MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D398F6.74DD18E0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D398F6.74DD18E0 Content-Location: file:///C:/6C11A0D9/UA06450103_AFE9.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
для
медичного застосування лікарського засобу
ЗОК=
ОР®
(ZO=
COR®)
Склад:
діюча речовина: simvastatin;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить
симвастатину 10 мг або 20 мг;
доп=
оміжні
речовини: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кислота лимонна,
моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; магнію
стеарат; лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза,
гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк, оксид заліза жовтий =
(Е
172), оксид заліза червоний (Е 172=
).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті
плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивос=
ті:
10 мг – персикового кольору овальні таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, з маркуванням MSD 735 з одного боку і гладенькі=
з
іншого;
20 мг – жовтувато-коричневого кольору овальні
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з маркуванням MSD 740 з одного боку та
гладенькі з іншого.
Фармакотерапевтична група. =
Гіполіпідемічні з=
асоби,
монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.
Фармакологічні властивості.
Фар=
макодинаміка.
=
Після
прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується в
печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має
високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази
(3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА- редуктази) – ферменту, що каталізує
перетворення ГМГ-КоА в мевалонат,
початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Доведен=
о,
що Зокор® знижує
нормальні та підвищені рівні холес=
терину
ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюється з ліпопротеїну =
дуже
низької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізується головним чином рецепторами з
високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту препарату
Зокор® може складатись =
як зі
зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призво=
дячи
до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рів=
ні
аполіпопротеїну B також значно падають під час лікування препаратом Зокор®.
Крім того, Зокор® помітно збільшує
ХС ЛПВЩ та знижує рівень тригліцеридів у плазмі. В результаті цих зм=
ін
знижується співвідношення загального ХС до
ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.
Ф<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>армакокінетика.
Симвастатин є неактивним лактоном, що легко
гідролізується, перетворюючись in vivo до бета-гідроксикислоти, потужного
інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінц=
і;
швидкість гідролізу в плазмі людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості оцінювались за участю
дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.
Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний перви=
нний
печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці.
Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступніс=
ть
бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після пероральної дози
симвастатину становить менше 5 % дози. Максималь=
на
концентрація активних інгібіторів у плазмі досягається приблизно через 1-2
години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорб=
цію.
Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструв=
ала,
що не відбувається ніякого накопичення лікарського препарату після
багатократного дозування.
Розподіл. Зв’язування симвастатину та його активного метаболіту=
з
білками плазми становить > 95 %.
Виведення. Симвастати=
н є
субстратом CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами
симвастатину, представленими в плазмі людини, є бета-гідроксикислота та чот=
ири
додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози
радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виділено=
у
випорожненнях і 13 % – у сечі. Вия=
влена
у випорожненнях кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський
препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський препара=
т.
Після внутрішньовенної ін’єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період
напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів з сечею виводи=
ться
в середньому тільки 0,3 % дози.
Симвастатинова
кислота активно захоплюється гепатоцитами за доп=
омогою
переносника ОАТР1В1.
Симвастатин є субстратом ефлюксного переносн=
ика
білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Поліморфізм SLCO1B1
У носіїв алелі c.521T=
>C гену SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка
ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC)
головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120 % у
гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у гомозиготних (СС) носіїв, у
порівнянні з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській
популяції зустрічається з частотою 18 %, при цьому гомозиготний генотип СС
виявляють з частотою 1,5 %. У пацієнтів з поліморфізмом гену SLCO1B1
існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшув=
ати
ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості
застосування»).
Клінічні
характеристики.
Показання.
Гіперхолестеринемія
Лікування первинної гіперхолестеринемії або
змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та і=
нші
немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси
тіла) є недостатньою.
Лікування гомозиготної сімейної
гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального
лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі мето=
ди
лікування не є належними.
Серцево-судинна профілактика
Зниження серцево-судинної смертності та
захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворо=
бою
або цукровим діабетом, з нормальними або
підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції і=
нших
факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
· =
span>Гіперчутливість до симвастатину або будь-якої складов=
ої
препарату.
· =
span>Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле =
та
стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
· =
span>Вагітність і пері=
од
годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годуван=
ня груддю»).
· =
span>Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4
(препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або біл=
ьше),
таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори
· =
span>Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназо=
лу (див.
розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб=
ами
та інші види взаємодій»).
