ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

Ріволев

(Rivoleve)

Склад:

діюча
речовина: levetiracetam;

1 таблетка,
вкрита
плівковою оболонкою,
містить
леветирацетаму
250 мг, 500 мг або 1000
мг;

допоміжні
речовини: крохмаль
кукурудзяний;
повідон K30;
кремнію діоксид
колоїдний
безводний;
тальк; магнію
стеарат.

Склад
плівкової
оболонки:

таблетки 250
мг: опадрай (85F20694,
синій): спирт
полівініловий;
титану діоксид
(Е 171); макрогол 3350;
тальк;
індигокармін
(Е 132);

таблетки 500
мг: опадрай (85F32004,
жовтий):
спирт
полівініловий;
титану діоксид
(Е 171); макрогол 3350;
тальк; заліза
оксид жовтий
(Е 172);

таблетки 1000
мг: опадрай (85F18422,
білий): спирт
полівініловий;
титану діоксид
(Е 171); макрогол 3350;
тальк.

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості:

таблетки 250
мг: продовгуватої
форми, синього
кольору,
розміром 12.9 x 6.0
мм, з одного
боку
розділені
рискою
надлому та
промарковані
надписом «250»;

таблетки 500
мг: продовгуватої
форми,
жовтого
кольору, розміром
16.5 x 7.6 мм, з одного
боку
розділені
рискою надлому
та
промарковані
надписом «500»;

таблетки 1000
мг: продовгуватої
форми, білого
кольору, розміром
22.7 x 10.7 мм, з одного
боку
розділені
рискою надлому
та
промарковані
надписом «1000».

Фармакотерапевтична
група. Протиепілептичні
засоби.
Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Леветирацетам
є похідним
піролідону
(S-енантіомер
ά-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду),
за хімічною
структурою
відрізняється
від відомих
протиепілептичних
лікарських засобів.

Механізм
дії
леветирацетаму
недостатньо
вивчений, але
встановлено,
що він
відрізняється
від
механізму
дії відомих
протиепілептичних
препаратів.
На підставі
проведених досліджень
in vitro і in vivo
припускають,
що
леветирацетам
не змінює основні
характеристики
нервової
клітини і
нормальну
нейротрансмісію.
Дослідження іn
vitro показали,
що
леветирацетам
впливає на
внутрішньонейрональні
рівні Са2+
шляхом
часткового
пригнічення
току через Са2+
канали N-типу
та зниження
вивільнення
Ca2+ з
інтранейрональних
депо. Він
також частково
нівелює
пригнічення
ГАМК- та
гліцин-регульованого
струму,
зумовлене
дією цинку та
β-карболінами.
Крім того, у процесі
досліджень in
vitro
леветирацетам
зв’язувався
зі
специфічними
ділянками у
тканинах
мозку
гризунів.
Місцем зв’язування
є білок
синаптичних
везикул 2А, що бере
участь у
злитті
везикул та
вивільненні
нейротрансмітерів.
Спорідненість
леветирацетаму
та
відповідних
аналогів з
білком синаптичних
везикул 2А
корелювала
із потужністю
їх
протисудомної
дії на
моделях
аудіогенної
епілепсії у
мишей. Ці
результати
дають змогу
припустити,
що взаємодія
між
леветирацетамом
та білком
синаптичних
везикул 2А
може частково
пояснювати
механізм
протиепілептичної
дії
препарату.

Леветирацетам
забезпечує
захист від
нападів
судом на
широкому
спектрі
тваринних
моделей,
часткових
нападів та
первинно
генералізованих
нападів, пов’язаний
з істотним
запасом
безпечності,
зокрема між
терапевтичними
дозами та
дозами, що можуть
викликати
побічні
ефекти.
Основний метаболіт
неактивний.

Активність
препарату
підтверджена
щодо як
фокальних,
так і
генералізованих
епілептичних
нападів
(епілептиформні
прояви/фотопароксизмальна
реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам
характеризується
високою
розчинністю
та
проникністю.
Фармакокінетика
має лінійний
характер, не
залежить від
часу та
характеризується
низькою між-
та інтрасуб’єктною
мінливістю.
Після
повторного
застосування
препарату
кліренс не
змінюється.
Ознак впливу
статі, раси
чи
циркадного
ритму на
фармакокінетику
не
відзначалося.
Профіль
фармакокінетики
був подібним
у здорових
добровольців
та хворих на
епілепсію.

Завдяки
повному та
лінійному
всмоктуванню
рівень
препарату у
плазмі крові можна
передбачити
з огляду на
пероральну дозу
леветирацетаму,
виражену у міліграмах
на кілограм
маси тіла.
Тому
контролювати
плазмові рівні
леветирацетаму
немає
потреби.

У
дорослих та
дітей
відзначалася
значна
кореляція між
концентрацією
препарату у
слині та плазмі
крові
(співвідношення
концентрацій
у слині/плазмі
коливалося
від 1 до 1,7 після
прийому
таблеток для
перорального
застосування
та через 4
години після
прийому
орального розчину).

Дорослі
та підлітки

Всмоктування.
Леветирацетам
швидко
всмоктується
після
перорального
застосування.
Абсолютна пероральна
біодоступність
близька до 100 %.
Пікова концентрація
у плазмі крові
(Cmax) досягається
через 1,3
години після
прийому
препарату.
Рівноважний
стан
досягається
через два дні
застосування
препарату 2
рази на добу. Cmax
зазвичай
становить 31
та 43 мкг/мл
після
разової дози
1000 мг та повторної
дози 1000 мг 2 рази
на добу
відповідно.
Ступінь
всмоктування
не залежить
від дози та
не змінюється
під дією їжі.

