ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТ

(DOCET)

Склад:= =

1 мл концентрату містить: <= /span>

діюча речовина: доцетакселу тригідрату еквівалентно доцетакселу 40 мг; =

допоміжні речовини: = полісорбат 80;
1 флакон з розчинник= ом містить: розчину = етанолу 13 %.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хіміч= ні властивості: проз= орий, в’язкий розчин від жовтого до коричнювато‑жовтого кольору.=

Фармакотерапевтична = група. Антинеопластичні засоби. Код АТX L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел — антинеопластичний пре= парат, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мі= кротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як = під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких клітинних ліній, у яких відбувається надекспресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося,= що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пух= лин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.<= /o:p>

Клінічна ефективність та безпечніс= ть.

Рак молочної залози.

ДОЦЕТу комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом: ад’ювантна терапія.<= o:p>

Пацієнти з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослід= ження TAX 316). Дані, отримані в багатоцентровому відкритому рандомізованому досліджен= ні, свідчать про доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток віком від 18 до 70 років з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли та індексом Карновського ³ 80 %. Після стратифікації відповідно до кількості уражених лімфовузлів (1–3, 4+) 1491 пацієнтку було рандомізовано у дві групи: для отримання 75 мг/м^{2<=
/sup>
доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину=
та
500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC) або для отримання
50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м<=
sup>2} фторурацилу та 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклі= в. Доцетаксел вводили у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоб= и — внутрішньовенно болюсно у 1-й день циклу лікування. Пацієнткам, у яких розвивалася ускладнена нейтропенія (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія чи інфекція), призначали гранулоцитар= ний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) для вторинної профілактики. Пацієнтки у г= рупі TAC отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перора= льно двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікуванн= я) або аналогічним препаратом. В обох групах після останнього циклу хіміотерап= ії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену та/або прогестерон= у, отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривал= істю до 5 років. Ад’ювантна променева терапія застосовувалася відповідно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, і була призначена 69 % пацієнток у групі TAC і 72 % пацієнток у групі FAC.

Було проведено два проміжні аналізи та один остаточний аналіз. Перший проміжний аналіз було заплановано провести через 3 роки після дати, на яку у дослідження було включено половину потрібної кількості учасників. Другий проміжний аналіз проведено після реєстрації заг= алом 400 випадків безрецидивної виживаності (БРВ), що обумовило медіану тривалос= ті спостереження 55 місяців. Остаточний аналіз було проведено, коли усі пацієн= ти зробили свої візити, як минуло 10 років подальшого спостереження (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності — загальна виживаність (ЗВ).

Остаточний аналіз було проведено з медіаною тривалості подальшого спостереження 96 місяців. За результатами цього аналі= зу показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. Частота виникнення рецидивів протягом 10 років= у пацієнток групи TAC була нижчою, ніж у пацієнток групи FAC (відповідно 39 % порівняно з 45 %), тобто абсолютне зниження ризику становило 6 % (р =3D 0,0= 043). Загальна виживаність протягом 10 років у групі TAC також була статистично значущо вищою, ніж у групі FAC (відповідно 76 % порівняно з 69 %), тобто абсолютне зниження ризику смерті становило 7 % (р =3D 0,002). Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфати= чних вузлах, не були статистично значущими для БРВ та ЗВ, у остаточному аналізі = не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузлах= .

Загалом результати дослідження продемонстрували= позитивне співвідношення «користь= /ризик» для схеми терапії TAC у порівнянні зі схемою терапії FAC.=

Було проведено аналіз кожної з підгруп пацієнток, які отримували лікува= ння за схемою TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 1).

Таблиця = 1

Результати аналізу за підгрупами відпові= дно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (дослідження TAX 316)<= /p>

Б= езрецидивна виживаність

З= агальна виживаність

Підгрупа пацієнтів

К= ількість пацієнтів

Відношення ризиків*

9= 5 % ДІ [довірчий інтервал]<= /span>

p=

В= ідношення ризиків*

9= 5 % ДІ

p=

Кількість лімфатичних вузлів, уражених метастазами

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Всього

7= 45

0= ,80

0= ,68–0,93

0= ,0043

0= ,74

0= ,61–0,90

0= ,0020

1–3

4= 67

0= ,72

0= ,58–0,91

0= ,0047

0= ,62

0= ,46–0,82

0= ,0008

4+

2= 78

0= ,87

0= ,70–1,09

0= ,2290

0= ,87

0= ,67–1,12

0= ,2746

* Відношення ризиків менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності та загальної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Пацієнти з операбельним раком молочної залоз= и без метастазів у лімфатичні вузли, які підлягають хіміотерапії (дослідження GEI= CAM 9805). Дані, отри= мані у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, підтверджують доцільність застосування лікарського засобу ДОЦЕТ для ад’ювантної терапії пацієнток з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, яким можна застосовувати хіміотерапію. 1060 пацієнток рандомізували у дві групи: для отримання 75 мг/м² лікарського засобу ДОЦЕТ через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину і 500 = мг/м² циклофосфаміду (група TAC, 539 пацієнток) або для отримання 50 мг/м2 доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу і 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC, 521 пацієнтка) як ад’ю= вантної терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли з високим ризиком рецидиву відповідно до критеріїв Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 1998 року (розмір пухлини > 2 см та/або відсутність рецепторів естрогену (ER) і прогестерону (PR), та/або високий ступінь ядерного поліморфізму / гістологічного диференціювання (2–3 ступінь), та/або вік до 35 років). Обидві схеми лікування застосовували кож= ні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. ДОЦЕТ застосовували у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби вводили внутрішньовенно у 1= -й день лікування кожні 3 тижні. Після рандомізації 230 пацієнток у групі TAC зробили обов’язковим проведення первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції була нижчою у пацієнток, які отримували первинну профілактику за допомогою Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»). В обох гру= пах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену (ER+) та/або прогестерону (PR+), отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Відпові= дно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, ад’ювантну променеву терапію застосовували 57,3 % пацієнток у групі TAC і 5= 1,2 % пацієнток у групі FAC.

Було виконано один первинний аналіз і один аналіз на основі оновлених даних. Первинний аналіз робили тоді, коли у всіх пацієнток тривалість подальшого спостереження перевищувала 5 років (медіана тривалості подальшого спостереження становила 77 місяців). Аналіз на основі оновлених даних був проведений, коли усі пацієнтки зробили свої візити, як минуло 10 років подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження стано= вила 10 років і 5 місяців) (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності — загальна виживаність (ЗВ).

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, було показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. У пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 32 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків(ВР) 0,68, 95 % ДІ: 0,49–0,93, р =3D 0,01). За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизивс= я на 16,5 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків (ВР) 0,84, 95 % ДІ: 0,65–1,08, р =3D 0,1646). Дані щодо БРВ не були статистично значущими, = проте також продемонстрували позитивну тенденцію на користь групи TAC.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, загальна виживаність (ЗВ) у групі TAC також була тривалішою і у пацієнток групи TAC спостерігалося зниження ризику смерті на= 24 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,76 %, 95 % ДІ: 0,46–1,26, р =3D 0,29). Однак різниця ЗВ не була значущо відмінною між цими= двома групами пацієнток.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик смерті знизився= на 9 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,91, 95 % ДІ: 0,63–1,32).

Після 8 років подальшого спостереження рівень виживаності становив 93,7= % в групі TAC і 91,4 % в групі FAC, а після 10 років подальшого спостереження — 91,3 % в групі TAC і 89 % в групі FAC.

Позитивне співвідношення «користь/= ризик» на користь групи TAC у порівнянні з групою FAC залишилося незмінним.

У рамках первинного аналізу (за результатами подальшого спостереження, = медіана тривалості якого становила 77 місяців) було досліджено окремі підгрупи пацієнток, які отримували схему TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 2).

Таблиця 2 =

Резу= льтати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; ITT — Intent-to-Treat) (дослідження GE= ICAM 9805)

Бе= зрецидивна виживаність

Пі= дгрупа пацієнтів

Кі= лькість пацієнтів у групі TAC

Ві= дношення ризиків*

95= % ДІ

Всьог= о

539

0,68

0,49–0,93

Вікова категорія 1

< = 50 років

260

0,67

0,43–1,05

Ͱ= 5; 50 років

279

0,67

0,43–1,05

Вікова категорія 2

< = 35 років

42

0,31

0,11–0,89

Ͱ= 5; 35 років

497

0,73

0,52–1,01

Статус експресування гормональних рецепторів

Негат= ивний

195

0,7

0,45–1,1

Позит= ивний

344

0,62

0,4–0,97

Розмі= р пухлини

£ 2 см

285

0,69

0,43–1,1

>&= nbsp;2 см

254

0,68

0,45–1,04

Ступі= нь гістологічного диференціювання

Ступі= нь 1 (в тому числі невідомий ступінь)

64

0,79

0,24–2,6

Ступі= нь 2

216

0,77

0,46–1,3

Ступі= нь 3

259

0,59

0,39–0,9

Меноп= аузний статус

Преме= нопауза

285

0,64

0,40–1

Постм= енопауза

254

0,72

0,47–1,12

* Відношення ризиків (TAC/FAC) менше 1 вказує на те, що застосування сх= еми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Було пр= оведено пошукові аналізи для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галл= ені 2009 року щодо хіміотерапії (популяція ITT); результати цих аналізів наведено у таблиц= і 3.

Таблиця 3<= /span>

Результати пошукових аналізів для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотера= пії (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; ITT) (дослідження <= /span>GEICAM 9805)

Пі= дгрупи

TA= C

(n =3D 539)

FA= C

(n =3D 521)

Ві= дношення ризиків

(T= AC/FAC)

p-значення

(95 % ДІ)

Відпо= відність відносному

показ= анню для проведення

хіміо= терапії^а

=

Ні

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0,796 (0,434–1,459)

0,4593

=

Так

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606 (0,42–0,877)

0,0072

TAC — доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід.

FAC — 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід.

ДІ — довірчий інтервал.

ER — естрогенові рецептори.

PR — прогестеронові рецептори.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>а}Відсутність рецепторів ER/PR або ступінь 3, = або розмір пухлини > 5 см.

Розрахункове відношення ризиків визначали з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса, використовуючи групи лікув= ання як норму.

ДОЦЕТ як монотерапія.

Було проведено два рандомізовані порівняльні дослідження ІІІ фази, де взяли участь пацієнтки з метастатичним раком молочної залози: 326 пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія= алкілувальними препаратами, і 392 пацієнтки, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами — що отримували доцетаксел у рекомендованій дозі та за рекомендованою схемою застосування, тобто по 100 мг/м² кожн= і 3 тижні.

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілувальними препаратами, доцетаксел порівнювали з доксорубіцином (75 мг/м^{2
кожні 3 тижні). Не впливаючи на загальну виживаність (тривалість якої стано=
вила
15 місяців у групі застосування доцетакселу порівняно з 14 місяцями у групі
застосування доксорубіцину, р =3D 0,38) чи на час до прогресування захворюв=
ання
(27 тижнів у групі застосування доцетакселу порівняно з 23 тижнями у групі
застосування доксорубіцину, р =3D 0,54), доцетаксел підвищував частоту відп=
овіді
на терапію (52 % порівняно з 37 %, р =3D 0,01) і скорочував час до настання
відповіді на терапію (12 тижнів порівняно з 23 тижнями, р =3D 0,007). У 3 пацієнток (2 %), що п=
риймали
доцетаксел, застосування препарату було припинено через затримку рідини в
організмі, а у 15 пацієнток (9 %), що приймали доксорубіцин, застосування
препарату припинили через кардіотоксичність (було 3 випадки застійної серце=
вої
недостатності з летальним наслідком).}

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, доцетаксел порівнювали з комбінацією мітоміцину С та вінбластину (12 м= г/м² кожні 6 тижнів і 6 мг/м² кожні 3 тижні). Доцетаксел підвищу= вав частоту відповіді на терапію (33 % порівняно з 12 %, р < 0,0001), подовж= ував час до прогресування захворювання (19 тижнів порівняно з 11 тижнями, р =3D 0,0004) і подовжував загальну виживаність (11 місяців порівняно з 9 місяцям= и, р =3D 0,01).

