MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D2CF2B.EE2FA950" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D2CF2B.EE2FA950 Content-Location: file:///C:/6812E236/UA37720101_D706.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застос=
ування
лікарського засобу
КРЕСТОР
(C=
RESTOR®=
)
Склад:
діюча речовина: розувастатин;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або =
40
мг розувастатину у вигляді 5,20 мг, 10,40 мг, 20,80 мг або 41,60 мг розувас=
татину
кальцію;
допоміжні
речовини: лактоза,
моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат, кросповідон, магнію
стеарат; плівкова оболонка: лактоза, моногідрат; гіпромелоза, гліцерол
триацетат, титану діоксид (Е 171),
для таблеток по 5 мг – заліза оксид жовтий (Е 172);
для таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг – заліза оксид че= рвоний (E 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболон=
кою.
Основні фізико-хімічні властивості:=
i>
таблетки по 5 мг – жовта, вкрита плівковою оболонкою,
кругла, двоопукла, приблизно 7 мм (діаметр), вигравійована таблетка; на
лицьовому боці “ZD4522 5”, з іншого боку нічого;
таблетки по 10 мг – рожева, вкрита плівковою оболонкою, кругла, двоопукла, приблизно 7 мм
(діаметр), вигравійована таблетка; на лицьовому боці “ZD4522
10”, з іншого боку ні=
чого.
таблетки по 20 мг
– рожева, вкрита
плівковою оболонкою, кругла, двоопукла, приблизно 9.1 мм (діаметр), вигравійована таблетка; на
лицьовому боці “ZD4522 20”, з іншого боку нічого.
таблетки по 40 мг
– рожева, вкрита =
плівковою
оболонкою, овальна, двоопукла, приблизно 11.5 х 7.1 мм (довжина х ширина),
вигравійована таблетка; на лицьовому боці “ZD4522”, з іншого=
боку “40”.=
Фармакотерапевтична = група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.<= o:p>
Код АТХ С10А А07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії<=
/span>
Розувастатин
− це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, фермент=
у,
що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил
кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії
розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.
Розувастатин
збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи
захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким
чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамі=
чна
дія
Крестор
знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та
тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні
апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДН=
Щ та
підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Крестор також зменшує співвідношення
ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.=
span>
Таблиця 1
Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною
гіперхолестеринемією типу IIa та I=
Іb
(відкоригована середня відсоткова зміна порівнян=
о з
вихідним рівнем)
Доза |
N |
ХС-ЛПНЩ |
Загаль-ний ХС |
ХС-ЛПВЩ |
ТГ |
ХС-неЛПВЩ |
апоВ |
апоA-I |
Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
5 |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Терапевтичний
ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90%
максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягаєть=
ся
через 4 тижні та триває надалі.
Клінічна
ефективність
Крестор
ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із
гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а та=
кож
у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейн=
ою
гіперхолестеринемією.
За об’єднаними
даними досліджень фази ІІІ Крестор ефективно знижував рівні холестерину у
більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній
початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень,
встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (=
EAS;
1998); приблизно у 80% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдало=
ся
досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У
великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестер=
инемією
приймали Крестор у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування до=
зи.
Сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рів=
нів
відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижн=
ів
лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто норматив=
них
рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування препарату Крестор у дозах 20-40 мг вивчалася у 42 пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизивс= я в середньому на 22%.
У
клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався
адитивний ефект препарату Крестор на зниження рівня тригліцеридів при
застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при
застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»<=
/span>).
У
багатоцентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному
дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45-70 років із низьким ризиком
ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <1=
0%
протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), а=
ле
із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу
інтима-медія сонної артерії – ТКІМСА) були рандомізовані до двох груп та
приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2
років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування
максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95% довірчий інтервал
-0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Зміна порівняно з вихідним рівнем
становила -0,0014 мм/рік (-0,12%/=
рік
(статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням =
+0,0131
мм/рік (1,12%/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між
зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної сист=
еми
продемонстровано не було. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із
низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової
популяції застосування препарату Крестор у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід
призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком
серцево-судинних розладів (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).
В
інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обгрунтування застосування
статинів як засіб первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на
частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали
Учасники
дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n=3D8901) або
розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n=3D8901) і за ними спостеріга=
ли в
середньому протягом 2 років.
Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45% (p<0,001) у групі розувастатину порів= няно з групою плацебо.
У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значе= нням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=3D0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зменшення абсолютного ризику становило 8= ,8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р=3D0,193). У post-hoc аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥5% за = шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 рок= ів) спостерігалося значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=3D0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютно= го ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р=3D0,076).
У
дослідженні JUPITER 6,6% учасників групи прийому розувастатину та 6,2%
учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного препарату чер=
ез
небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призводили до
припинення лікування, були: міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% ͨ=
2;
плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% −
плацебо) та висип (0,02% у групі розувастатину, 0,03% − плацебо).
Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатин=
у із
частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сеч=
ових
шляхів (8,7% у групі розувастатину, 8,6% − плацебо), назофарингіт (7,=
6% у
групі розувастатину, 7,2% − плацебо), біль у спині (7,6% у групі
розувастатину, 6,9% − плацебо) та міалгія (7,6% у групі розувастатину,
6,6% − плацебо).
Діти=
i>
У
подвійному сліпому, рандомізованому, багатоцентровому, плацебо-контрольован=
ому
12-тижневому дослідженні (n=3D176, 97 учасників чоловічої та 79 − жін=
очої
статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=3D173, 96 учасників чоловічої т=
а 77
− жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти ві=
ком
10-17 років (на II-IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструа=
ції
почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестерине=
мією
протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг/добу або
плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40
тижнів. На початку дослідження приблизно 30% пацієнтів були віком 10-13 рок=
ів
та приблизно 17%, 18%, 40% та 25% із них знаходились на ІІ, ІІІ, IV та V ст=
адії
розвитку за Таннером відповідно.
Рівень
ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3%, 44,6% та 50,0% відповідно у групах прийому
розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо.
Наприкінці
40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рі=
вня
(максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 із 173 пацієнтів
(40,5%) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.
Після
52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст,
масу, ІТМ або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»).
Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений, і довготривалі
ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі. Це
дослідження (n=3D176) не прийнятне для порівняння рідких небажаних явищ.
Фармакокінетика.
Всмоктування<=
/span>
Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.
Розподіл
Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестер= ину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 = л. Близько 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм
Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10%). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстр= атом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основни= ми визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припад= ає більше 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення
Приблизно
90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмокт=
ана
та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5%
виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми
становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє
геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно=
50
л/год (коефіцієнт варіації – 21,7%). Як і у щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА
редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю
мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій
елімінації розувастатину.
Линійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі групи
пацієнтів
Вік та стать<= o:p>
Не спостерігалося клінічного значущого
впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.
Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейн=
ою
гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольц=
ів
(див. розділ «Діти»).=
Раса
Дослідження
фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайці=
в,
філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax
приблизно вдвічі вищі ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та=
Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. А=
наліз
популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієн=
тами
європеоідної та негроїдної рас.
Порушення фун=
кції
нирок
У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N= span>-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів= із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N= span>-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентр= ації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вищими, ніж у здорових добровольців.
Порушення фун=
кції
печінки
У
дослідженні пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій озн=
ак
підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких
оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлд-П’ю. Однак у двох пацієнтів,=
які
набрали 8 та 9 за шкалою Чайлд-П’ю, системна експозиція була щонайменше вдв=
ічі
вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину
пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю,
відсутній.
Генетичний поліморфіз=
м
Розп=
оділ
інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за
участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним
поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної
експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та
ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із
генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABC=
G2
с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але
пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову =
дозу
препарату Крестор.
Діти
Фармакокінетичні
параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від=
10
до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики
розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку показ=
ало,
що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів.
Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не
очікується.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування
гіперхолестеринемії
Дорослим, підліткам та дітям віком=
від 10
років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із
гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (т=
ипу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших
немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є
недостатнім.
При
гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших
ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, =
коли
таке лікування є недоречним.
Профілактика
серцево-судинних порушень
Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за
оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення
(див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів
ризику.
Протипоказ=
ання.
Крестор протипоказаний:= p>
– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин препарату;<= /p>
– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);
– пацієнтам із тяжким пор=
ушенням
функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);
– пацієнтам із міопатією;
– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
– в період вагітності та годування груддю, а також жінкам, репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.
