щодо метформіну дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності. Дослідження на тваринах, що були проведені із застосуванням вілдагліптину і метформіну, не виявили ознак тератогенності, але були відзначені фетотоксич= ні ефекти при токсичних для вагітних самок дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Гальвінія-Мне слід застосовувати під час вагітності.=

Період годування груддю. Дослідження на тваринах показали виділення метформ= іну та вілдагліптину в молоко. Невідомо, чи виділяється вілдагліптин у грудне м= олоко людини, але відомо, що метформін виділяється у грудне молоко людини у невел= икій кількості. Враховуючи пов’язаний із метформіном потенційний ризик неонаталь= ної гіпоглікемії та відсутність даних про вплив вілдагліптину, лікарський засіб= Гальвінія-М не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність. Дослідження щодо впл= иву лікарського засобу Гальвінія-М на фертильність людини не проводилися.

= ;

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилися дослі= дження впливу лікарського засобу на швид= кість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Тому хворі, у яких може виникнути запаморочення, повинні уникати таких небезпечн= их видів діяльності.

= ;

Спосiб зас= тосування та дози. <= /i>

Дозування

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (Ш= КФ [швидкість клубочкової фільтрації] ≥ 90 мл/хв)

Дозування = антигіперглікемічного лікування слід обирати індивідуально на основі поточного режиму терапії, ефективності та переносності. При застосуванні лікарського засобу Гальвінія-М не слід перевищувати максимальну добову дозу вілдагліптину (100 мг).

Спосіб застосування

Для перора= льного застосування.

Застосуван= ня лікарського засобу Гальвінія-М можна розпочинати з дози 50 мг/850 мг або 50 мг/100= 0 мг двічі на добу, по одній таблетці вранці та ввечері.

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії метформіну гідрохлоридом у максимальних переносних дозах.

Початкова = доза лікарського засобу Гальвінія-М повинна становити: вілдагліптину — 50 мг 2 рази на добу (загальна добо= ва доза — 100 мг), метформіну — доза, яку пацієнт вже приймає.=

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому вілдагліптину і метформіну як окремих препаратів.

Початкова = доза лікарського засобу Гальвінія-М повинна відповідати дозам вілдагліптину і метформіну, які застосовувалися до цього.=

Для пацієнтів, стан яких= не контролюється належним чином подвійною комбінованою терапією з метформіном = та сульфонілсечовиною

Рекомендована доза лікарського засобу Гальвінія-М повинна відповідати до= зі вілдагліптину, що становить 50 мг 2 рази на добу (загальна добо= ва доза— 100 мг ) та доза метформіну відповідно до дози, яку пацієнт уже прийм= ає.

При застосуванні у комбінації із сульфоніл= сечовиною слід розглянути необхідність застосування меншої дози сульфонілсечовини, щоб зменшити ризик розвитку гіпоглікемії.

Для пацієнтів, стан яких не контролюється належн= им чином подвійною комбінованою терапією з інсуліном та максимально переносимою дозою метформіну:

Рекомендована доза лікарського засобу Гальвінія-М повинна відповідати дозі вілдагліптину, що становить 50 мг 2 рази на добу (загальна доб= ова доза— 100 мг ) та доза метформіну відповідно до дози, яку пацієнт уже прийм= ає.

Безпека та ефективність вілдагліптину і метформ= іну як потрійної пероральної терапії у комбінації з тіазолідиндіоном не встановлені.

Особливі г= рупи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)=

Оскільки м= етформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок, під час прийому лікарського засобу Гальвінія-М вони потребують регулярного контролю функції нир= ок (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушенням функції нирок<= /span>

ШКФ слід оцінювати до початку застосування лікарських засобів, що містять метформін,= та після початку застосування принаймні щорічно. У пацієнтів із підвищеним риз= иком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів літнього віку = слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кож= ні 3–6 місяців.

Загальна максимальна добова доза має бути розділена на 2–3 прийоми впродовж доби. Пе= ред початком застосування метформіну у пацієнтів з ШКФ ≥ 60 мл/хв слід розглянути фактори, що збільшують ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ = «Особливості застосування»).

Якщо ві= дсутнє необхідне дозування вілдагліптину / метформіну гідрохлориду, слід використовувати окремі компоненти замість комбінації з фіксованою дозою.

ШКФ м= л/хв	Метфо= рмін	Вілда= гліптин
60–89	Максимальна доб= ова доза — 3 000 мг. У разі зниження функції нирок рекомендується розглянути можливість зменшення дози.	Коригування доз= и не потрібне.
45–59	Максимальна доб= ова доза — 2 000 мг Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.	Максимальна доб= ова доза — 50 мг.
30–44	Максимальна доб= ова доза — 1 000 мг. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.
< 30	Застосування метформіну протипоказане.