Під час цих двох досліджень ІІІ фази профіль безпечності доцетакселу узгоджувався з таким за результатами досліджень ІІ фази (див. розділ «Побіч= ні реакції»).

Було проведено відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фа= зи для порівняння монотерапії доцетакселом і паклітакселом у лікуванні пацієнт= ок з пізніми стадіями раку молочної залози, попередня терапія яких включала антрациклін. Всього у дослідженні взяли участь 449 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії або для отримання монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годи= нної інфузії. Обидві схеми терапії застосовували кожні 3 тижні.

Не впливаючи на первинну кінцеву точку, тобто на загальну частоту відпо= віді на терапію (32 % порівняно з 25 %, р =3D 0,10), доцетак= сел подовжував медіану часу до прогресування захворювання (24,6 тижня порівняно з 15,6 тижня; р < 0,01) і медіану виживаності (15,3 місяця порівняно з 12,7 місяця; р =3D 0,0= 3).

У групі монотерапії доцетакселом спостерігалося більше небажаних явищ I= II/IV ступеня (55,4 %) у порівнянні з групою лікування паклітакселом (23,0&n= bsp;%).

ДОЦЕТу комбінації з доксорубіцином.

Було проведено одне масштабне рандомізоване дослідження ІІІ фази за уча= стю 429 пацієнтів з метастатичним раком, які раніше не отримували протипухлинної терапії; у цьому дослідженні пацієнти отримували або доксорубіцин (50 мг/м<= sup>2) у комбінації з доцетакселом (75 мг/м²) (група АТ), або доксорубіцин (60 мг/м²) у комбінації з циклофосфамідом (600 мг/м= ²) (група АС). Обидві схеми терапії застосовували у 1-й день циклу кожні 3 тиж= ні.

·      =          Час до прогресування захворювання (ЧДП) у групі АТ був статистично значущо тривалішим, ніж у групі АС, р =3D 0,0138. Медіана ЧДП становила 37,3 тижня = (95 % ДІ: 33,4– 42,1) у групі АТ і 31,9 тижня (95 % ДІ: 27,4–36,0) у групі АС.

·      =          Загальна частота відповіді на терапію (ЗЧВ) у групі АТ була статистично значущо вищо= ю, ніж у групі АС, р =3D 0,009. ЗЧВ становила 59,3 % (95 % ДІ: 52,8–65,9) у гр= упі АТ у порівнянні з 46,5 % (95 % ДІ: 39,8–53,2) у групі АС.<= /p>
У цьому дослідженні у групі АТ частіше, ніж у групі АС, виникали випадки тяжкої нейтропенії (90 % порівняно з 68,6 %), фебрильної нейтропенії (33,3 % порівняно з 10 %), інфекції (8 % порівняно з 2,4 %), діареї (7,5 % порівнян= о з 1,4 %), астенії (8,5 % порівняно з 2,4 %) і болю (2,8 % порівняно з 0 %). З= іншого боку, у групі АС у порівнянні з групою АТ спостерігали більш високу частоту випадків тяжкої анемії (15,8 % порівняно з 8,5 %) і більш високу частоту тяжких кардіотоксичних реакцій: застійн= ої серцевої недостатності (3,8 % порівняно з 2,8 %), абсолютного зниження фрак= ції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до ≥ 20 % (13,1 % порівняно з 6,1 = %), абсолютного зниження ФВЛШ до ≥ 30 % (6,2 % порівняно з 1,1 %). Смерть через токсичні реакції на лікарський засіб сталася у 1 пацієнта у гр= упі АТ (через застійну серцеву недостатність) та у 4 пацієнтів у групі АС (у 1 — через септичний шок, у 3 — через застійну серцеву недостатність).

Рівень якості життя, визначений за допомогою опитувальника Європейської організації з дослідження і лікування раку (EORTC), був подібним в обох гру= пах і залишався стабільним як під час періоду лікування, так і впродовж подальш= ого спостереження.

ДОЦЕТ у комбінації з трастузумабом.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом вивчався при лікуванні пацієнто= к з метастатичним раком молочної залози, пухлини яких характеризувалися надекспресією HER2 і які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної пухлини. У дослідженні взяли участь 186 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання доцетакселу (100 мг/м^{2)
у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу; при цьому 60 % пацієнток
попередньо отримували ад’ювантну хіміотерапію антрациклінами. Доцетаксел у
комбінації з трастузумабом виявився ефективним незалежно від того, чи
застосовувалася попередньо ад’ювантна терапія антрациклінами. Основним мето=
дом
визначення експресії HER2 у цьому базовому дослідженні був імуногістохімічн=
ий
метод (ІГХ). У невеликої частини пацієнток для цього застосовували метод
флуоресцентної гібридизації in situ=
(FISH).
У цьому дослідженні у 87 % пацієнток була виявлена надекспресія HER2 на рів=
ні
ІГХ 3+, а 95 % пацієнток, які взяли участь у дослідженні, мали надекспресію
HER2 на рівні ІГХ 3+ та/або позитивні результати FISH. Дані щодо ефективнос=
ті
підсумовано у таблиці 4.}

Таблиця = 4

Результати оцінки ефективності лікування метастатичного раку молочної залози доцетакселом у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу<= /o:p>

Парам= етр

Доцетаксел + трастузумаб¹<= /o:p>

n =3D 92

Доцетаксел¹
n =3D 94

Часто= та відповіді на лікування

(95 %= ДІ)

61 %

(50–71)

34 %

(25–45)

Медіа= на тривалості відповіді на лікування (місяці)

(95 %= ДІ)

11,4

(9,2–15,0)

5,1

(4,4–6,2)

Медіа= на ЧДП (місяці)

(95 %= ДІ)

10,6

(7,6–12,9)

5,7

(5,0–6,5)

Медіа= на виживаності (місяці)

(95 %= ДІ)

30,5²

(26,8–НО)

22,1²

(17,6–28,9)

ЧДП — час до прогресув= ання захворювання.

НО — показник неможливо оцінити або його ще не досягнуто.

^{1 <=
/span>}Повна популяція для аналізу (популяція ITT).

^{2 <=
/span>}Розрахована медіана виживаності.

ДОЦЕТ у комбінації з капецитабіном.

Дані, отримані в одному багатоцентровому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні ІІІ фази, свідчать п= ро доцільність використання доцетакселу в комбінації з капецитабіном для лікув= ання пацієнток з місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін. У цьому дослідженні 255 пацієнток були рандомізовані для отримання або доцетакселу (75 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кож= ні 3 тижні), або капецитабіну (1250 мг/м² двічі на добу упродовж= 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою). 256 пацієнток були рандомізовані у групу отримання доцетакселу як монотерапії (100 мг/м² у виг= ляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність пацієнток б= ула вищою у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (р =3D 0,0= 126). Медіана виживаності становила 442 дні (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 352 днями (монотерапія доцетакселом). Загальна частота об’єктивної відповід= і на терапію у всій популяції рандомізованих пацієнток (за оцінкою дослідника) становила 41,6 % (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 29,7 % (монотерапія доцетакселом); р =3D 0,0058. Час до прогресування захворювання був триваліш= им у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (p < 0,0001). Медіана часу до прогресування захворювання стано= вила 186 днів (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 128 днями (монотерапія доцетакселом).

Недрібноклітинний рак легень.

Пацієнти, які раніше отримували хіміотерапію з променевою терапією або без неї.

У дослідженні ІІІ фази за участю пацієнтів, які раніше отримували лікув= ання з приводу свого захворювання, показники часу до прогресування захворювання (12,3 тижня порівняно з 7 тижнями) та загальної виживаності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у дозі 75 мг/м², були статистично значу= що вищими, ніж у пацієнтів, які отримували найкращу симптоматичну терапію (НСТ= ). Рівень виживаності протягом 1 року у групі пацієнтів, які отримували доцета= ксел (40 %), теж був статистично значущо вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували НСТ (16 %).

Порівняно із пацієнтами у групі отримання НСТ, пацієнти, що отримували доцетаксел (75 мг/м²), приймали менше наркотичних анальгети= ків (р < 0,01), ненаркотичних анальгетиків (р < 0,01), інших лікарських засобів, що застосовувалися у зв’язку із цим захворюванням (р =3D 0,06), і = променевої терапії (р < 0,01).

Загальна частота відповіді на терапію у пацієнтів, які підлягали оцінці, становила 6,8 %, а медіана тривалості відповіді на терапію становила 26,1 тижня.

ДОЦЕТ у комбінації з препаратами платини у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії.

У дослідженні ІІІ фази 1218 пацієнтів з нерезектабельним недрібноклітин= ним раком легень (НДКРЛ) IIIB або IV стадії та індексом Карновського 70 % або в= ищим, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання, були рандомізовані у три групи: для отримання кожні 3 тижні доцетакселу (Т) 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії, одразу ж після якої вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² протягом 30–60 хвилин (схе= ма лікування TCis); або для отримання кожні 3 тижні доцетакселу 75 мг/м2 у вигляді 1-годинної інфузії у комбінації з карбоплатином (AUC =3D 6 мг/мл&= times;хв) протягом 30–60 хвилин; або для отримання вінорелбіну (V) 25 мг/м²⁼ протягом 6–10 хвилин у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні лікування з подальшим введенням цисплатину 100 мг/м² у 1-й день кожного циклу лікування, які повторювалися кожні 4 тижні (схема лікування VCis).

Дані про виживаність, медіану часу до прогресування захворювання та час= тоту відповіді на терапію у двох досліджуваних групах наведено у таблиці 5.=

Таблиця 5=

Результати оцінки ефективності лікування нерезектабельного НДКРЛ IIIB а= бо IV стадії доцетакселом у комбінації з цисплатином (схема TCis) або вінорелб= іном у комбінації з цисплатином (схема VCis)

Показник

TCis

n =3D 408

VCis

n =3D 404

Статистичний аналіз

За= гальна виживаність

(п= ервинна кінцева точка):

ме= діана виживаності (місяці)

11,3

10,1

Ві= дношення ризиків: 1,122

[9= 7,2 % ДІ: 0,937; 1,342]*

1-= річна виживаність (%)

46

41

Рі= зниця між групами лікування:

5,= 4 % [95 % ДІ: –1,1; 12,0]

2-= річна виживаність (%)

21

14

Рі= зниця між групами лікування:

6,2 % [95 % ДІ: 0,2; 12,3]<= /span>

Ме= діана часу до прогресування захворювання

(т= ижні)

22,0

23,0

Ві= дношення ризиків: 1,032

[9= 5 % ДІ: 0,876; 1,216]

За= гальна частота відповіді на терапію (%)

31,6

24,5

Рі= зниця між групами лікування:

7,= 1 % [95 % ДІ: 0,7; 13,5]

*Дані, скориговані д= ля множинних порівнянь, містять поправки на стратифікаційні фактори (стадія захворювання і регіон, де проводили лікування) і наведені для всієї сукупно= сті пацієнтів, що підлягали оцінці.

Вторинні кінцеві точки включали зміну болю, загальний показник якості ж= иття за опитувальником EuroQoL-5D, показник за шкалою для оцінки симптомів раку легень, а також зміни загального функціонального стану за індексом Карновського. Результати, отримані для цих кінцевих точок, підтверджували відповідні результати, визначені для первинних кінцевих точок. <= /span>

Довести, що комбінація доцетаксел/карбоплатин за ефективністю еквівален= тна або принаймні не гірша, ніж комбінація порівняння (VCis), виявилось неможли= во.

Рак передміхурової залози.

Метастатичний кастраційнорезистентний рак передміхурової залози

Безпечність та ефективність доцетакселу у комбінації з преднізоном чи преднізолоном у пацієнтів з метастатичним кастраційнорезистентним раком передміхурової залози оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (ТАХ 327). Всього у дослідженні взяли участь 1006 пацієнтів з індексом Карновського ³<= /span> 60, які були рандомізовані у= такі групи терапії:

·   &nb= sp;     Доцетаксел 75 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.