Доза 40 мг протипоказана
пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолі=
зу.
До факторів такого ризику належать:
– помірне порушення функції нирок (кліренс креатин=
іну
<60 мл/хв);
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому = або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;<= /p>
– ситуації, що можуть при= звести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;
– належність до монголоїдної раси;
– супутнє застосування фі= братів
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»)
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.
Вплив супутніх препаратів на розувастатин
Інгібітори транспортних б=
ілків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Крестор із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні бі= лки, може призводити до підвищенн= я концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій», таблицю 2).
Циклоспорин
У період супутнього застосування препарату Крестор та циклоспори= ну значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Крестор протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ = «Протипоказання»).
Супутнє застосування не в= пливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.
Інгібітори протеази
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування
інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див.
таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування=
10
мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібіт=
ори
протеази (300 мг атазанавіру/ 10=
0 мг
ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AU=
C та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів
відповідно. Одночасне застосування препарату Крестор та деяких комбінацій
інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози
препарату Крестор, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастати=
ну
(див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2=
).
Гемфіброзил
та інші ліпідознижуючі засоби
Одночасне застосування препарату Крестор та гемфіброзилу призводило до
зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розд=
іл
«Особливості застосування»).
Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (&g= t; або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії= при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, = що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 4= 0 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб
Одночасне застосування препарату Крестор в дозі 10 мг та езетимі= бу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувас= татину в 1,2 раза (таблиця <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Кресто= р та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).
Антацидні препарати
Одночасне застосування препарату Крестор із суспензіями антацидів,
що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастат=
ину
в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі
застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Крестор. Клі=
нічна
значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Еритроміцин
Одночасне застосування препарату Крестор та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C<=
sub>max – на 30%. Ця взаємодія мож=
е бути
спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.=
p>
Ферменти цитохрому Р450=
span> Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інг=
ібує і
не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким
субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму,
опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих
взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A=
4) або кетоконазолом (інгібітором =
CYP2A6 та CYP3A=
4). Взаємодії,
що вимагають корекції дози розувастатину При необхідності застосування препарату Крестор з іншими лікарсь=
кими
засобами, здатними підвищувати експозиції
розувастатину, дозу препарату Крестор потрібно скоригувати. Якщо очікується=
, що
експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосува=
ння
Крестору слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу
препарату Крестор слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція
розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози=
40
мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом;
наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Крестору становитиме 20 мг
(збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією
ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному
застосуванні з циклоспорином=
– 5 мг
(збільшення в 7,1 раза). Таблиця 2 Вплив супутніх лікарських засобів на
експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини) за
опублікованими даними клінічних досліджень Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє Режим
дозування розувастатину Зміни
AUC розувастатину* Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до
200 мг двічі на добу, 6 місяців 10 мг один раз на добу, 10 днів ↑
7,1 раза=
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↑
3,1 раза Симепривір 150 мг один раз на добу, 7 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↑
2,8 раза Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на=
добу,
17 днів 20 мг один раз =
на добу, 7 днів ↑
2,1 раза Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів =
80 мг, однора=
зова доза ↑ 1,9 раза Елтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↑ 1,6 раза Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів 10 мг один раз на добу, 7 днів ↑ 1,5 раза Типранавір 500 мг/ритонавір
200 мг двічі на добу, 11 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↑
1,4 раза Дронедарон 400 мг двічі на добу =
Не відомо ↑ 1,4 раза Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↑
1,4 раза ** Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів 10 мг один раз на добу, 14 днів ↑
1,2 раза ** Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 8 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↔ =
Алеглітазар
0,3 мг, 7 днів =
40 мг, 7
днів ↔ Силімарин 140 мг тричі на добу, 5 днів =
10 мг, =
однора=
зова доза ↔ Фенофібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів =
10 мг, 7
днів ↔ Рифампін 450 мг один раз на добу, 7 днів =
20 мг, =
однора=
зова доза ↔ Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів =
80 мг, =
однора=
зова доза ↔ Флуконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів =
80 мг, однора=
зова доза ↔ Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів =
80 мг, =
однора=
зова доза ↓
20% Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів =
20 мг, =
однора=
зова доза ↓
47% * Дані, представлені як з=
міна в х
разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у
комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою %
різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо. Збільшення позначено знач=
ком
↑, відсутність змін ↔, зменшення
– ↓ . ** Було проведено кілька
досліджень взаємодії при різних дозах препарату Крестор, в таблиці подано найбільш значуще
співвідношення. Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби Антагоністи вітаміну К Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування
препарату Крестор або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно
застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумаринов=
ий
антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідноше=
ння
(МНС). Припинення застосування препарату Крестор або зменшення його =
дози
може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг
МНС. Пероральні контрацептиви/=
гормонозамісна
терапія (ГЗТ) Одночасне застосування препарату Крестор та пероральних
контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу=
на
26% та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховув=
ати
при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у
пацієнтів, які одночасно застосовують Крестор та ГЗТ, немає, тому не можна
виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася =
жінкам в рамках клінічних дослі=
джень і
переносилася добре. Інші лікарські засоби За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої
взаємодії із дигоксином не очікується. Лопінавір/ритонавір<=
/span> У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Крестору та
комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 м=
г/
ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазо=
вим
та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC(0-24) та С=
mах для розувастатину відповідно. Взаємодія між Крестором та іншими
інгібіторами протеази не вивчалась. Діти Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаєм=
одії
у дітей невідомий. Особливості застосування. Вплив на нирки Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно
канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими
дозами Крестору, зокрема 40 мг, і=
у
більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не
була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота
повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях
вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у д=
озі
40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок. Вплив на скелетну
мускулатуру Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та
зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали Крестор у будь=
-яких
дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися п=
ри
застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не
можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ =
«Взаємодія з іншими лікарськими за=
собами
та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід
застосовувати з обережністю. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота
повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням Крестору=
, у
постмаркетинговому періоді була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про
рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно
проявляється стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня
сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування
статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними
додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивни=
ми
препаратами. Рівень креатинкінази Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних
навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, =
що
можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні =
рівні
КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протяг=
ом 5-7
днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо
результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше =
ніж
в 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід. Перед початком лікуван=
ня Крестор, як і решту інгіб=
іторів
ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу=
. До факторів такого ризику належать=
: – порушення функції нирок; – гіпотиреоз; – наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань
м’язів; – наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших
інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів; – зловживання алкоголем; – вік > 70 років; – ситуації, що =
можуть
призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози»=
, «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»)=
; – супутнє застосування
фібратів. У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати,
порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг.=
Якщо
вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починат=
и не
слід. В період лікування Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкіс=
ть
або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужан=
ням
або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування
препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 х разів вище
ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфо=
рт
(навіть якщо рівні КК ≤ 5 х ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення
рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом Крестор або альтернатив=
ним
інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом.
Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. У клінічних дослідженнях =
не було
отримано доказів підвищеного=
впливу на скелетну
мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали Крестор та супутні
препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у
пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними
фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою
кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та
макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутнь=
ому
застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Крестор у
комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня
ліпідів при застосуванні препарату Крестор у комбінації із фібратами або
ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із
застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому
застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими за=
собами
та інші види взаємодій» та «Побічні
реакції»). Крестор не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами=
, що
свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслі=
док
рабдоміолізу (таких, як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання,
травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або
неконтрольовані судоми). Вплив на печінку Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Крестор слід з обережністю
застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі
захворювання печінки. Рекомендовано перевіряти
біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 мі=
сяці
потому. Застосування препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу, як=
що
рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норм=
и.
Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищ=
ення
рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційному
періоді була більшою при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів із вторинно
ю
У післяреєстраційному періоді зрідка повідомл=
ялося
про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, я=
кі
приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування препара=
том
Крестор розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та=
/або
гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припиніть прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не понов=
люйте
лікування препаратом Крестор.
Раса
Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнт=
ів
монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями. Для таких паціє=
нтів
необхідна корекція дозування препарату Крестор (див. розділи «Спосіб
застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів
азійської раси початкова доза Крестору повинна бути 5 мг. Підвищена
концентрація розувастатину в плазмі була помічена у азійських пацієнтів
(див.розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика». Слід взяти до
уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної ра=
си,
у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.
