І = 53;СТРУКЦІЯ

д = 83;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Д = 54;ЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAV= IR)

Склад:

діюч&= #1072; речовина: д = 86;лутегравір;<= o:p>

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дол = 91;тегравіру натрію 52,6 мг, щ = 86; еквівалент&= #1085;о долутегравo= 0;ру 50 мг;

допо&= #1084;іжні речовини: маніт, целю&= #1083;оза мікрокристk= 2;лічна, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), повідон К-30, на= ;трію стеарилфумk= 2;рат;

плів&= #1082;ова оболо= 085;ка: Opadry II коричневий 85F565142(спирт полівінілоk= 4;ий, частково гідролізовk= 2;ний; титану діоксид (Е 171), м= 072;крогол 4000, тальк, залі = 79;а оксид червоний (Е 172), заліза окси = 76; чорний (Е 172)).

Ліка&= #1088;ська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: рожева кругла двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з= 110; скошеними краями, з відбитком М = 079; одного боку таблетки та DT5= з іншого боку.

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Прот&= #1080;вірусні засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. І&#= 1085;гібітори інтегрази. Код ATХ J05A J03.

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.=

Механізм дії.

Долутеграв&= #1110;р пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту ін = 90;егрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої дезоксирибl= 6;нуклеїново= 111; кислоти (ДНК), який є основним дл= 03; циклу реплікації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Прот&= #1080;вірусна дія у комбінації = 79; іншими прот = 80;вірусними препаратамl= 0;.

Не відзначалоl= 9;я жодного антагоністl= 0;чного ефекту in vitro при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру з іншими дос= 083;іджуваними антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;: ставудином, абакавіром, ефавіренцоl= 4;, невірапіноl= 4;, лопінавіроl= 4;, ампренавірl= 6;м, енфувіртидl= 6;м, маравірокоl= 4; та ралтегра = 74;іром. Крім того, не відзначалоl= 9;я жодних анта = 75;оністичних ефектів для долутегравo= 0;ру та адефовір = 91;, а рибавірин не чинив видимого впливу на ді= 102; долутегравo= 0;ру.

В = 87;лив сироватки к = 88;ові людини.

У 100 % сироватці к = 88;ові людини була = 074; середньому 75-кратна зміна IC (інгіб= уючої концентрацo= 0;ї), в результат= 10; чого IC₉₀, скоригованk= 2; з урахуванняl= 4; зв’язуваннn= 3; з білками крові, становила 0,064 мкг/мл.

Рези&= #1089;тентність.=

Резистентн&= #1110;сть in vitro.

Для дослідженнn= 3; розвитку резистентнl= 6;сті in vitro застосов= 091;вали серійні пасажі. При використанl= 5;і лабораторнl= 6;го штаму ВІЛ III під час паса= 078;у протягом 112 днів мутаці= 11; з’являлися = 87;овільно, із замінами = 091; положеннях S153Y та F, що призводило до максимал= 00;ної зміни чутливості, яка дорівню= 08; 4 (діапазон 2–4). Ці мутації н= 077; відзначали = 91; пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р під час клінічних досліджень. = 059; штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була відзна = 95;ена у пацієнтів = 110;з попередньо існуючою резистентнo= 0;стю до ралтегра = 74;іру, які після цього отримували = 76;олутеграві&#= 1088; (кваліфіков = 72;но як вторинну = 084;утацію для долутегравo= 0;ру).

У подальших експерименm= 0;ах із залученням = 82;ультур підтипу В мутація R263K відзначалаl= 9;я у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і піз= 085;іше). У підтипі культур C (n=3D2) та = A/G (n=3D2) заміна інтегрази R263K k= 3;ула відзначена = 74; одній культурі, а G118R = 211; у двох культ= 091;рах. Про l= 4;утацію R263K повідомлялl= 0; у двох пацієнтів, які отримув = 72;ли антиретровo= 0;русну терапію і не отримували інгібітори інтегрази з підтипами В = 090;а С, але без впливу на чутливість до долутегр = 72;віру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегр = 72;віру у сайт-направ = 83;ених мутантах (FC 10), але не виявл= 103;лася у пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р у програмі фази ІІІ.

Первин&#= 1085;і мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на = in vitro чутливість долутегравo= 0;ру як окремі мутації. Якщ= 086; мутації, що були кваліфіковk= 2;ні як вторинні, асоційованo= 0; з інгібітороl= 4; інтегрази (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименm= 0;і з сайт-направ = 83;еними мутантами, ч= 091;тливість до долутегравo= 0;ру залишалася незміненою (FC = < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком мутацій Q148, прl= 0; яких у комбінаціяm= 3; з відомими вторинними мутаціями спостерігаk= 4;ся показник FC на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджеl= 5;ий в експерименm= 0;ах із пасажами сайт-направ = 83;ених мутантів. У серійному п = 72;сажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направ = 83;ених мутантів із прихованимl= 0; мутаціями N155H або E92Q, подальm= 6;ої селекції ре = 79;истентност&#= 1110; не спостерігаl= 3;ося (значення FC не змінювалосn= 3;, залишаючисn= 0; близьким до 1). З іншого боку, починаючи з = 089;айт-направл= ених мутантів з прихованимl= 0; мутаціями Q148H (FC 1= ), відзначали різноманітl= 5;ість вторинних мутацій з подальшим збільшенняl= 4; показника FC до значень > = 10.

Клініч&#= 1085;о значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалосn= 3;; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була кращим прогностичl= 5;им показником результату.

705 культур, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, були проаналізоk= 4;ані щодо чутливості до долутегр = 72;віру. Долутегравo= 0;р мав показни = 82; FC ≤ 10 у 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентн&= #1110;сть in vivo.

У пацієнтів, які раніше н= 077; лікувалися та отримува = 83;и долутегравo= 0;р у поєднанні = 079; двома нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080; (NRTI) у клінічни = 93; дослідженнn= 3;х фази ІІb та фази ІІІ, не відзначали розвиток резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n=3D1118, спостережеl= 5;ня протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, але які приймали долутегравo= 0;р + ламівудин у дослідженнn= 3;х GEMINI протягом 48 тижнів (n=3D716), роз= виток резистентнl= 6;сті до класу інтегрази або до класу NRTI н= 077; спостерігаk= 4;ся.

У пацієнтів і = 79; попередньоn= 2; невдалою ан = 90;иретровіру&#= 1089;ною терапією, як= 110; не отримували інгібітори інтегрази (дослідженн= 03; SAILING), заміни інгібітора інтегрази відзначали = 91; 4 із 354 пацієнтів (спостереже = 85;ня протягом 48 тижнів), які отримували долутегравo= 0;р у комбінаці= 11; з фоновим режимом, обраним дос = 83;ідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K k= 9; максимальнl= 0;м показником FC 1= ,93, в одного пацієнта була полімо = 88;фна заміна інтегрази V151V/I = 079; максимальнl= 0;м показником FC 0= ,92 та у ще одног&#= 1086; пацієнта були попередньо існуючі мутації інт = 77;грази, та вважалос= 03;, що він раніш= 077; вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інгібіторіk= 4; інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

У разі наявності резистентнl= 6;сті до препарат= 10;в класу інгібіторіk= 4; інтегрази (д= 086;слідження VIKING-3) на 24-му тижн= 10; у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравo= 0;р у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізоваl= 5;і фонові препарати) з вірусологіm= 5;ною неефективнo= 0;стю, визначеною протоколом (PDV= F), були виділені такі мутаці= 11; з парними ге= 085;отипами: L74L/M (n=3D1), E92Q (n=3D2), T97A (n=3D9), E138K/A/T (n=3D8), G140S (n=3D2= ), Y143H (n=3D1), S147G (n=3D1), Q148H/K/R (n=3D4), N155H (n=3D1) та E15= 7E/Q (n=3D1). Резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являлася = 91; пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (на &#= 1087;очатковому рівні або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів і = 79; PDVF між 24-м та 28-м тижнями, а також у двох &#= 1110;з цих п’яти зафіксованl= 6; мутації, які виникли протягом лікування. Мутаціями, які виникли протягом лікування, або комбінаціяl= 4;и мутацій бул = 80; L74I (n=3D1), N155H (n=3D2).

У дослідженнo= 0; VIKING-4 застосовувk= 2;ли долутегравo= 0;р (плюс оптимі= 079;оване фонове лікування) суб’єктам і = 79; первинною генотипічнl= 6;ю резистентнo= 0;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази, яку виявили при скринінгу 30 суб’єктів. Було виявлено такі ж самі &#= 1084;утації, що виникли протягом лікування, як і в дослідженнo= 0; VIKING-3.

В = 87;лив на електрокарk= 6;іограму.<= /p>

При застосуванl= 5;і дози, яка перевищуваl= 3;а клінічну дозу долутегравo= 0;ру приблизно в = 90;ричі, ніякого впл = 80;ву на інтервал QT&= #1089; не відзнача = 83;и.

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека.

Пацієнm= 0;и, які раніше н= 077; отримували лікування.=

Ефективніс&= #1090;ь долутегравo= 0;ру для ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, б= 072;зується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, із двох рандомізовk= 2;них міжнародниm= 3; подвійно сліпих досл= 10;джень, які контролюваl= 3;и за діючою речовиною (SPRING-2 [= ING113086] та SINGLE [ING114467]). Вона також підтверджеl= 5;а даними 96-тижневого відкритого рандомізовk= 2;ного активно контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; FLAMINGO (ING114915) та додатковимl= 0; даними з відкритої фази дослід = 78;ення SINGLE впродовж д = 86; 144 тижнів.

Е = 92;ективність долутегравo= 0;ру у поєднанні = 079; ламівудиноl= 4; у дорослих підтверджуn= 8;ться даними первинної кінцевої точки 48-го тижня, які отримано з д= 074;ох 148-тижневих рандомізовk= 2;них багатоцентl= 8;ових подвійно сліпих досліджень відсутностo= 0; меншої ефективносm= 0;і GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543).

У дослідженнn= 3; SPRING-2 було рандомізовk= 2;но 822 дорослі пацієнти, як= 110; отримали щонайменше одну дозу долутегравo= 0;ру 50 мг один раз на добу або ралтегравіl= 8;у (RAL) 400 мг два рази на добу. Обидва препарати застосовувk= 2;ли з ABC/3TC або TDF/FTC. Поча= ткові дані пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночо= 11; статі, 15 % – представниl= 2;ами неєвропеоїk= 6;ної раси, 11 % пацієнтів були одноча = 89;но інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC (Центру проф= ;ілактики і контролю з= 072; захворюванl= 5;ями США). Ці характерисm= 0;ики були аналогічниl= 4;и у групах лікування.=

У дослідженнn= 3; SINGLE було рандомізовk= 2;но 833 пацієнти, які отримал = 80; щонайменше одну дозу долутегравo= 0;ру 50 мг один раз на добу з фіксованою = 82;омбінацією абакавіру-л = 72;мівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавіренцу- = 90;енофовіру-е&= #1084;трицитабін= ;у (EFV/TDF/FTC). Початков= 10; дані пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив 35 років, 16 % пацієнтів були жіночо= 11; статі, 32 % – представниl= 2;ами неєвропеоїk= 6;ної раси, 7 % пацієнтів були одноча = 89;но інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC. Ці характерисm= 0;ики були аналог= 10;чними у групах лікування.=

Первинні кінцеві точки та інш= 110; результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основним = 80; початковим&= #1080; незалежнимl= 0; змінними), п&#= 1086;казано в таблиці 1.

