ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування = лікарського засобу

ДЕПО-ПРОВЕРА^®

(DEPO-PROVERA^®)

Скл= ад:

дію= ча речовина: medroxyprogesterone;

1 мл суспензії місти= ть медроксипрогестерону ацетату 150 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, метилпарагідроксибензоат (E<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> 218), пропі= лпарагідрокси-бензоат (E 216), макрогол 3350, натрію хлорид, вода= для ін’єкцій.

Лікарська форма.= Суспензія для ін= ’єкцій.<= o:p>

Основні фізико-хі= мічні властивості: суспензія білого = кольору.

Фармакотерапевтична група. = Гормональні контрацептиви для системного застосування. Гестагени. Код АТХ G03A C06.

Фар= макологічні властивості.

Фармакодинаміка. <= /p>
= Медрокcипрогестерону ацетат чинить антиестрогенну, антиандрогенну та антигонадотропну дію.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини в дорослих жінок

Дослідження, у ході якого порівнювали зміни мінеральної щільності кісткової тканини в жінок, які отри= мували депо-медроксипрогестерону ацетат (ДМПА) підшкірно (п/ш), та жінок, які отримували інʼєкції медроксипрогестерону ацетату внутрішньом’язово (в/м), продемонструвало схожі рівні втрати мінеральної щільності кісткової тканини у двох групах після двох років лікування. Серед= ні відсоткові значення змін мінеральної щільності кісткової тканини в групі пр= ийому ДМПА п/ш наведені в таблиці 1.

<= o:p>

Таблиця 1. Середнє відсоткове значення зміни (з 95 % довірчими інтервалами) мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок, які застосовували ДМПА, за органами скелетної системи порів= няно з початковим рівнем

Період лікування

= Поперековий від= діл хребта=

= Тазостегновий с= углоб

= Шийка стегнової= кістки

= N

= Середній % змін= и (95 % ДІ)

= N

= Середній % змін= и (95 % ДІ)

= N

= Середній % змін= и (95 % ДІ)

1-й рік

= 166<= /span>

= -2,7=

= (від -3,1 до -2,3)

= 166<= /span>

= -1,7=

= (від -2,1 до -1= ,3)

= 166<= /span>

= -1,9=

= (від -2,5 до -1,4)

= 2-й рік

= 106<= /span>

= -4,1=

= (від -4,6 до -3= ,5)

= 106<= /span>

= -3,5=

= (від -4,2 до -2= ,7)

= 106<= /span>

= -3,5=

= (від -4,3 до -2= ,6)

   ДІ ‒ довірчий інтервал<= /a>= .

У ході іншого контрольованого клінічного дослідження з участю дорослих жінок, які застосовували інʼєкції ДМПА в/м протягом пе= ріоду до 5 років, було продемонстровано середнє зниження мінеральної щільнос= ті кісткової тканини хребта та стегна на 5–6 % порівняно з відсутністю значних змін мінеральної щільності кісткової тканини у контрольній групі. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини було більш виражене протяг= ом перших 2-х років застосування та зменшувалося протягом наступних років. У середньому зміни мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відді= лу хребта становили -2,9 %, -4,1 %, -4,9 %, -4,9 % і -5,4&= nbsp;% після 1, 2, 3, 4 і 5 років відповідно. Середні значення зменшення мінеральн= ої щільності кісткової тканини усієї стегнової кістки та її шийки були подібни= ми. Додаткова інформація наведена у таблиці 2.

Після припинення застосування в/м інʼєкцій ДМПА мінеральна щільність кісткової тканини збільшувалася порівняно з початковими значеннями протягом післятерапевтично= го періоду. Більш тривале лікування повʼязувалося зі зниженням швидкості відновлення мінеральної щільності кісткової тканини.

У тому ж клінічному дослідженні обмежена кількість жінок, які застосовували ДМПА в/м (внутрішньом’язові ін’єкції депо-медроксипрогестерону ацетату) протягом 5 років, проходили подальше спостереження протягом 2 років після припинення застосування ДМПА в/м. Пока= зник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) збільшувався в напрямку початкових значень упродовж 2-річного періоду після лікування. Через два роки після припинення ін’єкцій ДМПА середнє значен= ня МЩКТ збільшилось у всіх 3 органах скелетної системи, проте дефіцит зберігався (див. таблицю 2 нижче).

=

Таблиця 2. Середнє відсоткове значення зміни (з 95 % довірчими інтервалами) мінеральної щільно= сті кісткової тканини порівняно з початковим рівнем у дорослих жінок за органами скелетної системи після 5 років проведення терапії медроксипрогестерону ацетатом 150 мг внутрішньом’язово та через 2 роки після припинення застосування або 7 років спостереження (контрольна група)

Період проведен= -ня досліджен-ня

Хребет<= /p>

Стегнова кістка у цілому<= o:p>

Шийка стегнової кістки

<= /p>

ДМПА

Контроль

ДМПА

Контроль

ДМПА

Контроль

5 років*<= /span>

n

середнє (СВ)

95 % ДІ

33

-5,4 %

(3,57)<= /p>
-6,65; -4,11

105

0,4 %

(3,27)<= /p>
-0,20; 1,06

21

-5,2 %

(3,60)<= /p>
-6,80; -3,52

65

0,2 %

(3,18)<= /p>
-0,60; 0,98

34

-6,1 %

(4,68)<= /p>
-7,75; -4,49

106

-0,3 %<= /p>
(5,22)<= /p>
-1,27; 0,73

7 років**=

n

середнє (СВ)

95 % ДІ

12

-3,1 %

(3,15)<= /p>
-5,13; -1,13

60

0,5 %

(3,65)<= /p>
-0,39; 1,49

7

-1,3 %

(4,95)<= /p>
-5,92; 3,23

39

0,9 %

(3,81)<= /p>
-0,29; 2,17

13

-5,4 %

(2,73)<= /p>
-7,03; -3,73

63

-0,0 %

(5,88)<= /p>
-1,51; 1,45

* Група ліку= вання складалася з жінок, які застосовували в/м інʼєкції ДМПА протягом 5 років, та контрольної групи, що складалася з жінок, які не застосовували засоби гормональної контрацепції протягом цього періоду.

