ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Темозоломід Аккорд

(Temozolomide Accord)

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг,
140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні
речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний,
натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

оболонка
капсули по 20 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза
оксид жовтий (E 172);

оболонка
капсули по 100 мг: желатин, вода очищена, титану
діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172);

оболонка
капсули по 140 мг: желатин, вода очищена, титану
діоксид (E 171), FD&C Blue 2 (Е 132);

оболонка
капсули по 180 мг: желатин, вода очищена, титану
діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);

оболонка
капсули по 250 мг: желатин, вода очищена, титану
діоксид (E 171);

склад чорного
чорнила для нанесення надпису на кришці та корпусі капсули: шелак,
дегідратований спирт, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь,
аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид,
вода очищена.

Лікарська форма. Капсули.

Основні
фізико-хімічні властивості:

капсули по 20 мг: тверді желатинові капсули розміру «5» з написом «TMZ» на
кришечці жовтого кольору і «20» на корпусі білого кольору, що містять порошок
від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули розміру «3» з написом «TMZ»
на кришечці рожевого кольору і «100» на корпусі білого кольору, що містять
порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 140 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TMZ»
на прозорій кришечці блакитного кольору і «140» на корпусі білого кольору, що
містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 180 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TMZ»
на кришечці темно-червоного кольору і «180» на корпусі білого кольору, що

капсули по 250 мг: тверді желатинові капсули розміру «0» з написом «TMZ»
на кришечці білого кольору і «250» на корпусі білого кольору, що містять
порошок від білого до світло-рожевого кольору.

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні
засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A
X03.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це
триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному
перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК).
Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед алкілуванням ДНК у
положенні О6 і N7 гуаніну. Очевидно, цитотоксичні
ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного
відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних
рівнях рН переважно до активних видів МТІК. МТІК спонтанно гідролізується до
5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу
пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, імовірно, є активним
алкілуючим видом. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК становить
приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In
vivo показник періоду
напіввиведення (t1/2) МТІК був подібний до показника
темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів
темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через
20 хвилин після прийому дози (середній час – від 0,5 до 1,5 години). Після
перорального прийому 14С-міченого темозоломіду середнє виведення 14С
з калом упродовж 7 днів після прийому дози становило 0,8 %, що свідчить про
повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід
демонструє слабке зв’язування з білками крові (від 10 % до 20 %), тому не
очікується його взаємодії з речовинами, які високою мірою зв’язуються з білками
крові.

Дослідження з
використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні
дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний
бар’єр і в спинномозкову рідину (СМР). В одного пацієнта було підтверджено наявність
препарату в СМР; експозиція у СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду,
становила приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним,
отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. t1/2
темозоломіду з плазми крові становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення 14С – нирки. Після перорального прийому
приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді зі сечею упродовж
24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти,
5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації
у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та t1/2 не залежать від
дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики
темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції
нирок або нікотинової залежності пацієнта. В окремому фармакокінетичному
дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з
порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у
пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у
плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для
дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл
лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, у
комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у
формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності
рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Темозоломід протипоказаний
пацієнтам, які мають підвищену чутливість до діючої речовини чи до інших компонентів
препарату або до дакарбазину; пацієнтам із тяжкою формою мієлосупресії.

Особливі заходи безпеки.

Капсули не слід
відкривати. При пошкодженні капсули потрібно уникати контакту її вмісту зі
шкірою або слизовими оболонками. При потраплянні препарату Темозоломід Аккорд на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно
промити це місце водою з милом.

Пацієнти повинні тримати капсули у місці, недоступному для дітей, бажано в
шафі з замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно до
локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводили лише з участю дорослих
пацієнтів.

Застосування темозоломіду з ранітидином не призводило до зміни ступеня
абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту – МТІК.

Застосування темозоломіду під час вживання їжі призводило до зниження Cmax
на 33 % і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9 %. Оскільки не можна
виключати, що зміна показника Cmax є клінічно значущою, не слід
приймати препарат Темозоломід Аккорд
під час вживання їжі.