Розподіл.
Даних
щодо
розподілу
препарату у
тканинах
людини немає.
Ні
леветирацетам,
ні його основний
метаболіт
значним
чином не зв’язуються
з білками
плазми крові
(<10 %). Об’єм
розподілу
леветирацетаму
становить від
0,5 до 0,7 л/кг, що
приблизно
дорівнює
загальному
об’єму
води в
організмі.

Метаболізм.
Метаболізм
леветирацетаму
у людини незначний.
Основним
шляхом
метаболізму      (24 %
дози) є
ферментний
гідроліз
ацетамідної групи.
Ізоформи
печінкового
цитохрому Р450
не беруть
участі в
утворенні
основного
метаболіту –
ucb L057. Гідроліз
ацетамідної
групи
спостерігався
у великої
кількості
клітин,
включаючи
клітини
крові.
Метаболіт ucb L057
фармакологічно
неактивний.

Також
були
визначені
два
другорядних
метаболіти.
Один
утворювався
внаслідок
гідроксилювання
піролідонового
кільця (1,6 % від
дози), другий
– внаслідок
розімкнення
піролідинового
кільця        (0,9 %
від дози).

Інші
невизначені
компоненти
становили лише
0,6 % дози.

Взаємного
перетворення
енантіомерів
леветирацетаму
чи його основного
метаболіту в
умовах in vivo не
спостерігалося.

У процесі
досліджень іn
vitro
леветирацетам
та його
основний
метаболіт не
пригнічували
активність
основних ізоформ
цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1
та 1A2),
глюкуронілтрансферази
(UGT1A1 та UGT1A6) та
епоксидгідроксилази.
Також леветирацетам
не пригнічує
глюкуронідацію
вальпроєвої
кислоти in vitro.

У
культурі
гепатоцитів
людини
леветирацетам
виявляв
слабкий
вплив або ж
зовсім не впливав
на кон’югацію
CYP1A1/2,
SULT1E1
або UGT1A1. Дані
in vitro та in vivo щодо
взаємодії з
пероральними
контрацептивами,
дигоксином і
варфарином
вказують на
те, що в
умовах in
vivo значущої
індукції
ферментів не
очікується. Тому
взаємодія
препарату
Ріволев з
іншими
речовинами
або навпаки
малоймовірна.

Виведення.
Період
напіввиведення
препарату з
плазми крові у
дорослих
становив 7±1
годину і не
залежав від
дози, шляху
введення чи
повторного
застосування.
Середній
загальний
кліренс
становив 0,96
мл/хв/кг.

Основна
кількість
препарату, в
середньому 95 %
дози, виводилася
нирками
(приблизно 93 %
дози виводилося
протягом 48
годин). З
калом
виводиться
лише 0,3 % дози.

Кумулятивне
виведення зі
сечею
леветирацетаму
та його
основного метаболіту
становило 66 %
та 24 % дози
відповідно в
перші 48 годин.
Нирковий
кліренс леветирацетаму
та ucb L057
становить 0,6
та 4,2 мл/хв/кг
відповідно,
що свідчить
про
виведення
леветирацетаму
шляхом
гломерулярної
фільтрації з
подальшою
реабсорбцією
у канальцях і
що основний
метаболіт
також
виводиться
шляхом
активної
канальцевої
секреції на
додачу до
гломерулярної
фільтрації.
Виведення
леветирацетаму
корелює з
кліренсом
креатиніну.

Пацієнти
літнього
віку

У
літніх
пацієнтів
період
напіввиведення
зростає
приблизно на
40 % (10-11 годин). Це
пов’язано
з
погіршенням
функції
нирок у даної
популяції (див.
розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Порушення
функції
нирок

Видимий
загальний
кліренс
леветирацетаму
та його
основного
метаболіту
корелює із
кліренсом
креатиніну.
Тому
пацієнтам із помірними
та тяжкими
порушеннями
функції
нирок
рекомендується
коригувати
підтримуючу
добову дозу
леветирацетаму
відповідно
до кліренсу
креатиніну
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

У
пацієнтів з
анурією із
термінальною
стадією
хвороби
нирок період
напіввиведення
становив
приблизно 25 та
3,1 години
відповідно у
період між
сеансами
діалізу та
під час його
проведення.
Протягом
типового
4-годинного
сеансу
діалізу
виводився 51 %
леветирацетаму.

Порушення
функції
печінки

Фармакокінетика
леветирацетаму
не змінювалася
у пацієнтів з
легкими та
помірними
порушеннями
функції
печінки (клас
А та В за
шкалою Чайлда-П’ю).
У пацієнтів
із тяжкими
порушеннями
функції
печінки (клас
С за шкалою
Чайлда-П’ю) кліренс
леветирацетаму
був зниженим
більш ніж на 50 %
внаслідок супутнього
порушення
функції
нирок (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Пацієнтам з
легкими та
помірними
порушеннями
функції
печінки
корекція
дози не потрібна.
У пацієнтів
із тяжкими
порушеннями
функції
печінки
кліренс
креатиніну
може не
повною мірою
відображати
тяжкість
ниркової
недостатності.
Тому, якщо
кліренс
креатиніну
становить                    <60 мл/хв/1,73 м2,
підтримуючу
добову дозу
рекомендується
зменшити на 50 % (див.
розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Педіатрична
популяція