** Група лік= ування складалася з жінок, які застосовували в/м інʼєкції ДМПА протягом 5 років і проходили подальше спостереження протягом 2 років після закінчення терапії, та контрольної групи, що складалася з жінок, які не застосовували засоби гормональної контрацепції протягом 7 років.
СВ ‒ станда= ртне відхилення.

ДІ ‒ довірч= ий інтервал.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дівча= т-підлітків (12–18 років)

Результати відкри= того нерандомізованого клінічного дослідження в/м інʼєкцій ДМПА (150 мг внутрішньом’яз= ово кожні 12 тижнів протягом періоду до 240 тижнів (4,6 року) та з под= альшим післятерапевтичним контролем показників) у дівчат-підлітків (12–18 рок= ів) також продемонстрували, що застосування медроксипрогестерону ацетату внутрі= шньом’язово повʼязане зі значним зниженням мінеральної щільності кісткової тканини відносно початкового рівня. У пацієнток, яким застосовували ≥4 і= нʼєкцій на 60-тижневий період, середнє зниження мінеральної щільності кісткової тка= нини поперекового відділу хребта становило -2,1 % після 240 тижнів (4,6 року); середнє зниження для стегнової кістки та шийки стегна становило -6,4 % і -5,4 % відповідно (див. таблицю 3). З іншого боку, незіс= тавна група розрізнених пацієнток, які не проходили терапію та мали початкові показники кісткової тканини, що відрізнялися від таких у пацієнток, які застосовували ДМПА, = продемонструвала в середньому збільшення мінеральної щільності кісткової тканини через 240 тижнів поперекового відділу хреб= та, стегнової кістки та шийки стегна, що становило на 6,4 %, 1,7 % і 1,9 % відповідно.

=

Таблиця 3. Середнє відсотко= ве значення зміни (з 95 % довірчими інтервалами) мінеральної щільності кістков= ої тканини порівняно з початковим рівнем у дівчат-підлітків, які отримували ≥4 ін’єкцій на 60-тижневий період, за органами скелетної системи

Тривалість лікування

ДМПА = в/м

N<= /span>

Середнє % значення зміни [95 % ДІ]

МЩКТ усього тазостегнового суглоба

60 тиждень<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:EN-GB;mso-bidi-l= anguage: EN-GB'> (1,2 року)=

120 тиждень (2,3 р= оку)

180 тиждень (3,5 р= оку)

240 = тиждень (4,6 року)

113

73

45

28

-2,7 [-3,27; -2,12= ]

-5,4 [-6,16; -4,64]

-6,4 [-7,38; -5,37]

-6,4 [-8,56; -4,24]

МЩКТ шийки стегнової кістки

60 тиждень

= 120 тиждень

= 180 тиждень

240 тиждень

113

73

45

28

<= /span>

<= /span>

-2,9 [-3,72; -2,15]

-5,3 [-6,23; -4,37]

-6,0 [-7,31; -4,59]

-5,4 [-7,81; -3,00]

МЩКТ = поперекового відділу хребта=

60 тиждень

120 тиждень

= 180 тиждень

240 тиждень

114

73

44

27

<= /span>

<= /span>

-2,5 [-2,95; -1,98]

-2,7 [-3,57; -1,91]

-2,7 [-3,99; -1,35]

-2,1 [-4,16; -0,07]

ДІ ‒ довірч= ий інтервал.

Результати післятерапевтичного подальшого спостереження за дівчатами-підлітками, які у ході дослідження отримали принаймні 1 ін’єкцію ДМПА та = у яких принаймні 1 раз вимірювали МЩКТ пі= сля припинення застосування ДМПА в/м, надані в таблиці 4. Середня кількість ін’єкцій, отриманих пацієнтами цієї когорти під час лікувальної фази, стано= вила 9. На момент останньої ін’єкції ДМПА відсоткова зміна МЩКТ порівняно з початковим рівнем у цій когорті становила -2,7%, -4,1% та -3,9% у хребті, усьому тазостегновому суглобі та шийці стегнової кістки відповідно. Після п= рипинення ін’єкцій ДМПА в/м середні значення МЩКТ відновилися до початкового рівня: ч= ерез 1,2 року ̶ поперекового = відділу хребта, через 4,6 року ̶ всього тазостегновому суглоба та принайм= ні через 4,6 року ̶ ділянки шийки стег= нової кістки. Однак важливо відзначити, що багато пацієнтів достроково вибули з дослідження. Таким чином, ці результати ґрунтуються на даних щодо невеликої кількості пацієнтів, і деякі пацієнти через 240 тижнів все ще мали дефіцит = МЩКТ усього тазостегнового суглоба. Більш тривале лікування та паління були асоційовані= з повільнішим відновленням (див. таблицю 4).

Таблиця 4. Середнє відсоткове значення зміни (з 95 % довірчими інтервалами) мінеральної щільності кісткової тканини порівняно з початковим рівнем у дівчат-підлітків після припинення застосування ДМПА

Тиждень після припинення ДМПА

N

Середня кількість ін’= єкцій

Середнє % значення зміни (СП) на момент завершення лікування порівняно з початковим рівнем<= /p>

95 % ДІ

Середнє % значення зміни (СП) на момент ві= зиту після припинення ДМПА порівняно з початковим рівнем

95 % ДІ

= МЩКТ усього тазостегнового суглоба

0

24

60

120<= /span>

180<= /span>

240<= /span>

98

74

71

52

39

25

9

9

8

10

7

9

-4,1 (0,43)

-4,1 (0,53)

-3,6 (0,46)

-4,3 (0,64)

-4,1 (0,72)

-3,4 (0,67)