Сумісний прийом дексаметазону,
прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів
гістамінових Н2-рецепторів або фенобарбіталу не змінює кліренс
темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричиняв слабковиражене, але
статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Досліджень з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення
інших препаратів не проводили. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується у
печінці та демонструє слабке зв’язування з білками крові, його вплив на
фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Застосування препарату Темозоломід
Аккорд з іншими
речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити імовірність
розвитку мієлосупресії.

Особливості
застосування.

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та
цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні
реакції»).

Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомляли про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліту
(включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували темозоломід у
комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі
стероїдами.

Пневмонія,
спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували
лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії,
спричиненої Pneumocystis jirovecii.
Тому слід проводити профілактику
пневмонії, спричиненої Pneumocystis
jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і
променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від
кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати
профілактику, поки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку
пневмонії, спричиненої Pneumocystis
jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовувати при більш
тривалій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, особливо
пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо
розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis
jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомляли про летальні випадки
з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід,
зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомляли
про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких
випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними
ознаками гепатиту В (у тому числі з активним захворюванням) повинні отримати
консультацію експерта зі захворювань печінки до початку лікування. Під час
лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати
рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну
печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом.
Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції
печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик
лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість
летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл
лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки на середині
циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного
циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки
лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування.
Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше)
після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомляли про випадки
мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну
лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та
блювання дуже часто асоціюються зі застосуванням темозоломіду, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або
після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед
прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і суворо рекомендується
проводити протягом фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із
тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які застосовували темозоломід, може розвиватися
мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної
анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена
застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких
були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темозоломід Аккорд такі лабораторні
показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ³ 1,5 ´ 109/л, кількість
тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й
день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього
дня та далі кожного тижня, поки АКН не стане більше 1,5 ´ 109/л, а кількість
тромбоцитів не перевищить 100 ´ 109/л. Якщо АКН <
1,0 ´ 109/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 109/л під час
будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень.
Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200
мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на
добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування темозоломіду дітям віком до 3
років. Досвід застосування препарату дітям старшого віку та підліткам дуже
обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) мають вищий ризик розвитку
нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку, тому слід
з обережністю призначати лікарський засіб Темозоломід Аккорд пацієнтам літнього віку.

Пацієнти жіночої статі. Жінки
дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, щоб
уникнути вагітності протягом лікування темозоломідом та принаймні 6 місяців
після його завершення.

Пацієнти
чоловічої статі. Темозоломід може чинити
генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні
планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 3 місяців після
застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід
проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність
розвитку необоротного безпліддя на тлі лікування темозоломідом.

Лактоза. Оскільки препарат Темозоломід
Аккорд містить лактозу, його не слід приймати пацієнтам із рідкісними спадковими
проблемами галактозної непереносимості, тотальному дефіциті лактази або
глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Натрій. Цей лікарський засіб
містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на капсулу, тобто практично вільний від
натрію.

Застосування у
період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає даних про застосування
темозоломіду вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на
тваринах, які приймали дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо
тератогенного впливу та/або токсичності щодо плода. Тому лікарський засіб Темозоломід
Аккорд не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування
препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик
для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання
ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час застосування
лікарського засобу Темозоломід Аккорд.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає темозоломід
у грудне молоко, тому під час лікування препаратом Темозоломід Аккорд годування
груддю слід припинити.

Жінки
репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати
ефективні засоби контрацепції для запобігання вагітності під час застосування
лікарського засобу Темозоломід Аккорд, а також протягом щонайменше 6 місяців
після завершення лікування.

Фертильність чоловіків. Темозоломід може чинити генотоксичну дію. Тому чоловікам,
які застосовують даний лікарський засіб, слід використовувати ефективні засоби
контрацепції. Також не рекомендується планувати зачаття дитини протягом
щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози та звертатися за порадою щодо
кріоконсервації сперми перед початком лікування через можливість необоротного
безпліддя внаслідок терапії препаратом Темозоломід Аккорд.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та іншими механізмами може бути незначним
чином порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливістю розвитку втоми
та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Темозоломід Аккорд
повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії
пухлин мозку.

Одночасно можна
проводити антиеметичну терапію.

Темозоломід
Аккорд, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід
ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або
розжовувати.

Якщо після
прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той
самий день.