·   &nb= sp;     Доцетаксел 30 мг/м², який призначали щотижня упродовж перших 5 тижнів 6-тижневого циклу лікування; всього 5 циклів.

·   &nb= sp;     Мітоксантрон 12 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.

В усіх цих трьох схемах лікування препарати призначалися у комбінації з безперервним прийомом преднізону або преднізолону по 5 мг двічі на добу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, спостерігалася статистично значущо триваліша загальна виживаність порівняно з пацієнтами, = які отримували мітоксантрон. Збільшення виживаності у пацієнтів, які отримували доцетаксел щотижня, не було статистично значущим порівняно з контрольною гр= упою пацієнтів, які приймали мітоксантрон. Кінцеві точки ефективності для груп пацієнтів, які приймали доцетаксел, у порівнянні з контрольною групою підсумовані у таблиці 6.

Таблиця = 6

Результати оцінки ефективності лікування гормонорефрактерного метастатичного раку передміхурової залози доцетакселом у дозі 75 мг/м<= sup>2 кожні 3 тижні, доцетакселом у дозі 30 мг/м² щотижня або мітоксантроном у дозі 12 мг/м² кожні 3 тижні

Кі= нцева точка

До= цетаксел

ко= жні 3 тижні

До= цетаксел

що= тижня

Мі= токсантрон

ко= жні 3 тижні

Кі= лькість пацієнтів

Ме= діана виживаності (місяці)

95= % ДІ

Ві= дношення ризиків

95= % ДІ

p-= значення^†*

33= 5

18= ,9

(1= 7,0–21,2)

0,= 761

(0= ,619–0,936)

0,= 0094

33= 4

17= ,4

(1= 5,7–19,0)

0,= 912

(0= ,747–1,113)

0,= 3624

33= 7

16= ,5

(1= 4,4–18,6)

--=

--=

--=

Кі= лькість пацієнтів

Ча= стота відповіді на терапію за рівнем ПСА** (%)

95= % ДІ

p-= значення*

29= 1

45= ,4

(3= 9,5–51,3)

0,= 0005

28= 2

47= ,9

(4= 1,9–53,9)
< 0,0001

30= 0

31= ,7

(2= 6,4–37,3)
--

Кі= лькість пацієнтів

Ча= стота відповіді на терапію за рівнем болю (%)

95= % ДІ

p-= значення*

15= 3

34= ,6

(2= 7,1–42,7)

0,= 0107

15= 4

31= ,2

(2= 4,0–39,1)

0,= 0798

15= 7

21= ,7

(1= 5,5–28,9)

--=

Кі= лькість пацієнтів

Ча= стота відповіді пухлини на терапію (%)

95= % ДІ

p-= значення*

14= 1

12= ,1

(7= ,2–18,6)

0,= 1112

13= 4

8,= 2

(4= ,2–14,2)

0,= 5853

13= 7

6,= 6

(3= ,0–12,1)

--=

^†Стратифікований логарифмічний ранговий критерій.
* Поріг статистичної значущості 0,0175.

** ПСА — простатоспецифічний антиген.

Оскільки на фоні щотижневого прийому доцетакселу профіль безпечності препарату був дещо кращим, ніж на фоні прийому доцетакс= елу кожні 3 тижні, деякі пацієнти можуть отримати більше переваг від прийому доцетакселу щотижня.

За результатами оцінки загальної я= кості життя статистично значущої різниці між досліджуваними групами не виявлено.<= o:p>

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової зало= зи

Дослідження STAMPEDE=

Безпечніст= ь та ефективність доцетакселу, який вводився одночасно зі стандартом лікування (= андроген-деприваційна терапія [АДТ]) пацієнтам із місцевопоширеним або метастатичним гормоночутли= вим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому багатогруповому дослідженні з декількома стадіями (MAMS) з безперервним переходом між II= /III фазами (STAMPEDE – MRC PR08). В цілому у групи лікування було розподілено 1776 пацієнтів чоловічої статі:

·&nb= sp;       Стандарт лікуванн= я + доцетаксел 75 мг/м², що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів.<= /o:p>

·&nb= sp;       Стандарт лікуванн= я як монотерапія.

Режим лікування доцетакселом призначався у комбінації з преднізоном або преднізол= оном по 5 мг двічі на добу безперервно.

Із 1776 рандомізованих пацієнтів 1086 (61 %) мали метастатичне захворювання, 362 бу= ло рандомізовано в групу прийому доцетакселу в комбінації зі стандартом лікуванням, 724 отримували стандарт лікування як монотерапію.

У цих паці= єнтів з метастатичним раком передміхурової залози медіана загальної виживано= сті була значно вищою в групах лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримува= ла стандарт лікування як монотерапію, причому медіана загальної виживанос= ті була на 19 місяців довшою при додаванні доцетакселу до стандарту лікування = (ВР 0,76, 95 % ДІ: 0,62–0,92, p =3D 0,005).

Результати дослідження ефективності у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози для групи прийому доцетакселу в порівнянні з контрольною групою узагальнено в таблиці 7.

Таблиця 7

Ефективніс= ть доцетакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном і стандартом лікув= ання у терапії пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження STAMPEDE)

Кінцева точка

Доцетаксел + стандарт лікування

Стандарт лікування як монотерапія

Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози

362

724

Медіа= на загальної виживаності (місяці)

62

43

95 % = ДІ

51–73

40–48

Скори= говане відношення ризиків

0,76

95 % = ДІ

(0,62–0,92)

p-зна= ченняa

0,005

Вижив= аність, вільна від невдач лікуванняb<= o:p>

20,4

12

Медіа= на (місяці)

95 % = ДІ

16,8–25,2

9,6–12

Скори= говане відношення ризиків

0,66

95 % = ДІ

(0,57–0,76)

p-зна= ченняa

<0,001

a р-значення розраховане на основі критерію відношення правдоподібності, скориговане для всіх факторів стратифікації (к= рім центральної та планової гормональної терапії) і стратифіковане за періодом випробування.

b Виживаність, вільна від невдач лікування= : час від рандомізації до першої реєстрації принаймні одного з проявів: біохімічна невдача (визначається як зростання рівня ПСА на 50 % вище надиру (максималь= ного зниження рівня, зумовленого хіміотерапією) впродовж 24 тижнів та вище 4 нг/= мл із підтвердженням за допомогою повторного аналізу або лікування); прогресув= ання захворювання: локальне прогресування (лімфатичні вузли) або реєстрація віддалених метастазів; явище з боку кісткової системи; або смерть від раку передміхурової залози.

<= /span>

Дослідження CHAARTED

Безпечніст= ь та ефективність доцетакселу, який вводили на початку андроген-деприваційної терапії (АДТ), у пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози оцінювалися в межах рандомізованого багатоцентрового дослідженні ІІІ фази (CHAARTED). 790 пацієнтів чоловічої статі було розподі= лено до 2 груп лікування:

·&nb= sp;        АДТ + доцетаксел = 75 мг/м² на початку АДТ, що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів;=

·&nb= sp;        АДТ як монотерапі= я.

Медіана загальної виживаності була значно вищою в групі лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала АДТ як монотерапію, при цьому медіана загальної виживаності була на 13,6 місяця довшою при додаванні доцетак= селу до АДТ (відношення ризиків [ВР] =3D 0,61, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,47–= 0,80, p =3D 0,0003).

Результати дослідження ефективності або порівняння групи прийому доцетакселу та контрольної групи узагальнено в таблиці 8.

Таблиця 8

Ефективніс= ть доцетакселу та АДТ при лікуванні пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження CHAARTED)

Кінцева точка

Доцетаксел + АДТ=

АДТ як монотерап= ія

Число= пацієнтів

397

393

Медіа= на загальної виживаності (місяці)

Усі п= ацієнти

57,6

44,0

95 % ДІ =

Скори= говане відношення ризиків

49,1–72,8

34,4–49,1

0,61

--

95 % = ДІ

(0,47–0,80)

--

p-зна= ченняa

0,0003

--

Вижив= аність без прогресування

19,8

11,6

Медіа= на (місяці)

95 % = ДІ

16,7–22,8

10,8–14,3

Скори= говане відношення ризиків

0,60

--

95% Д= І

0,51–0,72

--

p-зна= чення*

P<0,0001

--

Відпо= відь на ПСА** через 6 місяців, N (%)

127 (32,0)

77 (19,6)

p-зна= ченняa*

<0,0001

--

Відпо= відь на ПСА** через 12 місяців, N (%)

110 (27,7)

66 (16,8)

p-зна= ченняa*

<0,0001

--

Час до кастраційнорезистентного раку передміхурової залозиb

20,2

11,7

Медіа= на (місяці)

95 % = ДІ

(17,2–23,6)

(10,8–14,7)

Скориговане від= ношення ризиків

0,61

--

95 % = ДІ

(0,51–0,72)

--

p-зна= ченняa*

<0,0001

--

Час до клінічного прогресуванняc<= o:p>

33,0

19,8

Медіа= на (місяці)

95 % = ДІ

(27,3–41,2)

(17,9–22,8)

Скориговане від= ношення ризиків

0,61

--

95% Д= І

(0,50–0,75)

--

p-зна= ченняa*

<0,0001

--

a <= /span>Змінні часу до явищ: стратифікований логарифмічний ранговий критерій. Змінні частоти відповіді: точний критерій Фішера.

* р-значен= ня для наочності.

** Відпові= дь на простатоспецифічний антиген: рівень ПСА < 0,2 нг/мл, що визначал= и у двох послідовних вимірюваннях з інтервалом не менше 4 тижнів.

b Час до кастраційнорезистент= ного раку передміхурової залози — це час від рандомізації до прогресування ПСА або клінічного прогресування (тобто збільше= ння симптоматичних метастазів у кістках, прогресування згідно з критерія= ми оцінки відповіді солідних пухлин (RECI= ST) або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника) залежно від того, що стається раніше.

c <= /span>Час до клінічного прогресування — це час від рандомізації до клінічного прогресування (тобто до посилення симптомів метастазів у кістках; прогресув= ання згідно з RECIST; або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника).

Аденокарцинома шлунка.

Для оцінки безпечності й ефективності доцетакселу у лікуванні пацієнтів= з метастатичною аденокарциномою шлунка, зокрема з аденокарциномою шлунково-стравохідного з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження. Всього у дослідженні взяли участь 445 пацієнтів = з індексом Карновського > 70, які були рандомізовані у 2 групи: для отримання= або доцетакселу (T) (75 мг/м² у 1-й день лікування) у комбінаці= ї з цисплатином (С) (75 мг/м² у 1-й день лікування) та 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² на добу протягом 5 днів), або цисплатину (100 мг/м² у 1-й день) і 5-фторурацилу (1000 мг/= м² на добу протягом 5 днів). Тривалість циклу лікування у групі TCF становила 3 тижні, а в групі CF — 4 тижні. Медіана кількості циклів на пацієнта станови= ла 6 (з діапазоном від 1 до 16) у групі TCF порівняно з 4 (з діапазоном від 1 до= 12) у групі CF. Як первинна кінцева точка розглядався час до прогресування захворювання (ЧДП). У групі TCF було відзначено зниження ризику прогресуван= ня на 32,1 % разом із статистично значущо тривалішим ЧДП (р =3D 0,0004). Загал= ьна виживаність також була статистично значущо триваліша (р =3D 0,0201) у групі= TCF, де ризик смерті знизився на 22,7 %. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 9.