Інгібітори протеази<= o:p>
Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у осіб які
застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у
поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня
ліпідів за допомогою препарату Крестор у пацієнтів із ВІЛ, які отримують
інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину=
у
плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Крестору у пацієнтів,
які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з
інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Крестору не скоригована
(див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськи=
ми
засобами та інші види взаємодій»).
Непереносимість лакт=
ози
Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози,
дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід
застосовувати цей препарат.
Інтерстиціальна хвор=
оба
легень
Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси т= іла та гарячка). У разі підо= зри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.
Цукровий діабет
Деякі факти свідчать, що = статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує висо= кий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і то= му вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2= sup>, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.
У дослідженні JUPITER
зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі при=
йому
розувастатину та 2,3% − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рів=
нем
глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні
розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці кро=
ві. В
деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для
діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком роз=
витку
діабету.
У клінічних дослідженнях було показано, що Крестор як монотерапія не
спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає=
на
резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосув=
ання
препарату Крестор та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи
активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу,
спіронолактону та циметидину.
Діти
Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та
вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від =
10
до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік.
Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла,=
ІМТ
або статеве дозрівання виявлено не було. (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Досвід клінічних досліджень застосування препарату дітям та підлікам обмеже=
ний,
і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве
дозрівання невідомі.
У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин
протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з
боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності
спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ “Побічні
реакції”).
Застосуван=
ня у
період вагітності або годування груддю.
Крестор протипоказаний в = період вагітності та годування груддю.
Жінки, репродуктивного в<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>іку повинні використовувати= належні засоби контрацепції.
Оскільки холестерин та ін= ші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагіт= ніє в період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.
Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Крестор, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення преп= арату в грудне молоко у людини немає (д= ив. розділ «Протипоказання»).
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Дослідження впливу препар= ату Крестор на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властив= ості препарату, малоймовірно, що Крестор чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими м= еханізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.<= /p>
Спосіб застосування та дози.
Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну
Препарат Крестор можна приймати у будь-який час дн=
я,
незалежно від прийому їжі.
Лікування гіперхолестерин=
емії
Рекомендована початкова д= оза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які ран= іше не застосовували статини, так і переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-ре= дуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також= ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати = дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»). З огляду на те, щ= о на фоні застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринеміє= ю та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. розд= іл «Особливості застосування»<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:TimesNewRoman;mso-ansi-language:= UK'>). На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалісті= в.
Запобігання
порушенням з боку серцево-судинної системи
У дослідженні зниження ри= зику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 м= г на добу (див. розділ «Фармакоди= наміка»).
Пацієнти літнього віку
Рекомендована початкова д= оза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша кор= екція дози з огляду на вік не потрібна.
Пацієнти із нирковою
недостатністю
Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.
Рекомендована початкова д= оза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Крестор пацієнтам із тяжк= ими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи = «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти
із порушеннями функції печінки
У пацієнтів із порушеннями печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів =
за
шкалою Чайлда-=
П’ю,
підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у ос=
іб
із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокінетика=
»).
У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід
застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою
Чайлда-П’ю, відсутній. Крестор протипоказаний пацієнтам із активними
захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).
Раса
У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» = та «Фармакокінетика»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.
Генетичний поліморфізм
Певні типи генетичного по= ліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (= див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Крестор.
Пацієнти зі
схильністю до розвитку міопатії
Рекомендована початкова д=
оза для
пацієнтів із факторами ризик=
у
до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).
Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).
Супутнє
застосування
Розувастатин є субстратом= різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому чис= лі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні Крестору із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у пл= азмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином = та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи “Особливості застосування” та “Вза= ємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово пере= рвати терапію препаратом Крестор. Якщо супутнього застосування цих лікарських зас= обів із Крестором уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу препарату Крестор (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.
Застосування препарату ді= тям має проводити лише спеціаліст.
Застосовують дітя= м та підліткам віком ві= д 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в = яких менструації почалися щонайменше рік тому).
Звичайна початкова добова=
доза
для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією
становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від =
5 мг
до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальн=
ої
відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись
рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатин=
ом
дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієн=
ти
мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність
Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.
Діти віком до 10 років
Досвід лікування дітей ві= ком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Т<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>аким чином, препарат Кресто= р не рекомендується застосовувати дітям віком до10 років.
Передозува=
ння.