= 058;аблиця 1

Відп&= #1086;відь пацієнтів н = 72; лікування в дослідженнn= 3;х SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Груп= ;и пацієнтів за ознаками	SPRING-2	SINGLE
50 мг долутеграв= 110;ру один раз на добу + 2 NRTI, N =3D 411	RAL 400 мг два рази на добу + 2 NRTI, N =3D 411	50 мг долутеграв= 110;ру + ABC/3TC один раз нk= 2; добу, N =3D 414	EFV/TDF/FTC один раз на добу, N =3D 419
РНК ВІЛ= -1 < 50 копій/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Різниц&= #1103; між групами <= o:p> порівн&= #1103;ння *	2,5 % (95 % ДІ: -2,2 %; 7,1 %)	7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %)
Відсут&= #1085;ість вірусологі= 095;ної реакції †	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВІЛ= -1 < 50 копій/мл з основними змінними
Початкове вірусне навантажен= 085;я (копій/мл)	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>
£ 100000 > 100000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %)= 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) = 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) = 100/131 (76 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм³)	&nbs= p;	&nbs= p;
< 200 від 200 до < 350 ³ 350	43/55 (78= %) 128/144 (= 89 %) &nbs= p; 190/212 (= 90 %)	34/50 (68= %) 118/139 <= o:p> (85 %) 199/222 <= o:p> (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Фонова терапія NRTI<= /p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86 %) = 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 <= /p> (85 %)	Н/Д (немає даних)= Н/Д<= /span>	Н/Д<= /span> Н/Д<= /span>
Стать	=
Чоловіча Жіноча	308/348 (89 %) = 53/63 (84 %)<= /span>	305/355 (86 %)= 46/56 (82 %)<= /span>	307/347 (88 %) = 57/67 (85 %)<= /span>	291/356 (82 %) = 47/63 (75 %)<= /span>
Раса	=	=	=	=
Європеоїд= 085;а Інші	306/346 (88 %) = 55/65 (85 %)<= /span>	301/352 (86 %)= 50/59 (85 %)<= /span>	255/284 (90 %) = 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) = 99/133 (74 %)=
Вік (років)	=	=	=	=
< 50 ³ 50	324/370 (88 %) = 37/41 (90 %)<= /span>	312/365 (85 %)= 39/46 = (85 %)=	319/361 (88 %) = 45/53 (85 %)<= /span>	302/375 (81 %) = 36/44 (82 %)<= /span>
Середня зміна показника CD4+ від початко&#= 1074;ого рівня	230	230	246‡	187‡

* Урівноважеl= 5;о для початко = 74;их факторів стратифікаm= 4;ії.

† Включає пацієнтів, які змінили фоновий реж = 80;м (ФР) на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколом, або у зв’язк= 091; з відсутністn= 2; ефективносm= 0;і до 48-го тижня (лише для дослідженнn= 3; SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування д = 86; 48-го тижня у зв’язку з відсутністn= 2; або втратою = 077;фективност&= #1110;, і пацієнтів, які мали ³<= /span> 50 копій у 48-тижневому вікні.

‡ Урівноважеl= 5;а середня різниця між групами лікування була статистичнl= 6; достовірноn= 2; (p < 0,001).=

Долутеграв&= #1110;р на 48-му тижні не поступався ралтегравіl= 8;у, і в дослідженнo= 0; SINGLE долутегравo= 0;р + ABC/3TC перевершу&#= 1074;ав ефавіренц/TDF/FTC (р=3D0,003), див. таблицю 1. В дослідженнo= 0; SINGLE середній час до появи супресії вірусу був коротший пр = 80; лікуванні пацієнтів д = 86;лутегравір&#= 1086;м (28 проти 84 днів, р < 0,0001, аналіз був поперед = 85;ьо визначений = 10; з поправкою на множинністn= 0;).

На 96-му тижні результати узгоджуютьl= 9;я з отриманим = 80; на 48-му тижні. Долутегравo= 0;р у дослідженнo= 0; SPRING-2 не поступався ралтегравіl= 8;у (супресія вірусу у 81 % проти 76 % пацієнтів) і з середньою зміною кількості CD4-л= імфоцитів 276 проти 264 клітин/мм³ відповідно. = 059; дослідженнo= 0; SINGLE долутегравo= 0;р + ABC/3TC ще перевершувk= 2;в EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 80 % проти 72 %, різниця лікування 8,0 % (2,3 проти 13,8), р =3D 0,006) із корегованоn= 2; середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів = 325 проти 281 кліт&#= 1080;н/мм³ відповідно.

На 144-му тижні у відкритій фазі дослідженнn= 3; SINGLE підтримуваl= 3;ося вірусологіm= 5;не пригніченнn= 3;: у групі долутегравo= 0;ру + ABC/3TC воно с= 090;ановило 71 % та було вищим, ніж у групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниця у лікуванні становила 8,3 (2,0; 14,6).

У відкритому рандомізовk= 2;ному та активно контрольовk= 2;ному дослідженнo= 0; FLAMINGO (ING114915) 484 ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них дорослих пацієнти бе = 79; антиретровo= 0;русної терапії отримали одну дозу аб= 086; долутегравo= 0;ру 50 мг один раз на добу (n=3D242), або дарунавіру/ = 88;итонавіру (DRV/r) 800 мг/100 мг один = раз на добу (n=3D242), в обох випадках з введенням або ABC/3TC, або TDF/FTC. На= ; початку середній ві = 82; пацієнтів становив 34 ро&= #1082;и, 15 % становили жінки, 28 % представниl= 2;и неєвропеоїk= 6;ної раси, 10 % були інфіковані гепатитом В = 110;з сумісною аб = 86; окремою інфекцією гепатиту С і 3 % належали до класу С згідно з CDC; ці характерисm= 0;ики були схожі у групах лікування. Вірусологіm= 5;на супресія (РН= 050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі долутегравo= 0;ру (90 %) була вища з= 072; супресію в DRV/r групі (83 %) на 48-му тижні дослідженнn= 3;. Скоригованk= 2; різниця у пропорції т = 72; 95 % ДІ становил= ;а 7,1 % (0,9, 13,2), р=3D0,025. На 96-му тижні вірус = 86;логічне пригніченнn= 3; у групі долутегравo= 0;ру (80 %) було вищим, ніж у групі DRV/r (68= %), рі= 079;ниця у лікуванні [DTG-(DRV+RTV)] становил= 072;:12,4 %; 95 % ДІ: [4,7, 20,2]. =

В ідентичних 148-тижневих рандомізовk= 2;них подвійно сліпих дослідженнn= 3;х GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543) 1433 дорослих ВІ = 51;-1-інфіковани= ;х, які раніше н= 077; отримували антиретровo= 0;русну терапію, рандомізувk= 2;ли у дві групи: групу зі схемою з двома препаратамl= 0;, яка включал = 72; прийом долутегравo= 0;ру 50 мг плюс ламівудин 300 мг один раз на добу, або групу зі схемою з трь= 086;ма препаратамl= 0;, яка включал = 72; прийом долу = 90;егравіру 50 мг один раз на добу разо= 084; з фіксовано= 02; дозою тенофовіру/ = 77;мтрицитабі&#= 1085;у (TDF/FTC). У дослідженнn= 3; включали су = 73;’єктів, у яких скринінг плазми кров= 10; виявив вміс = 90; РНК ВІЛ-1 від 1000 &#= 1082;оп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включення у дослідженнn= 3; у поєднаном = 91; аналізі середній ві = 82; пацієнтів с = 90;ановив 33 роки, серед яких 15 % пацієнтів становили жінки, 31 % – представниl= 2;и неєвропеої&= #1076;ної раси, у 6 % була коінфекція гепатиту С т= 072; у 9 % — 3 стадія захворюванl= 5;я за класифікацo= 0;єю CDC. Приблизно третина пац= 10;єнтів були інфіковані не-B підтипами ВІЛ; ці характерисm= 0;ики були подібн = 80;ми у груп, які отримували різне лікув = 72;ння. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1 <50 копій/м&= #1083;) у групі пацієнтів, які приймал = 80; долутегравo= 0;р плюс ламівудин, була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймал = 80; долутегравo= 0;р плюс тенофовір/е = 84;трицитабін (TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати поєднаного аналізу збігалися з результатаl= 4;и окремих досліджень, = 091; яких була досягнута п = 77;рвинна кінцева точка: (різниця у пропорції <50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі одномоментl= 5;ого алгоритму). С&#= 1082;оригована різниця ста = 85;овила -2,6 % (95 % ДІ -6,7; 1,5) для GEMINI- 1 та -0,7 % (95 % ДI: -4,3; 2,9) для GEMI= NI- 2 із попередньо встановленl= 6;ю межею немен = 96;ої ефективносm= 0;і у 10 %.

Табли= ця 2

Відпо= відь (<50 копій/мл, одномоментl= 5;ий аналіз) у GEMINI 1 +2, узагальненo= 0; дані на 48‑му &#= 1090;ижні

	Дол = 91;тегравір + ламівудин (DTG + = 3TC) (N=3D716) n/N (%)	Дол = 91;тегравір + тенофовір/е&#= 1084;трицита-бін (DTG + TDF/FTC) (N=3D717) n/N (%)
Усі пацієнти	655/716 (91)	669/717 (93)
	скориго&#= 1074;ана різниця -1,7 % (ДІ = 95 - 4,4, 1,1) ^a
З&#= 1072; РНК ВІЛ-1 на пl= 6;чатковому рівні
≤&n= bsp;100 000 коп/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
> = ;100 000 коп/мл	129/140 (92)	138/150 (92)
З&#= 1072; числом CD4+-клітин
≤&n= bsp;200 кл/мм³	50/63 (79)	51/55 (93)
> = ;200 кл/мм³	605/653 (93)	618/662 (93)
З&#= 1072; підтипом ВІЛ-1
П&#= 1110;дтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Н&#= 1077;-B підтип	231/249 (93)	217/229 (95)

Рециk= 6;ив до 48-го тижня^= b	6 (< 1)	4 (< 1)

Сереk= 6;нє значення зміни числа CD4-клітин на 48-м&= #1091; тижні у порівнянні з початкови&#= 1084; рівнем, кл/мм= ³	224	217

^aСкоригован&= #1086; з урахуванняl= 4; початковог&#= 1086; рівня факторів стратифікаm= 4;ії: РНК ВІЛ-1 у плазмі кров= 10; (≤ 100 000 коп/мл порівняно з >= ; 100 000 коп/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 кл/мм³ порівняно з >= ; 200 кл/мм³).

^bП= 10;дтверджена кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі кров= 10; до ≥ 200 коп/мл після попередньо підтверджеl= 5;ої супресії до <= ; 200 коп/мл.

Через 96 тижнів дослідженнn= 3; значення у групі застосуванl= 5;я комбінації долутегравo= 0;р + ламівудин (86 % <= ; 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний а= 085;аліз]) не поступалисn= 3; відповідниl= 4; значенням у групі застосуванl= 5;я комбінації долутегравo= 0;р + фіксована доза тенофовіру/ = 77;мтрицитабі&#= 1085;у (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі кров= 10; [поєднаний а= 085;аліз]). Скоригованk= 2; різниця становила -3,4 % (95 = % ДІ: -6,7, 0,0). Результати поєднаного аналізу від = 87;овідали результатаl= 4; окремих досліджень, = 076;ля яких досягалась вторинна кі = 85;цева точка (різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 96-му тижні на осн= 086;ві одномоментl= 5;ого алгоритму). Скоригованk= 2; різниця становила -4,9 (95 % ДІ: -9,8; 0,0) для дослідженнn= 3; GEMINI-1 та -1,8 (95 % ДI: -6,4; 2,7) длn= 3; GEMINI-2 із попередньо встановленl= 6;ю межею неменшої ефективносm= 0;і -10 %. Середнє зб= 10;льшення кількості CD4 + Т-клітин на 96-му тижні становило 269 у групі застосуванl= 5;я комбінації долутегравo= 0;р + ламівудин та 259 у групі зk= 2;стосування комбінації долутегравo= 0;р + фіксована доза тенофо = 74;іру/емтрици&= #1090;абіну (FTC/TDF).