Діти
віком 4-12 років

Після
застосування
разової дози
(20 мг/кг) у дітей,
хворих на
епілепсію (віком
від 6 до 12 років),
період
напіввиведення
леветирацетаму
становив 6
годин. Видимий
кліренс, відкоригований
з
урахуванням
маси тіла, був
приблизно на
30 % вищим, ніж у
дорослих
пацієнтів з
епілепсією. Після
повторного
перорального
застосування
(20-60 мг/кг/добу) у
хворих на
епілепсію
дітей (віком
від 4 до 12
років)
леветирацетам
всмоктувався
швидко. Cmax досягалася
через 0,5-1
годину після
прийому дози.
Cmax та
площа під
кривою
залежності
концентрації
від часу (AUC)
зростали
лінійно і
залежали від
дози. Період
напіввиведення
становив
приблизно 5
годин,
видимий
загальний
кліренс – 1,1
мл/хв/кг.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Монотерапія
(препарат
першого
вибору) при лікуванні:

-
парціальних
нападів із
вторинною
генералізацією
або без такої
у дорослих і
дітей віком
від 16 років, у
яких вперше
діагностовано
епілепсію.

Як
додаткова
терапія при
лікуванні:

-
парціальних
нападів із
вторинною
генералізацією
або без такої
у дорослих і
дітей віком
від 6 років,
хворих на
епілепсію;

-
міоклонічних
судом у
дорослих і
дітей віком
від 12 років,
хворих на
ювенільну
міоклонічну
епілепсію;

- первинно
генералізованих
судомних
(тоніко-клонічних)
нападів у
дорослих і
дітей віком
від 12 років,
хворих на
ідіопатичну
генералізовану
епілепсію.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість
до
леветирацетаму
або до інших
похідних
піролідону, а
також до
будь-яких
компонентів
препарату.

Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Протиепілептичні
препарати

Препарат не
взаємодіє з
іншими
протиепілептичними
препаратами
(фенітоїн,
карбамазепін,
вальпроєва
кислота, фенобарбітал,
ламотриджин,
габапентин і
примідон), а
вони, зі
свого боку, не
впливають
на
фармакокінетику
леветирацетаму.
Відсутні
дані щодо
клінічно
значущої взаємодії
лікарського
засобу у
пацієнтів
дитячого
віку, як і у
дорослих, які
отримували
до 60 мг/кг/добу
леветирацетаму.

Ретроспективна
оцінка
фармакокінетичної
взаємодії у
дітей і
підлітків з
епілепсією
(віком від 4 до 17
років)
підтвердила,
що допоміжна
терапія з
пероральним
застосуванням
леветирацетаму
не впливала
на
рівноважні
сироваткові
концентрації
одночасно
застосованих
карбамазепіну
та
вальпроату. Однак
дані
свідчать, що
кліренс
леветирацетаму
на 20 % вищий у
дітей, які
приймають
ферментовмісні
протисудомні
засоби. Корекція
дози не
потрібна.

Пробенецид

Пробенецид (500
мг 4 рази на
добу) –
препарат, що блокує
секрецію
ниркових
канальців,
пригнічує
нирковий
кліренс
основного
метаболіту,
але не самого
леветирацетаму.
Однак концентрації
цього
метаболіту
залишаються
низькими.

Метотрексат

Повідомлялося,
що одночасне
застосування
леветирацетаму
і
метотрексату
знижує кліренс
метотрексату,
що
призводить
до збільшення/подовження
концентрації
метотрексату
в крові до
потенційно
токсичних рівнів.
Рівень
метотрексату
і леветирацетаму
в крові слід
ретельно
контролювати
у пацієнтів,
які
отримують
лікування
двома лікарськими
засобами
одночасно.

Пероральні
контрацептиви
та
фармакокінетичні
взаємодії з
іншими
препаратами

Леветирацетам
у добовій
дозі 1000 мг не
змінює
фармакокінетику
пероральних
протизаплідних
засобів (етинілестрадіолу
і
левоноргестрелу);
ендокринні
показники
(рівні ЛГ та
прогестерону)
не
змінювалися. Леветирацетам
у добовій
дозі 2000 мг не
змінює
фармакокінетику
дигоксину й
варфарину;
значення
протромбінового
часу залишалися
незміненими. Дигоксин,
пероральні
протизаплідні
засоби й
варфарин, зі
свого боку,
не впливають
на
фармакокінетику
леветирацетаму
при
одночасному
застосуванні.

Проносні
засоби

В
окремих
випадках
повідомляли
про зниження
ефективності
леветирацетаму
при
одночасному
застосуванні
осмотичного
проносного
засобу
макроголу з
пероральним
леветирацетамом.
Тому не слід
приймати
макрогол
перорально
протягом
однієї години
до та
протягом
однієї
години після
прийому
леветирацетаму.

Антациди

Немає
даних про
вплив антацидних
препаратів
на
всмоктування
леветирацетаму.

Їжа та
алкоголь

Ступінь
всмоктування
леветирацетаму
не змінювався
залежно від вживання
їжі, але
швидкість
всмоктування
знижувалась.
Даних про
взаємодію
леветирацетаму
з алкоголем
немає.

Особливості
застосування.

Ниркова
недостатність

Пацієнтам
із нирковою
недостатністю
може бути
потрібна
корекція
дози
леветирацетаму.
Пацієнтам із
тяжкими
порушеннями
функції печінки
рекомендується
провести
оцінку
функції нирок
перед тим, як
призначати
дозу препарату
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Гостре
ураження
нирок

Застосування
леветирацетаму
дуже рідко супроводжувалося
гострим
ураженням
нирок, час до
виникнення
якого
коливався
від декількох
днів до
декількох
місяців.