Таблиця 9

Ефективність доцетакселу у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (схема TCF) у лікуванні пацієнтів з аденокарциномою шлунка у порівнянні з комбінацією цисплатину та 5-фторурацилу (схема CF)

Кі= нцева точка

TC= F

n&= nbsp;=3D 221

CF=

n&= nbsp;=3D 224

Медіана ЧДП (місяці)

5,6

3,7

(95 % ДІ)

(4,86–5,91)

(3,45–4,47)

Відношення ризиків

1,473

(95 % ДІ)

(1,189–1,825)<= /o:p>

* p-значення

0,0004

Медіана виживаності (місяці)

9,2

8,6

(95 % ДІ)

(8,38–10,58)

(7,16–9,46)

Розрахункове значення виживаності протягом= 2 років (%)

18,4

8,8

Відношення ризиків

1,293

(95 % ДІ)

(1,041–1,606)<= /o:p>

* p-значення

0,0201

Загальна частота відповіді на терапію (пов= на відповідь + часткова відповідь) (%)

36,7

25,4

p-значення

0,0106

Прогресування захворювання як найкраща заг= альна відповідь на терапію (%)

16,7

25,9

* Нестратифікований логарифмічний ранговий критерій.

Аналізи за підгрупами залежно від віку, статі та расової приналежності послідовно свідчили на користь схеми TCF порівняно зі схемою CF.=

Уточнений аналіз виживаності за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 41,6 місяця, більше не демонстрував статистично значущої різниці між двома досліджуваними групами, хоча продовж= ував указувати на переваги на користь схеми TCF і показав, що перевага схеми TCF= над схемою CF чітко виражена в період між 18 і 30 місяцями подальшого спостереження.

Загалом результати оцінки якості життя і клінічної ефективності послідо= вно вказували на покращення у групі TCF. У пацієнтів, яких лікували за схемою T= CF, спостерігали триваліший час до безповоротного погіршення загального стану здоров’я на 5 % згідно з опитувальником QLQ-C30 (р =3D 0,0121) і триваліший= час до безповоротного погіршення функціонального стану за індексом Карновського= (р =3D 0,0088) у порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування за схемою C= F.

Рак голови = та шиї.

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (дослідження TAX 323).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнт= ів із плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у багатоцентро= вому відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідже= нні взяли участь 358 пацієнтів з неоперабельною місцевопрогресуючою ПККГШ та фу= нкціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ, які були рандомізовані у дві групи. Пацієн= ти у групі лікування доцетакселом отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину (Р), після як= ого вводився 5-фторурацил (F) у дозі 750 мг/м² на добу у вигляді безперервної інфузії впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні= 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні сл= абка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25 % у двох вимі= рах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотер= апії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування TPF/RT). Пацієнти у гр= упі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину (Р) з подальшим введенням 5-фторурацилу (F) у дозі 1000 мг/м² на добу впрод= овж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, як= що після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25 % у двох вимірах). Через не менш н= іж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яки= х не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування PF/RT). Локорегіонарну променеву терапію проводили в режимі стандартного фракціонування (1,8–2,0 Гр один раз на добу= 5 днів на тиждень до досягнення сумарної дози опромінення 66–70 Гр) або прискореного фракціонування / гіперфракціонування (двічі на добу з мінімаль= ним інтервалом між фракціями тривалістю 6 годин 5 днів на тиждень). Для режимів прискореного фракціонування рекомендована сумарна доза становила 70 Гр, а д= ля режимів гіперфракціонування — 74 Гр. Після хіміотерапії допускалося виконан= ня хірургічної резекції пухлини (до або після променевої терапії). Пацієнти у групі TPF отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного цик= лу лікування) або аналогічним препаратом. Первинна кінцева точка у цьому дослідженні — виживаність без прогресування (ВБП) — у пацієнтів групи TPF б= ула статистично значущо тривалішою, ніж у пацієнтів групи PF; р =3D 0,0042 (мед= іана ВБП 11,4 місяця порівняно з 8,3 місяця відповідно), медіана загальної тривалості подальшого спостереження — 33,7 місяця. Медіана загальної виживаності у групі TPF теж була статистично значущо тривалішою, ніж у груп= і PF (медіана ЗВ 18,6 місяця порівняно з 14,5 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 28 %, р =3D 0,0128. Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 10.

         Таблиця 10

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії хворих на неоперабельну місцевопрогресуючу ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; ITT)

Кінцева то= чка

Доцетаксел +

цисплатин + 5-фтору= рацил

n =3D 177=

Цисплатин + 5-фтору= рацил

n =3D 181=

Медіа= на виживаності без прогресування (місяці)

(95 %= ДІ)

11,4

(10,1–14,0)

8,3

(7,4–9,1)

Скори= говане відношення ризиків

(95 %= ДІ)

*p-зн= ачення

0,70

(0,55–0,89)

0,0042

Медіа= на виживаності (місяці)

(95 %= ДІ)

18,6

(15,7–24,0)

14,5

(11,6–18,7)

Відно= шення ризиків

(95 %= ДІ)

**p-з= начення

0,72

(0,56–0,93)

0,0128

Найкр= аща загальна відповідь на хіміотерапію (%)

(95 %= ДІ)

67,8

(60,4–74,6)

53,6

(46,0–61,0)

***p-= значення

0,006

Найкр= аща загальна відповідь на досліджуване лікування [хіміотерапію ± променеву терапію] (%)

(95 %= ДІ)

72,3

(65,1–78,8)

58,6

(51,0–65,8)

***p-= значення

0,006

Медіа= на тривалості відповіді на хіміотерапію ± променеву терапію (місяці)=

(95 %= ДІ)

n =3D 128

15,7

(13,4–24,6)

n =3D 106

11,7

(10,2–17,4)

Відно= шення ризиків

(95 %= ДІ)

**p-з= начення

0,72

(0,52–0,99)

0,0457

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.=

* Модель Кокса (з поправками на локалізацію первинної пухлини, клінічні стадії пухлини згідно з параметрами T і N за класифікацією TNM та функціональний статус за шкалою ВООЗ).

** Логарифмічний ранговий критерій.<= /span>

*** Критерій χ² (хі-квадрат).

Показники якості життя.

У пацієнтів, яких лікували за схемою TPF, спостерігали статистично знач= ущо менше погіршення якості життя за шкалою загального стану здоров’я порівняно= з пацієнтами, яких лікували за схемою PF (р =3D 0,01, із застосуванням шкали = EORTC QLQ-C30).

Показники клінічної користі.

Показники за шкалою оцінки функціонального статусу (з використанням під= шкал для голови та шиї (PSS-HN), розроблених для визначення здатності розуміти мовлення пацієнта, його спроможності їсти у публічних місцях, стандартності його раціону харчування) свідчили про статистично значущу перевагу схеми TPF над схемою PF.

Медіана часу до першого погіршення функціонального статусу за критеріями ВООЗ у групі TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF. В обох групах протягом лікування покращився показник інтенсивності болю, що вказує= на задовільний контроль больового синдрому.

·&nb= sp;     Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (дослідження TAX 324).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнт= ів з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні ІІІ ф= ази (TAX 323). У цьому дослідженні взяв участь 501 пацієнт з місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ; пацієнти були рандомізовані у дві групи. Популяція учасників дослідження включала пацієнт= ів з технічно нерезектабельними пухлинами, з низькою ймовірністю ефективності хірургічного втручання, а також пацієнтів, для яких було обрано органозбере= жну стратегію. Оцінку ефективності та безпечності виконували винятково за показниками виживаності, при цьому успішність органозбереження формально не оцінювалася. Пацієнти у групі прийому доцетакселу отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) шляхом внутрішньовенної інфузії у 1-й день лікування з подальшим введенням 100 мг/м² цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, після чого пацієнтам вводили 5-фторурацил (F) у дозі 1000 мг/м² на доб= у у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 4-й дні лікування. = Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, = у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву тер= апію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування TPF/СRT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин у 1-й день лікування з подальшим введенням 1000 мг/м² 5-фторурацилу (F= ) на добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 5-й дні лікуван= ня. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі паціє= нти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопромен= еву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування PF/СRT). =

Через не менш ніж 3 тижні і не більш ніж 8 тижнів після початку останнь= ого циклу індукційної хіміотерапії (з 22-го по 56-й день останнього циклу) паці= єнти обох груп мали проходити курс СRT тривалістю 7 тижнів. Під час променевої терапії щотижня призначали 1-годинну внутрішньовенну інфузію карбоплатину (= AUC 1,5), максимальною кількістю 7 доз. Опромінення здійснювали за допомогою мегавольтного обладнання фракціями по 2 Гр один раз на добу 5 днів на тижде= нь упродовж 7 тижнів до досягнення сумарної дози опромінення 70–72 Гр. У будь-= який час після завершення СRT могло бути рекомендоване хірургічне втручання на м= ісці локалізації первинної пухлини та/або в ділянці шиї. Усі пацієнти в групі прийому доцетакселу з профілактичною метою отримували антибіотики. Первинна кінцева точка, яка використовувалася для оцінки ефективності у цьому дослідженні, — загальна виживаність (ЗВ) — у пацієнтів групи прийому доцетакселу була статистично значущо тривалішою (логарифмічний ранговий критерій, р =3D 0,0058), ніж у пацієнтів групи PF (медіана ЗВ 70,6 місяця порівняно з 30,1 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті в групі TPF= на 30 % порівняно з групою PF (відношення ризиків (ВР) 0,70; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,54–0,90) за медіани загальної тривалості подальшого спостереження 41,9 місяця. Результати оцінки вторинної кінцевої точки, за я= ку було прийнято ВБП, показали зниження ризику прогресування захворювання або смерті пацієнта у групі TPF на 29 %, а також збільшення в цій групі медіани= ВБП на 22 місяці (35,5 місяця в групі TPF і 13,1 місяця в групі PF). Ця різниця також була статистично значущою (ВР становило 0,71; 95 % ДІ: 0,56–0,90; лог= арифмічний ранговий критерій, р =3D 0,004). Результати за показниками ефективності нав= едено у таблиці 11.

=          Таблиця 11

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії у пацієнтів
з місцевопрогресуючою ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; ITT)

Кінцева точка

Доцетаксел +

цисплатин + 5-фтору= рацил

n =3D 255

Цисплатин + 5-фтору= рацил

n =3D 246

Медіа= на загальної виживаності (місяці)

(95 %= ДІ)

70,6

(49,0–НЗ)

30,1

(20,9–51,5)

Відно= шення ризиків

(95 %= ДІ)

*p-зн= ачення

0,70

(0,54–0,90)

0,0058

Медіа= на ВБП (місяці)

(95 %= ДІ)

35,5

(19,3–НЗ)

13,1

(10,6–20,2)

Відно= шення ризиків

(95 %= ДІ)

**p-з= начення

0,71

(0,56–0,90)

0,004

Найкр= аща загальна відповідь (повна відповідь + часткова відповідь) на хіміотерапію= (%)

(95 %= ДІ)

71,8

(65,8–77,2)

64,2

(57,9–70,2)

***p-= значення

0,070

Найкр= аща загальна відповідь (повна відповідь + часткова відповідь) на досліджуване лікування [хіміотерапію ± хіміопроменеву терапію] (%)
(95 %= ДІ)

76,5

(70,8–81,5)

71,5

(65,5–77,1)

***p-= значення

0,209

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

* Нескоригований логарифмічний ранговий критерій.

** Нескоригований логарифмічний ранговий критерій без поправки на множи= нні порівняння.

*** Критерій χ² (хі-квадрат) без поправки на множинні порівняння.

НЗ — не застосовне.

Популяція педіатричних пацієнтів.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Європейське агентство лікарських з= асобів відмовилося від вимоги обов’язково надавати результати досліджень лікарсько= го засобу ДОЦЕТ для усіх підгруп популяції педіатричних пацієнтів, хворих на р= ак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, карциному шлунка і рак голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів (дані щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Діти»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20–115 мг= /м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення = для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м², яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі — 3,7 мкг= /мл — була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21= л/м²/год та 113 л. Міжсуб’єктні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведе= но дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція = із сечею становила 6 %, із калом — 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близ= ько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у виг= ляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних неактивних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів.<= /u>

Вік та стать. Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився у 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Печінкова дисфункція= . У невеликої кількості пацієнтів (n= =3D 23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ [аланінамінотрансфераза], АСТ [аспартатамінотрансфераза] у ≥ 1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМ= Н) разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза вище ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в ор= ганізмі. Кліренс доцетакселу не змінювавс= я у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліре= нс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія. При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину і рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасн= ому застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу= на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-дезокси-5-фторуриди= ну (5’-DFUR).