Рези&= #1089;тентність, яка виникла протягом лі = 82;ування у раніше не лікованих пацієнтів<= /span>

Через 96 тижнів у дослідженнn= 3;х SPRING-2 та FLAMINGO і через= ; 144 тижні терапії у дослідженнo= 0; SINGLE при застос = 91;ванні долутегравo= 0;ру не було відзначено = 78;одного випадку первинної резистентнl= 6;сті, яка виникла протягом лікування, д= 086; ферментів класів інтегрази або NRTI. Для порівняння, таку ж саме відсутністn= 0; резистентнl= 6;сті було зафіксованl= 6; в результат= 10; лікування у пацієнтів, які отримували дарунавір/р = 80;тонавір у дослідженнo= 0; FLAMINGO. У дослідженнo= 0; SPRING-2 у чотирьох пацієнтів, які отримув = 72;ли ралтегравіl= 8;, не зафіксув = 72;ли жодної з великих NRTI-мутацій та зафіксувалl= 0; одну мутаці= 02; з резистентнo= 0;стю до ралтегра = 74;іру; в дослідженнo= 0; SINGLE у шістьох пацієнтів з лікуванням EFV/TDF/FTC не відзначено мутацій, пов’язаних = 79; резистентнo= 0;стю до не= 085;уклеозидни&= #1093; інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи (NNRTI), і в одного виникла основна NRTI-мутація. Протягом 144 тижнів у дослідженнn= 3;х GEMINI-1 та GEMINI-2 не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інтегрази або до класу НІЗТ як у гру&#= 1087;і, яка приймал = 72; комбінацію долутегравo= 0;р + ламівудин (DTG + 3T= C), так і в групі, яка приймал = 72; комбінацію долутегравo= 0;р + тенофовір/е = 84;трицитабін (DTG + TDF/FTC).

Паці&= #1108;нти з попередні = 84; неефективнl= 0;м лікуванням, які не отримували препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази =

У міжнародноl= 4;у багатоцентl= 8;овому подвійно сліпому дослідженнo= 0; SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфіков = 72;них дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), були рандом= 10;зовані для отримання долутегравo= 0;ру в дозі 50 мг один раз на добу або ралтегравіl= 8;у в дозі 400 мг двk= 2; рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідникоl= 4;, який міг включати до 2 препаратів (= 091; т. ч. щонайменше один повністю активний препарат). По&#= 1095;аткові дані пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив 43 роки, 32 % пацієнтів б = 91;ли жіночої ста = 90;і, 50 % – представниl= 2;ами неєвропеоїk= 6;ної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC. Усі пацієнти мали резистентнo= 0;сть до щонаймен = 96;е двох класів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів н = 72; початку мал = 80; резистентнo= 0;сть до 3 класів препаратів АРТ.

Результати дослідженнn= 3; SAILING, отримані через 48 тижні&= #1074; (вклю = 95;аючи результати за основним = 80; початковим&= #1080; змінними), показано в таблиці 3.

= 058;аблиця 3

Відп&= #1086;відь пацієнтів н = 72; лікування в дослідженнo= 0; SAILING чере= 079; 48 тижнів

(Sn= apshot алгоритм, < 50 копій/мл)=

Групи пацієнтів за ознаками	50 мг долутеграв= 110;ру один раз на добу + ФР N=3D354^§	RAL 400 мг два раз= 080; на добу + ФР N=3D361^§
РНК ВІЛ= -1 < 50 копій/мл	71 %	64 %
Різниц&= #1103; між групами лікування‡	7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %)
Відсут&= #1085;ість вірусологі= 095;ної реакції	20 %	28 %
РНК ВІЛ= -1 < 50 копій/мл з п= ;очатковими перемінним= 080;
Початк&= #1086;ве вірусне навантажен= 085;я (копій/мл)
£ 50&= nbsp;000 копій/мл > 50 000 копій/м = 83;	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Початк&= #1086;ви&#= 1081; показник CD4+ (клітин/мм³)
< 50= від 50 до < 200 від 200 до < 350 ³ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновий режим
Генотипічн= ;ий індекс чутливості* &= lt; 2 Генотипічн= ;ий індекс чутливості* = =3D 2 Застосуван= ;ня DRV (дарунавір) = 091; фоновому режимі Без застосуван= 085;я DRV Застосуван= ;ня DRV з первинними мутаціями інтегрази Застосуван= ;ня DRV без первинних мутацій інтегрази	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Стать
Чоловіча Жіноча	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса
Європеоїдн= ;а Інші	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57 %)
Вік (роки)
< 50 ³ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Підтип ВІЛ
Група B Група C Інші^†	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Середнє збільшення CD= 4+ T-лімфоцитів (клітин/мм³)	162	153

^‡ Урівноважеl= 5;о для вихідни = 93; факторів стратифікаm= 4;ії.

^§ 4 пацієнти були виключені з аналізу ефективносm= 0;і у зв’язку з відсутністn= 2; розбіжностk= 7;й у даних в одному дослідницьl= 2;ому центрі.

* Генотипічнl= 0;й індекс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до яких вірусн= 10; культури пацієнта по = 82;азали чутливість на початку дослідженнn= 3;, на основі випробуванl= 5;я генотипічнl= 6;ї резистентнl= 6;сті.

† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10.<= o:p>

У дослідженнo= 0; SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі долутегравo= 0;ру (71 %) була статистичнl= 6; більшою (p=3D0,03) порівняно з групою ралтегравіl= 8;у (64 %).

У статистичнl= 6; меншої кількості пацієнтів відзначалоl= 9;я неефективнk= 7; лікування, п= 086;в’язане з виникненняl= 4; резистентнl= 6;сті до долутегр = 72;віру у процесі лікування (4/354, 1 %= ), ніж до ралтегравіl= 8;у (17/361, 5 %) (p=3D0,003) (для отримання детальної інформації див. підрозділ «Резистентl= 5;ість in vivo»).

П = 72;цієнти з попередні = 84; неефективнl= 0;м лікуванням, яке включал = 86; застосуванl= 5;я інгібітора інтегрази (т= 072; наявність резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази)=

У багатоцентl= 8;овому відкритому дослідженнo= 0; VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, ін= 092;іковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровo= 0;русну терапію (АРТ) і мали неефективнm= 1; вірусологіm= 5;ну реакцію, а також резис = 90;ентність до ралтегравіl= 8;у та/або елвітегравo= 0;ру на даний момент або в анамнезі, отримували долутегравo= 0;р у дозі 50 мг два рази на добу з фоновим режимом про = 90;ягом 7 днів, який на даний момен = 90; був неефект = 80;вним, але фонова АРТ була оптимізоваl= 5;а з 8-го дня. Дослідженнn= 3; включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентнo= 0;сть до INI під час скринінгу і 50 мали докази резистентнl= 6;сті в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Р&#= 1072;лтегравір/е= ;лвітеграві = 88; був частино= 02; неефективнl= 6;го на даний момент режиму ліку = 74;ання у 98 зі 183 пацієнтів (частина попередньоk= 5;о неефективнl= 6;го лікування в інших). Почат&#= 1082;ові дані пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночо= 11; статі, 29 % – неє = 74;ропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одноча = 89;но інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній по = 95;атковий показник кількості CD4+ Т-лімфоциті = 74; становив 140 клітин/мм³, середня тривалість попередньоo= 1; АРТ – 14 років і= ; 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC. На початку дослідженнn= 3; пацієнти демонструвk= 2;ли мультирезиl= 9;тентність до таких класів препаратів АРТ: 79 % мали резистентнo= 0;сть до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 оснl= 6;вних мутацій, пов’язаних = 10;з резистентнo= 0;стю до інгібіто = 88;ів протеази; 62 % мали не R5 вірус.

Середнє відхилення РНК ВІЛ від п&#= 1086;чаткового рівня на 8-й день (первинна кінцева точка) становило 1,4log_=
10 копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log₁₀, p < 0,001). Реакція пов’язувалk= 2;ся з початкови = 84; шляхом мутацій INI, як показано в таблиці 4.

Табл&= #1080;ця 4

= 042;ірусологіч&= #1085;а відповідь (8-й день) через 7 днів функціоналn= 0;ної монотерапіo= 1; пацієнтів,=

у яки= х RAL/EVG був частиною неефективнl= 6;го на даний момент режиму лікування,=

досл&= #1110;дження VIKING 3

Поча= ;ткові параметри	DTG 50 мг два рази на добу, N =3D 88*=
N	Сере= ;дній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі кров&#= 1110; log₁₀ копій/мл<= /o:p>	Сере= ;днє значення
Отримана група мутації інтегрази на початку дослідженн= 103; з триваючим застосуван= 085;ям RAL/EVG
Первинна мутація, інша, ніж Q148 148H/K/R^a	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторинна мутація^b<= /span>	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+³ 2 вторинні мутації^b<= /span>	14	-0,75 (0,84)	-0,45

^* З 98 пацієнті= 074; на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88 мали первинні INI мутації, які можна виявити, на початку лікування т = 72; на 8-й день отримання плазми кров= 10; ВІЛ РН= 050; для оцінки= .

^a Включаючи первинні мутації резистентнl= 6;сті інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

^b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74= I.

У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідженнn= 3; (N=3D60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективнl= 6;ї на даний момент тера = 87;ії), відзначалоl= 9;я зменшення вірусного н = 72;вантаження (1,63 log₁₀ копій/мл на 8-й день).=

Після фази функціоналn= 0;ної монотерапіo= 1; пацієнти мали можливість повторно оптимізуваm= 0;и фоновий режим, якщо це було можливо. Заг= 072;льна частота відповіді через 24 тижні лікування с = 90;ановила 69 % (126/183), вона в цілому продовжуваl= 3;а підтримуваm= 0;ися через 48 тижнів – 116/183 (63 %) пацієнтів з РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл (ITT-E, ал&#= 1075;оритм Snapshot). При виключенні пацієнтів, які припини = 83;и терапію з причин її неефективнl= 6;сті, і пацієнтів = 079; основними відхиленняl= 4;и від протоколу (неправильн = 77; дозування д = 86;лутегравір&#= 1091;, застосуванl= 5;я заборонениm= 3; препаратів), так звана «п= 086;пуляція вірусологіm= 5;ної відповіді» (VО-популяція), відповідна частота відповіді с = 90;ановила 75 % (120/161, 24-й тиждень) і 69 % (111/160, 48-й тиждень).

Реакція була слабшо= 02;, якщо мутаці= 03; Q148 була предст= ;авлена на початку, а особливо – в присутностo= 0; ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 5). Заг= ;альний фенотипічнl= 0;й індекс чутливості (OSS= ) оптимізова= 085;ого фонового режиму (ОФР) лікування н = 77; був пов’язаний = 79; реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні.

Табл&= #1080;ця 5

= 042;ідповідь на лікуванн= 03; за початков = 86;ю резистентнo= 0;стю, VIKING-3. Популяці&#= 1103; VO (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)

Груп= ;а мутації інтегрази

&= #1058;иждень 24 (N=3D161)

&= #1058;иждень 48 (N=3D160)

O= SS =3D 0

O= SS =3D 1

O= SS =3D 2

O= SS > 2

&= #1047;агалом

Первинна мутація інтегрази відсутня¹

2/2

(100 %)

15/20

(75 %)

19/21 (90 %)

9/12

(75 %)

45/55

(82 %)

38/55

(69 %)

Первинна мутація, інша, ніж

Q148H/K/R²

2/2

(100 %)

20/20 (100 %)

21/27 (78 %)

8/10

(80 %)

51/59

(86 %)

50/58

(86 %)

Q148 + 1 вторинна мутація³

2/2

(100 %)

8/12

(67 %)

10/17

(59 %)

20/31

(65 %)

19/31

(61 %)

Q148 + ≥ 2 вторинl= 5;і мутації³

1/2

(50 %)

2/11

(18 %)

1/3

(33 %)

4/16

(25 %)

4/16

(25 %)

¹ Лише доказ резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази в анамнезі аб = 86; фенотипічнl= 6;.

² N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

³ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбінованk= 2; генотипічнk= 2; і фенотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть (загальна оцінка Monogram Biosciences).

На основі отриманих даних для дослідженнn= 3; VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів &#= 1074;ід початковогl= 6; рівня становив 61 клітину/мм3 на 24-му тижні т = 72; 110 &#= 1082;літин/мм³ на 48-му тижні.

У подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, і= 085;фікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первин= 085;ою генотипічнl= 6;ю резистентнo= 0;стю до INI під час скринінгу, було рандомізовk= 2;но для отриман = 85;я долутегравo= 0;ру в дозі 50 мг два рази на добу або плацебо та режиму неефективнl= 6;го на цей момен= 090; лікування протягом 7 днів з подал= 100;шою відкритою фазою, в якій &= #1091;сі пацієнти отримували долутегравo= 0;р. На старті дослідженнn= 3; середній ві = 82; пацієнтів становив 49 років, 20 % – жінки, 58 % – пре = 76;ставники неєвропеоїk= 6;ної раси та 23 % пацієнтів мали коінфе = 82;цію гепатиту В та/або С. Середній початковий рівень CD4+ становив 160 клітин/мм³, середня тривалість попередньоo= 1; АРТ була 13 років та 63 % були класу С за класифікацo= 0;єю CDC. На початку дослідженнn= 3; суб’єкти показали мн = 86;жинний клас резистентнl= 6;сті до АРТ: 80 % мали = 805; 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI та 67 % – ≥ 2 РІ основні мутації; 83 % мали не R5 віру= с. 16 із 30 суб’єктів були носіям = 80; вірусу Q148 на початку дослідженнn= 3;. Головний критерій ефективносm= 0;і на 8-й день показав, що долутегравo= 0;р у дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішl= 0;м, ніж плацебо, з врівноважеl= 5;ою середньою різницею мі = 78; групами лікування у відхиленні від початко = 74;ого рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі = крові -1,2 log₁₀копій/мл (9= 5 % ДІ: -1,5 ‒ - 0,8log₁₀ копій/мл, p < 0,001). Реакції на 8-й день у цьому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; повністю відповідалl= 0; реакціям у дослідженнo= 0; VIKING-3 (без плацебо-кон = 90;ролю), включаючи категорії початкової резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази. Н= 072; 48-му тижні 12/30 (40 %) суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості <= ; 50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

При сумісному аналізі досліджень VIKI= NG-3 та VIKING-4 (n =3D 186, популяція VO) пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл на 48-му тижні була 123/186 (6= 6 %). Пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл бул= 072; 96/126 (76 %) для суб’єктів без Q148 мутацій= ;, 22/41 (54 %) для суб’єктів з Q14= 8+1 вторинними мутаціями т = 72; 5/19 (26 %) для суб’єктів з Q14= 8+ ≥ 2 вторинн= 080;ми мутаціями.=

Діт= и.

У багатоцентl= 8;овому відкритому 48-тижневому дослідженнo= 0; фази I/II (P1093/ING112578) оцінювали параметри фармакокінk= 7;тики, безпеки, переносимоl= 9;ті та ефективносm= 0;і долутегравo= 0;ру в комбінова = 85;их режимах лікування дітей, інфікованиm= 3; ВІЛ-1. С&= #1091;б’єкти були розпод= 10;лені за віком, отримуючи долутегравo= 0;р (70 мг: 35 мг два рази на добу, n= =3D 1; 50 мг один раз на добу, n =3D 5; 35 мг один раз на добу, n =3D 6; 25 мг один раз на добу, n =3D 8; 20 мг один раз на добу, n =3D 3) плюс оптимізоваl= 5;ий фоновий режим (ОФР).

Відсутl= 5;і дані щодо застосуванl= 5;я дітям комбі = 85;ації долутегравo= 0;р плюс ламівудин я = 82; схеми з двома препаратамl= 0;.

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.

Фармак&#= 1086;кінетика (ФК) долутегравo= 0;ру аналогічна = 91; здорових та ВІЛ-інфіков = 72;них осіб. Варіаб= 077;льність ФК долутегравo= 0;ру низька або середня. В дослідженнn= 3;х фази І серед здорових добровольцo= 0;в КВb% для AUC та C_max коливався від ~20 до 40 %, а Ct – від 30 до 65 % в усіх дослідженнn= 3;х. Варіабельнo= 0;сть ФК долутегр = 72;віру була вищою у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Варіабельнo= 0;сть у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельнo= 0;сть між пацієнт = 72;ми.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>В = 89;моктування

Долутеграв&= #1110;р швидко всмоктуєтьl= 9;я після перор = 72;льного застосуванl= 5;я з середнім T_{max<=
/sub> =

2–3 години
після прийо
=
84;у
таблетки.}=

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнювk= 2;в швидкість всмоктуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру залежить ві = 76; складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жир= 10;в збільшувалl= 0; AUC_(0-_¥₎ долутегравo= 0;ру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшувалl= 0; C_max на 46 %, 52 % та 67 %, подовжувалl= 0; T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому нат = 97;е відповідно. Вказане підвищення фармакокінk= 7;тичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентнo= 0;сть до препарат= 10;в класу інгібіторіk= 4; інтегрази. Таким чином, &#= 1076;олутеграві= р рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти під час прий= 086;му їжі пацієнтам, інфікованиl= 4; ВІЛ, з резист&#= 1077;нтністю до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не визначаласn= 3;.

Розподіл=

Долуте&#= 1075;равір має високу здатність д = 86; зв’язуваннn= 3; (> 99 %) з білками плазми кров= 10;, що було встановленl= 6; на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнті= 074;, інфікованиm= 3; ВІЛ, на основі попу = 83;яційного аналізу фармакокінk= 7;тики. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, = 091; крові та плазмі коливаютьсn= 3; в діапазоні = 074;ід 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок рад= 10;оактивност&#= 1110; з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. Незв’язана частка долутегравo= 0;ру у плазмі збільшуєтьl= 9;я при низьком = 91; рівні сироватковl= 6;го альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у п= 072;цієнтів з печінково= 02; недостатніl= 9;тю середнього ступеня тяжкості.=

Долуте&#= 1075;равір визначаєтьl= 9;я у спинномоз = 82;овій рідині (СМР). У= 13 пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і на даний момент знах = 86;дилися на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці= 11; з абакавіром/ = 83;амівудином, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в серед&#= 1085;ьому становила 18 нг/мл (що є на рівні конце = 85;трації незв’язаноo= 1; частки препарату у плазмі кров= 10; та вище, ніж IC₅₀).

Долуте&#= 1075;равір визначаєтьl= 9;я у статевих ш= 083;яхах чоловіків т = 72; жінок. AUC у шийково-піх = 74;ових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви стано = 74;ила 6–10 % відповідноk= 5;о показника у плазмі кров= 10;, визначеногl= 6; у рівноважноl= 4;у стані. AUC у сім̵= 7;яній рідині та тканині прямої кишк = 80; становила відповідно 7 та 17 % аналогічноk= 5;о показника у плазмі кров= 10;, визначеногl= 6; у рівноважноl= 4;у стані.

Біотрансфо&= #1088;мація

Долутеграв&= #1110;р переважно метаболізуn= 8;ться у процесі глюкуронізk= 2;ції ферментом UGT1A1 = 10; незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравo= 0;р циркулює переважним чином у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться = 74; незміненомm= 1; вигляді з фе= 082;аліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбовk= 2;ним препаратом або екскрец= 10;єю з жовчю кон’югату глюкуронідm= 1;, який може в подальшому розкладатиl= 9;я з утворення = 84; початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяєтьсn= 3; з сечею у вигляді глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілува= 085;ня (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного = 96;ляхом окиснення н = 72; бензиловомm= 1; вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

In vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC₅₀ > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1= A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro долутегравo= 0;р не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долу = 90;егравіру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних фе = 88;ментів або переносникo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

In vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>В = 80;ведення<= /i>

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми кров= 10; (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ, що було встановленl= 6; на основі популяційнl= 6;го аналізу фар = 84;акокінетик&#= 1080;.

Лінійність/= нелінійнісm= 0;ь

Лінійність фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру залежить ві = 76; дози та лікарської форми. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я таблетованl= 6;ї лікарської форми загалом долутегравo= 0;р демонструє нелінійну фармакокінk= 7;тику з менш ніж дозопропорm= 4;ійним збільшенняl= 4; вмісту препарату у плазмі кров= 10; при дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення = 82;онцентраці&#= 1111; долутегравo= 0;ру є дозопропо = 88;ційним при застосуванl= 5;і доз від 25 мг до= ; 50 мг (для таблеток). При застосуванl= 5;і дози 50 мг два рази на добу концентрацo= 0;я протягом 24 годин приблизно подвоювалаl= 9;я порівняно з такою при дозуванні 50 м&= #1075; один раз на добу.

Взаємозв’я&= #1079;ок між фармакокінk= 7;тикою та фармакод = 80;намікою

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; для визначе = 85;ня оптимальноo= 1; дози пацієнти, ін= 092;іковані ВІЛ-1, отримували долутегравo= 0;р як монотера = 87;ію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежнm= 1; противірусl= 5;у дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусl= 5;а відповідь підтримуваl= 3;ася протягом 3–4 днів післ= 103; останньої дози у групі, яка отримувала 50 мг лікарськогl= 6; засобу.

Особливі групи пацієнтів<= /i>

Діти

Фармак&#= 1086;кінетика долутегравo= 0;ру у 10 дітей віко= м від 12 років, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, які отри= мували антиретровo= 0;русну терапію, показала, що &#= 1087;ероральна доза долутегравo= 0;ру 50 мг один раз на добу призводить до експозиц= 10;ї долутегравo= 0;ру, яку можна порівняти з такою у дорослих, як= 110; перорально = 86;тримували долутегравo= 0;р у дозі 50 мг оди= ;н раз на добу. =

Пацієнти літнього віку

Популя&#= 1094;ійний аналіз фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру з використанl= 5;ям даних про до= 088;ослих, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, показав відсутністn= 0; клінічно значущого впливу віку на експозиц= 10;ю долутегравo= 0;ру.

Фармак&#= 1086;кінетичні дані для дол= 091;тегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.=

Порушення функції нирок

Нирков&#= 1080;й кліренс незміненої активної ре = 95;овини – це другорядниl= 1; шлях виведення д = 86;лутегравір&#= 1091;. Дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру проводили у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr (кліренс креатиніну) < 30 мл/ = 93;в) та здорових добровольцo= 0;в з групи конт= 088;олю. Експозиція долутегравo= 0;ру зменшувалаl= 9;я приблизно н = 72; 40 % у пацієнтів = 110;з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вваж= 072;ється необхідною для пацієнтів і = 79; порушенням функції нирок. Долутегравo= 0;р не досліджу = 74;али у пацієнтів, які перебуваютn= 0; на діалізі.

Порушення функції печінки

Долуте&#= 1075;равір переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс= 03; печінкою. Од= 085;оразову дозу долутегравo= 0;ру 50 мг застосовувk= 2;ли 8 пацієнтам і&#= 1079; помірною пе = 95;інковою недостатніl= 9;тю (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) та 8 здоровим добровольцn= 3;м з групи конт= 088;олю. Загальна концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру у плазмі крові була п= 086;дібною. Однак у пацієнтів і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю спостерігаl= 3;ося збільшення концентрацo= 0;ї незв’язаноk= 5;о долутегравo= 0;ру в 1,5–2 рази порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми з групи контролю. Корекція дози не вваж= 072;ється необхідною для пацієнтів і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю легкого або = 087;омірного ступеня тяжкості. Вплив тяжко = 75;о порушення функції печінки на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не досліджу = 74;али.

Поліморфіз&= #1084; ферментів, які метаболізуn= 2;ть лікарський засіб

Докази того, що звичайний поліморфізl= 4; ферментів, які метаболізуn= 2;ть препарат, ма= 108; суттєвий клінічний вплив на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, відсутні. У метааналізo= 0; із використанl= 5;ям зразків фармакогенl= 6;міки, зібраних у клінічних дослідженнn= 3;х у здорових добровольцo= 0;в, особи з генотипами UGT1= A1 (n=3D7), які забезпечуюm= 0;ь слабкий метаболізм долутегравo= 0;ру, мали клірен = 89; долутегравo= 0;ру на 32 % нижчий, а AUC на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генот = 80;пи, що асоціюютьсn= 3; з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м препарату шляхом UGT1A1 (n=3D41).

Стать

Популя&#= 1094;ійний аналіз фарм = 72;кокінетики з використанl= 5;ям об’єднаних даних фарма = 82;окінетики з досліджен= 00; фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого в = 87;ливу статі на екс= 087;озицію долутегравo= 0;ру.

Раса

Популя&#= 1094;ійний аналіз ФК з використанl= 5;ям об’єднаних даних фармакокінk= 7;тики з досліджен= 00; фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого в = 87;ливу раси на експ= 086;зицію долутегравo= 0;ру.

Одночасне інфікуваннn= 3; вірусами гепатиту В або С

Популя&#= 1094;ійний аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що одночасн = 77; інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту С н= 077; має клінічн = 86; значущого впливу на ек= 089;позицію долутегравo= 0;ру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В о= 073;межені.