Загальний
аналіз крові

Були
описані рідкі
випадки
зниження
кількості
клітин крові
(нейтропенія,
агранулоцитоз,
лейкопенія,
тромбоцитопенія
і
панцитопенія)
у зв’язку із
застосуванням
леветирацетаму,
зазвичай на
початку
лікування.
Рекомендується
проводити
повний
аналіз крові
пацієнтам, у
яких спостерігається
значна
слабкість,
гарячка,
рецидивні
інфекції або
порушення
згортання
крові (див. розділ
«Побічні
реакції»).

Суїцид

Випадки
суїциду,
спроб
суїциду,
суїцидальних
думок та поведінки
відмічалися
у пацієнтів, які
отримували
лікування
протиепілептичними
лікарськими
засобами (у т.ч. леветирацетамом).      Мета-аналіз
результатів
рандомізованих
плацебо-контрольованих
досліджень
протиепілептичних
лікарських
засобів
показав
деяке
збільшення
ризику
виникнення
суїцидальних
думок та
поведінки.
Механізм виникнення
такого
ризику не
вивчений. У зв’язку
з цим стан
пацієнтів
слід
контролювати
щодо ознак
депресії, суїцидальних
думок та
поведінки і
за
необхідності
коригувати
лікування. Пацієнтів
(та
їх опікунів) слід
попередити
про
необхідність
повідомляти
про будь-які
симптоми
депресії
та/або
суїцидальних
думок та
поведінки своєму
лікарю.

Незвична
або агресивна
поведінка

Леветирацетам
може
спричинити
психотичні
симптоми та
порушення
поведінки,
включаючи
дратівливість
та
агресивність.
За пацієнтами,
які
приймають
леветирацетам,
слід
спостерігати
щодо розвитку
психічних
ознак, що
свідчать про
важливі
зміни
настрою
та/або
особистості.
При появі
такої
поведінки
рекомендується
адаптувати
лікування
або
поступово
його відмінити.
При
необхідності
відміни
лікування
див. інформацію
у розділі
«Спосіб
застосування
та дози».

Загострення
нападів.

Як і при
застосуванні
інших
протиепілептичних
лікарських
засобів,
застосування
леветирацетаму
може зрідка
збільшити
частоту або
тяжкість
нападу. Про
цей
парадоксальний
ефект
найчастіше
повідомляли
протягом
першого
місяця після
початку
застосування
леветирацетаму
або при
підвищенні
дози. Цей
ефект був
оборотним
після
припинення
застосування
лікарського
засобу або
при
зменшенні
дози. Пацієнтам
слід
порадити
негайно
звернутися
за консультацією
до їхнього
лікаря у разі
загострення епілепсії.

Подовження
інтервалу QT
на
електрокардіограмі
(ЕКГ).

Протягом
постмаркетингового
спостереження
повідомляли
про рідкі
випадки
подовження
інтервалу QT
на ЕКГ.
Леветирацетам
слід
застосовувати
з
обережністю
пацієнтам з
подовженням
інтервалу QT,
пацієнтам,
які
одночасно
приймають
лікарські засоби,
що впливають
на інтервал QT,
та пацієнтам
з
відповідними
наявними
захворюваннями
серця або
електролітним
дисбалансом.

Діти

Препарат у
формі
таблеток не
придатний для
застосування
немовлятам і
дітям віком до
6 років.

Наявні
дані щодо дітей
не свідчать
про
існування
впливу на розвиток
і статеве
дозрівання.
Однак довгостроковий
вплив на
здатність до
навчання,
інтелект,
розвиток,
ендокринні
функції, статеве
дозрівання і репродуктивну
функцію у
дітей
залишається
невідомим.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Жінки
репродуктивного
віку

Спеціальні
рекомендації
слід надати
жінкам
репродуктивного
віку.
Лікування
леветирацетамом
необхідно
переглянути,
якщо жінка
планує
вагітність.
Як і при
застосуванні
всіх
протиепілептичних
засобів слід уникати
раптової
відміни
леветирацетаму,
оскільки це
може
призвести до
нападу судом,
що може мати
серйозні
наслідки для
жінки та
ненародженої
дитини. За
можливості
треба віддавати
перевагу
монотерапії,
оскільки лікування
декількома
протиепілептичними
засобами
може бути
пов’язане з
вищим ризиком
вроджених
вад, ніж при
застосуванні
монотерапії,
залежно від
комбінації лікарських
засобів.

Вагітність

Велика
кількість
постмаркетингових
даних,
одержаних
від вагітних
жінок, які
застосовували
леветирацетам
(більше 1800 жінок,
серед яких 1500
жінок
застосовували
лікарський
засіб
протягом І
триместру),
не свідчать
про
підвищений
ризик
значних
вроджених
вад. Існує
тільки обмежена
кількість
даних про
розвиток
нервової
системи дітей,
які зазнали
впливу
монотерапії леветирацетамом in utero. Однак
існуючі
епідеміологічні
дослідження (приблизно
100 дітей) не
свідчать про
підвищений
ризик розладів
або затримки
розвитку
нервової системи.
Леветирацетам
можна
застосовувати
протягом
вагітності,
якщо після
ретельної
оцінки це
вважається
клінічно
необхідним. У
такому разі
рекомендується
застосовувати
найнижчу
ефективну
дозу.