Кліренс доцетакселу, застосовуваного у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впли= ву преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доклінічні дані з безпеки.=

Канцерогенний потенціал доцетакселу не вивчався.

Було показано, що доцетаксел є генотоксичним, — за допомогою анеугенног= о механізму в тесті мікроядер та хро= мосомних аберацій in vitro в клітинах CHO-K1 і в тесті мікроядер in vivo на мишах.

Однак він не викликав мутагенності в тесті Еймса або в аналізі мутації = гена CHO/HGPRT.

Ці результати узгоджуються з фармакологічною активністю доцетакселу.

Побічний вплив на сім’яники, що спостерігався в дослідженнях токсичност= і на гризунах, свідчить про те, що доцетаксел може погіршити чоловічу фертильніс= ть.

Клінічні характерист= ики.

Показання. <= /span>

Рак молочної залози. Доцет у комбінації з доксорубіцино= м і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

- операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

- операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.<= /o:p>

Хворим з операбельним раком молочн= ої залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критер= іїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.=

Доцет у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцет як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресу= ючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцет у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцет у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефектив= ної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень. Доцет призначений для лікування хв= орих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.

Доцет у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним рак= ом легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози. Доцет у комбінації з преднізоном або предніз= олоном призначений для лікування хворих з метастатичним, стійким до кастрації раком передміхурової залози.=

Доцетаксел у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ), з преднізоном або преднізолоном чи без них, показаний для лікування пацієнтів= із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка. Доцет у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хвори= х з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови та шиї. Доцет у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих з місцевопрогресу= ючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речови= н. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають в комбінації з доцетакселом.<= /p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може познача= тися на ефектах інших лікарських засобів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібую= ть його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, кетоконазол та еритроміцин.= У зв’язку з цим слід з обережністю призначати одночасний прийом цих лікарських засобів, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуват= ися частота побічних ефектів доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Я= кщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміци= ном, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний кліні= чний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призво= дить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетика доцетакселу на фоні застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, феніто= їн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язуван= ня доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетаксел= у з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білка= ми плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксо= рубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом= і карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплат= ину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень = за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг д= вічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, м= оже зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реа= кцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препара= ту. Найчастіша побічна реакція при лі= куванні доцетакселом — нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг б= ути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курси протипухлинн= ої терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість н= ейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл3 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<= 500 клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити д= озу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, що отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатино= м та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, = для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-К= СФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекц= ії). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Рекомендується дотримуватися обер= ежності щодо пацієнтів з нейтропенією, особливо за наявності підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкових ускладнень. Хоча більшість таких випадків виника= ли під час першого або другого циклу хіміотерапії з доцетакселом, ентероколіт = може розвинутися у будь-який час та може призвести до смерті вже у перший день п= ісля виникнення. За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати щодо ранніх прояв= ів серйозних токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. підрозділ «Гематологічні зміни при застосуванні препарату» вище і розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно ретельно контролювати стан пацієн= тів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини піс= ля початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливо= сті з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з б= оку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як вираже= на артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема або= у дуже рідких випадках потенційно летальна анафілаксія, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку р= еакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане. Пацієнти, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, можуть м= ати підвищений ризик розвитку реакції гіперчутливості на доцетаксел, в тому чис= лі більш тяжкого ступеня. За станом цих пацієнтів слід вести ретельний нагляд = на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки розвитку локалізован= ої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипів з подальшою десквамац= ією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом = або повної відміни препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

При лікуванні доцетакселом повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакц= ії, такі як синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Пацієнтів слід інформува= ти про ознаки та симптоми серйозних проявів на шкірі та уважно слідкувати за ї= хнім станом. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці реакції, сл= ід розглянути можливість припинення прийому доцетакселу.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати с= тан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, напри= клад у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.=

Респіраторні розлади. Повідомлялося про випадки гострого респірат= орного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть = бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендує= ться припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терап= ії доцетакселом.

Пацієнти з порушенням функції печінки= . Пацієнти, у яких на тлі монотера= пії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ = (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше = ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побіч= них реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрил= ьна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів із підвищеними рівнями печінко= вих ферментів становить 75 мг/м²; рівень печінкових ферментів необхі= дно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапі= ї (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН,= що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні застосування доцетакселу в комбінації= з цисплатином і 5-фторурацилом хворим з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну — вище ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовув= ати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксичність. Виникнення серйозних периферичних нейроток= сичних явищ вимагає зменшення дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність. У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комб= інації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла б= ути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінац= ії з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролюва= ти функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у = яких може розвинутися кардіальна дисфункція.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, були випадки розвитку шлуночкових аритмій, в тому числі шлуночкової тахікардії (іноді летальної) (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується провести кардіологічне обстеження до поч= атку лікування.

Розлади з боку органів зору. У пацієнтів, які отримували доцет= аксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Друге первинне злоякісне захворювання= . На фоні застосування доцетакселу= у комбінації з протипухлинними засобами лікування, для яких відомий зв’язок з виникненням другого первинного злоякісного захворювання, спостерігалися вип= адки розвитку другого первинного злоякісного захворювання. Друге первинне злоякісне захворювання (= в тому числі гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром і неходжкінська лімфома) може виникнути через кілька місяців або років після лікування із застосуванням доцетакселу. За станом пацієнтів необхідно здійснювати нагляд щодо можливого розвитку другого первинного злоякісного захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлин. Повідомлялося про синдром лізису пухлин при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу лікування (див. ро= зділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким загрожує синдром лізису пухлини (наприкл= ад пацієнтам з порушенням функції нирок, гіперурикемією, об’ємними пухлинами, швидким прогресуванням) слід бути під ретельним контролем. Корекція зневодн= ення та лікування високого рівня сечової кислоти рекомендується перед початком лікування.

Інші застереження. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати засоби контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати засоби контрацепції під час лікування та протягом 4 місяців після припинення лікування доцетакселом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібітор= ами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинаві= ром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропен= ія. Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /p>
Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Такі симптоми, як ранній біль у животі, чутливість та болісність живота= при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути ран= німи проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). Слід контролювати стан пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серц= евої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року піс= ля лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти з метастаза= ми в ≥ 4 лімфатичні вузли. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузли, не були статистично значущими для безрецидивної виживано= сті (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти літнього ві= ку.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних я= вищ ступеня вираженості 3–4, пов’язаних з лікуванням, серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з такими у пацієнтів віком до 60 років.

Застереження щодо застосування під час ад’юв= антної терапії раку молочної залози

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Застереження щодо застосування при кастрацій= норезистентному раку передміхурової залози

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у досліджен= ні раку передміхурової залози (ТАХ327), 209 пацієнтів були віком понад 65 рокі= в, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. У разі застосування доцетакселу кожні= три тижні пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту= та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Застереження щодо застосування при гормоночутливому раку передміхурової залози

Із 545 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні в дослідженні гормоночутливого раку передміхурової залози (STAMPEDE [Системна терапія прогресуючого або метастатичного раку простати: оцінка ефективності лікарських засобів]), 296 пацієнтів були віком понад 65 років,= а 48 пацієнтів були віком від 75 років. У більшості пацієнтів віком понад 65 років у групі застосування доцетакселу були зареєстровані реакція гіперчутливості, нейтропенія, анемія, затримка рідини в організмі, задишка = та зміна нігтів порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Жодне з цих збільшен= ь частоти не досягло 10 % різниці у порівнянні з контрольною групою. У пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекція верхніх дихальних шляхів реєструвалися частіше (щонайменше на 10 % частіше).

Застереження щодо застосування при аденокарц= иномі шлунка

Із 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і= 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 рок= ів, а 4 пацієнти — віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів в= іком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали та= кі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): летаргія, стоматит, нейтропеніч= на інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин.= Цей лікарський засіб містить етил= овий спирт, кількість якого становить 50 % загального об’єму концентрату, тобто = до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл = пива або 4 мл вина.

Препарат шкідливий для пацієнтів, що страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у лікарському засобі у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують грудьми, а також дітям і паціє= нтам із груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Потрібно зважати на можливий вплив препарату на центральну нервову сист= ему.

Застосування та поводження з препаратом (осо= бливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів чи їх відходів). Доцет = належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним під час приготування розчинів. При роботі з препаратом рекомендовано використання захисних рукавичок.

Якщо концентрат лікарського засобу Доцет або його розчин потрапив на шк= іру, потрібно негайно ретельно змити його водою з милом. Якщо концентрат лікарсь= кого засобу Доцет або його розчин потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно ретельно змити його водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення. Не застосовувати інші препарати доцетакселу, упаковка яких містить 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим лікарським засобом (Доцет, 20 мг/мл конце= нтрату для приготування розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).=

Доцет, 20 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій, не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одного використання, препарат має бути використаний негайно після відкриття флакона. Якщо препарат не застосовуєть= ся негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.=

Якщо флакони зберігалися у холодильнику, перед використанням лікарського засобу слід потримати протягом 5 хвилин необхідну кількість упаковок концентрату лікарського засобу Доцет для приготування розчину для інфузій при температурі до 25 °C.

Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може бути потрібно декілька флаконів лікарського засобу Доцет, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, наберіть потрібну кількі= сть лікарського засобу Доцет, концентрату для приготування розчину для інфузій, використову= ючи калібрований шприц з голкою розміру 21G.

У флаконі з лікарським засобом Доцет, 20 мг/мл, концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл. Необхідну кількість лікарського засобу Доцет, концентра= ту для приготування розчину для інфузій, слід ввести однократною ін’єкцією (один укол) в пакет або флакон для інфузій об’ємом 250 мл, що містить 5 % розчин глюкози або 0,9 % розч= ин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 190 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струсніть пакет чи флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 6 годин при температурі нижче 25 °C (у тому числі із врахуванням 1 години самої інфузії= ). З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат має бути використаний негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за триваліст= ь та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання лікарського засобу в інфузійн= ий розчин згідно із рекомендаціями інфузійний розчин з доцетакселом залишається стабільним протягом 6 годин за умови зберігання при температурі до 25 °C. К= рім того, було показано фізичну та хімічну стабільність інфузійного розчину, приготованого згідно із рекомендаціями, протягом 48 годин за умови зберіган= ня цього розчину у не ПВХ-пакетах та при температурі від 2 до 8 °C.=

Перед застосуванням розчин для інфузій лікарського засобу Доцет, як і у= сі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути; розчини, що містять осад, використовувати не можна.

Інфузійний розчин доцетакселу є перенасиченим, тому з часом препарат мо= же кристалізуватися. У разі появи кристалів розчин більше не можна використовувати — його слід утиліз= увати.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому чинними нормами порядку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Жінкам репродуктивного віку та чоловікам, які приймають доцетаксел, треба рекомендувати уникати зачаття дитини. Жінкам слід негайно повідомити лікаря= у разі настання вагітності.

Через генотоксичний ризик (див. ро= зділ «Доклінічні дані з безпеки» вище) жінки репродуктивного віку повинні викори= стовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати ефектив= ні методи контрацепції під час лікування та протягом 4 місяців після припинення лікування доцетакселом.

Вагітність. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у тварин застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарсь= кі препарати, доцетаксел в разі застосування вагітним жінкам може шкідливо впливати на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба.

Годування груддю. Доцетаксе= л є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отж= е, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Фертильність.= Дослідження на тваринах показали,= що доцетаксел може впливати на чоловічу фертильність (див. розділ «Доклінічні = дані з безпеки» вище). Тому чоловікам перед початком лікування доцетакселом слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції п= ри керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися.

Вміст алкоголю у цьому лікарському засобі та побічні ефекти можуть порушувати здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складн= ими механізмами (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).= У зв’язку з цим пацієнтів слід попередити про можливий вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механіз= мами і рекомендувати їм не займатися такими видами діяльності, якщо у них під час лікування виникатимуть зазначені побічні ефекти.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід застосовувати виключно під наглядом терапевта, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози. При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка і раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 д= ень до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Д= ля зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КС= Ф).