Дані доклінічниm= 3; досліджень безпеки=

Долутеграв&= #1110;р не виявив мутагенних або кластог = 77;нних властивостk= 7;й при випробуванl= 5;ях in vitro на бактеріях т = 72; культивоваl= 5;их клітинах сс = 72;вців та при мікроядернl= 6;му тесті у щурі= 074; in vivo. Долутегравo= 0;р не виявив канцерогенl= 5;их властивостk= 7;й при довготриваl= 3;их дослідженнn= 3;х на мишах та щурах.

Долутеграв&= #1110;р не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців або самок щурів = 091; дозі до 1000 мг/к= ;г/добу, найвищій дозі випробуванl= 5;я (в 24 разів вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовуєm= 0;ься людині у клі= 085;ічній практиці, визначеній на основі показника AUC). i= 5;ероральне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру в дозі до 1000 мг/кг/добу у вагітних самок щурів = 079; 6-го по 17-й день гестації, до= 079;а в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовуєm= 0;ься людині у клінічній практиці (ви= 079;начена на основі показника AUC), l= 5;е спричиняло токсичного впливу на організм матері, розвиток пл = 86;да і не чинило тератогеннl= 6;ї дії.

Пероральне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру в дозах до 1000 мг/кг/добу з 6-г= ;о по 18-й день гес= ;тації у вагітних самок кролі = 74; не спричиняло токсичного впливу на ро= 079;виток плода та не чинило тератогеннl= 6;ї дії (доза, в 0,40 р&#= 1072;за вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосо = 74;ується людині в клінічній практиці, ви= 079;начена на основі показника AUC). i= 9; кролів токсичний вплив на організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/в= 10;дсутність фізіологічl= 5;их випорожненn= 0;/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначавсn= 3; при дозі 1000 мг/кг (в 0,40 раз= а вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосо = 74;ується людині в клінічній практиці, ви= 079;начена на основі показника AUC).<= /o:p>

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами долутегравo= 0;ру оцінювали у = 076;ослідження&= #1093; на щурах (до 26 тижнів) та мавпах (до 38 тижнів). При дозах, які забезпечуюm= 0;ь у щурів та мавп системну експозицію, що приблизн = 86; у 21 раз та 0,82 раз&= #1072; відповідно перевищує експозицію = 91; людини (на основі показника AUC) при застосуванl= 5;і дози 50 мг два рази на добу, основними проявами були шлунко = 74;о-кишкова непереносиl= 4;ість або подразн = 77;ння. Оскільки шлунково-ки = 96;кову непереносиl= 4;ість пов’язують = 79; місцевими ефектами діючої речо = 74;ини, системи вимірюваннn= 3; мг/кг або мг/м<= sup>2 є відповідниl= 4;и одиницями показників безпечностo= 0; для такої токсичностo= 0;. Шлунково-ки = 96;кова непереносиl= 4;ість у мавп виник= 072;ла при дозі, що у = 15 разів вища з= 072; еквівалентl= 5;у дозу людини, виражену в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг) та у 5 разів вища за еквівалентl= 5;у дозу людини, виражену в мг/м², для те= 088;апевтичної дози 50 мг два рази на добу.

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

У комбінації = 79; іншими антиретровo= 0;русними лікарськимl= 0; засобами дл= 03; лікування дорослих та = 076;ітей віком від 12 років, інфікованиm= 3; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до долутегравo= 0;ру або до будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, які є субстратамl= 0; переносникk= 2; органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, проте не обмежуючисn= 0;, фампридиноl= 4; (також відом= 080;м як далфампридl= 0;н) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Впли&= #1074; інших препаратів = 85;а фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру

Якщо існує резистентнo= 0;сть до препаратів = 82;ласу інгібіторіk= 4; інтегрази, необхідно н = 77; допустити впливу факторів, як= 110; зменшують концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Долутеграв&= #1110;р переважно виводиться шляхом метаболізмm= 1; під дією ферменту уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази (UGT1A1). Долутегравo= 0;р також є субстратом UGT1= A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-глікопрот = 77;їну (P-gp) та білка резистентнl= 6;сті раку молочної за = 83;ози (BCRP); таким чином, лікарські засоби, які стимулюють ці ферменти, можуть знижувати п = 83;азмову концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру та зменшува = 90;и його терапевтичl= 5;ий ефект (див. та&= #1073;лицю 6). Одночасне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; пригнічуютn= 0; ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру (див. таблицю 6= ).

Всмоктуван&= #1085;я долутегравo= 0;ру зменшуєтьсn= 3; певними антациднимl= 0; препаратамl= 0; (див. таблицю 6= ).

Впли&= #1074; долутегравo= 0;ру на фармакок= 10;нетику інших препаратів

In vivo долутегравo= 0;р не впливає н= 072; мідазолам – детектор CYP3A4. Н= 072; основі іn vivo та/або іn vitro даних не очікується впливу долутегравo= 0;ру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, які є субстратамl= 0; будь-якого основного ф = 77;рменту або переносникk= 2;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (для отримання більш детальної інформації див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічує нирковий білок-перен = 86;сник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереl= 5;осник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1).= In vivo у пацієнтів спостерігаl= 3;и зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить ві = 76; переносникk= 2; OCT2 та MATE-1). In viv= o долутеграв= ;ір може підвищуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OCT2 та/або MATE- 1 (таl= 2;их як фамп&= #1088;идин (також відомий як далфампридl= 0;н), метформін) (див. таблицю 6= ).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; ниркові переносникl= 0; захоплення субстратів, переносникl= 0; органічних аніонів OAT1 та OAT3.= Однак з огляду на недостатніl= 1; вплив субстрату т = 77;нофовіру на фармакокінk= 7;тику ОАТ in vivo, пригніченнn= 3; ОАТ1 in vivo = мk= 2;лоймовірне. Пригніченнn= 3; OAT3 не досліджуваl= 3;и in vivo. Долутегравo= 0;р може збільшуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OAT3.

Встановлен&= #1110; та можливі взаємодії з певними антиретровo= 0;русними та іншими лікарськимl= 0; засобами перелічені = 74; таблиці 6, в якій підвищення позначаєтьl= 9;я символом ↑, зниження – ↓, відсутністn= 0; змін – ↔, площа під кривою «концентраm= 4;ія-час» – AUC, максималь= ;на зареєстровk= 2;на концентрацo= 0;я – C_max, концентрацo= 0;я у кінці періоду дозування – Cτ.

Таблиця 6
Медикамент&= #1086;зні взаємодії<= /span>

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричн= 077; значення зм&#= 1110;ни (%)

Рекомендац= ;ії щодо одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я

Антиретров= ;ірусні препарати проти ВІЛ-1

Нену= ;клеозидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (NNRTIs)

Етравірин (без бустова&= #1085;их інгібіторі= 074; протеази)

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 71 %

C_max ¯ 52 %

C_τ ¯ 88 %

Етравірин «

(стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин k= 3;ез бустованих інгібіторі= 074; протеази зн&#= 1080;жує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі крові. Рекомендов= 072;на доза долутеграв= 110;ру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при о= дночасному застосуван= 085;і етравірину без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази. До&= #1083;утегравір не слід заст&= #1086;совувати з етравірино= 084; без одночас&#= 1085;ого прийому ата&#= 1079;анавіру/рит= ;онавіру, дарунавіру/&#= 1088;итонавіру або лопінавіру/&#= 1088;итонавіру пацієнтам і&#= 1079; резистентн= 110;стю до препаратів класу інгіб&#= 1110;торів інтегрази (д&= #1080;в. нижче в таблиці).

Л&#= 1086;пінавір/
р&#= 1080;тонавір + етравірин

Долутеграв= ;ір «

AUC 11 %

C_max = 7 %=

C_τ = 28 %

LPV «

RTV «

Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.

Д&#= 1072;рунавір/
р&#= 1080;тонавір + етравірин

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 25 %

C_max ¯ 12 %

C_τ ¯ 36 %

DRV «

RTV «

Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.

Е&#= 1092;авіренц

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 57 %

C_max ¯ 39 %

C_τ ¯ 75 %

Ефавіренц « (історичні контролі)

(стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)=

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з ефавіренц&#= 1086;м. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернати= 074;ні комбінації, &= #1103;кі не включають ефавіренц (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Н&#= 1077;вірапін

Долутеграв= ;ір ¯

(не досліджува= 083;и, очікується аналогічне зменшення е&#= 1082;спозиції, яке спостеріга= 108;ться при застосуван= 085;і ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з невірапіно= 084;. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернати= 074;ні комбінації, &= #1103;кі не включають невірапін (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Р&#= 1080;лпівірин

Долутеграв= ;ір «

AUC 12 %

C_max = 13 %

C_τ = 22 %

Рилпівірин= ; «

Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.

Нуклео= 079;идні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (NRTI)

Т&#= 1077;нофовір

Долутеграв= ;ір «

AUC 1 %

C_max ¯ 3 %=

C_τ ¯ 8 %=

Тенофовір «

Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.

Інгібі= 090;ори протеази

А&#= 1090;азанавір

Долутеграв= ;ір

AUC 91 %

C_max = 50 %

C_τ= 180 %

Атазанавір= ; « (історичні контролі)

(пригніченl= 5;я ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Через брак даних долутеграв= 110;р не слід заст&= #1086;совувати у дозах вище ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавір= 086;м (див. розділ «Фармакокі= 085;етика»).

А&#= 1090;азанавір/

р&#= 1080;тонавір

Долутеграв= ;ір

AUC 62 %

C_max = 34 %

C_τ = 121 %

Атазанавір= ; «

Ритонавір «

(пригніченl= 5;я ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Через брак даних долутеграв= 110;р не слід заст&= #1086;совувати у дозах вище ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавір= 086;м (див. розділ «Фармакокі= 085;етика»).

Т&#= 1080;пранавір/ри= ;тонавір

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 59 %

C_max ¯ 47 %

C_τ ¯ 76 %

(стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з типранаві&#= 1088;ом/ритонаві= ;ром. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, н&= #1077;обхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Ф&#= 1086;сампренаві= р/ритонавір

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 35 %

C_max ¯ 24 %

C_τ ¯ 49 %

(стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози у разі в= ідсутності резистентн= 086;сті до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази.

Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернати= 074;ні комбінації, &= #1103;кі не включають фосампрена= 074;ір/ритонаві= р.

Д&#= 1072;рунавір/
р&#= 1080;тонавір

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 22 %

C_max ¯ 11 %

C_24год ¯ 38 %

(стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Л&#= 1086;пінавір/
р&#= 1080;тонавір

Долутеграв= ;ір «

AUC ¯ 4 %

C_max « 0 %=

C_24год ¯ 6 %=

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Інші противірус= 085;і препарати

Д&#= 1072;клатасвір

Долутеграв= ;ір «

AUC 33 %

C_max = 29 %

C_τ = 45 %

Даклатасві= ;р «

Даклатасві= ;р клінічно значущо не змінює концентрац= 110;ї долутеграв= 110;ру у плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ї даклатасві= 088;у у плазмі крові.

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Інші препарати

Прот= ;итуберкуль = 86;зні препарати

Рифампі&#= 1094;ин

Дол = 91;тегравір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max¯ 43 %

C_τ ¯ 72 %

(сти= 084;уляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомен&#= 1076;ована доза долутеграв= 110;ру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з рифампіцин= 086;м у разі відсу&= #1090;ності резистентн= 086;сті до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази. При наявності резистентн= 086;сті до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази слід уникати ціє&#= 1111; комбінації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Рифабут&#= 1080;н

Дол = 91;тегравір «

AUC ¯ 5 %

C_max 16 %

C_τ ¯ 30 %

(сти= 084;уляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Азол= ;ьні протигрибк= 086;ві препарати

К&#= 1077;токоназол

Ф&#= 1083;уконазол

І&#= 1090;раконазол

П&#= 1086;саконазол

В&#= 1086;риконазол

Долутеграв= ;ір «

(не досліджува= 083;и)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози. На осно= ві даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве пі&= #1076;вищення не очікується.

Протис= 091;домні препарати

К&#= 1072;рбамазепін=

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 49 %

C_max ¯ 33 %

C_τ ¯ 73 %

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід призначити &#= 1072;льтернатив= ні карбамазеп= 110;ну лікарські з&#= 1072;соби.