Фізіологічні
зміни в
період
вагітності можуть
змінювати
концентрацію
леветирацетаму.
Під час
вагітності
спостерігалося
зниження
плазмової
концентрації
леветирацетаму.
Таке
зниження
найбільш
виражене в ІІІ
триместрі (до
60 % від вихідної
концентрації
до
вагітності).
Слід забезпечити
належний
клінічний
нагляд за вагітними
жінками, які
отримують
леветирацетам.

Період
годування
груддю

Леветирацетам
проникає у
грудне
молоко, тому
годування
груддю не
рекомендоване.
Однак, якщо
леветирацетам
необхідно
застосовувати
в період
годування
груддю, слід
зважити
користь та
ризики
лікування та
важливість
годування
груддю.

Вплив
на
репродуктивну
функцію

Не
виявлено
впливу на
репродуктивну
функцію у
дослідженнях
на тваринах.
Потенційний
ризик для
людини
невідомий,
тому що немає
доступних
клінічних
даних.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Леветирацетам
незначно або
помірно впливає
на здатність
керувати
автотранспортом
або
працювати з
іншими механізмами. Через
можливу
індивідуальну
чутливість деякі
пацієнти
можуть
відзначати
сонливість та інші
симптоми, пов’язані
із впливом на
центральну
нервову систему,
особливо на
початку
лікування
або в процесі
збільшення
дози. Тому
таким пацієнтам
слід бути обережними
при занятті
діяльністю,
що потребує
підвищеної
концентрації
уваги,
наприклад
при
керуванні
автомобілем
або роботі з
механізмами. Пацієнтам
рекомендується
утримуватися
від
керування
автотранспортними
засобами та
роботи з
іншими
механізмами
доти, доки не
буде
встановлено,
що їхня
здатність займатися
такою
діяльністю
не порушена.

Спосіб
застосування
та дози.

Таблетки
приймати
внутрішньо,
запиваючи достатньою
кількістю
рідини,
незалежно від
вживання їжі.
При
пероральному
застосуванні
леветирацетам
може мати
гіркий
присмак.
Добову дозу
розподілити
на 2
однакових
прийоми.

Монотерапія

Дорослі
та підлітки
віком від 16
років

Монотерапію
дорослих
і дітей віком
від 16
років слід
розпочинати
з
рекомендованої
дози                   500
мг/добу (250 мг 2
рази на добу)
з подальшим
підвищенням
початкової
терапевтичної
дози до 1000
мг/добу (до 500 мг
2 рази на добу)
через 2 тижні.
Можливе
підвищення
дози на 500
мг/добу (на 250 мг
2 рази на добу)
кожні 2 тижні,
залежно від
клінічного
ефекту.
Максимальна
добова доза
становить 3000
мг/добу (1500 мг 2
рази на добу).

Діти
та підлітки
віком до 16
років

Безпека та
ефективність
застосування
препарату
Ріволев як
монотерапії дітям
і підліткам віком
до 16 років не
встановлені.

Дані
відсутні.

Додаткова
терапія

Додаткова
терапія для
дорослих (віком
від 18 років)
та
підлітків
(віком від 12 до 17
років) з масою
тіла від 50 кг

Початкова
терапевтична
доза
становить 1000
мг/добу (500 мг 2
рази на добу).
Це початкова
доза, що
призначається
у перший день
лікування. Залежно
від клінічної
картини і
переносимості
препарату добову
дозу можна
збільшити до
максимальної
3000 мг/добу (1500 мг 2
рази на добу).
Змінювати
дозу на 1000
мг/добу (500 мг 2
рази на добу)
можна кожні
2−4 тижні.

Додаткова
терапія для
дітей віком
від 6 років та
підлітків
(віком від 12 до 17
років) з
масою тіла
менше 50 кг

Немовлятам
і дітям віком
до 6 років
бажано застосовувати
препарат у
формі
орального розчину.

Як
додаткову
терапію дітям віком
від 6
років
препарат слід
розпочинати
застосовувати
з дози             10
мг/кг маси
тіла 2 рази на
добу. Залежно
від
клінічної
відповіді та
переносимості
дозу можна
збільшувати
до 30 мг/кг 2 рази
на добу. Дозу
не можна
збільшувати
чи зменшувати
більше ніж на
10 мг/кг 2 рази на
добу кожні 2
тижні. Слід
застосовувати
найменшу ефективну
дозу.

Лікування
дітей з масою
тіла 25 кг або
менше бажано
розпочинати
з розчину леветирацетаму
для
перорального
застосування
100 мг/мл.

Дітям
віком від 6
років
оральний
розчин
леветирацетаму
слід
застосовувати
для
дозування
препарату до
250 мг, для доз,
не кратних 250
мг, коли
рекомендоване
дозування
неможливо
отримати
прийомом
декількох
таблеток, а
також для
пацієнтів,
які не можуть
проковтнути
таблетки.

Слід
застосовувати
найменшу
ефективну дозу.
Початкова
доза для
дитини або
підлітка з
масою тіла 25
кг повинна
становити 250
мг 2 рази на
добу,
максимальна
доза – 750 мг 2
рази на добу.

Дітям з
масою тіла
більше 50 кг
дозування
призначають
за схемою,
наведеною
для дорослих.

Допоміжна
терапія для
немовлят
віком від 1 до 6
місяців

Немовлятам
застосовують
препарат у
формі
орального
розчину.