При лікуванні метастатичного кастраційнорезистентного раку передміхуров= ої залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, врахов= уючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, незалежно від одночасного застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 = мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до інфузії доцетакселу (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу мож= на профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КС= Ф).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. Для ад’ювантної терапії операбельного раку = молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/= м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (схема TAC) (див. також підрозділ «Корекція = дози під час лікування» вище).

Для лікування пацієнток із місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу при монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосов= ують у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клініч= ному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня пі= сля введення першої дози трастузумабу. Надалі дози доцетакселу призначалися нег= айно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують в рекомендованій д= озі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протя= гом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. <= /span>

Недрібноклітинний рак легень. При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м², одразу п= ісля чого вводять цисплатин 75 мг/м² протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини вияви= лася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м^2.

Рак простати.

Метастатичний кастраційнорезистентний рак передміхурової залози

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двіч= і на день перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Метастатичний гормоночутливий рак передміхур= ової залози

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² кожні 3 ти= жні протягом 6 циклів. Преднізон або преднізолон можуть прийматися безперервно = по 5 мг перорально двічі на добу.

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75= мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1–3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При ц= ьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплат= ину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потріб= но профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під = час лікування» нижче).

Рак голови та шиї. Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, = яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

= -<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX 323). Д= ля індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітин= ної плоскоклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакс= елу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, од= разу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин у дозі 75 мг/м^{2
інфузійно протягом 1–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину
починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), яка продовжуєт=
ься
безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні
протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву
терапію.}

= -<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX 324). Д= ля індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельн= ої, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу ста= новить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після = чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 100 мг/м² інфузійно прот= ягом 0,5–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 3 цик= лів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Корекція дози під час лікування.<= /span>

Загальні принципи. <= /span>Доцетаксел слід застосовувати за у= мови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм³. Якщо на = тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакц= ії з боку шкіри, або значно виражена периферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити зі 100 до 75 мг/м^{2 <=
/sup> і/або =
з
75 до 60 мг/м². Якщо}подібні реакції спостерігаються і на т= лі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія р= аку молочної залози. = Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактик= и за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м^=
2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» = та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з циспл= атином. Для пацієнтів, у яких під час попе= реднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² в комбінації з цисплатином пік зниження рівня тромбоцитів був <25 000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетак= селу до 65 мг/м².

У комбінації з капецитабіном.

- Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на час наступного введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити із застосуванням = 100 % початкової дози препаратів.

- Пацієнтам, у яких у будь-який час = в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше вин= икли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичн= ості не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у до= зі 55 мг/м².

- У разі наступної появи токсичних я= вищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

У комбінації з циспл= атином та 5-фторурацилом. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, до= зу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м². Якщо і далі розвиваю= ться епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують з 60 до 45 мг/м2. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжко= сті, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові= не повернеться до рівня > 1500 клітин/мм³, тромбоцитів — до рівня > 100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігають= ся і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

    Таблиця 12

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів для пацієнтів, = які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Прояви токсичності

Корекція доз

Діарея ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %.<= /p>
Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Діарея ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дози доцетакселу та

5-фторурацилу на 20 %.

Другий епізод: відмінити терапію.

Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжк= ості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %.<= /p>
Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування= .

Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжко= сті

Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування= .

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

В опорних клінічних дослідженнях доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-ту = добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів.<= /u>

Пацієнти з порушенням функції печінки. = Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препар= атом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН= ), а також лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або = АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози= не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатино= м і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення= з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівня= но з ВМН, лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну — вище ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього ві= ку. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам ві= ком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 %.

Діти.

Доцет не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування лікарсь= кого засобу Доцет для лікування дітей не отримані.<= /span>

Безпека та ефективність лікарського засобу Доцет для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені. <= /span>

Немає значущих доказових даних про застосування лікарського засобу Доцет дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, р= аку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.=

Передозува= ння. Існує кілька повідомлень про випадки передозування <= /span>лікарського засобу. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування лі= карського засобу необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функці= й. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо потрібно, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Зведені дані профілю безпеки препарату при в= сіх показаннях. Дані = про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов’язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

·      =    1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100 мг/м² та

·      =    75 мг/м² відповідно;

·      =    258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;

·      =    406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;=

·      =    92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;

·      =    255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;

·      =    332 пацієнти (TAX 327), які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

·      =    1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

·      =    300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рам= ках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з ліку= ванням);

·      =    174 і 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

·      =    545 пацієнтів [дослідження STAMPEDE], які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном та АДТ.

Ці реакції були описані з використанням загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США [National Cancer Institute, NCI] = (G3 — ступінь 3; G3/4 — ступінь вираженості 3–4; G4 — ступінь вираженості 4), сим= волів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медич= ного словника для регуляторної діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (> 1/10), часто

(> 1/100 та < 1/10), нечасто (> 1/1000 та < 1/100), рідко (= > 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), Частота невідома (не м= ожна оцінити за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлено в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; медіана кількості дн= ів до піка зниження кількості нейтрофілів у крові становить 7 днів; медіана тривалості тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³) становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зрос= тати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієн= ток з раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Для комбінації з АДТ та з преднізоном або преднізолоном (дослідження STAMPEDE) представлено побічні явища, що виникають протягом 6 циклів лікува= ння доцетакселом та реєструються щонайменше на 2 % частіше в групі лікуван= ня доцетакселом порівняно з контрольною групою, з використанням шкали оцінюван= ня CTCAE (Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій)

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені п= обічні реакції.

Розлади з боку імунної системи. Реакції гіперчутливості, як прави= ло, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомляло= ся про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або= без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озн= об. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Розлади з боку нервової системи.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спос= іб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Спостерігалися оборотні реакції з= боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяж= кі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетаксе= лу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках — болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції. Реакції у місці введення препарат= у були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінн= ям чи сухістю шкіри, флебітом чи екстравазацією та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше — плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення = маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг= і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку ц= ього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з= раком молочної залози при застосуванні лікарського засобу Доцет як монотерапії у = дозі 100 мг/м²

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %; у тому чис= лі сепсис і пневмонія, летальні — у 1,7 % випадків). Часто: інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %)= .

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: нейтропенія (G4: 76,4 %); анемія (G3/4: 8,9 %); фебрильна нейтропенія. Часто: тромбоцитопенія (G4: 0,2 %).

Розлади з боку імунної системи. Дуже часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія.

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1 %); периферична мото= рна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгевзія (тяжка: 0,07 %).

Розлади з боку серця. Часто:= аритмія (G3/4: 0,7 %). Нечасто:<= /span> серцева недостатність.

Розлади з боку судин. Часто:= артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка (тяжка: 2,7 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); діарея (G3/4: 4 %);
нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %). Часто: запори (тяжкі: 0,2 %); біль у животі (тяжкий: 1 = %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 %). Нечасто: езофагіт (тяжкий: 0,4 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто: алопеція; шкірні реакції (G3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто: міалгія (тяжка: 1,4= %). Часто: артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: затримка рідини в організмі (тяжка:

6,5 %); астенія (тяжка: 11,2 %); біль. Часто: місцеві реакції після введення препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,= 4 %).

Результати досліджень. Часто= : підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: < 5 %); підвищений рівень лужн= ої фосфатази (G3/4: < 4 %); підвищений рівень АСТ (G3/4: < 3 %); підвище= ний рівень АЛТ (G3/4: < 2 %).

Опис окремих побічних реакцій, зареєстровани= х у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні лікарського засобу Доцет= ^Òу дозі 100 мг/м² як монотера= пії

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Рідко: кровотечі або крововиливи на фоні тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Розлади з боку нервової системи. Відомі дані щодо оборотності процесу ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких таке ураження розвинул= ося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з б= оку шкіри зникали протягом 21 доби.

Загальні порушення та місцеві реакції. Середня кумулятивна доза до відм= іни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі — 16,4 тижня (діапазон: від= 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумуля= тивна доза — 818,9 мг/м²), порівняно із пацієнтами, яким премедикація = не проводилася (середня кумулятивна доза — 489,7 мг/м²); однак повідомлялося про декілька випадків п= ояви цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні лікарського заобу Доцет як монотерапії у дозі 75 мг/м²

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання (G3/4: 5 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G4: 54,2 %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопе= нія (G4: 1,7 %). Часто: фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (тя= жких не було).

Метаболічні та аліментарні розлади. Часто: анорексія.

Розлади з боку нервової   системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3/4:

0,8 %). Часто: периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5 %).<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (тяжких не було).

Розлади з боку судин. Часто: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 3,3 %); = стоматит (G3/4: 1,7 %); блювання (G3/4: 0,8 %); діарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запори.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція; шкірні реак= ції (G3/4: 0,8 %). Часто: ураження нігтів (тяжкі: 0,8 %).<= /span>

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія (тяжка= : 12,4 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль.

Результати досліджень. Часто: підвищений рівень білірубіну крові= (G3/4: < 2 %).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з= раком молочної залози при застосуванні застосуванні лікарського засобу Доцет у до= зі 75 мг/м² в комбінації з доксорубіцином

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання (G3/4:7,8 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G4: 91,7 = %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8 %).

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (G3= /4: 1,2 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. Часто: анорексія.

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %). Часто: периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)= .

Розлади з боку серця. Часто: серцева недостатність; аритмія (тяжки= х не було).

Розлади з боку судин. Нечасто: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 5 %); ст= оматит (G3/4: 7,8 %);
діарея (G3/4: 6,2 %); блювання (G3/4: 5 %); запори.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція; ураження ніг= тів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Ча= сто: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія (тяжка: 8,1 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біль. Часто: місцеві реакції пі= сля введення препарату.

Результати досліджень. Часто: підвищений рівень білірубіну кро= ві (G3/4: <2,5 %);

підвищений рівень лужної фосфатази (G3/4: <2,5 %). Нечасто: підвищен= ий рівень АСТ (G3/4: <1 %); підвищений рівень АЛТ (G3/4: <1 %)..

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворюван= ня (G3/4: 5,7 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G4: 51,5 = %); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопенія (G4: 0,5 %). Часто: фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Дуже часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія.<= /o:p>

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 0,7 %). Нечасто: серце= ва недостатність.

Розлади з боку судин. Часто: артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %).=

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4:9,6 %); б= лювання (G3/4:7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запори.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція; ураження ніг= тів (тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Ду= же часто: міалгія (тяжка: 0,5 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тя= жка: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %). Часто: місцеві реакції після введення препар= ату; біль.

Результати досліджень. Часто: підвищений рівень білірубіну крові (G= 3/4: 2,1 %), підвищений рівень AЛТ (G3/= 4: 1,3 %). Нечасто: підвищений рівень АСТ (G3/4: 0,5 %), підвищений рівень лужної фосфатази (G3/4: 0,3 %).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з= раком молочної залози при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 100 м= г/м² у комбінації з трастузумабом

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому чис= лі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропені= чний сепсис.

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часто: анорексія.=

Розлади з боку психіки. Дуже часто: безсоння.

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: парестезія; головний б= іль; дисгевзія; гіпестезія.

Розлади з боку серця. Часто: серцева недостатність.

Розлади з боку органів зору. Дуже часто: підвищена сльозотеча, кон’юнктивіт.

Розлади з боку судин. Дуже часто: лімфоедема.
Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота; діарея; блюван= ня; запори; стоматит; диспепсія; біль у животі.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція; еритема; вис= ипання; ураження нігтів.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Ду= же часто: міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині.<= o:p>

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія; периферичні = набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб. Часто: летаргія.