[ -4,95; -3,25]

[ -5,15; -3,04]

[ -4,48; -2,66]

[ -5,56; -2,98]

[ -5,55; -2,63]

[ -4,73; -1,98]

н/з

-4,0 (0,61)

-2,8 (0,56)

-1,7 (0,72)

-1,2 (0,85)

0,1 (0,98)

[ -5,25; -2,80]

[ -3,97; -1,72]

[ -3,14; -0,26]

[ -2,96; 0,46]

[ -1,95; 2,11]

МЩКТ шийки стегнової кістки

0

24 <= /span>

60

120<= /span>

180<= /span>

240<= /span>

98

74

71

52

39

25

9

9

8

10

7

9

-3,9 (0,50)

-3,8 (0,60)

-3,3 (0,56)

-3,8 (0,74)

-3,9 (0,85)

-3,4 (0,80)

[ -4,92; -2,92]

[ -5,01; -2,62]

[ -4,41; -2,18]

[ -5,25; -2,28]

[ -5,62; -2,17]

[ -5,07; -1,78]

н/з

-4,0 (0,71)

-3,6 (0,70)

-1,8 (0,82)

-1,0 (0,98)

-0,7 (1,19)

[ -5,40; -2,55]

[ -4,99; -2,18]

[ -3,43; -0,13]

[ -3,00; 0,97]

[ -3,20; 1,72]

= МЩКТ поперекового відділу хребта

0

24 <= /span>

60

120<= /span>

180<= /span>

240

98

74

70

52

39

25

9

9

8

10

7

9

-2,7 (0,39)

-2,6 (0,43)

-2,8 (0,43)

-2,7 (0,61)

-3,0 (0,67)

-2,6 (0,80)

[ -3,45; -1,91]

[ -3,42; -1,69]

[ -3,66; -1,96]

[ -3,96; -1,50]

[ -4,35; -1,66]

[ -4,28; -0,99]

н/з

-2,5 (0,51)

-0,2 (0,60)

2,2 (0,73)

2,8 (0,79)

4,5 (1,03)

[ -3,52; -1,48]

[ -1,41; 1,01]

[ 0,74; 3,67]

[ 1,16; 4,35]

[ 2,35; 6,61]

СП – стандартна помилка.

ДІ ‒ довірч= ий інтервал.

Взаємозв’язок частоти переломів із застосуванням ДМПА в/м (150 мг) у жінок репродуктивного віку

Велике ретроспективне когортне дослідження з використанням даних з бази досліджень загальної лікарської практики (GPRD) включало 41876 жінок, які застосовували ДМПА з метою контрацепції, та місти= ло дані за 6–24 місяці до першого застосування ДМПА та в середньому за період = 5,5 року після першої ін’єкції ДМПА. Ризик переломів був вищим загалом у когорті ДМПА у порівнянні з суб’єктами, що не застосовували засіб, як до, так і піс= ля застосування ДМПА. Порівнювали ризик переломів у період після першої ін’єкц= ії та період до першої ін’єкції: відносний ризик 1,01 (95% ДІ: 0,92, 1,11), що свідчило про те, що ДМПА не підвищував ризик виникнення переломів кістки.

Максимальний період подальшого спостереження= у цьому дослідженні становив 15 років. Тому немає можливості визначити потенц= ійні ефекти ДМПА, що можуть виникнути через більш ніж 15 років подальшого спостереження. Важливо зазначити, що це дослідження не дає змоги визначити,= чи впливає ДМПА на частоту виникнення переломів в більш пізньому віці, тобто п= ісля менопаузи.

=

=

Фармакокінетика. =

Парентеральний медроксипрогестерону ацетат – це прогестаційний стероїд довготривалої дії. Довготривала дія відбувається за рахунок повільної абсорбції препарату з мі= сця інʼєкції. Одразу після інʼєкції 150 мг/мл медроксипрогестеро= ну ацетату його рівні у плазмі крові становили 1,7 ± 0,3 нмоль/= л. Через 2 тижні рівні становили 6,8 ± 0,8 нмоль/л. Концентрації поверталися до початкових рівнів під кінець 12 тижнів. У разі низьких = доз рівні медроксипрогестерону ацетату у плазмі крові вважаються такими, що без= посередньо залежать від застосованої дози. Накопичення в сироватці крові з часом не бу= ло продемонстроване. Медроксипрогестерону ацетат виводиться з калом або сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 6 тижнів після одн= ієї внутрішньомʼязової інʼєкції. Повідомлялося про щонайменше 11 метаболітів. Усі виводяться з сечею, деякі (проте не всі) – у конʼюгованій формі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Прогестоген: для контрацепції.

Препарат Депо-Провера® показаний для довготривалої контрацепції у жінок. Кожна ін’єкція запобігає овуляції і забезпечує контрацепцію протягом щонайменше 12 тижнів (+/- 5 днів). Однак с= лід враховувати, що відновлення репродуктивної функції (овуляції) може затримуватись на термін до одного року (див. розділ «Особливості застосуван= ня»).

Депо-Провера^® є засобом, придатним = для застосування жінкам, яких було відповідним чином проінформовано щодо можлив= ості виникнення менструальних розладів і потенційної затримки відновлення повної фертильності.

Препарат <= span style=3D'font-size:12.0pt'>Депо-Провера^® = можна також застосовувати для короткотривалої контрацепції в таких випадках:

1)&n= bsp;     для партнерок чоловіків, я= кі перенесли вазектомію, для захисту, доки вазектомія не стане ефективною;

2)&n= bsp;     жінкам, імунізованим проти краснухи, для запобігання вагітності під час періоду активності вірусу;

3)&n= bsp;     жінкам, які очікують на стерилізацію.

Діти (12–18 років)

Препарат Депо-Провера^®= не призначають для застосування до настання менструального періоду= .

Препарат можна застосовувати підліткам, але тільки я= кщо інші методи контрацепції визнані непридатними або неприйнятними після їх обговорення з пацієнткою.