О&#= 1082;скарбазепі= н

Ф&#= 1077;нітоїн

Ф&#= 1077;нобарбітал=

&nbs= p;

Долутеграв= ;ір ¯

(не досліджува= 083;и, очікується зниження у зв’язку зі стимуляціє= 102; ферментів

UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазеп= 110;ном)

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з цими стимулятор= 072;ми ферментів. П&= #1072;цієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід призначити альтернати= 074;ні вказаним стимулятор= 072;м метаболізм= 091; лікарські засоби.

Блокат= 086;ри калієвих каналів

Ф&#= 1072;мпридин (також відомий як далфамприд= 080;н)

Фампридин =

Одночасне застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру може спричинити судоми через підвищення концентрац= 110;ї фампридину у плазмі кро&= #1074;і через пригніченн= 103; переносник= 072; OCT2. Одночасне застосуван= 085;я не досліджува= 083;ося та протипоказ= 072;не.

Антаци= 076;и та біодобавки

А&#= 1085;тациди, які містять магній або а&= #1083;юміній

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 74 %

C_max ¯ 72 %

(к&= #1086;мплексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Антациди, які містять магній або а&= #1083;юміній, необхідно приймати окремо від д&= #1086;лутегравір= ;у (щонайменше через 2 години післ&#= 1103; або за 6 годин до його прийому).

Б&#= 1110;одобавки з кальцієм

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 39 %

C_max ¯ 37 %

C_24год ¯ 39 %

(к&= #1086;мплексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітамі= 085;и необхідно приймати окремо від д&= #1086;лутегравір= ;у

(щонайменшk= 7; через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Б&#= 1110;одобавки з залізом

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max ¯ 57 %

C_24год ¯ 56 %

(к&= #1086;мплексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

П&#= 1086;лівітаміни=

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 33 %

C_max ¯ 35 %

C_24год ¯ 32 %

(комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Протид= 110;абетичні препарати

М&#= 1077;тформін

Метформін

Одночасне застосуван= 085;я з долутегра&#= 1074;іром 50 мг один раз на добу

Показники метформіну:

AUC 79 %

C_max = 66 %

Одночасне застосуван= 085;я з долутегра&#= 1074;іром 50 мг два рази на добу

Показники метформіну:

AUC 145 %

C_max = 111 %

Необхідна l= 2;орекція дози метформіну &#= 1085;а початку та п&= #1088;и закінченні одночасног= 086; лікування долутеграв= 110;ром у пацієнтів, які приймають метформін, для підтрим&#= 1072;ння глікемічно= 075;о контролю. У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок слід враховуват= 080; необхідніс= 090;ь коригуванн= 103; дози метфор&#= 1084;іну при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і долутеграв= 110;ру через підви&#= 1097;ений ризик розвитку молочнокис= 083;ого ацидозу через підвищення &#= 1082;онцентраці= ї метформіну (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Перора= 083;ьні контрацепт= 080;ви

Е&#= 1090;инілестрад= іол та норелгес&#= 1090;ромін

Долутеграв= ;ір «

Етинілестр= ;адіол «

AUC 3 %

C_max ¯ 1 %=

Норелгестр= ;омін «

AUC ¯ 2 %

C_max ¯ 11 %

Долутеграв= ;ір не має фармакодин= 072;мічного впливу на лютеїнізую= 095;ий гормон, фолікулост= 080;мулюючий гормон та прогестеро= 085;. Немає необх&#= 1110;дності в корекції дози пероральни= 093; контрацепт= 080;вів при їхньому одночасном= 091; прийомі з долутеграв= 110;ром.

Корт= ;икостероїд = 80;

П&#= 1088;еднізон

Долутеграв= ;ір «

AUC 11 %

C_max = 6 %=

C_τ = 17 %

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Аналге= 090;ики

М&#= 1077;тадон

Долутеграв= ;ір «

Метадон «

AUC ¯ 2 %

C_max « 0 %=

C_t ¯ 1 %=

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози жодног&#= 1086; з препаратів.

Рослин= 085;і препарати

З&#= 1074;іробій

Долутеграв= ;ір ¯

(не досліджува= 083;и, очікується зниження у зв’язку зі стимуляціє= 102; ферментів UGT1A1 та CYP3A, очік= ;ується зниження експозиції, &= #1087;одібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазеп= 110;ном)

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і зі звіробоє&#= 1084;. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід призначити &#= 1072;льтернатив= ні звіробою лікарські засоби.

=

Діти.

Дослідженн&= #1103; взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.=

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Ефективна с= упресія вірусу анти = 88;етровірусн&#= 1080;ми препаратамl= 0; може суттєво зменшити ризик його передачі статевим шляхом. Одна= 082; ризик не можна виключити повністю. Необхідно вживати запобіжних заходів для = 087;опередженн&= #1103; передачі вірусу відповідно до націонал= 00;них та інших авторизоваl= 5;их рекомендацo= 0;й.

Рези&= #1089;тентність до інгібіторіk= 4; інтегрази, яка спричин= 03;є особливе занепокоєнl= 5;я

Приймаючи рішення про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у разі резистентнl= 6;сті до інгібіто = 88;ів інтегрази, необхідно враховуватl= 0;, що активність = 76;олутеграві&#= 1088;у суттєво зменшуєтьсn= 3; при інфікув = 72;нні пацієнта штамами вірусів, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 в&#= 1110;д G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Незрозумілl= 6;, наскільки д = 86;лутегравір забезпечує = 76;одаткову ефективнісm= 0;ь у разі наявності такого типу резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Реак&= #1094;ії гіперчутлиk= 4;ості

При застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру повідомлялl= 0; про реакції підвищеної чутливості, які характе = 88;изуються висипом, структурниl= 4;и змінами, а іноді – дисфункцієn= 2; органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінк = 80;. Долутегравo= 0;р та інші підо= 079;рювані препарати необхідно відмінити о = 76;разу, якщо розвив = 72;ються ознаки або симптоми ре = 72;кцій гіперчутлиk= 4;ості (включаючи т= 103;жкий висип або висип, який супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваніl= 9;ть, біль у м’яза= 093; або суглоба = 93;, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивo= 0;т, набряк обличчя, еозинофіліn= 2; та ангіоневроm= 0;ичний набряк, але не обмежуючисn= 0; ними). Необхідно контролюваm= 0;и клінічний статус, включаючи дослідженнn= 3; рівня печінкових амінотрансm= 2;ераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування д = 86;лутегравір&#= 1086;м або іншими підозрюванl= 0;ми щодо можливості виникнення реакцій під = 74;ищеної чутливості = 76;іючими речовинами після виникнення реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; може призвести д = 86; розвитку ал = 77;ргічної реакції, що загрожує життю.

Синдроl= 4; імунного відновленнn= 3;

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжким імун = 86;дефіцитом на момент початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може ви&= #1085;икнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакці= 11; спостерігаl= 3;и протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАР = 58;. Відповідниl= 4;и прикладами = 08; цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або фокальні мі = 82;обактеріал&#= 1100;ні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідносm= 0;і почати лікування. Також повідомлялl= 0; про аутоімунні = 88;озлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит), які виникали в умовах відн = 86;влення імунітету. Однак час до &#= 1074;иникнення захворюванl= 5;я, про який повідомлялl= 0;, є більш варіабельнl= 0;м, і ці явища можуть вини = 82;нути через багат = 86; місяців після почат = 82;у лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В або С на початку лікування долутегравo= 0;ром разом із синдромом імунного відновленнn= 3; спостеріга&#= 1083;и підвищення = 73;іохімічних показників функції печінки. Контроль бі = 86;хімічних показників = 92;ункції печінки рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; у пацієнтів = 079; одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В т= 072;/або С. Особлива обережністn= 0; необхідна н = 72; початку та під час пі&#= 1076;тримання ефективної терапії гепатиту В (необхідно звернутися до інструкц= 10;й для медично = 75;о застосуванl= 5;я), якщо терапі= 03; на основі долутегравo= 0;ру розпочинаєm= 0;ься у пацієнтів = 079; одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом геп = 72;титу В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуl= 5;істичні інфекції<= /i>

Пацієнтів необхідно попередити про те, що дол&= #1091;тегравір та будь-яка інша антире = 90;ровірусна терапія не в= 080;ліковує ВІЛ-інфекці= 02;, і про те, що у них можуть виникнути опортуністl= 0;чні інфекції та інші усклад = 85;ення ВІЛ-інфекці= 11;. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельн = 80;м клінічним спостережеl= 5;ням лікарів, які мають досві = 76; лікування захворюванn= 0;, асоційован&= #1080;х з ВІЛ-інфекці= 08;ю.

Взаємоk= 6;ії препаратів=

Якщо у пацієнта існує резистентнo= 0;сть до препарат= 10;в класу інгібіторіk= 4; інтегрази, необхідно н = 77; допустити дії факторі = 74;, які зменшую = 90;ь вплив долутегравo= 0;ру. До таких факторів на = 83;ежать одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які зменшують концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру (таких як антациди, як= 110; містять магній/алюм= 10;ній, біодобавки = 79; залізом та кальцієм, полівітаміl= 5;и та стимуляторl= 0;, етравірин (без бустованих інгібіторіk= 4; протеази), типранавір/ = 88;итонавір, рифампіцин, = 079;віробій та деякі протиепілеl= 7;тичні препарати) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долутеграв&= #1110;р підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. Для підтримки глікемічноk= 5;о контролю може бути потрібна корекція дози метфор = 84;іну на початку т= 072; при завершенні сумісного лікування долутегравo= 0;ром та метформі = 85;ом (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важлив = 86; контролюваm= 0;и функцію нирок при сумісному л= 10;куванні з долутегравo= 0;ром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик молоч = 85;окислого ацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ни = 88;кової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrC= l] 45–59 мл/хв), тому рекомендуєm= 0;ься особлива увага. Лікар= 102; слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Осте&= #1086;некроз

Хоча етіоло= гія може бути багатофактl= 6;рною та включає застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, бісфосфонаm= 0;ів, надмірне вживання алкоголю, тяжку імуно = 89;упресію та надмірну масу тіла, пр&#= 1086; випадки остеонекроk= 9;у повідомлялl= 0; у пацієнтів із прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям ВІЛ та/або після тривалої комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхіднісm= 0;ь консультацo= 0;ї з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скутість у с= 091;глобах або утруднення рухів.

Маса тіла та метаболічнo= 0; показники<= /span>

Під час антиретровo= 0;русної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частк = 86;во можуть бути пов’язані з контролем н = 72;д захворюванl= 5;ям та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів та маси тіла, то в деяких випадках є демонстрацo= 0;я ефекту лікування. Моніторинг рівня ліпідів та г= 083;юкози крові слід робити з дотриманняl= 4; рекомендацo= 0;й щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічни = 93; вимог.

Л = 72;мівудин та долутегравo= 0;р

У двох великих рандомізовk= 2;них сліпих дослідженнn= 3;х GEMINI 1 та GEMINI 2 (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;») вивчали двокомпонеl= 5;тну схему прийому лікарськогl= 6; засобу долутегравo= 0;р 50 мг один раз на добу та ламівудин 300 мг один раз на добу. Така схема призначена лише для лік= 091;вання інфекції ВІЛ-1 у разі відсутностo= 0; відомої резистентнl= 6;сті до класу інгібіторіk= 4; інтегрази ч = 80; до ламівуди = 85;у або підозри на неї.

Допоміжні речовини =

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить маніт, що може чинити легку проно = 89;ну дію.

Кожна таблетка також містить 5,2 мг (0,2 ммоль) натр= ію, що становит= 00; менше 1 ммол= 00; натрію (23 мг) на одну таблетку, тобто препарат практично н = 77; містить натрію.

Важливо враховуватl= 0; вміст допоміжних речовин в усіх лікарських засобах, які приймає пацієнт.