Специфічного
лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати
симптоматично та, за необхідності, вжити підтримуючих заходів. Потрібно
контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу
малоймовірна.
Побічні реакції.
Небажані
явища, що відзначаються при застосуванні Крестору, зазвичай легкі та тимчас=
ові.
У контрольованих клін=
ічних
дослідженнях менше 4% пацієнтів, які застосовували Крестор, вийшли із
дослідження через небажані реакції.
У нижченаведеній таблиці представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класами (СОК).
За частотою небажані реак= ції розподілені таким чином: часті (≥1/100 та <1/10), нечасті (≥1/1000 та <1/100), рідкі (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідкі (<1/10 000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).
Таблиця 3
Небажані реакції за даними клінічних
досліджень та досвіду
післяреєстраційного застосування
Системно-органний клас |
Часті |
Нечасті |
Рідкі |
Дуже рідкі |
Частота невідома |
З боку крові та лімфатичної системи |
|
|
Тромбоцито-пенія=
|
|
|
З боку імунної системи |
|
|
Реакції гіперчутли-вості, в тому числі ангіоневро-тичний набряк |
|
|
Ендокринні розлади |
Цукровий діабет1 |
|
|
|
|
Психічні розлади |
|
|
|
|
Депресія |
З боку нервової системи |
Головний біль, запаморо-чення |
|
|
Поліневро-патія= , втрата пам’яті |
Периферична невропатія, розлади сну (в тому числі безсоння та нічні кошмари) |
З боку органів дихання, грудної клітки та
середостіння |
|
|
|
|
Кашель,
задишка |
З боку шлунково-кишкового тракту |
Запор, нудота, абдоміналь-ний біль |
|
Панкреатит |
|
Діарея |
З боку гепатобіліарної системи |
|
|
Підвищення рівня печінкових трансаміназ |
Жовтяниця, гепатит |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
|
Свербіж, висип, кропив’янка<= o:p> |
|
|
Синдром
Стівенса-Джонсона |
З боку скелетної мускулатури та сполучної
тканини |
Міалгія |
|
Міопатія (в тому числі міозит), рабдоміоліз |
Артралгія |
Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосе-редкована некротизую-ча міопатія |
З боку нирок та сечовидільної системи=
|
|
|
|
Гематурія |
|
З боку репродуктивної системи та молочних =
залоз |
|
|
|
Гінекомастія |
|
Загальні розлади та стан місця введення |
Астенія |
|
|
|
Набряк |
1 Частота зале= жить від наявності факторів = ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Як і при застосуванні інш= их інгібіторів ГМГ-КоА, частота н= ебажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.
Вплив на нирки=
Протеїнурія, виявлена
На фоні застосування препарату Крестор відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її мал= а.
Вплив на скел=
етну
мускулатуру
Ураження
скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та
зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзна=
чені
при застосуванні будь-яких доз Крестору, особливо при дозах > 20 мг.
У
пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання
рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та
тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування слід
припинити (див. розділ «Особливості
застосування»).
Вплив на печі=
нку
Як і при застосуванні інших інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастат=
ин,
відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків
явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні
розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA=
1c.
На
фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:
Розлад
статевої функції.
Окремі
випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні
(див. розділ «Особлив=
ості
застосування»).
Частота
повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки
(переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при
застосуванні препарату в дозі 40 мг.
У процесі післяреєстраційного застосування
препарату Крестор ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та
нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося
спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити=
її частоту
або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням
препарату.
Зрідка у післяреєстраційному періоді
повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'я=
ті,
забудькуватість, амнезія, погіршення пам'яті, сплутаність свідомості), що
асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми
повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у
повідомленнях, звичайно мають легкий характер і минають після відміни стати=
нів,
а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до
зникнення симптомів (медіана – 3 тижні).
Діти=
i>
Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.
Термін
придатності.=
3 роки.
Умови
зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при темпера=
турі
не вище<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:9.0pt;font-family:"T=
imes New Roman","serif"'>
30
=
°С.
Упаковка. По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці (для
таблеток по 5, 10 та 20 мг); по 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в
картонній коробці (для таблеток по 40 мг).
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
АстраЗенека ЮК Лімітед / AstraZeneca UK Limited.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.
Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK1=
0 2NA, Велика Британія/
Silk Road Business Park, Macclesfield,
Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.