Доступні дані щодо застосування препарату дівчатами-підлітками (12–18 років) (див. розділ= «Особливості засто= сування»). Якщо= це не стосується втрати мінеральної щільності кісткової тканини, безпека та ефективність застосування препарату Депо-Провера^® для дівчат-підлітків після настання м= енструального періоду очікуються такими ж, як і для дорослих жінок= .

Протипоказання.

Препа= рат Депо-Провера^® протипоказаний пацієнткам із відомою чутливістю до медроксипрогестерону ацетату або до будь-яких інших компонентів препарату.

Застосування препарату як контрацептива у наведеному нижче дозуван= ні протипоказане при наявності підтверджених або підозрюваних гормонозалежних злоякісних пухлин молочної залози або статевих органів.

Препа= рат Депо-Провера^® протипоказаний пацієнткам з наявністю або анамнезом тяжких захворювань печінки, у яких показники функції печінки не повернулися до норми.

При призначенні як монотерапії чи в комбінації з естрогенами препарат Депо-Провера^{® не
слід застосовувати пацієнтк}ам з патологі= чною матковою кровотечею, поки не буде з’ясований діагноз= і не буде виключена можливість наявності злоякісних пухлин статевих шляхів.=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Застосування аміноглутетиміду одночасно з препаратом Депо-Провера^® може значно пригнічувати біодоступність останнього.

= Про випадки взаємодії з іншими лікарськими засобами повідомлялося рідко (включа= ючи пероральні антикоагулянти), але причини такої взаємодії не були визначені. Слід взяти = до уваги можливість взаємодії у пацієнток, для лікування яких одночасно застосовують інші лікарські засоби.

Кліренс медроксипрогестерону ацетату приблизно дорівнює швидкості печінкового крово= обігу. Завдяки цьому факту малоймовірно, що препарати, які індукують ензими печінк= и, будуть значно впливати на кінетику медроксипрогестерону ацетату. Тому не рекомендується корекція дози для пацієнток, які приймають препарати, відомі своїм впливом на печінкові метаболізуючі ферменти.

Медроксипрогестерону ацетат первинно метаболізується in vitro реакцією гідроксилювання= за допомогою CYP3A4. Спеціальних досліджень взаємодії між лікарськими засобами щодо впливу індукторів або інгібіторів CYP3A4 на медроксипрогестерону ацета= т не проводилося, а отже, клінічний ефект індукторів або інгібіторів CYP3A4 невідомий.

Особливості застосування.

Обстеження жінок перед початком застосування гормональних контрацептивів (та через регулярні промі= жки часу після цього) повинно включати вивчення особистого та сімейного анамнез= ів кожної жінки. Медичний огляд потрібно проводити з урахуванням цього, а тако= ж на підставі протипоказань (розділ «П= ротипоказання») та застережень (розділ «Особливості застосування») щодо цього засобу. Часто= та та характер цих обстежень повинні ґрунтуватись на відповідних рекомендаціях= та бути адаптованими до потреб кожної окремої жінки, проте мають включати вимірювання кров’яного тиску та, якщо лікар вважатиме за доцільне, обстежен= ня молочних залоз, органів черевної порожнини і малого таза, у тому числі мазо= к із шийки матки.

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини=

Застосування ДМПА= в/м знижує рівні естрогену в сироватці крові та повʼязується зі значною втратою мінеральної щільності кісткової тканини через відомий вплив недостатності естрогену на систему відновлення кісткової тканини. Втрата кісткової маси збільшується при тривалому застосуванні препарату, проте виявляється, що пі= сля припинення застосування препарату мінеральна щільність кісткової тканини збільшується, а також підвищується продукування естрогену в яєчниках. =

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини являє собою особливу проблему для підлітків та дорослих молодшого віку під час критичного періоду приросту кісткової маси. Невідомо, чи зменшить застосування ДМПА в/м пікову кісткову масу в жінок молодшого віку та чи підвищить ризик переломів у подальшому житті, наприклад після менопаузи.

Дослідження впливу ДМПА в/м на мінеральну щільність кісткової тканини в дівчат-підлітків продемонструвало, що його за= стосування було повʼязане зі статистично значущим зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини порівняно з початковим рівнем. Після припинення застосування ДМПА в/м у дівчат-підлітків повернення середніх значень МЩКТ до початкового рівня потребувало 1,2 року для поперекового відділу хребта, 4,6 року для усього тазостегнового суглоба та принаймн= і 4,6&n= bsp;року для шийки стегнової кістки. Однак у деяких суб’єктів дослідження значення <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>МЩКТ не повністю повернулися до початко= вого рівня під час подальшого спостереження, і довгостроковий результат є невідомим в цій групі. Препарат Депо-Провера^® можна застосовувати підліткам, але ті= льки якщо інші методи контрацепції визнані непридатними або неприйнятними після = їх обговорення з пацієнтками.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:EN-GB; mso-bidi-language:EN-GB'>Велике обсерваційне дослідження переважно дорослих жінок, які застосовують контрацептиви, показало, що застосування ДМПА в/м не підвищувало ризику виникнення переломів кісток. Важливо відзначити, що це дослідження не дає змоги визначити, чи впливає ДМПА на частоту виникнення переломів в більш пізньому віці (див розділ «Фармакодинаміка»).<= /span>

Для жінок усіх ві= кових категорій слід ретельно зважити ризики та користь від лікування, якщо їм потрібно застосовувати препарат більше двох років. Зокрема, при наявності з= начних факторів ризику способу життя та/або медичних факторів ризику, що можуть спричинити остеопороз, для жінок слід розглянути інші засоби контрацепції п= еред застосуванням препарату Депо-Провера^®.

Значні фактори ри= зику виникнення остеопорозу включають:

·       зловживання алкоголем або паління;

·       постійне застосування препаратів, що можуть зменшити кісткову масу, наприклад      протис= удомних препаратів або кортикостероїдів;

·       низький індекс маси тіла або порушення харчування, наприклад нервово-психічна анорексія або булімія;

·       попередній перелом у результаті падіння з висоти свого росту;

·       остеопороз у сімейному анамнезі.