Припинення
лікування

У
разі
необхідності
припинення
прийому препарату
відміну
рекомендується
проводити
поступово
(наприклад,
для дорослих
та підлітків
з масою тіла 50
кг та більше
– зменшувати
дозу 500 мг 2 рази
на добу кожні
2−4 тижні; для
дітей та
підлітків з масою
тіла менше 50
кг – зменшувати
разову дозу
слід не
більше ніж на
10 мг/кг 2 рази на
добу кожні 2
тижні).

Особливі
групи
пацієнтів

Пацієнти
літнього
віку (віком від
65 років).

Корекція
дози
рекомендується
пацієнтам
літнього
віку з
порушеннями
функції
нирок (див.
нижче
«Ниркова
недостатність»).

Ниркова
недостатність

Добова
доза повинна
бути
індивідуально
скоригована
відповідно
до стану
функціонування
нирок.

Для
коригування
дози
дорослим використовувати
наведену
нижче
таблицю.

Для
коригування
дози за
таблицею
необхідно
визначити
рівень
кліренсу
креатиніну
(КК) у мілілітрах
за хвилину.

КК для
дорослих та
підлітків з
масою тіла більше
50 кг
можна
розрахувати
з огляду на
концентрацію
сироваткового
креатиніну за
формулою:

[140 ─ вік (роки)] ×
маса тіла (кг)

КК
(мл/хв) =
--------------------------------------------------------------× 0,85
(для жінок).

72 × КК
сироватки
крові (мг/дл)

Потім
КК коригують
відповідно до
площі
поверхні
тіла (ППТ), як
показано далі:

КК
(мл/хв)

КК
(мл/хв/1,73м2) =
--------------------------- × 1,73.

ППТ
пацієнта (м2)

Таблиця 1

Режим
дозування
при нирковій
недостатності
для дорослих
та підлітків
з нирковою
недостатністю
з масою тіла
більше 50 кг.

Ступінь
тяжкості
ниркової
недостатності

Кліренс
креатиніну
(мл/хв/1,73 м2)

Режим
дозування

Нормальна
функція
нирок

> 80

від
500 до 1500 мг 2 рази
на добу

Легкий
ступінь

50−79

від
500 до 1000 мг 2 рази
на добу

Середній
ступінь

30−49

від
250 до 750 мг 2 рази
на добу

Тяжкий
ступінь

< 30

від
250 до 500 мг 2 рази
на добу

Термінальна
стадія
(пацієнти,
які перебувають
на діалізі(1))

-

від
500 до 1000 мг 1 раз на
добу(2)

(1)У перший
день лікування
леветирацетамом
рекомендується
прийом
навантажувальної
дози         750
мг.

(2)Після
діалізу
рекомендується
прийом додаткової
дози 250−500 мг.

Для дітей з
нирковою
недостатністю
дозу
леветирацетаму
необхідно
коригувати
відповідно
до функції
нирок,
оскільки
кліренс
леветирацетаму
пов’язаний з
функцією
нирок. Ця
рекомендація
ґрунтується
на дослідженні
за участю
дорослих
пацієнтів  із
порушеннями
функції
нирок.

Для
підлітків,
дітей та
немовлят КК у
мл/хв/1,73 м2 можна
розрахувати
з огляду на
концентрацію
креатиніну у
сироватці
(мг/дл), застосовуючи
таку формулу
(формула
Шварца):

Зріст (см) × ks

КК (мл/хв/1,73
м2)  =
--------------------------------- .

КК
сироватки
крові (мг/дл)

У
дітей віком
до 13 років та
підлітків-дівчаток
ks = 0,55; у
підлітків-хлопців
ks = 0,7.

Таблиця 2

Рекомендації
щодо
корекції
дози для
дітей та
підлітків із
порушеннями
функції
нирок з масою
тіла менше 50 кг

Ступінь
тяжкості
ниркової
недостатності

Кліренс
креатиніну
(мл/хв/1,73 м2)

Діти
віком від 6
років та
підлітки з
масою тіла
менше 50 кг(1)

Нормальна
функція
нирок

> 80

10−30
мг/кг (0,10−0,30
мл/кг) 2 рази на
добу

Легкий
ступінь

50−79

10−20
мг/кг (0,10−0,20
мл/кг) 2 рази на
добу

Середній
ступінь

30−49

5−15
мг/кг (0,05−0,15
мл/кг) 2 рази на
добу

Тяжкий
ступінь

< 30

5−10
мг/кг (0,05−0,10
мл/кг) 2 рази на
добу

Термінальна
стадія
(пацієнти,
які перебувають
на діалізі)

-

10−20
мг/кг (0,10−0,20
мл/кг) 1 раз на
добу (2)(3)

(1)Для
дозування до
250 мг, для доз, не
кратних 250 мг,
коли
рекомендоване
дозування
неможливо
отримати
прийомом
декількох
таблеток, а
також для
пацієнтів,
які не можуть
проковтнути
таблетки,
слід
застосовувати
оральний
розчин леветирацетаму.

(2)У
перший день
лікування
рекомендується
застосувати
навантажувальну
дозу
леветирацетаму
15 мг/кг.

(3)Після
діалізу
рекомендується
застосувати
додаткову
дозу 5−10 мг/кг.

Печінкова
недостатність.

Для
пацієнтів зі
слабким та
помірним
порушенням
функції
печінки
корекція
дози не потрібна.
У пацієнтів
із тяжкими
порушеннями
функції
печінки
кліренс
креатиніну
може не
повною мірою
відображати
ступінь
ниркової
недостатності.
Тому для пацієнтів
із кліренсом
креатиніну < 60
мл/хв/1,73 м2
добову
підтримуючу
дозу
рекомендовано
знизити на 50 %.