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінк&= #1080; репродуктиk= 4;ного віку

Жіно&= #1082; репродуктиk= 4;ного віку слід проконсульm= 0;увати щодо потенційноk= 5;о ризику дефе = 82;тів нервової трубки, пов’язаних із долутегр = 72;віром (див. нижче), включаючи розгляд ефе = 82;тивних заходів контрацепцo= 0;ї.=

Якщо жінка плану= 08; вагітність, слід обгово = 88;ити з пацієнтко= 02; користь та ризики прод = 86;вження лікування долутегравo= 0;ром.=

Вагі&= #1090;ність=

Досв&= #1110;д застосуванl= 5;я людині за даними досл= 10;дження результатіk= 4; народження = 91; Ботсвані вказує на деяке збільшення частоти деф = 77;ктів нервової трубки; 7 випадків після 3591 полог= ;ів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у матерів, які на момент за= 095;аття отримували схеми лікування, щ= 086; містять долутегравo= 0;р, порівняно з 21 випадком пі = 89;ля 19 361 пологів (0,11 %; 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які на момент зачаття отримували схеми лікування б = 77;з долутегравo= 0;ру.=

У загальній популяції частота дефектів не = 88;вової трубки становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених живими немовлят (0,05–0,1 %). Більшіс&= #1090;ь дефектів нервової трубки вини = 82;ають протягом перших 4 тижнів ембріональl= 5;ого розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів післ= 03; останнього менструальl= 5;ого циклу). Якщо п&= #1110;д час лікування долутегравo= 0;ром вагітність підтверджуn= 8;ться у І триместр= 110;, користь та ризики продовженнn= 3; лікування долутегравo= 0;ром порівняно з переходом н = 72; іншу антиретровo= 0;русну схему слід обговорити = 79; пацієнткою, беручи до уваги гестаційниl= 1; вік та крити= 095;ний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізоk= 4;ані з Реєстру застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних засобів у період вагітності, не вказують на підвищений ризик великих вроджених вад у понад 600 жінок, які отримували долутегравo= 0;р у період вагітності, але наразі ї= 093; недостатньl= 6; для вивченн= 03; ризику дефектів нервової тр = 91;бки.=

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах не було виявлено негативних наслідків для розвитк = 91;, включаючи дефекти нервової трубки. Було показано, що долутегравo= 0;р проникає че = 88;ез плаценту у тварин.

Біль&= #1096;е 1000 результатіk= 4; експозиції у ІІ та ІІІ триместрі вагітності не вказують на підвищен = 80;й ризик фето-/н&#= 1077;онатальної токсичностo= 0;. Долутегравo= 0;р можна застосовувk= 2;ти у ІІ та ІІІ триместрі в = 72;гітності, коли очікувана користь виправдовуn= 8; потенційниl= 1; ризик для плода.

Долу&= #1090;егравір проникає через плаценту у л= 102;дини. У ВІЛ-інфіко= 074;аних жінок медіана концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру у пуповинні = 81; крові плода була приблизно у 1,3= раза вищою порівняно з концентрацo= 0;єю у периферич = 85;ій плазмі кров= 10; матері.

Дани&= #1093; щодо впливу долутегравo= 0;ру на немовля недостатньl= 6;.=

Году&= #1074;ання груддю

Долу&= #1090;егравір у невеликій кількості екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини (прод= 077;монстрован&= #1086;, що медіана співвідношk= 7;ння рівня долутегравo= 0;ру у грудному молоці до рі= 074;ня у плазмі крові становить 0,033). Інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонаро = 76;жених/немов&= #1083;ят недостатньl= 6;.=

Реко&= #1084;ендується, щоб ВІЛ-інфіков = 72;ні жінки за жодних обставин не годували груддю свої = 93; немовлят, що= 073; уникнути передачі ВІ = 51;.=

Фертильніс&= #1090;ь

Дані про вплив долутегравo= 0;ру на репродук = 90;ивну функцію чоловіків і жінок відсутні. До= 089;лідження на тваринах не показуют= 00; впливу долутегравo= 0;ру на фертильн= 10;сть самців і самок.

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Досліджень, які б вивчал= 080; здатність долутегравo= 0;ру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;, не проводил = 80;. Пацієнтів слід проінформуk= 4;ати, що долутегр = 72;вір може спричиняти запаморочеl= 5;ня. Слід пам’ятати про клінічний статус пацієнта та побічні ефекти долутегравo= 0;ру при прийнятті рішення щод = 86; здатності пацієнта керувати транспортнl= 0;м засобом або = 087;рацювати з механізмамl= 0;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Долутеграв&= #1110;р (натрію) таблетки 50 м= 075; повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекці= 11;.

Дозування

Доро&= #1089;лі

Паці&= #1108;нти, інфіковані ВІЛ-1, без документалn= 0;но підтверджеl= 5;ої або клінічн = 86; підозрюванl= 6;ї резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази<= /span>

Доза долутегравo= 0;ру для доросли = 93; пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1 без резистентнl= 6;сті до інгібіто = 88;ів інтегрази, становить 50 мг (одна таблетка) один раз на добу.

Доза має становити 50 мг два рази на добу, якщо долутегравo= 0;р застосовувk= 2;ти одночасно з такими лікарськимl= 0; засобами, як ефавіренц, невірапін, типранавір/ = 88;итонавір або рифампіцин (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Паці&= #1108;нти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентнo= 0;стю до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази (документал= 00;но підтверджеl= 5;ою або клінічн = 86; підозрюванl= 6;ю)=

Рекомендов&= #1072;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг (одна таблетка) дв= 072; рази на добу. <= o:p>

За наявності документалn= 0;но підтверджеl= 5;ої резистентнl= 6;сті, що включає Q148 + ≥2 вторинні м&#= 1091;тації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, результати моделюваннn= 3; показують, щ= 086; для пацієнтів з обмеженими можливостяl= 4;и лікування (менше двох активних лікарських засобів) через значн = 91; мультирезиl= 9;тентність можна розглянути питання про збільшення дози (див. підрозділ «Фармакокіl= 5;етика»).

При прийнятті рішення про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру таким пацієнтам необхідно в = 88;аховувати характер ре = 79;истентност&#= 1110; до інгібіторіk= 4; інтегрази (див. підрозділ « = 60;армакодина&#= 1084;іка»).

Діти віком від 12 років

Рекомендов&= #1072;на доза долутегравo= 0;ру для дітей віком від 12 років із масою тіла щонайменше 40 кг, інфікованиm= 3; ВІЛ-1 без резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази, становить 50 мг (одна таблетка) один раз на добу.

З&= #1072; наявності резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази застосуванl= 5;я не рекомендуєm= 0;ься через відсутністn= 0; відповідниm= 3; даних.

Паці&= #1108;нти літнього віку

Інформація про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру пацієнтам віком від 65 років є недостатньl= 6;ю. Відсутні докази того, що пацієнта = 84; літнього віку потрібно застосовувk= 2;ти іншу дозу, ніж доросли = 84; пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»).

Пору&= #1096;ення функції нирок

Пацієнтам із порушенням функції нирок легко = 75;о, середнього або тяжкого ступеня (Clc= r < 30 мл/хв, які не перебуваютn= 0; на діалізі) к&#= 1086;рекція дози не потрібна. Застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру пацієнтам, які перебуваютn= 0; на діалізі, не вивчали, хоч= 072; відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці для цієї популяції н = 77; очікується (= 076;ив. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пору&= #1096;ення функції печінки

Немає потреби у корекції дозування пацієнтам і = 79; легким або помірним порушенням функції печінки (кла= 089; А або В за шкалою Чайлда – П’ю). Дані щодо пацієнтів і = 79; тяжким порушенням функції печінки (кла= 089; С за шкалою Чайлда – П’ю) відсутні, тому таким пацієнтам долутегравo= 0;р слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив п = 88;ийом дози долутегравo= 0;ру, йому слід прийняти пропущену дозу якомог = 72; швидше за умови, якщо до прийому наступної дози залишаєтьсn= 3; не менше 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно п = 88;иймати впродовж 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а прийн&#= 1103;ти наступну дозу у звичайний час.

Спосіб застосуванl= 5;я

Застосовув&= #1072;ти перорально.

Долутеграв&= #1110;р можна приймати незалежно в= 10;д вживання їж= 10; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Якщо є резистентнo= 0;сть ВІЛ-1 до інгібіторіk= 4; інтегрази, долутегравo= 0;р бажано застосовувk= 2;ти під час вживання їж= 10;, щоб збільшити й = 86;го всмоктуванl= 5;я (особливо пацієнтам і = 79; мутаціями Q148) ( = 76;ив. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

<= /p>
Діти.= =

Препарат застосовувk= 2;ти дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджуваl= 3;и. Якщо існує резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; інтегрази, даних для того, щоб рекомендувk= 2;ти застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру дітям, недос= 090;атньо.

Передозува&= #1085;ня.

Досвід передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру обмежений. З= 072;стосування одноразовиm= 3; високих доз до 250 мг здоровим добровольцn= 3;м не продемон = 89;трувало специфічниm= 3; симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуваl= 5;ні долутегравo= 0;ру відсутнє. У разі передозуваl= 5;ня пацієнт повинен отримувати симптоматиm= 5;не лікування з відповідниl= 4; контролем, якщо це необ= 093;ідно. Оскільки долутегравo= 0;р значною мір = 86;ю зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10;, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво видалятися при гемодіа = 83;ізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки.

Найтяжчою небажаною реакцією, як= 072; спостерігаl= 3;ася в окремих пацієнтів, б= 091;ла реакція гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, що включала висип та тяжкий впли = 74; на печінку (д&#= 1080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали пі = 76; час лікування, були нудота (13= %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру, зазначені з = 72; системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх = 85;ього виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (≥ 1/100 до <= 1/10), нечасто (≥ 1/1000 = 76;о < 1/100), рідко (≥ 1/10 00= 0 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

З боку імунної системи =

Нечасто: гіперчутлиk= 4;ість (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), синдром імунного ві = 76;новлення (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», а також «Опи= 089; окремих побічних реакцій» ни = 78;че).

З боку психіки =

Часто: безсоння, аномальні сновидіння, депресія, тривожністn= 0;.

Нечасто: суї= ;цидальне мислення аб = 86; спроби самогубствk= 2; (особливо у пацієнтів і = 79; депресією або психічн = 80;м захворюванl= 5;ям в анамнезі, панічна атака.

Рідко: завершений суїцид (особливо у пацієнтів і = 79; депресією або психічним захворюванl= 5;ям в анамнезі).

З боку нервової системи =

Дуже часто: k= 5;оловний біль.

Часто: запамороче= ння.

З боку травної системи =

Дуже часто: l= 5;удота, діарея.

Часто: блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфортm= 1; в животі.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи

Часто: підвищення рівнів аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) та/або аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ).

Нечасто: геп= ;атит.

Рідко: гостра печінкова недостатніl= 9;ть, підвищення білірубіну (= 091; комбінації = 79; підвищенняl= 4; трансамінаk= 9;).

З боку шкіри та підшкірної клітковини =

Часто: висип, свербіж.

З боку кістково-м’= 03;зової системи та сполучної тканини =

Нечасто: арт= ;ралгія, міалгія.

Загальні порушення = =

Часто: втомлювані= сть.

Відхилення = показників лабораторнl= 0;х аналізів аб = 86; інших досліджень =

Часто: підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК), збільшення маси тіла.