· =
span>Пацієнтам з гомоз=
иготною
сімейною гіперхолестеринемією, які отримують ломітапід і Зокор® Форте в дозах більш=
е 40
мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості
застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.
Декілька механізмів можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами=
ГМГ-Ко-A
редуктази. Лікарські засоби або препарати рослинного походження, які гальму=
ють
деякі шляхи ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транспортера (наприклад
OATP1B), можуть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кисл=
оти
в плазмі та призвести до підвищення ризику міопатії/рабдоміолізу.
Зверніться до інструкції для
медичного застосування на всі одночасно використовувані препарати для отрим=
ання
додаткової інформації про їх потенційну взаємодію з симвастатином та/або
можливість змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та
можливе коригування дози та режимів застосування.
Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих.
Фармакодинамічна взаємодія
Взаємодії з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при прийомі о=
кремо
можуть спричинити міопатію. Крім того, спостерігається фармакокінетична
взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівнів симвастатину в плазмі крові (див=
. підрозділ «Фармакокі=
нетична
взаємодія» нижче та розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»<=
/span>).
Щодо комбінації симвастатину і
фенофібрату, то немає підтверджень того, що ризик міопатії перевищує суму
індивідуальних ризиків кожного препарату. Стосовно інших фібратів адекв=
атні
дані фармаконагляду і фармакокінетичних досліджень відсутні.
Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом
симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (див.
розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетична взаємодія
Рекомендації щодо одночасного призначення лікар=
ських
засобів, що взаємодіють з симвастатином, узагальнено в таблиці нижче=
(див. розділи «С=
посіб
застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськ=
ими
засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу<=
/b>
Препарати взаємодії |
Відповідні рекомендації |
Потужні інгібітори CYP3A4, наприклад: ітраконазол,
кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин,
інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір,
нефазодон, кобіцистат, циклоспорин, даназол, гемфіброзил |
Протипоказані при прийомі симвастатину |
Інші фібрати (за винятком фенофібрату) |
Не перевищувати 10 мг симвастатину на добу |
Фузидинова кислота |
Не рекомендується з симвастатином |
Ніацин (нікотинова =
кислота)
(≥ 1 г/день) |
Не рекомендується
призначати разом із симвастатином пацієнтам-аз=
іатам |
Аміодарон, амлодипін, верапаміл, дилтіазем, елбасвір, гразопревір |
Не перевищувати 20 мг симвастатину на добу |
Ломітапід |
Пацієнтам з ГоСГ симвастатин призначають у дозі не вище 40 мг на добу. |
Грейпфрутовий сік |
При прийомі симвастатину уникати споживання грейпфрутового соку |
Ефекти інших лікарських засобів на симвастатин
Взаємодія з інгібіторами CYP3A4. Симвастатин – це субстрат
цитохрому P450
3A4. Потужні інгібі=
тори
цитохрому P450
3A4 збільшують ризик
міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активнос=
ті
ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких
інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол,
еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприкла=
д,
нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон та лікарські засоби, що міст=
ять
кобіцистат. Супутній прийом ітраконазолу призводив до підвищення більше ніж=
у
10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту
бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-кратного підвищення
експозиції симвастатинової кислоти. Комбінація з ітраконазолом, кетоконазол=
ом,
посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад,
нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином,
телітроміцином та нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіциста=
т, протипоказана,
а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. розділ «Протипока=
зання»).
Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують =
AUC<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> приблизно в 5 ра=
зів або
більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином (та
розглянути варіант застосування альтернативного статину) протягом такої
терапії. Слід з обережністю комбінувати симвастатин з іншими менш
потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. ро=
зділ
«Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Флюконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювалися з супутн=
ім
прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування=
»).
Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні
циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказа=
не
(див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії неповністю
зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково
через пригнічення CYP3A
Даназол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при поєднаному призначе=
нні
даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане (див.
розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 рази, можливо, через
пригнічення шляху глюкуронізації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи
«Протипоказання» та «Особливості застосування»). Супутнє застосування з
гемфіброзилом протипоказане.
Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищува=
тися
під час супутнього прийому системної фузидинової кислоти та статинів. Механ=
ізм
такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми)=
ще
невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних
випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо необхідне систематичне лікування
фузидиновою кислотою, на цей час лікування симвастатином слід припинити
Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому
симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про
міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміода=
рон.
Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів,=
які
приймають цей препарат супутньо з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів
• Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час
супутнього прийому верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. розділ
«Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній
прийом з верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції до
симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>3A4. Тому доза симвастатину не
повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат
супутньо з верапамілом.
• Дилтіаз=
ем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього пр=
ийому
дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У
ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом призвів до
2,7-кратного підвищення експозиції до симвастатинової кислоти, насамперед,
частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 =
мг
на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом.
• Амлодип=
ін. Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з симвастатином, мають
підвищений ризик розвитку міопатії.
У хо=
ді
фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до
1,6-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Тому доза си=
мвастатину
не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей преп=
арат
супутньо з амлодипіном.
• Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та
симвастатину. Отже, для пацієнтів з ГоСГ при одноча=
сному
призначенні з ломітапідом доза симвастатину =
має не
перевищувати 40 мг на добу.
Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марков=
ані
як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином,
особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії
(див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1<=
/i>.
Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Супутнє
призначення лікарських засобів, які відомі як інгібітори білка-переносника
ОАТР1В1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти=
у
плазмі крові і до підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Протипоказан=
ня» та «Особливості
застосування»).
Інгібітори білкa резистентності раку молочної залози =
(BCRP)
Одночасне застосування з інгібіторами BCRP
(включаючи лікарські засоби, які містять елбасвір або гразопревір) може
привести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі і підвищення ризи=
ку
розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості
застосування»).
Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу
асоціювалися з супутнім прийомом з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/д=
ень)
ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутн=
ій
прийом однократно дози
Сік грейпфрута. Сік грейпфрута пригнічує
активність цитохрому P450 3A4. Одночасне споживання великих кількостей соку
грейпфрута (понад
семикратне збільшення активності препарату=
.
Споживання 240 мл грейпфрутового с=
оку
зранку і симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза.
Тому під час лікування симвастатином слід уникати споживання соку грейпфрут=
а.
Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі
колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендуєт=
ься
ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.
Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходя=
ть
довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу),
можлива втрата ефективності симвастатину. У ході фармакокінетичного дослідж=
ення
за участю здорових добровольців площа під кривою «концентрація-час» (AUC<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>) для симвастатин=
ової
кислоти зменшилась на 93 % при
супутньому введенні рифампіцину.
Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. =
Симвастатин не має
інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4, тому не очікують, що симвастатин
впливатиме на концентрації в плазмі речовин, що метаболізуються за участю
цитохрому P450 3A4.
Пер=
оральні
антикоагулянти. У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких
брали участь здорові добровольці, а в іншому – хворі з гіперхолестеринемією,
симвастатин у дозах 20˗40 мг/добу помірно збільшував ефект кумаринових
антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізо=
ване
співвідношення (МНС), зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 і з 2,6 до =
3,4
у здорових добровольців та хворих відповідно. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МНС.=
У
хворих, які лікуються кумариновими антикоагулянтами, слід перевіряти
протромбіновий час перед початком терапії симвастатином і досить часто – на
початку терапії, щоб упевнитись у відсутності значущої зміни цього показник=
а.
Після досягнення стабілізації
протромбінового часу його можна перевіряти через інтервали часу, які
зазвичай рекомендуються для хворих, що лікуються кумариновими антикоагулянт=
ами.
При зміні дози або при відміні симвастатину цю процедуру необхідно повторит=
и. Під час терапії
симвастатином у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не
спостерігалося кровотеч або зміни протромбінового часу.
Особливості застосування.
Міо=
патія/рабдоміоліз.
=
Симвастатин,
як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявл=
яється
у вигляді м'язового болю, хворобливості або слабкості та супроводжується
зростанням активності креатинкінази більш ніж у десять разів вище верхньої =
межі
норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої
ниркової недостатності, обумовленої міоглобінурією; дуже рідко визначалися
летальні випадки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високих рівнів
інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рів=
ня
симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може б=
ути
пов'язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну
речовин та/або транспорту симвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Як і у випадку з іншими
інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежи=
ть
від дози препарату. В базі даних клінічних досліджень, в яких 41413 пацієнт=
ів
приймали Зокор®, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до
досліджень із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота поя=
ви
міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах =
20,
40 та 80 мг/день. Під час цих
досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали та були виключені деякі
лікарські засоби, що вступали у взаємодію. В ході клінічного дослідження, в
якому пацієнти з інфарктом міокарду в анамнезі приймали Зокор® 80
мг/день (середній період спостереження 6,7 років), частота міопатії станови=
ла
приблизно 1,0 %, порівняно з 0,02 % для пацієнтів, які приймали 20 мг/день.