= ;

Пацієнти з порушенням функції печінки

Гальвінія-М не слід застосовувати для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні АЛТ або АСТ до початку лікування перевищують ВМН більше ніж у 3 рази (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

= ;

Діти.

Лікарський= засіб Гальвінія-М не рекомендується застосовувати для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Безпека та ефективність застосування лікарського засобу для дітей та підлітків не встановлені. Дані відсутні.

= ;

Передозува= ння.

Про випадк= и передозування лікарського засобу не повідомлялося.

= ;

Вілдагліптин<= /span>

Інформація щодо передозування вілдагліптину обмежена.

Симптоми.= При засто= суванні препарату у дозі 400 мг було зареєстровано три випадки болю у м’язах та окремі випадки легкої транзиторної парестезії, гарячки, набряків і транзито= рного підвищення рівня ліпази. При дозі 600 мг у одного пацієнта відмічали набряк ступень та кистей, значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК),= яке супроводжувалося збільшенням рівня АСТ, C-реактивного білка і міоглобіну. У трьох інших пацієнтів цієї ж дозової групи був набряк обох ступень, що супроводжувався у двох випадках парестезією. Після припинення застосування досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках зни= кли.

Лікування.= У разі передозування лікарський засіб слід відмінити і забезпечити п= ацієнту симптоматичне і підтримувальне лікування. Вілдагліптин не піддається діаліз= у, але основний гідролізний метаболіт вілдагліптину може бути виведений за допомогою гемодіалізу.

Метформін

Симптоми.<= /span> Значне передозування метформіну (або наявний ризик лактоацидозу) може призвести до лактоацидозу, який потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у медичному закладі.

Лікуван= ня

Найефек= тивнішим заходом для виведення з організму метформіну є гемодіаліз. Однак вілдагліпт= ин не виводиться шляхом гемодіалізу, на відміну від його основного метаболіту гідролізу (LAY 151). Рекомендована підтримувальна терапія.

= ;

Побічні ре= акції.

Резюме профілю безпеки <= /u>

Дані з безпеки були отримані загалом від 6= 197 пацієнтів, які отримували вілдагліптин/метформін у рандомізованих плацебоко= нтрольованих дослідженнях. З цих пацієнтів 3 698 пацієнтів отримували вілдагліптин/метформін і 2 499 пацієнтів отримували плацебо/метформін.=

Терапев= тичних клінічних досліджень вілдагліптину / метформіну гідрохлориду не проводилося. Проте було продемонстровано біоеквівалентність комбінації вілдагліптину / метформіну гідрохлориду й одночасно застосовуваних окр= емих препаратів вілдагліптину і метформіну (див. розділ «Фармакологічні властиво= сті»).

Більшіс= ть побічних реакцій були легкими та транзиторними і не потребували припинення лікування.

Не було виявлено зв’язку між побічними реакціями і віком, етнічною приналежністю, експозицією або добовою дозою. Застосування вілдагліптину асоціюється з риз= иком розвитку панкреатиту. Повідомлялося про молочнокислий ацидоз після застосув= ання метформіну, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у подвійно сліпих дослідженнях як монотерапію або як додаткову терапію, перераховані н= ижче за системами органів та абсолютною частотою.

Побічні реакції, наведені в таблиці 5, ґрунтуються на даних з короткої характеристи= ки метформіну, доступної в ЄС. Частота побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000= ), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не підлягає оцінці за наявними даними= ). У кожному рядку побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 1. Поб= ічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів, що отримували вілдагліптин і метфо= рмін (як монокомпоненти чи у вигляді комбінованого препарату з фіксованою дозою = або у комбінації з іншими протидіабетичними засобами), у клінічних дослідженнях= та у постмаркетинговий період