Опис окремих побічних реакцій=

З = 84;іни показників лабораторнl= 0;х біохімічниm= 3; аналізів=

Підвищення рівня сироватковl= 6;го креатиніну виникало протягом першого тижня лікув = 72;ння долутегравo= 0;ром та зберігал = 86;ся протягом 48 тижнів. Чере= 079; 48 тижнів лікування відзначали = 89;ереднє відхилення від початковогl= 6; показника, щ= 086; становило 9,96 &= #1084;кмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним пр = 80; різних фонових режимах. Змі= 085;и не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

О = 76;ночасне інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту В або С

У дослідженнn= 3; фази ІІІ пацієнтів, одночасно інфікованиm= 3; вірусом гепатиту В та/або С, дозв&= #1086;лялося включати за умови, що початкові б= 10;охімічні показники функції печінки не перевищуваl= 3;и верхню межу норми більш ніж у 5 разів.= З= 072;галом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованиm= 3; вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічниl= 4; профілю безпеки у па= 094;ієнтів без одночасногl= 6; інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту В або С, однак патологічнl= 6; змінені показники АСТ та АЛТ бу&#= 1083;и вищими у пац= 110;єнтів з одночасни = 84; інфікуваннn= 3;м вірусом геп = 72;титу В або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічниm= 3; показників функції печінки, що відповідалl= 6; синдрому імунного ві = 76;новлення, спостерігаl= 3;и у деяких пацієнтів з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В або С на початку лік = 91;вання долутегравo= 0;ром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (д&#= 1080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С = 80;ндром імунного відновленнn= 3;

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжким імун = 86;дефіцитом на початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишко = 74;і опортуністl= 0;чні інфекції. Також повід = 86;мляли про аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвор&#= 1086;ба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит), однак час до &#= 1074;иникнення захворюванl= 5;я, про який повідомлялl= 0;, є більш варіабельнl= 0;м, і ці явища можуть вини = 82;нути через багат = 86; місяців після почат = 82;у лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

М = 77;таболічні показники<= /span>

Під час антиретровo= 0;русної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Діти

Обмежені дані, наявні для дітей (віком від 12 років і з масою тіла щонайменше 40 &= #1082;г), свідчать пр = 86; відсутністn= 0; будь-яких до= 076;аткових побічних реакцій, окрім визначених = 91; дорослих.

= Повідом = 83;ення про підозрюванo= 0; побічні реакції

Повідом = 83;ення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 36 місяців.

Умов&= #1080; зберігання.

Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 30 ºС.

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упак&= #1086;вка.

По 30 таблето = 82; у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

<= /p>
Кате&= #1075;орія відпуску. З= 072; рецептом.=

Виро&= #1073;ник.

М = 72;йлан Лабораторіk= 9; Лімітед.

&n= bsp;

Місцез&= #1085;аходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Плот № 11, 12 та 13, Індор СЕЗ, Фарма Зон, Фаза ІІ, Сект&#= 1086;р ІІІ, Дістрік= 090; Дхар, Пітампур, Мадх’я Прад = 77;ш, 454775, Індія.

<= /p>
Лікарський засіб був вироблений за ліцензіє= 02; Патентного пулу лікарських засобів.

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричн= 077; значення зм&#= 1110;ни (%)	Рекомендац= ;ії щодо одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я
Антиретров= ;ірусні препарати проти ВІЛ-1
Нену= ;клеозидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (NNRTIs)
Етравірин (без бустова&= #1085;их інгібіторі= 074; протеази)	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 71 % C_max ¯ 52 % C_τ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин k= 3;ез бустованих інгібіторі= 074; протеази зн&#= 1080;жує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі крові. Рекомендов= 072;на доза долутеграв= 110;ру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при о= дночасному застосуван= 085;і етравірину без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази. До&= #1083;утегравір не слід заст&= #1086;совувати з етравірино= 084; без одночас&#= 1085;ого прийому ата&#= 1079;анавіру/рит= ;онавіру, дарунавіру/&#= 1088;итонавіру або лопінавіру/&#= 1088;итонавіру пацієнтам і&#= 1079; резистентн= 110;стю до препаратів класу інгіб&#= 1110;торів інтегрази (д&= #1080;в. нижче в таблиці).
Л&#= 1086;пінавір/ р&#= 1080;тонавір + етравірин	Долутеграв= ;ір « AUC 11 % C_max = 7 %= C_τ = 28 % LPV « RTV «	Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.
Д&#= 1072;рунавір/ р&#= 1080;тонавір + етравірин	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 25 % C_max ¯ 12 % C_τ ¯ 36 % DRV « RTV «	Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.
Е&#= 1092;авіренц	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 57 % C_max ¯ 39 % C_τ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичні контролі) (стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)=	Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з ефавіренц&#= 1086;м. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернати= 074;ні комбінації, &= #1103;кі не включають ефавіренц (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).
Н&#= 1077;вірапін	Долутеграв= ;ір ¯ (не досліджува= 083;и, очікується аналогічне зменшення е&#= 1082;спозиції, яке спостеріга= 108;ться при застосуван= 085;і ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з невірапіно= 084;. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернати= 074;ні комбінації, &= #1103;кі не включають невірапін (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).
Р&#= 1080;лпівірин	Долутеграв= ;ір « AUC 12 % C_max = 13 % C_τ = 22 % Рилпівірин= ; «	Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.
Нуклео= 079;идні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (NRTI)
Т&#= 1077;нофовір	Долутеграв= ;ір « AUC 1 % C_max ¯ 3 %= C_τ ¯ 8 %= Тенофовір «	Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і в корекції дози.
Інгібі= 090;ори протеази
А&#= 1090;азанавір	Долутеграв= ;ір AUC 91 % C_max = 50 % C_τ= 180 % Атазанавір= ; « (історичні контролі) (пригніченl= 5;я ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози. Через брак даних долутеграв= 110;р не слід заст&= #1086;совувати у дозах вище ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавір= 086;м (див. розділ «Фармакокі= 085;етика»).
А&#= 1090;азанавір/ р&#= 1080;тонавір	Долутеграв= ;ір AUC 62 % C_max = 34 % C_τ = 121 % Атазанавір= ; « Ритонавір « (пригніченl= 5;я ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози. Через брак даних долутеграв= 110;р не слід заст&= #1086;совувати у дозах вище ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавір= 086;м (див. розділ «Фармакокі= 085;етика»).
Т&#= 1080;пранавір/ри= ;тонавір	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 59 % C_max ¯ 47 % C_τ ¯ 76 % (стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з типранаві&#= 1088;ом/ритонаві= ;ром. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, н&= #1077;обхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).
Ф&#= 1086;сампренаві= р/ритонавір	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 35 % C_max ¯ 24 % C_τ ¯ 49 % (стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози у разі в= ідсутності резистентн= 086;сті до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази. Якщо є резистентн= 110;сть до інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернати= 074;ні комбінації, &= #1103;кі не включають фосампрена= 074;ір/ритонаві= р.
Д&#= 1072;рунавір/ р&#= 1080;тонавір	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 22 % C_max ¯ 11 % C_24год ¯ 38 % (стимуляціn= 3; ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Л&#= 1086;пінавір/ р&#= 1080;тонавір	Долутеграв= ;ір « AUC ¯ 4 % C_max « 0 %= C_24год ¯ 6 %=	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Інші противірус= 085;і препарати
Д&#= 1072;клатасвір	Долутеграв= ;ір « AUC 33 % C_max = 29 % C_τ = 45 % Даклатасві= ;р «	Даклатасві= ;р клінічно значущо не змінює концентрац= 110;ї долутеграв= 110;ру у плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ї даклатасві= 088;у у плазмі крові. Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Інші препарати
Прот= ;итуберкуль = 86;зні препарати
Рифампі&#= 1094;ин	Дол = 91;тегравір ¯ AUC ¯ 54 % C_max¯ 43 % C_τ ¯ 72 % (сти= 084;уляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомен&#= 1076;ована доза долутеграв= 110;ру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з рифампіцин= 086;м у разі відсу&= #1090;ності резистентн= 086;сті до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази. При наявності резистентн= 086;сті до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази слід уникати ціє&#= 1111; комбінації (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).
Рифабут&#= 1080;н	Дол = 91;тегравір « AUC ¯ 5 % C_max 16 % C_τ ¯ 30 % (сти= 084;уляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Азол= ;ьні протигрибк= 086;ві препарати
К&#= 1077;токоназол Ф&#= 1083;уконазол І&#= 1090;раконазол П&#= 1086;саконазол В&#= 1086;риконазол	Долутеграв= ;ір « (не досліджува= 083;и)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози. На осно= ві даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве пі&= #1076;вищення не очікується.
Протис= 091;домні препарати
К&#= 1072;рбамазепін=	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 49 % C_max ¯ 33 % C_τ ¯ 73 %	Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід призначити &#= 1072;льтернатив= ні карбамазеп= 110;ну лікарські з&#= 1072;соби.
О&#= 1082;скарбазепі= н Ф&#= 1077;нітоїн Ф&#= 1077;нобарбітал= &nbs= p;	Долутеграв= ;ір ¯ (не досліджува= 083;и, очікується зниження у зв’язку зі стимуляціє= 102; ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазеп= 110;ном)	Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з цими стимулятор= 072;ми ферментів. П&= #1072;цієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід призначити альтернати= 074;ні вказаним стимулятор= 072;м метаболізм= 091; лікарські засоби.
Блокат= 086;ри калієвих каналів
Ф&#= 1072;мпридин (також відомий як далфамприд= 080;н)	Фампридин =	Одночасне застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру може спричинити судоми через підвищення концентрац= 110;ї фампридину у плазмі кро&= #1074;і через пригніченн= 103; переносник= 072; OCT2. Одночасне застосуван= 085;я не досліджува= 083;ося та протипоказ= 072;не.
Антаци= 076;и та біодобавки
А&#= 1085;тациди, які містять магній або а&= #1083;юміній	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 74 % C_max ¯ 72 % (к&= #1086;мплексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)	Антациди, які містять магній або а&= #1083;юміній, необхідно приймати окремо від д&= #1086;лутегравір= ;у (щонайменше через 2 години післ&#= 1103; або за 6 годин до його прийому).
Б&#= 1110;одобавки з кальцієм	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 39 % C_max ¯ 37 % C_24год ¯ 39 % (к&= #1086;мплексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітамі= 085;и необхідно приймати окремо від д&= #1086;лутегравір= ;у (щонайменшk= 7; через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Б&#= 1110;одобавки з залізом	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 54 % C_max ¯ 57 % C_24год ¯ 56 % (к&= #1086;мплексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)
П&#= 1086;лівітаміни=	Долутеграв= ;ір ¯ AUC ¯ 33 % C_max ¯ 35 % C_24год ¯ 32 % (комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)
Протид= 110;абетичні препарати
М&#= 1077;тформін	Метформін Одночасне застосуван= 085;я з долутегра&#= 1074;іром 50 мг один раз на добу Показники метформіну: AUC 79 % C_max = 66 % Одночасне застосуван= 085;я з долутегра&#= 1074;іром 50 мг два рази на добу Показники метформіну: AUC 145 % C_max = 111 %	Необхідна l= 2;орекція дози метформіну &#= 1085;а початку та п&= #1088;и закінченні одночасног= 086; лікування долутеграв= 110;ром у пацієнтів, які приймають метформін, для підтрим&#= 1072;ння глікемічно= 075;о контролю. У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок слід враховуват= 080; необхідніс= 090;ь коригуванн= 103; дози метфор&#= 1084;іну при одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і долутеграв= 110;ру через підви&#= 1097;ений ризик розвитку молочнокис= 083;ого ацидозу через підвищення &#= 1082;онцентраці= ї метформіну (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).
Перора= 083;ьні контрацепт= 080;ви
Е&#= 1090;инілестрад= іол та норелгес&#= 1090;ромін	Долутеграв= ;ір « Етинілестр= ;адіол « AUC 3 % C_max ¯ 1 %= Норелгестр= ;омін « AUC ¯ 2 % C_max ¯ 11 %	Долутеграв= ;ір не має фармакодин= 072;мічного впливу на лютеїнізую= 095;ий гормон, фолікулост= 080;мулюючий гормон та прогестеро= 085;. Немає необх&#= 1110;дності в корекції дози пероральни= 093; контрацепт= 080;вів при їхньому одночасном= 091; прийомі з долутеграв= 110;ром.
Корт= ;икостероїд = 80;
П&#= 1088;еднізон	Долутеграв= ;ір « AUC 11 % C_max = 6 %= C_τ = 17 %	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Аналге= 090;ики
М&#= 1077;тадон	Долутеграв= ;ір « Метадон « AUC ¯ 2 % C_max « 0 %= C_t ¯ 1 %=	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози жодног&#= 1086; з препаратів.
Рослин= 085;і препарати
З&#= 1074;іробій	Долутеграв= ;ір ¯ (не досліджува= 083;и, очікується зниження у зв’язку зі стимуляціє= 102; ферментів UGT1A1 та CYP3A, очік= ;ується зниження експозиції, &= #1087;одібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазеп= 110;ном)	Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру для дорослих ст&#= 1072;новить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і зі звіробоє&#= 1084;. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід призначити &#= 1072;льтернатив= ні звіробою лікарські засоби.