Приблизно половина з цих випадків міопатії мала місце протягом першого року
лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування
становила приблизно 0,1 % (див. розділ «Побічні реакції», «Фармакологічні
властивості»). Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким=
у
пацієнтів, які отримують терапію, засновану на інших статинах з подібною
ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому дозу препарату Зокор=
®
80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією=
та
з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту
лікування на нижчих дозах, та коли очікується, що користь переважатиме
потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким
потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або
альтернативний статин режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарсь=
кими
засобами (див. нижче «Заходи для
зниження ризику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими
засобами», «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози» та «Взаєм=
одія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з
високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі =
40
мг/день (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку
міопатії становила приблизно 0,05% серед пацієнтів-некитайців (n
Знижена функція білків-переносників
При зниженій функції печінкових
білків-переносників з сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція
симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу. Зни=
жена
функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприкл=
ад
циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c=
.521T>C)
генотипу.
У пацієнтів, які не=
суть
алель гену SLCO1B1 (c=
.521T>C=
), що
кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експози=
ція
симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до
генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами
(80 мг) симвастатину, становить, в цілому, приблизно 1 %. Результати
дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких
позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15 %-й риз=
ик
розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алел=
і С
(СТ) становить 1,5 %. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш
розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3 %=
. За можливості, перш =
ніж
призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільн=
им
проведення у них генотипування на наявність алелі С в рамках оцінки
співвідношення користь-ризик, і уникати призначення високих доз тим, хто
виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гену за результатами
генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.
Вимірювання креатинкінази. =
Рівень креатинкін=
ази не
слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої
ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це
ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів
креатинкінази на початку (більше ніж 5-кратне порівняно з ВМН) рівні слід
повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а
також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити=
про
можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікар=
я у
разі виникнення будь-якого м'язового болю неясного характеру, хворобливості=
у
м'язах або м'язової слабкості. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнті=
в зі
сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповід=
ного
початкового значення рівень креатинкін=
ази слід
виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:
·&nb=
sp; =
літній вік (вік ≥=
span> 65 років);
·&nb=
sp; =
жіноча стать;
·&nb=
sp; =
порушення функції нирок;
·&nb=
sp; =
неконтрольований гіпотиреоз;
· =
&nb=
sp;
наявність в особистому або сімейному анамнезі спадков=
их
порушень з боку м’язів;
· =
&nb=
sp;
наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої
статином або фібратом;
·&nb=
sp; =
зловживання спиртним.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої
користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта
було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування інш=
им
засобом цього класу потрібно починати з обережністю. При значному вихідному
підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів ВМН) лікування не слід
розпочинати.
Під час лікування.=
u> При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину, слід
виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, за відсутності
серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (> 5 разів ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптом=
и з
боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні
креатинкінази ˂ =
5 разів ВМН, то можна розглянути можливість припинення лікува=
ння.
Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припин=
ити.
Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої
міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопа=
тії
під час або після лікування статинами, пов’язаної із застосуванням статинів.
ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і
підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають незважаючи на
припинення прийому статинів (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо симптоми
зникли та рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути повторн=
ий
прийом того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під
ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким
збільшували дозу до 80 мг. Рекомен=
довано
проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе
виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те,=
що такий
моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії. Терапію симвастатином потрі=
бно
тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання виборних великих
оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з
іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ=
ими
засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії та
рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з
потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, в=
ориконазол,
еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприкла=
д,
нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що
містять кобіцистат, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом.
Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшуєть=
ся
при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазе=
му з
певними дозами симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик
розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому
застосуванні фузидинової кислоти зі статинами. У пацієнтів з ГоСГ при
одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик зростає (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Т=
аким
чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконаз=
олом,
посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад,
нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином,
телітроміцином, нефазодоном та лікарськими за=
собами,
що містять кобіцистат, протипоказа=
но
(див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препарат=
ами,
що збільшують AUC
приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію
симвастатином на час приймання даних препаратів (та розглянути варіант
застосування альтернативного статину). Більше того, слід з обережністю
одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами <=
/span>CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>3A4: флюконазолом, верапаміло=
м,
дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в=
иди
взаємодій»). Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та
симвастатину. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див.
розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та
рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для
пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (=
див.
розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засоб=
ами
та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати фенофібрат з
симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію. Си=
мвастатин
не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидинову
кислоту, або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кисл=
оти.
Якщо застосування фузидинової кислоти є необхідним, лікування статинами має
бути припинено на весь період прийому фузидинової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включ=
аючи
декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинов=
ої
кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до
лікаря у разі появи у нього симптомів слабкості або болю у м’язах, болю або
хворобливості. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому
останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне
довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад, для лікува=
ння
тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидиново=
ї кислоти
потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та під ретельним меди=
чним
спостереженням. Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг=
на
добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід
уникати. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні
ломітапіду і симвастатину ризик міопатії зростає (див. розділ «Спосіб
застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як та=
кі,
що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими доза=
ми
симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому
прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшуют=
ь AUC<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> приблизно в 2-5 =
разів)
може потребуватися коригування дози симвастатину. У разі супутнього
застосування певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад дилтіазему,
рекомендується максимальна доза 40 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).
Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосу=
вання з
інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір і гразопревір) може призвести до
підвищення концентрації симвастатину в плазмі і підвищення ризику розвитку
міопатії; залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP, необхідно взяти до
уваги коригування дози симвастатину. Одночасне застосування елбасвіру і
гразопревіру із симвастатином не вивчалось, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг у пацієнтів,=
які
отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір =
(див.
розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом
інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день)
ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати міопат=
ію.
У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9
року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку
серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем холестерину ЛП=
НЩ
на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/день разом з езетимібом в дозі 10=
мг
або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні
ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) не
відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симваста=
тину
з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислот=
и)
або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну корист=
ь та
ризики. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю в м’язах, хворобливості або слабко=
сті,
зокрема протягом перших місяців терапії, та при збільшенні дози будь-якого з
цих лікарських препаратів.
У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед
пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин в дозі 40 мг або
езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, у порівнянні з 0,24% пацієнтів-китайц=
ів,
яким призначали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10=
/40
мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової
кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному
дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, оскільки
частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вище, ніж серед
пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам-азіатам одночасний прийом
симвастатину та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотино=
вої
кислоти) не рекомендується.
Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімок=
с не
досліджувався, ризик розвитку м’язових токсичних ефектів на фоні прийому ць=
ого
препарату не виключений.
Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного
комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалось, частоту
розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які приймали
симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слі=
д з
обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зок=
рема
дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину
(нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик
міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської
національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з
ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти)=
або
препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопаті=
ї у
інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин супутньо з
ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти)=
або
препаратами, що містять ніацин.
=
Вплив на
печінку. У ході клінічних досліджень=
у
декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стій=
ке
підвищення рівня трансаміназ сироватки (у > 3 рази ВМН). При перерві в прийомі симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ звичайно
поступово верталася до вихідного рівня. Перед
початком лікування, а потім відповідно до
клінічних показань усім пацієнтам
рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові =
функціональні печінкові проби слід проводит=
и до
початку титрування, потім через 3 місяці пі=
сля
досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично =
повторювати
(наприклад, 1 раз на півроку)
протягом першого року лікування. Особливу уваг=
у слід приділяти
пацієнтам, у яких підвищився рівень
сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль фу=
нкції
печінки слід
повторити негайно =
та частіше=
проводити =
надалі. У разі, коли рі=
вень
трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні =
в 3 ВМН, препарат необхідно відміни
Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас
підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком
розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень
гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового
діабету. Однак, над таким ризиком переважає користь зниження статинами
судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікува=
ння
статинами. Стан пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза нат=
ще
5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищені
тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно контролювати як клінічно, т=
ак і
біохімічно відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної
хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастат=
ин,
особливо під час довготривалої терапії (див. розділ «Побічні явища»).
Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погірше=
ння
загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підо=
зра,
що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином =
слід
припинити.
Офтальмологічне обстеження. За
відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутнін=
ня
кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані
довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впл=
иву
симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування пацієнтам літнього віку. Е=
фективність
застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років, які
отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалась
відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ і виявлялась такою =
ж,
як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б
виявлялись клінічно або за лабораторними показниками, не відмічено.
Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними
спадковими розладами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лап=
па
або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей
препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю=
.