Додаткову інформа= цію про зміни мінеральної щільності кісткової тканини як у дорослих, так і в дівчат= -підлітків, див. у розділі «Фармакодинаміка». Для здоровʼя кісток жінкам будь-якого віку важливо отримувати належну кількість кальцію та вітаміну D (або з добавками, або з відповідною дієтою).

Нерегулярні менструації

Зазвичай застосув= ання препарату Депо-Провера^® спричиняє поруше= ння нормального менструального циклу. Особливості кровотечі включають аменорею (зазнають до 30 % жінок протягом перших 3 місяців, частка збільшується до 55 % та 68 % на 12-му та 24-му місяці відповідно); нерегулярні кровотечі та кровомазання; епізоди довготривалої (більше 10 днів) кровотечі (зазнають до 33 % жінок протягом перших 3 міся= ців застосування, частка зменшується до 12 % на 12-му місяці). У поодиноких випадках можливі тяжкі довготривалі кровотечі. Свідчення дають змогу припус= тити, що довготривалі або тяжкі кровотечі, які потребують лікування, можуть виник= нути в 0,5–4 випадках на 100 пацієнто-років застосуван= ня. Якщо аномальні кровотечі продовжуються або набувають тяжкої форми, слід провести відповідне обстеження на можливість патології органів у разі необх= ідності розпочати відповідне лікування. Надмірну або довготривалу кровотечу можна контролювати одночасним застосуванням низької дози естрогену (30 мікрограм) разом з пероральними контрацептивами або замісною терап= ією естрогеном, наприклад конʼюгованим кінським естрогеном (0,625–1,25 мг на д= обу). У разі необхідності терапію естрогеном слід повторити ще протягом 1–2 циклів. Довготривале супутнє застосування естрогену не рекомендується. <= /span>

Відновлення репродуктивної функції

Немає свідчень про = те, що Депо-Провера^®<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:EN-GB'> спричиняє необоротну безплідність. Вагітність виникала на 14-му тижні після попередньої інʼєкції, проте у клінічних дослідженнях середній час відновлення овуляції становив 5,3 місяця після попередньої інʼєкц= ії. Жінкам слід повідомити, що існує імовірність затримки повного відновлення репродуктивної функції після застосування цього засобу незалежно від тривал= ості застосування, проте 83 % жінок можуть очікувати зачаття протягом 12 місяців після першої «пропущеної» інʼєкції (тобто через 15 місяців після останньої проведеної інʼєкції). Середній термін настання зачаття становив 10 місяців (у діапазоні від 4 до 31) після останньої інʼєкції.

Ризик виникнення раку

Довготривалі спостереження контрольованого застосування препарату Депо-Провера^® виявили незначний ризик або= відсутність загального збільшення ризику виникнення раку молочної залози і не показали загального збільшення ризику виникнення раку яєчників, печінки або шийки ма= тки; водночас ці спостереження виявили довготривалий захисний ефект, що полягає у зменшенні ризику виникнення раку ендометрія у популяції пацієнток, які застосовували препарат.

Рак молочної зало= зи рідко виникає у жінок віком до 40 років, незалежно від того, користуються вони гормональними контрацептивами чи ні.

Результати деяких епідеміологічних досліджень дають змогу припустити наявність невеликої різн= иці у ризику виникнення захворюваності між пацієнтками, які ніколи не застосовува= ли цей засіб контрацепції, і тими, які застосовують або нещодавно застосовували його. Будь-яке збільшення ризику для пацієнток, які застосовують або нещода= вно застосовували медроксипрогестерону ацетат, невелике порівняно із загальним ризиком виникнення раку молочної залози, особливо серед молодих жінок (див. нижче), і підвищений ризик поступово зникає через 10 років після застосування останньої дози препарату. Тривалість застосування не вважається важливою.

= Можлива кількість додаткових випадків виникнення раку молочної залози, діагностован= их протягом періоду до 10 років після припинення застосування інʼєкц= ій прогестогенів*

Вік застосування останньої дози препарату Депо-Провера^®

Кількість випадків на 10 000 жінок, які ніколи не застосову= вали контрацептив

Можлива кількість додаткових випадків на 10 000 жінок, які застосовували препарат Депо-Провера^®<= /o:p>

20

Менше 1

Набагато менше 1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

30

44

2-3

40

160

10

* На основі застосування протягом 5 років

Менінгіома

Повідомлялося про виникнення менінгіом після тривалого застосування= прогестагенів, включаючи медроксипрогестерону ацетат. У разі виявлення менінгіоми застосув= ання лікарського засобу Депо-Провера® слід припинити. Рекомендується з обережніс= тю призначати лікарський засіб Депо-Провера® пацієнтам з менінгіомою в анамнез= і.

Збільшення маси тіла

Існує тенденція до = збільшення маси тіла в жінок під час терапії препаратом Депо-Провера^®<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:EN-GB'>. Дослідження вказують на те, що протягом перших 1–2 років застосування середнє збільшення маси тіла становило 5–8 фунтів (приблизно 2–4 = кг). У жінок після терапії протягом 4–6= років середнє збільшення маси тіла становило 14–16,5 фунта (приблизно 6–7,5&= nbsp;кг). Існують докази, що збільшення маси тіла відбувається в результаті збільшення маси жирової тканини і не є вторинним проявом анаболічного ефекту або затримки рідини= .

Анафілаксія

Були отримані зві= ти про анафілактичні відповіді (анафілактичні реакції, анафілактичний шок, анафілактоїдні реакці= ї).

Тромбоемболічні порушення

Якщо під час застосування препарату Депо-Провера^® в пацієнток виникла легенева емболія, цереброваскулярна хвороба або тромбоз сітківки, препарат не слід застосовувати повторно.