Побіч= ні реакції	Часто= та
Інфекції та інвазії
Інфек= ція верхніх дихальних шляхів	Часто=
Назоф= арингіт	Часто=
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин
Гіпог= лікемія	Нечас= то
Втрата апетиту	Нечас= то
Зниження всмоктування вітаміну B12 та молочнокис= лий ацидоз	Дуже = рідко*
Порушення з боку нервової системи
Запам= орочення	Часто=
Голов= ний біль	Часто=
Тремо= р	Часто=
Метал= евий присмак	Нечас= то
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Блюва= ння	Часто=
Діаре= я	Часто=
Нудот= а	Часто=
Гастр= оезофагеальна рефлюксна хвороба	Часто=
Метео= ризм	Часто=
Запор=	Часто=
Біль у животі, включаючи верхню частину	Часто=
Панкр= еатит	Нечас= то
Гепатобіліарні розлади
Гепат= ит	Нечас= то
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Гіпер= гідроз	Часто
Сверб= іж	Часто
Висип= ання	Часто
Дерма= тит	Часто=
Ерите= ма	Нечасто
Кропи= в’янка	Нечасто
Ексфо= ліативні та бульозні ураження шкіри, у тому числі бульозний пемфігоїд	Невід= омо†=
Шкірн= ий васкуліт	Невід= омо†=
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
Артра= лгія	Часто=
Міалг= ія	Нечас= то
Загальні розлади та стан місця введення
Астен= ія	Часто=
Втома=	Нечасто
Озноб=	Нечасто
Периф= еричні набряки	Нечасто
Дослі= дження
Відхи= лення від норми показників функції печінки	Нечас= то
* Побічні реакції, які с= постерігалися у пацієнтів, що отримували метформін як монотерапію, і які не спостерігал= ися у пацієнтів, що отримували комбінацію вілдагліптин+метформін у фіксованій дозі. За додатковою інформацією потрібно звертатись до короткої характери= стики лікарського засобу метформіну. † На основі постмаркетингового досвіду.

Вілдагліптин

Печінкова недостатність

Повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції печінки (включ= аючи гепатит) при застосуванні вілдагліптину. У цих випадках порушення, як прави= ло, мали безсимптомний перебіг без клінічних наслідків, а функція печінки поверталася до норми після припинення лікування. За даними контрольованих досліджень монотерапії та додаткової терапії тривалістю до 24 тижнів, часто= та підвищення рівня АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН (принаймні при 2 послідо= вних вимірюваннях або під час останнього візиту на лікування) становила 0,2 %, 0,3 % та = 0,2 % при застосуванні вілдагліптину 50 мг один раз на добу, вілдагліптину 5= 0 мг двічі на добу та всіх порівняльних препаратів відповідно. Ці підвищення рів= нів трансаміназ загалом були безсимптомними, не прогресували і не були пов’язан= і з холестазом або жовтяницею.

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку при застосуванні вілдагліптину — частота була такою ж, як і в групі контролю. Б= ільша частота випадків ангіоневротичного набряку спостерігалася при застосуванні вілдагліптину в комбінації з інгібітором АПФ. В основному явища були легкого ступеня тяжкості та минали при продовженні лікування вілдагліптином.

Гіпоглікемія

Гіпоглікемія була нечастим явищем при застосуванні вілдагліптину (0= ,4 %) як монотерапії у порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії з активним компаратором або плацебо (0,2 %). Про тяжкі або серйозні випадки гіпоглікемії не повідомлялося. При застосуванні вілдагліптину як доповнення= до метформіну гіпоглікемія виникала у 1 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаван= ні піоглітазону гіпоглікемія виникала у 0,6 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і в 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаван= ні сульфонілсечовини гіпоглікемія виникала у 1,2 % пацієнтів, які отримув= али вілдагліптин, і у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаван= ні сульфонілсечовини і метформіну гіпоглікемія виникала у 5,1 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 1,9 % пацієнтів, які отримували плаце= бо. У пацієнтів, які приймали вілдагліптин у комбінації з інсуліном, частота ви= никнення гіпоглікемії становила 14 % у групі вілдагліптину і 16 % у групі плацебо.

Метформін

Зниження абсорбції вітаміну В₁₂

Зниження абсорбції вітаміну В₁₂ зі зниженням його рівня в сироватці крові спостерігалося дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися метфо= рміном протягом тривалого періоду. Розгляд такої етіології рекомендується, якщо у пацієнта спостерігається мегалобластична анемія.

Функція печінки

Повідомлялося про поодинокі випадки відхилень у показниках функції печінки або про зникнення гепатиту після відміни метформіну.

Шлунково-кишкові розлади

Шлунково-кишкові побічні реакції виникають найчастіше на початку терапі= ї і в більшості випадків минають спонтанно. Для їх попередження рекомендується розділити добову дозу метформіну на два прийоми під час або після їжї. Повільне пі= двищення дози може також покращити переносність з боку шлунково-кишкового тракту.

Звітува= ння про підозрювані побічні реакції

Повідом= лення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення= . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec.gov.ua.<= /o:p>

&n= bsp;

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігат= и при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від воло= ги. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.<= /span>

Категорія відпуску.

За реце= птом.

Виробники.

ФАРМАТЕН С.А.

ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ С.А.

&n= bsp;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

6, Дервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греція

Індастріал парк у префектурі Сапе Родопі, Блок № 5, Сапе, 69300, Грец= ія