Результати досліджень. Дуже часто: збільшення маси тіла.=

Опис окремих побічних реакцій, зареєстровани= х у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні лікарського засобу Доцет= у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що час= тота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м<= sup>2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому= у 76 % — ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у кров= і). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23= % проти 17 % порівняно з пацієнтами, що знаходяться на монотерапії доцетакселом). <= o:p>

Розлади з боку серця. Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2= ,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з= 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, що знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу= , 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’юва= нтну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з= раком молочної залози при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Інфекційні та паразитарні захворювання. Часто: кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 63 = %); анемія (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопенія (G3/4: 3 %). =

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту. Часто: зневоднення (G3/4: 2 %).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія (G3/4: < = 1 %); парестезія= (G3/4: < 1 %). Часто: запаморочення; головний біль (G3/4: < 1 %); периферична нейропатія.

Розлади з боку органів зору. Дуже часто: підвищена сльозотеча.=

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %). Часто: задишка (G3/4= : 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носові кровотечі (G3/4: < 1 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: стоматит (G3/4: 18 %);= діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія. Часто: біль у верхніх відділах живота; сухість у роті.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: долонно-подошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 = %); ураження нігтів (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1 %); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %). =

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто то: міалгія (G3/4: 2&n= bsp;%); артралгія (G3/4: 1 %). Часто: біль у кінцівках (G3/4: < 1 %); біль у спині (G3/4: 1 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія (G3/4: 3 %); г= арячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %). Часто: Летаргія; біль. <= /p>
Результати досліджень. Часто: зменшення маси тіла; підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: 9 %).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з= раком передміхурової залози при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном<= /span>

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворюван= ня (G3/4: 3,3 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 32= %); анемія (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопенія (G3/4: 0,6 %); фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (G3/4: 0,= 6 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія (G3/4: 0,6 %= ).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %). Часто: периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %).

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча (G3/4:= 0,6 %).

Розлади з боку серця. Часто: погіршення функції лівого шлуночка (G= 3/4: 0,3 %).

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: носові кровотечі (G3/4: 0 %); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/= 4: 0 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 2,4 %); = діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9 %); блювання (G3/4: 1,2 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція; ураження ніг= тів (тяжких не було). Часто: висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3 %).=

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Ча= сто: артралгія (G3/4: 0,3 %); міалгія (G3/4: 0,3 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: підвищена втомлюваніст= ь (G3/4: 3,9 %);

затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %).

Опис побічних реакцій, зареєстрованих у паці= єнтів з місцевопоширеним або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном та АДТ (дослідження STAMPEDE)

Порушення з боку крові та лімфатичної систем= и. Дуже часто: нейтропенія (G3–4: 12 = %), анемія, фебрильна нейтропенія (G3–4: 15 %).

Порушення з боку імунної системи. Часто: гіперчутливість (G3–4: 1 %)= .

Порушення з боку ендокринної системи. Часто: цукровий діабет (G3–4: 1 %)= .

Порушення з боку обміну речовин і харчування= . Часто: втрата апетиту.<= /span>

Порушення психіки. Дуже часто: безсоння (G3: 1 %).

Порушення з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (≥ G3:

2 %), головний біль. Часто: запаморочення.

Порушення з боку органів зору. Часто: нечіткість зору.=

Порушення з боку серця. Часто: гіпотензія (G3: 0 %).

Респіраторні, торакальні та середостінні розлади. Дуже часто: = задишка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (G3:1 %= ). Часто: фарингіт (G3: 0 %).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: діарея (G3: 3 %), стом= атит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), нудота (G3: 1 %), диспепсія, біль у животі (G3:= 0 %), метеоризм. Часто: блювання (G3: 1 %).

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин.= Дуже часто: алопеція (G3: 3 %), зм= іни нігтів (G3: 1 %). Часто: висип.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполуч= ної тканини. Дуже часто: = міалгія.

Загальні розлади та реакції в місці введення= . Дуже часто: летаргія (G3–4: 2 %), грипоподібні симптоми (G3: 0 %), астенія (G3: 0 %), затримка рідини в організмі. Часто: лихоманка (G3:

1 %), кандидоз ротової порожнини, гіпокальціємія (G3: 0 %), гіпофосфате= мія (G3–4: 1 %), гіпокаліємія (G3: 0 %).

Побічні реакції, зареєстровані при застосува= нні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) — зведені дані

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворюванн= я (G3/4: 2,4 %); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: анемія (G3/4: 3 %); нейтропенія (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6 %); фебрильна нейтропенія (G3/4: НЗ).

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (G= 3/4: 0,6 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія (G3/4: 1,5 %= ).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія (G3/4: 0,6 %= ); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферична мото= рна нейропатія (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичнос= ті (G3/4: 0 %); сонливість (G3/4: 0 %).

Розлади з боку органів зору. Дуже часто: кон’юнктивіт (G3/4: &= lt; 0,1 %). Часто: підвищена сльозотеча (G3/4: < 0,1 %).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 0,2 %).

Розлади з боку судин. Дуже часто: відчуття приливів (G3/4: 0,5 %). Часто: артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %). Нечасто: лімфоедема (G3/4: 0 %).

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 5,0 %); = стоматит (G3/4: 6,0 %); блювання (G3/4: 4,2 %); діарея (G3/4: 3,4 %); запори (G3/4: = 0,5 %). Часто: біль у животі (G3/4: 0,4 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція (стійка: <= ; 3 %); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Дуже часто: міалгія (G3/4: 0,7 %); артралгія (G3/4: 0,= 2 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: астенія (G3/4: 10 %); = гарячка (G3/4: НЗ); периферичні набряки (G3/4: 0,2 %).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Дуже = часто: аменорея (G3/4: HЗ).

Результати досліджень. Часто: збільшення маси тіла (G3/4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %).

Опис окремих побічних реакцій, зареєстровани= х при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідж= ення TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

Розлади з боку нервової системи. У дослідженні TAX316 периферична сенсо= рна нейропатія почалася під час періоду лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнток (11,3 %) в групі застосування схеми= TAC і у 15 пацієнток (2 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження стано= вила 8 років) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3 %= ) в групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,3 %) в групі застосування с= хеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася= під час періоду лікування, утримувалася протягом подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9 %) в групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2 %) в групі застосування схеми F= AC.

Розлади з боку серця. У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) в гр= упі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3 %) в групі застосування схеми = FAC розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за виня= тком одного пацієнта в кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 = днів після початку лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 паці= єнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнт= ок в групі застосування схеми TAC не спостерігалося застійної серцевої недостатн= ості і 1 пацієнтка в групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатн= ість утримувалася у 1 пацієнтки (0,2 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. У дослідженні TAX316 алопеція, яка утримувалася у період подальшого спостереження, відмічалася у= 687 з 744 пацієнток (92,3 %) в групі застосування схеми TAC і у 645 з 736 паціє= нток (87,6 %) в групі застосування схеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) алопеція утримувалася у 29 пацієнток в групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнток в групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалася під час періоду лікува= ння і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 49 пацієнток (9,2 %) в групі застосування схеми TAC і у 35 пацієнток (6,7 %) в групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження= у 42 пацієнток (7,9 %) в групі застосування схеми TAC і у 30 пацієнток (5,8 %= ) в групі застосування схеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшо= го спостереження становила 10 років і 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) в групі застосування схеми FAC.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. У дослідженні TAX316 аменорея, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася прот= ягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 202 з= 744 пацієнток (27,2 %) в групі застосування схеми TAC і у 125 з 736 пацієнток (= 17,0 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостережен= ня (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у 121 з 744 пацієнток (16,3 %) в групі застосування схеми TAC = і у 86 пацієнток (11,7 %) в групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час періоду лікува= ння і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4 %) в групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1,0 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3 %) в групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) в групі застосування схеми FAC.

Загальні розлади та реакції у місці введення. У дослідженні TAX316 периферичні набряки, які почалися під час періоду лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалис= я у 119 з 744 пацієнток (16,0 %) в групі застосування схеми TAC і у 23 з 736 па= цієнток (3,1 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження станови= ла 8 років) периферичні набряки утримувалися у 19 пацієнток (2,6 %) в групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,5 %) в групі застосування схеми F= AC.

У дослідженні TAX316 лімфатичні набряки, які почалися під час періоду лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалися у 11 з 744 пацієнток (1,5 %) в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подаль= шого спостереження становила 8 років) лімфатичні набряки утримувалися у 6 пацієн= ток (0,8 %) в групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,1 %) в групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX316 астенія, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапі= ї, відмічалася у 236 з 744 пацієнток (31,7 %) в групі застосування схеми = TAC і у 180 з 736 пацієнток (24,5 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9 %= ) в групі застосування схеми TAC і у 16 пацієнток (2,2 %) в групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, які почалися під час пер= іоду лікування, утримувалися протягом подальшого спостереження у 4 пацієнток (0,= 8 %) в групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) в групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнт= ок (0 %) в групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набрякі= в, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися у 1 пацієнт= ки (0,2 %). Лімфатичні набряки, які почалися під час періоду лікування, утримувалися протягом подальшого спостереження у 5 пацієнток (0,9 %) в групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) в групі застосування схеми F= AC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися = у 4 пацієнток (0,8 %) в групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) в групі застосування схеми FAC.

Астенія, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 12 пацієнток (2,3 %) в групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) в групі застосування схеми F= AC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнт= ок (0,4 %) в групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) в групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз / мієлодиспластичний синдром. Протягом 10 років подальшо= го спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3= з 744 пацієнток (0,4 %) в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток = (0,1 %) в групі застосування схеми FAC. Протягом періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейкозу померли 1 пацієнтка (0,1 %) в групі застосування схеми TAC і 1 пацієнтка (0,1 %) в групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 з 744 пацієнток (0,3 %) в групі застосування схеми T= AC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) в групі застосування схеми FAC.

Після 10 років подальшого спостереження у дослідженні GEICAM 9805 гостр= ий лейкоз виник у 1 з 532 (0,2 %) пацієнток в групі застосування схеми TAC. В групі застосування схеми FAC жодних випадків не спостерігалося.<= /span>

У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення. У таблиці 13 показано, що частота виникнен= ня нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того,= як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM. <= /o:p>

        Таблиця 13

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи= без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Ускладнення

Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ

(n =3D 111)

n (%)

З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ

(n =3D 421)

n (%)

Нейтропенія (IV ступеня)

104 (93,7)

135 (32,1)

Фебрильна нейтропенія

28 (25,2)

23 (5,5)

Нейтропенічна інфекція

14 (12,6)

21 (5,0)

Нейтропенічна інфекція (III–IV ступеня)

2 (1,8)

5 (1,2)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом =

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: анемія (G3/4: 20,9 %), нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Дуже часто: реакції гіперчутливост= і (G3/4: 1,7 %).

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія (G3/4: 11,7 = %).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %). Часто: запаморочення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %).

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча (G3/4:= 0 %).

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. <= /span>Часто: погіршення слуху (G3/4: 0 %= ).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 1,0 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: діарея (G3/4: 19,7 %),= нудота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), блювання (G3/4: 14,3 %). Часто: запо= ри (G3/4: 1,0 %), біль у животі (G3/4: 1,0 %), езофагіт/дисфагія/одинофагія (G= 3/4: 0,7 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція (G3/4: 4,0 %= ). Часто: висипання зі свербежем (G3/4: 0,7 %), ураження нігтів (G3/4: 0,7 %), посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часто: летаргія (G3/4: 19,0 %), гарячка (G3/4:

2,3 %), затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 %).<= o:p>

Опис окремих побічних реакцій, зареєстровани= х у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор. Г-КСФ призначали з метою вторинн= ої профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії= ). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнті= в, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з= раком голови та шиї при застосуванні лікарського засобу Доцет у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосув= анням променевої терапії (дослідження TAX 323)

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуж= е Часто: інфекційні захворювання (G3/4: 6,3 %), нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначен= і (в тому числі кісти та поліпи). Часто: біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 76,= 3 %), анемія (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопенія (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Часто: реакції гіперчутливості (тя= жких не було).

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія (G3/4: 0,6 %= ).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %). Часто: запаморочення.