Психічні порушення

Пацієнткам із випадками ендогенної депресії в анамнезі слід знаходитися під ретельним наглядом.= Під час терапії препаратом Депо-Провера^®д= еякі пацієнтки можуть скаржитися на депресію передменструального типу.

Пригнічений настрій і депресія є добре відом= ими побічними ефектами застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побічні реакції»). Депресія може ставати серйозною і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та суїциду. Жінкам слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі виникнення з= мін настрою та симптомів депресії, у тому числі незабаром після початку лікуван= ня.

Утворення абсцесу

Як і для будь-якої внутрішньом’язової ін’єкції, особливо якщо вона була виконана неправильно, існує ризик утворення абсцесу= у місці проведення ін’єкції, що може потребувати медичного та/або хірургічного втручання.

Застереження

Наявність в анамнезі або виникнення таких стан= ів потребує особливої уваги та відповідних обстежень: мігрень або незвичний сильний головний біль, гострі порушення зору будь-якого виду, патологічні з= міни функції печінки або гормонального балансу.

Пацієнток з тромбоемболічним захворюванням або захворюванням коронарних судин слід рете= льно обстежити перед застосуванням препарату Депо-Провера^®<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:EN-GB'>.

Зниження толерантності до глюкози може спостерігатися у деяких пацієнток під час лікування прогестогенами. Механізм цього зниження незрозумілий. З цієї прич= ини за пацієнтами, хворими на цукровий діабет, слід ретельно спостерігати під ч= ас отримання терапії прогестогенами.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоемболії при застосуванні препарату Депо-Провера^®, але причинний зв’язок= не був встановлений.

Вивчення впливу медроксипрогестерону ацетату на метаболізм ліпідів не виявило чіткої взаємодії. Під час досліджень спостерігалося як збільшення, так і зменшення рівня загального холестерину, тригліцеридів та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Застосування препарату Депо-Провера^{® пов’язано
зі зменшенням на 15}–20 % рівня холестери= ну ліпопротеїнів високої щільності у сироватці крові (ЛПВЩ), що може захистити жінку від кардіоваскулярних порушень. Клінічні наслідки цього спостереження невідомі. До застосування препарату необхідно розглянути можливість підвище= ного ризику виникнення ішемічної хвороби серця.

Лікарям необхідно рет= ельно обміркувати застосування препарату Деп= о-Провера^®пацієнткам, у яких нещодавно виникла трофобластична хвороб= а, поки рівні хоріонічного гонадотропіну людини не повернулися до норм<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>и.

Лікарі повинні бути проінформовані про те, що необхідно<= span style=3D'font-size:12.0pt'> попередити патогістолога про застосування паціє= нткою препарату = Депо-Провера^®, якщо ендометріальна або ендоцервікальна тканина надається для дослідження.

Застосування преп= арату Депо-Провера^®може впливати на результати деяких лабораторних тестів, включаючи рівень гонадотропінів (знижений), рівень прогестерону у плазмі крові (знижений), рівень прегнандіолу в = сечі (знижений), рівень естрогенів у плазмі крові (знижений), рівень кортизолу в плазмі крові (знижений), тест толерантності до глюкози, тест з метирапоном, функціональні печінкові тести (можуть бути підвищені), тести на функцію щитовидної залози (рівень зв’язування йоду протеїнами може бути підвищеним та рівень поглинання Т3 може зменшуватися). Показники коагулограми для протромбіну (фактор ІІ) і фактори VII, VIII, IX і X можуть зростати.

У зв’язку з тим, що втрата мінеральної щільнос= ті кісток може виникнути у жінок будь-якого віку, які тривалий час застосовують ін’єкції препарату Депо-Провера^®(див. розділ «Особливості застосування»), при призначенні цього лікарського засобу необхідно розгляну= ти співвідношення ризик/користь з урахуванням зменшення мінеральної щільності кісток, що відбувається протягом періоду вагітності та/або годування груддю= .

Дуже важливо надати потенційним пацієнткам адекватні пояснення стосовно довготривалої дії препарату, можливих побічних ефектів і неможливості негайного усунення наслідків дії кожної ін’єкції, а також докласти усіх зусиль для того, щоб переконатися, що кожна пацієнтка одержала необхідні рекомендації, які дають їй можливість повністю зрозуміти= ці пояснення.

Жінок слід поінформувати, що Депо-Провера^=
® не захищає від інфекцій, які передаються статевим шляхом (ІПСШ), у тому чис= лі від ВІЛ-інфекції (СНІДу). Заходи для забезпечення безпечного сексу, включаю= чи правильне застосування презервативів в усіх випадках, зменшують ризик перед= ачі ІПСШ, включаючи ВІЛ, через статеві контакти. Переваги різних методів контрацепції та їх ризики необхідно оцінювати індивідуально для кожної жінк= и. Якщо наявні будь-які зі згаданих захворювань/факторів ризик= у, переваги застосування препарату Депо-Провера^® слід порівняти з можливими ризиками для кожної жінки та обговорити їх з пацієнткою, перш ніж вона вирішить почати застосовув= ати препарат. У разі погіршення, загострення або виникнення будь-якого з цих захворювань або факторів ризику жінці слід звернутися до свого лікаря. Лікар повинен вирішити, чи слід припинити застосування препарату Депо-Провера^®.

= Інформація про до= поміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/до= зу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Лікарський засіб містить метилпарагідроксибенз= оат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), що можуть спричинити алергічні реакції (можливо уповільнені), а в окремих випадках – бронхоспазм.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

= Фертильність

Препарат Депо-Прове= ра^® призначений для запобігання вагітності.

У жінок може спостерігатися затримка повернення до фертильності (здатності до зачаття) п= ісля відміни препарату Депо-Провера^® (див. розділ «Особливості застосування»).

= Вагітність

Препарат Депо-Провера= ^® не слід застосовувати у період вагітності ні для діагностики, ні для лікува= ння. Препарат Депо-Провера^®п= ротипоказаний при вагітності.