Вагітність. Зокор® протипоказаний вагіт=
ним
(див. розділ «Протипоказання»). Безпека застосування препарату у вагітних не встановл=
ена.
Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за
участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії
після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Однак,
аналіз приблизно 200 вагітних, за якими спостерігали проспективно і в яких
протягом першого триместру була експозиція до препарату Зокор® Ф=
орте
або іншого подібного інгібітору ГМК-КoA-редуктази, частота вроджених аномал=
ій
була порівнянною з такою в загальній популяції. Такої кількості випадків
вагітності було статистично достатньо для виключення збільшення кількості
вроджених аномалій в 2,5 рази та вище порівняно до частоти в загальній
популяції. Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених анома=
лій
у нащадків пацієнтів, які приймали Зокор® або інший подібний інгібітор
ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається в загальній
популяції, лікування матері препаратом Зокор® може знизити у плода рівень мевалонату,=
який
є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і
зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності м=
ає
незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною
гіперхолестеринемією. З цих причин Зокор®
не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти а=
бо є
підозра, що вони вагітні. Зокор
Фертильність
Немає даних про клінічні дослідження впливу си=
мвастатину
на фертильність людини. Симвастатин не впливав на фертильність самців та са=
мок
щурів.
Зда=
тність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Зокор® не має жодного або має незна=
чний
вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Одн=
ак,
при керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід вр=
ахувати,
що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили
повідомлення про запаморочення.
Спосіб застосування та дози.
Діапазон дозування Зокору® – від 5 до 80 мг перорально один раз на добу ввече=
рі.
Підбір дози Зокору®=
, за
потреби, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної
добової дози 80 мг, що приймається один раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієн=
тів з
тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень,=
які
не досягли цілей лікування нижчими дозами, та коли очікується, що користь
переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування», «Фа=
рмакологічні
властивості»).
Гіперхолестеринемія.=
Пацієнту слід пр=
изначити
стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися
протягом усього курсу лікування Зокором®.
Звичайно початкова доза становить 10-20 мг на
добу, яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне зн=
ачне
(більше як на 45 %) зниження рівня ХС-ЛПНЩ, початкова доза може становити 2=
0-40
мг один раз на добу ввечері. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснюв=
ати
способом, викладеним вище.
=
Гомозиготна
сімейна гіперхолестеринемія. Виходячи з резуль=
татів
контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова доза Зокору=
® Форте− 40 мг на добу одноразово ввечері. Зокор® слід застосовувати як доповнення до іншого
ліпідознижувального лікування (наприклад
аферез у ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.
Для пацієнтів, які одночасно з Зокором®=
sup>
приймають ломітапід, доза Зокору® має не перевищувати 40 мг/добу=
.
Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза Зокору® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у
поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу однораз=
ово
ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та
фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати способом,
викладеним вище.
Супутня терапія
Зокор=
®
ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних
кислот. Дозу слід приймати або за > 2 години до, або через > 4 години
після прийому секвестранту жовчних кислот. Для пацієнтів, які приймають Зок=
ор® одночасно з фібратам=
и,
крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза
препарату Зокор® не
повинна перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Зокор® приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або
дилтіазем, добова доза Зокор=
у® не повинна перевищув=
ати 20
мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарським=
и засобами
та інші види взаємодії»).
Ниркова недостатність. У пацієнтів з по=
мірною
нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування. У пацієнтів з тя=
жкою
нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зва=
жити
доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу та, якщо таке дозува=
ння
вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування літнім пацієнтам. Немає потреби в корегуванні=
дози.
Застосування дітям та підлі=
ткам
(10-17 років). Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ та старші та
дівчата, у яких, принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком
Діти.
Безпеку та ефективність симвастатину для
пацієнтів віком 10-17 років з
гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в ході контрольованого
клінічного дослідження за участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старш=
их і
дівчат, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл. Профіль
побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібни=
й до
такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози
понад 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У цьому дослідже=
ні
не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а
також на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. розділ «Спосіб
застосування та дози», «Побічні ефекти»). Дівчаток слід проконсультувати що=
до
наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділ
«Протипоказання», «Застосування у період вагітності і годування груддю»). Д=
ля
пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом
періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний,
розумовий та статевий розвиток невідомі. Симвастатин не досліджувався у
пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчат=
ок,
у яких ще не почалися менструації.=
Передозування.
На сьогодні відомі кілька випадків передозуван=
ня.