Діти.

Лікар
повинен
призначати
найбільш
відповідну
лікарську
форму, дозування
і форму
випуску
залежно від
віку, маси
тіла і
розрахованої
дози.

Лікарський
засіб у формі
таблеток не
рекомендований
для
застосування
дітям віком до
6 років. Цій
групі
пацієнтів
бажано
застосовувати
препарат леветирацетаму
у
формі
орального
розчину. Крім
того, наявні
дозування
таблеток не
підходять
для
початкового
лікування
дітей з масою
тіла до 25 кг,
для
пацієнтів,
які не можуть
проковтнути
таблетки, або
для
застосування
доз до 250 мг. У
всіх
вищенаведених
випадках
лікування
слід
розпочинати
препаратом леветирацетаму у
формі орального
розчину.

Передозування.

Симптоми.

При
передозуванні
препарату
Ріволев спостерігалися
сонливість,
збудження,
агресія,
пригнічення
дихання,
сплутаність
свідомості,
кома.

Лікування

У разі
гострого
передозування
необхідно промивати
шлунок або
викликати
блювання. Спеціального
антидоту
немає. При
необхідності
проводити
симптоматичне
лікування, у
т.ч. з
використанням
гемодіалізу
(виводиться
до 60 %
леветирацетаму
та 74 %
первинного
метаболіту).

Побічні
реакції.

Найчастіше
повідомлялося
про такі
побічні
реакції:
назофарингіт,
сонливість,
головний
біль,
підвищена
втомлюваність
і запаморочення.
Профіль
наведених
побічних явищ
ґрунтується
на
узагальненому
аналізі даних
плацебо-контрольованих
клінічних
випробувань,
у яких загалом
взяли участь
3416 пацієнтів,
які отримували
леветирацетам.
Ці дані
доповнюються
використанням
леветирацетаму
у відповідних
розширених
відкритих
дослідженнях,
а також
постмаркетинговим
досвідом. Профіль
безпеки
леветирацетаму
зазвичай схожий
у різних
вікових
групах
(дорослі і діти)
при
застосуванні
за різними
встановленими
показаннями.

Побічні
реакції, про
які
повідомлялося
в клінічних
дослідженнях
(стосовно
дорослих,
підлітків,
дітей і
немовлят
віком від 1 місяця)
і протягом
постмаркетингового
періоду,
зазначені
нижче за
класами
систем органів
та за
частотою
виникнення.
Частота визначається
таким чином: дуже
часто (≥ 1/10), часто (≥
1/100 – < 1/10),
нечасто (≥ 1/1 000 –
< 1/100), рідко (≥ 1/10000 –
< 1/1000), дуже
рідко (< 1/10 000).

Класи
систем
органів за MedDRA

Групи
за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

З боку
органів
зору

Диплопія,
розмитість
зору

З боку
органів
слуху та рівноваги

Вертиго

Порушення
з боку серця

Подовження
інтервалу QT на
ЕКГ

З боку органів
дихання,
грудної
клітки та
середостіння

Кашель

З боку
шлунково-кишкового
тракту

Біль у
животі,
діарея,
диспепсія,
блювання, нудота

Панкреатит

Гепатобіліарні
порушення

Відхилення
від норми
результатів
печінкових
проб

Печінкова
недостатність,
гепатит

З боку
нирок та
сечовидільної
системи

Гостре
ураження
нирок

Порушення
харчування
та обміну
речовин

Анорексія

Зниження
маси тіла, збільшення
маси тіла

Гіпонатріємія

З боку
нервової
системи

Сонливість,
головний
біль

Судоми,
порушення
рівноваги,
запаморочення,
летаргія,
тремор

Амнезія,
порушення
пам’яті,
порушення
координації/
атаксія,
парестезія,
розлади уваги

Хореоатетоз,
дискінезія,
гіперкінезія,
порушення
ходи,
енцефалопатія,
посилення
судом

Психічні
розлади

Депресія,
ворожість,
агресія,
тривожність,
безсоння,
нервозність,
дратівливість

Спроби
самогубства,
суїцидальні
думки, психотичні
розлади,
аномальна
поведінка, галюцинації,
гнів,
сплутаність
свідомості,
панічні
атаки,
афективна
лабільність/зміни
настрою,
збудженість

Суїцид,
розлади
особистості,
порушення
мислення,
делірій

З боку
крові та
лімфатичної
системи

Тромбоцитопенія,
лейкопенія

Панцитопенія,
нейтропенія,
агранулоцитоз

З боку
імунної
системи

Реакція
на
лікарський
засіб з
еозинофілією
та
системними
проявами (DRESS),

гіперчутливість
(включаючи
ангіоневротичний
набряк і
анафілаксію)

З боку
шкіри та
підшкірної
клітковини

Висипання

Алопеція,
екзема,
свербіж

Токсичний
епідермальний
некроліз,
синдром
Стівенса-Джонсона,
мультиформна
еритема

З боку
кістково-м’язової
системи та
сполучної
тканини

М’язова
слабкість,
міалгія

Рабдоміоліз
і
підвищення
рівня
креатинфосфокінази
в крові*

Травми,
отруєння та
ускладнення
процедур

Травми

Інфекції
та інвазії

Назофарингіт

Інфекція

Загальні
порушення

Астенія/
підвищена втомлюваність

* Поширеність
значущо вища
у японців
порівняно з
пацієнтами
не
японського
походження.