Лікарям необхідно перевірити пацієнток на наявність вагітності перед проведенням першої ін’єкції препарату Депо-Прове= ра^®, а також те, чи не було затримане будь-яке наступне застосування інʼєкц= ії понад 89 днів (12 тижнів та 5 днів).

Діти, народжені внаслідок випадкової вагітност= і, що наставала через 1–2 місяці після ін’єкції препарату Депо-Провера^{®<=
/sup>,
мали вищий ризик народження з низькою масою тіла, що у свою чергу пов’язано=
з
більш високим ризиком неонатальної летальності. Відповідний ризик низький, =
тому
що такі вагітності є рідкісними.}

= У дітей, які зазнали впливу медроксипрогестерону ацетату in utero та за якими проводили спостереження до підліткового ві= ку, не було відзначено жодного побічного впливу на здоровʼя, у тому числі = на фізичний, інтелектуальний, статевий або соціальний розвиток.

Лактація

Медроксипр= огестерону ацетат та/або його метаболіти проникають у грудне молоко. Проводилося досліджен= ня немовлят, які зазнали впливу медроксипрогестерону ацетату в період годування грудним молоком, щодо впливу на розвиток і поведінку до пубертатного період= у. Побічні реакції не відзначені. Однак через обмежені дані щодо впливу медрок= сипрогестерону ацетату на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні у віці до шести тижнів, препарат Депо-Провера^® слід застосовувати не раніше ніж через шість тижнів після пологів, коли ферментна система немовляти стане бі= льш розвиненою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Застосування препарату Депо-Провер= а^®може спричинити головний біль та запаморочення. При наявності таких ефектів пацієнткам рекомендується уникати керування автотранспортом та роботи з інш= ими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Щоб упевнитися, що доза, яка застосовується, я= вляє собою однорідну суспензію препарату Депо-Провера^®, суспензію для ін’єкцій слід ретельно збо= втати безпосередньо перед застосуванням.

Дози потрібно вводити шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Слід б= ути впевненими у тому, що депо-ін’єкція проведена у м’язову ткан= ину, бажано у великий сідничний м’яз, але також можна використати інші м’язи, наприклад дельтоподібний.

Перед проведенням ін’єкції слід очистити місце ін’єкції, використовуючи для цього стандартні методи.

Дорослі

Перша інʼєкція: для забезпечення = контрацептивного ефекту протягом першого циклу застосування слід провести ін’єкцію 150 мг препарату внутрішньом’язово протягом перших 5 діб нормального менструального циклу. Я= кщо ін’єкція була проведена згідно з цією інструкцією, застосування додаткових контрацептивних засобів не потрібне.

Після пологів: для збільшення впевненості,= що пацієнтка не є вагітною на час першого застосування препарату, ін’єкцію слід здійснити протягом 5 днів після пологів, якщо жінка не годує груддю.

Існують дані, які вказують на те, що у жінок, = які застосовують Депо-Провера^®безпосередньо у післяпологовий період, може виникнути тривала і тяжка кровотеча. З цієї причини у післяпологовий період препарат слід застосовувати з обережністю. Жінок, які вирішили застосовувати препарат безпосередньо після пологів або після переривання вагітності, слід проінформувати про підвищений ризик виникнення тяжкої або тривалої кровотечі. Лікарям потрібно нагадати, що у жінок, які не годують груддю, овуляція може відбуватися вже на 4 тиждень після пологів.

Якщо жінка після пологів буде годувати дитину груддю, першу ін’єкцію слід проводити не раніше ніж через 6 тижнів після пологів, коли ферментативна система новонародженого повніше розвинута. Пода= льші ін’єкції слід проводити з інтервалами у 12 тижнів.

Подальші дози: слід застосовувати з інтерв= алом у 12 тижнів, однак якщо ін’єкцію вводити не пізніше ніж через 5 днів після ць= ого часу, додаткові заходи контрацепції (наприклад бар’єрні) не потрібні. (Примітка: для партнерок чоловіків, які перенесли вазектомію, може бути необхідна друга ін’єкція 150 мг препарату внутрішньом’язово через 12 тижнів після першої. Це може бути необхідним для невеликої кількості пацієн= ток, у партнерів яких кількість сперматозоїдів не впала до нуля). Якщо з будь-як= ої причини час від проведення попередньої ін’єкції перевищує 89 днів (12 тижні= в і 5 днів), перед наступною ін’єкцією слід виключити вагітність, а пацієнтці с= лід застосовувати додаткові заходи контрацепції (наприклад бар’єрні) протягом 14 днів після проведення цієї наступної ін’єкції.=

Пацієнти літнього в= іку: = не застосовується.

Перехід з інших засобів контрацепції

П= репарат Депо-Провера^®слід застосовувати так, щоб забезпечити безперервну контрацептивну ді= ю. Для цього слід зважати на механізм дії інших засобів (наприклад, пацієнткам, які переходять з пероральних контрацептивів, слід в= вести першу інʼєкцію препарату протягом 7 днів після застосування останньої активної таблетки).=

Печінкова недостатність =

Вплив захворювання печінки на фармакокінетику препарату Депо-Провера^{® невідомий.} Оскільки препарат здебільшого виводиться через печінк= у, його метаболізм може бути слабким у пацієнток з тяжкою печінковою недостатн= істю (див. розділ «Протипоказання»).=

Ниркова недостатність

Ефект захворюванн= я нирок на фармакокінетику препарату Депо-Провера^®невідом= ий. Жінкам з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне, оскільки препарат Депо-Провера^®майже повністю виводиться через метаболізм у печінці.

Діт= и.

Препарат Депо-Провера^®= не призначати для застосування до настання менструального періо= ду (див. розділ «Показання»).