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги. = Часто: погіршення слуху.

Розлади з боку серця. Часто: ішемія міокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмія (G3/4: 0,6 %).
Розлади з боку судин: Часто: ураження вен (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 0,6 %), = стоматит (G3/4: 4,0 %), діарея (G3/4: 2,9 %), блювання (G3/4: 0,6 %). Часто: запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0,6 %), біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція (G3/4: 10,9 %= ). Часто: висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6 %).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Ча= сто: міалгія (G3/4: 0,6 %). Загальні<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> порушення та місцеві реакції. Дуже часто: летаргія (G3/4: 3,4 %), гарячка (G3/4: 0,6 %= ), затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень. Часто: збільшення маси тіла.

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосув= анням (дослідження TAX 324)

Інфекційні та паразитарні захворювання. Дуже часто: інфекційні захворювання (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенічні інфекції.Пу= хлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи). Часто: біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.= Дуже часто: нейтропенія (G3/4: 83,5 %), анемія (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопенія (G3/4: 4,0 %), фебрильна нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи. Нечасто: реакції гіперчутливості.<= o:p>

Метаболічні та аліментарні розлади. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Дуже часто: анорексія (G3/4: 12,0 = %).

Розлади з боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %). Часто: запаморочення (G3/4: 2,0 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %). =

Розлади з боку органів зору. Часто: підвищена сльозотеча. Нечас= то: кон’юнктивіт.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. <= /span>Дуже часто: погіршення слуху (G3/4: 1,2 %).

Розлади з боку серця. Часто: аритмія (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ішемія міокарда.

Розлади з боку судин. Нечасто: ураження вен.

Розлади з боку травної системи. Дуже часто: нудота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), блювання (G3/4: 8,4 %), діарея (G3/4: 6,8 %), езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 12,0 %), запори (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсія (G3/4: 0,8 %), біль у шлунку та кишечнику (G3/4: 1,2),шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и. Дуже часто: алопеція (G3/4: 4,0 %), висипання зі свербежем. Часто: підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Ча= сто: міалгія (G3/4: 0,4 %).

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже Часто: летаргія (G3/4: 4,0 %), гарячка (G3/4: 3,6 %), затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %), набряки (G3/4: 1,2 %).

Результати досліджень. Дуже часто: зменшення маси тіла. Нечасто: збільшення маси тіла.

Дані постмаркетингового спостереження.<= /o:p>

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбінації = з іншими протипухлинними засобами лікування, для яких відомий зв’язок з виникненням другого первинного злоякісного захворювання, асоціювався з випадками розвит= ку другого первинного злоякісного захворювання (частота невідома), в тому числі гострого мієлолейкозу, мієлодиспластичного синдрому і неходжкінської лімфом= и. У опорних клінічних дослідженнях у пацієнток з раком молочної залози на фоні застосування схеми TAC відмічалися випадки виникнення гострого мієлолейкозу= і мієлодиспластичного синдрому (частота невідома).
Розлади з боку крові= та лімфатичної системи. Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, Часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Розлади з боку імунн= ої системи. Повідомл= ялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Повідомлялося про реакції гіперчутливості (частота невідома) на фоні прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше виникали реакції гіперчутлив= ості на паклітаксел.

Розлади з боку нерво= вої системи. Призначе= ння доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.=

Розлади з боку орган= ів зору. Повідомлялося про дуже рідкісні = випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що,= як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. = Були повідомлення про рідкісні випадки = із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ).

Розлади з боку орган= ів слуху та рівноваги. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Розлади з боку серця= . Повідомлялося про рідкісні випад= ки розвитку інфаркту міокарда.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомлялося про випадки розвитку шлуночкових аритмій, в тому числі шлуночкової тахікардії (= частота невідома), іноді летальної.

Розлади з боку судин= . Повідомлялося про рідкісні випад= ки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Розлади з боку респіраторної си= стеми, органів грудної клітки та середостіння. Повідомлялося про рідкісні випа= дки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень= та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отриму= вали супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Розлади з боку травн= ої системи. Повідомл= ялося про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенційним летальним наслідком (частота невідома).

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, в тому числі ентероколіту та перфорацій травного тракту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідно= сті та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні розлади. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфун= кцію ще до початку хіміотерапії).

Розлади з боку нирок= та сечовивідних шляхів. Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засо= бів або шлунково-кишкові розлади.

Розлади з боку шкіри= та підшкірної клітковини. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та випадки тяжких шкірних побічних реакцій, та= ких як синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також п= ро розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким зазви= чай передував периферичний лімфатичний набряк. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Загальні розлади та = місцеві реакції. Повідомл= ялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Повідомлялося про випадки розвитку рецидивної реакції в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, п= ісля введення доцетакселу в іншу ділянку), проведеної в ділянку, на якій раніше відмічалася екстравазація (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами оліг= урії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку леге= нь.

Метаболічні та аліме= нтарні розлади. Повідомл= ялося про випадки порушення електролітної рівноваги. Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією. Спостерігалися гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, як правило, при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї. Повідомлялося= про синдром лізису пухлин, потенційно летальний (частота невідома).<= /span>

Розлад опорно-рухово= го апарату. Повідомл= ялося про міозит у зв’язку із застосуванням доцетакселу (частота невідома).<= /o:p>

Повідомлення про побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції піcля реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змо= гу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автом= атизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf= .dec.gov.ua.

Термін придатності.= 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при темпер= атурі 2–8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. <= o:p>

Несумісність. Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози». =

Упаковка. По 0,5 мл препарату у флаконі і по 1,5 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку; по 2 мл препарату у флаконі і по 6 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку; по 3= мл препарату у флаконі і по 9 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку.

Категорія відпуску. = За рецептом.

Виробник. Вен= ус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження = його діяльності. Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадд= і, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.

		Б= езрецидивна виживаність	З= агальна виживаність
Підгрупа пацієнтів	К= ількість пацієнтів	Відношення ризиків*	9= 5 % ДІ [довірчий інтервал]<= /span>	p=	В= ідношення ризиків*	9= 5 % ДІ	p=
Кількість лімфатичних вузлів, уражених метастазами	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>
Всього	7= 45	0= ,80	0= ,68–0,93	0= ,0043	0= ,74	0= ,61–0,90	0= ,0020
1–3	4= 67	0= ,72	0= ,58–0,91	0= ,0047	0= ,62	0= ,46–0,82	0= ,0008
4+	2= 78	0= ,87	0= ,70–1,09	0= ,2290	0= ,87	0= ,67–1,12	0= ,2746

		Бе= зрецидивна виживаність
Пі= дгрупа пацієнтів	Кі= лькість пацієнтів у групі TAC	Ві= дношення ризиків*	95= % ДІ
Всьог= о	539	0,68	0,49–0,93
Вікова категорія 1
< = 50 років	260	0,67	0,43–1,05
Ͱ= 5; 50 років	279	0,67	0,43–1,05
Вікова категорія 2
< = 35 років	42	0,31	0,11–0,89
Ͱ= 5; 35 років	497	0,73	0,52–1,01
Статус експресування гормональних рецепторів
Негат= ивний	195	0,7	0,45–1,1
Позит= ивний	344	0,62	0,4–0,97
Розмі= р пухлини
£ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
>&= nbsp;2 см	254	0,68	0,45–1,04
Ступі= нь гістологічного диференціювання
Ступі= нь 1 (в тому числі невідомий ступінь)	64	0,79	0,24–2,6
Ступі= нь 2	216	0,77	0,46–1,3
Ступі= нь 3	259	0,59	0,39–0,9
Меноп= аузний статус
Преме= нопауза	285	0,64	0,40–1
Постм= енопауза	254	0,72	0,47–1,12

Показник	TCis n =3D 408	VCis n =3D 404	Статистичний аналіз
За= гальна виживаність (п= ервинна кінцева точка):
ме= діана виживаності (місяці)	11,3	10,1	Ві= дношення ризиків: 1,122 [9= 7,2 % ДІ: 0,937; 1,342]*
1-= річна виживаність (%)	46	41	Рі= зниця між групами лікування: 5,= 4 % [95 % ДІ: –1,1; 12,0]
2-= річна виживаність (%)	21	14	Рі= зниця між групами лікування: 6,2 % [95 % ДІ: 0,2; 12,3]<= /span>
Ме= діана часу до прогресування захворювання (т= ижні)	22,0	23,0	Ві= дношення ризиків: 1,032 [9= 5 % ДІ: 0,876; 1,216]
За= гальна частота відповіді на терапію (%)	31,6	24,5	Рі= зниця між групами лікування: 7,= 1 % [95 % ДІ: 0,7; 13,5]

Кінцева точка	Доцетаксел + стандарт лікування	Стандарт лікування як монотерапія
Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози	362	724
Медіа= на загальної виживаності (місяці)	62	43
95 % = ДІ	51–73	40–48
Скори= говане відношення ризиків	0,76
95 % = ДІ	(0,62–0,92)
p-зна= ченняa	0,005
Вижив= аність, вільна від невдач лікуванняb<= o:p>	20,4	12
Медіа= на (місяці)
95 % = ДІ	16,8–25,2	9,6–12
Скори= говане відношення ризиків	0,66
95 % = ДІ	(0,57–0,76)
p-зна= ченняa	<0,001

Кінцева точка	Доцетаксел + АДТ=	АДТ як монотерап= ія
Число= пацієнтів	397	393
Медіа= на загальної виживаності (місяці)
Усі п= ацієнти	57,6	44,0
95 % ДІ = Скори= говане відношення ризиків	49,1–72,8	34,4–49,1
0,61	--
95 % = ДІ	(0,47–0,80)	--
p-зна= ченняa	0,0003	--
Вижив= аність без прогресування	19,8	11,6
Медіа= на (місяці)
95 % = ДІ	16,7–22,8	10,8–14,3
Скори= говане відношення ризиків	0,60	--
95% Д= І	0,51–0,72	--
p-зна= чення*	P<0,0001	--
Відпо= відь на ПСА** через 6 місяців, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
p-зна= ченняa*	<0,0001	--
Відпо= відь на ПСА** через 12 місяців, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
p-зна= ченняa*	<0,0001	--
Час до кастраційнорезистентного раку передміхурової залозиb	20,2	11,7
Медіа= на (місяці)
95 % = ДІ	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Скориговане від= ношення ризиків	0,61	--
95 % = ДІ	(0,51–0,72)	--
p-зна= ченняa*	<0,0001	--
Час до клінічного прогресуванняc<= o:p>	33,0	19,8
Медіа= на (місяці)
95 % = ДІ	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скориговане від= ношення ризиків	0,61	--
95% Д= І	(0,50–0,75)	--
p-зна= ченняa*	<0,0001	--

Кі= нцева точка	TC= F n&= nbsp;=3D 221	CF= n&= nbsp;=3D 224
Медіана ЧДП (місяці)	5,6	3,7
(95 % ДІ)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Відношення ризиків	1,473
(95 % ДІ)	(1,189–1,825)<= /o:p>
* p-значення	0,0004
Медіана виживаності (місяці)	9,2	8,6
(95 % ДІ)	(8,38–10,58)	(7,16–9,46)
Розрахункове значення виживаності протягом= 2 років (%)	18,4	8,8
Відношення ризиків	1,293
(95 % ДІ)	(1,041–1,606)<= /o:p>
* p-значення	0,0201
Загальна частота відповіді на терапію (пов= на відповідь + часткова відповідь) (%)	36,7	25,4
p-значення	0,0106
Прогресування захворювання як найкраща заг= альна відповідь на терапію (%)	16,7	25,9

Прояви токсичності	Корекція доз
Діарея ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %.<= /p> Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.
Діарея ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити терапію.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжк= ості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %.<= /p> Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування= . Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжко= сті	Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування= . Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Ускладнення	Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n =3D 111) n (%)	З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ (n =3D 421) n (%)
Нейтропенія (IV ступеня)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильна нейтропенія	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропенічна інфекція	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропенічна інфекція (III–IV ступеня)	2 (1,8)	5 (1,2)