Рідко
спостерігалися
випадки
енцефалопатії,
яка виникала
після
застосування
леветирацетаму.
Ці небажані
ефекти зазвичай
виникали на
початку
лікування (від
декількох
днів до
кількох
місяців) і
були
оборотними
після
припинення
лікування.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Ризик
анорексії
зростає при
одночасному застосуванні
леветирацетаму
з топіраматом.
При
проявах
алопеції у
деяких
випадках
відзначалося
відновлення
волосяного
покриву
після
припинення
застосування
леветирацетаму.

При
проявах
панцитопенії
у деяких
випадках
спостерігалося
пригнічення
кісткового
мозку.

Діти.

Серед
пацієнтів
віком від 1
місяця до 4
років
загалом 190
пацієнтів
отримували
лікування леветирацетамом
у процесі
плацебо-контрольованих
та відкритих
додаткових
досліджень.
60 із цих
пацієнтів
отримували
лікування
леветирацетамом
під час
плацебо-контрольованих
досліджень.
Серед
пацієнтів віком
4−16 років
загалом 645
пацієнтів
отримували
лікування
леветирацетамом
у процесі
плацебо-контрольованих
і відкритих
додаткових
досліджень. 233
з цих
пацієнтів
отримували
лікування
леветирацетамом
у процесі
плацебо-контрольованих
досліджень. В
обох
зазначених
вікових
групах ці
дані доповнені
даними щодо
застосування
леветирацетаму
у
післяреєстраційний
період.

Крім
того, у
процесі
післяреєстраційного
дослідження
безпеки застосування
лікарського
засобу
отримувало 101
немовля
віком до 12
місяців. Нових
даних з
безпеки
застосування
леветирацетаму
немовлятам з
епілепсією
віком до 12
місяців
отримано не
було.

Профіль
побічних
реакцій
леветирацетаму
загалом
схожий у
різних
вікових
групах та при
всіх
затверджених
показаннях
епілепсії.
Результати
щодо безпеки
застосування
лікарського
засобу дітям,
отримані у процесі
плацебо-контрольованих
клінічних
досліджень,
відповідали
профілю
безпеки
леветирацетаму
у дорослих,
окрім
побічних
реакцій з
боку
поведінки та
психіки, які
у дітей були
більш
частими, ніж
у дорослих. У
дітей та
підлітків
віком від 4 до 16
років
блювання (дуже
часто, 11,2 %),
збудженість
(часто, 3,4 %),
зміна настрою
(часто, 2,1 %),
афективна
лабільність
(часто, 1,7 %),
агресія
(часто, 8,2 %),
аномальна
поведінка (часто,
5,6 %) і летаргія
(часто, 3,9 %)
спостерігалися
з більшою
частотою, ніж
в інших
вікових групах
або у
загальному
профілі з
безпеки. У немовлят
і дітей віком
від 1 місяця
до 4 років дратівливість
(дуже часто, 11,7 %)
та порушення
координації
(часто, 3,3 %)
спостерігалися
з більшою
частотою, ніж
в інших
вікових
групах або у
загальному
профілі з безпеки.

У
подвійному
сліпому
плацебо-контрольованому
дослідженні
з безпеки для
дітей, яке проводилося
з метою
довести не
нижчу ефективність
лікарського
засобу
порівняно з
активним
контролем,
оцінювали
вплив
леветирацетаму
на
когнітивні
та нейропсихологічні
показники у
дітей віком
від 4 до 16 років
з парціальними
нападами.
Леветирацетам
не відрізнявся
(не був менш
ефективним)
від плацебо
щодо зміни
від
вихідного
рівня уваги і
пам’яті за
шкалою Leiter-R,
сумарного
показника перевірки
пам’яті у
популяції
відповідно
до протоколу.
Результати,
пов’язані з поведінковими
та
емоційними
функціями, вказували
на посилення
у пацієнтів,
яких лікували
леветирацетамом,
агресивної
поведінки, що
визначалась
стандартизовано
і систематично,
з
використанням
валідизованих
засобів (СВСL
– Achenbach Child Behavior Checklist –
Контрольний
список
дитячої поведінки
Ахенбаха).
Однак у
пацієнтів,
які отримували
леветирацетам
у процесі
довгострокового
відкритого
дослідження
подальшого
спостереження,
у середньому
не спостерігалося
погіршень
поведінкових
та емоційних
функцій,
зокрема
показники
агресивної
поведінки не
були гіршими
за вихідний
рівень.

Звітність
щодо
побічних
реакцій

Звітність
щодо
підозрюваних
побічних реакцій
після
затвердження
лікарського
засобу
важлива. Це
дає змогу
продовжити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
лікарського
засобу.
Медичних
працівників
просять
повідомляти
про будь-які підозрювані
побічні
реакції
через національну
систему
звітності.

Термін
придатності.

36 місяців.

Умови
зберігання.

Зберігати
в оригінальній
упаковці у
захищеному
від світла місці
при
температурі
15-25 ºС.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

№ 30 (10х3): по 10
таблеток,
вкритих
плівковою
оболонкою, у
блістері; по 3
блістери у
картонній
коробці;

№ 60 (10х6): по 10
таблеток,
вкритих
плівковою
оболонкою, у
блістері; по 6
блістерів у
картонній
коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

Рівофарм
СА/Rivopharm SA.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

Центро
Інсема, 6928
Манно, Швейцарія/Centro
Insema, 6928 Manno, Switzerland.