Доступні дані щодо = внутрішньом’язового застосування медроксипрогестерону ацетату дівчатами-підлітками (12–18 років) (див. розділ «Особливості застосування» та розділ «Фармакодинамі= ка»). Якщо= це не стосується втрати мінеральної щільності кісткової тканини, безпека та ефективність застосування препарату Депо-Провера^® для дівчат-підлітків після настання м= енструального періоду очікуються такими ж, як і для дорослих жінок= .

Передозування.

Не вимагаються ніякі спеціа= льні заходи, окрім припинення терапії.

Побічні реакції.

Під час проведення великого клінічного дослідж= ення з участю понад 4200 жінок, які застосовували препарат Депо-Провера® протягом 7 років, повідомлялося про наведені нижче побічні ефекти.=

Побічні реакції, які виникали найбільш часто (більше ніж у 5 % пацієнток): підвищення маси = тіла (69%), зниження маси тіла (25%), головний біль (16%), нервозність (11%), бі= ль або дискомфорт у животі (11%), запаморочення (6%), зниження лібідо (6%).

Побічні реакції зазначено за вказаними нижче категоріями частоти:

дуже часто (≥1/10), ч= асто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко = (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на підставі наявних даних).<= /p>
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Рідко: рак молочної залози.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи. Рідко: анемія, розлади з боку системи крові.

Порушення з боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливі= сть до препарату. Рідко: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Порушення, пов’язані з метаболізмом та харчуванням. Нечасто: підвищення апетиту, знижен= ня апетиту.

Психічні розлади. Дуже часто: нервозність. Час= то: депресія, зниження лібідо. Нечасто: безсоння. Рідко: аноргазмія, емоційний розлад,= розлад настрою, дратівливість, тривога.

Порушення з боку нервової системи. Ду= же часто: головний біль. Часто: запаморочення. Нечасто: судоми, сонливість, парестезія. Рідк= о: мігрень, пара= ліч, синкопе.

З б= оку органів слуху та вестибулярного апарату. Рідко: вертиго.

З б= оку серцево-судинної системи. Рідко: тахікардія.

Порушення з боку судин. Нечасто: припливи. Рідко: емболія та тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, артеріальна гіпертензія, варикозне розширення вен.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середості= ння. Нечасто: диспное. Рідк= о: емболія легеневої артерії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Ду= же часто: біль у животі, відчуття дискомфорту в животі. Часто: нудота, здуття живота. Рідко: ректальна кровотеча, шлунково-кишко= вий розлад.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Не= часто: порушення функції печінки. Рідко: жовтяниця, патологічний рівень печінко= вих ферментів.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Час= то: алопеція, акне, висип. Нечасто: гірсутизм, кропив’янка, свербіж, хлоазма. Рідко: набута ліподистрофія*, дерматит, екхімоз, склеродермія, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>стриї.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканин= и. Часто: біль у спині, біль у кінцівках. Рідко: артралгія, спазми м’язів, остеопороз, включ= аючи остеопоротичні переломи.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Часто: виділення з піхви, болісність молочних залоз, інфекції сечостатевих шля= хів. Нечасто: аномальні маткові кровотечі (нерегулярні, значні, незначні, кровомазання), галакторея, тазовий біль, диспареунія, = пригнічення лактації. Рідко: вагініт, аменорея, біль у грудях, маткова кровотеча, менорагія, вульвовагінальна сухість, масталгія, кіста яєчника, передменструальний синдром, ендометріальна гіперплазія, зміни розміру молочних залоз, кро= в’янисті виділення з сосків, вагінальна кіста, збільшення грудей, відсутн= ість відновлення репродуктивної функції, відчуття симптомів як при вагітності.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Час= то: набряк/затримка рідини, астенія. Нечасто: біль у грудній клітці. Рідко: пропасниця, підвищена втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, персистенція атрофії/вдавлення/втягнення в місці ін’єкції*, вузли/ущільнення в місці ін’єкції*, біль/болісність у місці ін’єкції*, відчуття спраги, дисфонія,= параліч лицевого нерва, припухлість в пахвовій западині.

Результати лабораторних досліджень. Д= уже часто: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла. Рідко: зниження щільності кісткової маси, зниження толерантності до глюкози, відхилення показників ма= зка з шийки матки.

*Побічна реакція, яку = було ідентифіковано у післяреєстраційний період.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні ре= акції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомити про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 5 років.<= /p>

Умови зберігання. Зберігати при тем= пературі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не заморожувати. Не охолоджув= ати. Зберігати флакон у вертикальному положенні.

Упаковка. По 1 мл суспензії у флаконі або заповненому шприці, по 1 флакону або 1&= nbsp;шприцу в картонній коробці.

Категорія відпуску. = за рецептом.

Виробник.=

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Місцезнаходження виробника = та його адреса місця провадження діяльності.

Рейксвег 12, Пуурс-Сінт-Амандс, 2870, Бельгія/= Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.

Період лікування	= Поперековий від= діл хребта=	= Тазостегновий с= углоб	= Шийка стегнової= кістки
= N	= Середній % змін= и (95 % ДІ)	= N	= Середній % змін= и (95 % ДІ)	= N	= Середній % змін= и (95 % ДІ)
1-й рік	= 166<= /span>	= -2,7= = (від -3,1 до -2,3)	= 166<= /span>	= -1,7= = (від -2,1 до -1= ,3)	= 166<= /span>	= -1,9= = (від -2,5 до -1,4)
= 2-й рік	= 106<= /span>	= -4,1= = (від -4,6 до -3= ,5)	= 106<= /span>	= -3,5= = (від -4,2 до -2= ,7)	= 106<= /span>	= -3,5= = (від -4,3 до -2= ,6)

Вік застосування останньої дози препарату Депо-Провера^®	Кількість випадків на 10 000 жінок, які ніколи не застосову= вали контрацептив	Можлива кількість додаткових випадків на 10 000 жінок, які застосовували препарат Депо-Провера^®<= /o:p>
20	Менше 1	Набагато менше 1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>
30	44	2-3
40	160	10