Максимальна прийнята доза становила
Побічні реакції.
Частота нижчезазначених побічних явищ, про які повідомили під час кліні=
чних
досліджень та/або в період постмаркетингового застосування, класифікована за
оцінкою їхніх рівнів у ході великих довготривалих плацебо-контрольованих
клінічних досліджень, включаючи HPS та 4S за участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів. У HPS<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> відмічались тіль=
ки
серйозні побічні явища, а також міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та
креатинкінази. У 4S
записувались усі зазначені нижче побічні явища. Якщо в ході цих досліджень
рівні при прийомі симвастатину були нижчі або подібні до тих, що і при прий=
омі
плацебо, та були подібні спонтанні повідомлення про явища, які мали
обґрунтований причинний зв'язок, ці побічні явища класифікувались як рідкіс=
ні.
В ході дослідження HPS
за участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/день препарату Зокор® =
sup>Форте
(n =3D 10269) або п=
лацебо (n
Частота побічних явищ: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, &l=
t;
1/10), нечасто
(≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже
рідко (< 1/10000), невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).
Порушення з боку крові та лімфатичної систем=
и. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Arial Unicode =
MS";
mso-ansi-language:UK'>Рідко: анемія.
Психічні порушення. Дуже рідко:
безсоння. Невідомо: депресія.
Порушення з боку нервової системи. Рідко: головний
біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія. Дуже рідко: порушення пам’яті.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні
порушення.
Невідомо:
інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.<=
/span> Рідко: запор,
абдомінальний біль, метеоризм,
диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.
Гепатобіліарні порушення. Рідко: гепатит/жовтяниця. Дуже
рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин.=
Рідко: висип,
свербіж, алопеція.
Порушення з боку скелетно-м’язового апарату =
та
сполучної тканини. Рідко: міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без
гострої ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»),
міалгія, м’язові спазми.
*=
Під
час клінічних досліджень, міопатія частіше виникала у пацієнтів, які прийма=
ли
Зокор® в дозі 80 мг на день, у порівнянні з пацієнтами, які прий=
мали
20 мг на день (0,1% проти 0,02%, відповідно).
<= o:p>
Невідомо: тендинопат=
ія,
іноді ускладнена розривом, імуноопосередкована некротична міопатія**
*=
* Дуже
рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або
після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю
проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не
зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної
міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосув=
анні
імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування.
Міопатія/рабдоміоліз»).
Порушення з боку репродуктивної системи та
молочних залоз.
Невідомо: еректильна
дисфункція.
Загальні порушення та порушення умов прийому=
: Рідко: астенія.
Зрідка повідомляли про синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких
проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична
поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвище=
на
ШОЕ, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи,
диспное та слабкість.
За дослідженнями
Рідко: підвищення
рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотранс=
ферази
і гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділ «Особливості застосування», «В=
плив
на печінку»); підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення рівнів сироватк=
ової
креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»). При прийомі статині=
в,
включаючи Зокор®, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів
глюкози сироватки в стані натще. У ході постмаркетингового періоду зрідка б=
ули
повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті,
забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із
застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були не
серйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку п=
ояви
симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні)
був різним.
При прийомі деяких статинів
повідомляли про такі додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні
кошмари; статева дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежатиме від
наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще Ͱ=
5;
5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень
тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Діти та підлітки=
(віком =
10-17 років<=
u>)
У ході 48-тижневого дослідження за участю дітей та підлітків
(хлопчики віку стадії Таннера II та вище та дівчата, в яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) =
віком
10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією (n =3D 175) профіль б=
езпеки
та переносимості у пацієнтів, які приймали Зокор®, був загалом
подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Довготривалі ефекти на
фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Немає достатньої кількос=
ті
даних після одного року лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози=
»,
«Особливості застосування»).
Термін придатності. 2 роки.
Не можна застосовувати преп=
арат
після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умо=
ви
зберігання.
Зберігати у недоступному для
дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі нижче 30 °С.
Упа=
ковка.
По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній коро=
бці.
Категорія відпуску=
b>. За рецептом.
Виробник.
Мерк Шарп і Доум Б.В., Ніде=
рланди
/ Merck Sharp &
Міс=
цезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності=
.
Ваардервег 39, 2031 БН Хаар=
лем,
Нідерланди /
Waarderweg 39, 2031 =
BN Haarlem, the<=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> Netherlands=
.