Дорослі пацієнти з уперше виявленою мультиформною
гліобластомою

Лікарський засіб
Темозоломід Аккорд потрібно застосовувати у комбінації з фокальною
радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводити 6 циклів монотерапії
темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза

Лікарський засіб Темозоломід
Аккорд застосовувати
перорально у дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з
проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не
рекомендується, рішення про перерву або припинення застосування препарату Темозоломід
Аккорд слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних
критеріїв токсичності. Застосування препарату Темозоломід Аккорд у зазначеній
дозі може бути подовжено зі 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при
наявності всіх нижчезазначених умов:

–
АКН ³ 1,5 ´ 109/л;

–
кількість
тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л;

–
критерії
загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ І ступеня (за
винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід
виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування препарату Темозоломід
Аккорд слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази
лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності,
згідно з таблицею 1.

Переривання
або повне припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд під час
проведення комбінованої терапії (темозоломід + радіотерапія)

Таблиця 1

Токсичність

Перериванняа застосування темозоломіду

Припинення

застосування темозоломіду

АКН

³ 0,5 та < 1,5 ´ 109/л

< 0,5 ´ 109/л

Кількість тромбоцитів

³ 10 та < 100 ´ 109/л

< 10 ´ 109/л

КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції,
нудоти та блювання)

КЗТ, ступінь ІІ

КЗТ, ступінь ІІІ або ІV

а Комбіновану фазу лікування
(темозоломід + фокальна радіотерапія) можна продовжити при
наявності всіх нижчезазначених умов: АКН ³ 1,5 ´ 109/л; кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ І ступеня (за
винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії

Через 4 тижні після завершення
комбінованої фази лікування темозоломід + радіотерапія препарат Темозоломід
Аккорд призначати для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерапія)
становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим
23-денним періодом без лікування. Доза препарату Темозоломід Аккорд для циклу 2
підвищується до 200 мг/м2 на добу, якщо КЗТ негематологічна
токсичність під час циклу 1 становила ≤ ІІ ступеня (за винятком алопеції,
нудоти та блювання), АКН ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у
наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо дозу підвищували, препарат
застосовувати у дозі 200 мг/м2 на добу протягом перших 5 днів
кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження
дози або припинення застосування темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід
проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування потрібно
виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (через 21 день
після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування
темозоломіду слід проводити згідно з таблицею 3.

Рівні
доз темозоломіду для монотерапії

Таблиця 2

Рівень дози

Доза (мг/м2/добу)

Примітка

- 1

100

Зниження з причини попередньої токсичності

0

150

Доза під час циклу 1

1

200

Доза під час циклів 2-6 при відсутності токсичності

Зниження
дози або припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд під час
монотерапії

Таблиця 3

Токсичність

Зниження дози препарату Темозоломід Аккорд на 1 рівеньа

Припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд

АКН

< 1,0 ´ 109/л

див. посиланняb

Кількість тромбоцитів

< 50 ´ 109/л

див. посиланняb

КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції,
нудоти та блювання)

КЗТ ступінь ІІІ

КЗТ ступінь ІV

а Рівні дози темозоломіду зазначено в таблиці 2.

b Препарат Темозоломід Аккорд слід припинити застосовувати, якщо
рівень дози – 1 (100 мг/м2) продовжує супроводжуватися неприйнятною
токсичністю або якщо ступінь ІІІ негематологічної токсичності (за винятком
алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та
дітей віком від 3 років

Цикл
терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким
раніше не проводили хіміотерапію, препарат Темозоломід Аккорд призначати 1 раз на добу у дозі
200 мг/м2 протягом 5 днів з подальшою
23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію,
початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів; у
циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м2 1 раз на добу
протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з
нормальною функцією печінки і в пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого
і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з
тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) або
з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей
темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з
тяжкою формою порушень функції печінки або з порушеннями функції нирок
будь-якого ступеня, проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким
пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів віком від
19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (віком
від 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та
тромбоцитопенії.

Діти.

Препарат Темозоломід Аккорд призначати
дітям віком від 3 років тільки для
лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід
застосування темозоломіду цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека та
ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені.
Даних немає.

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500 мг/м2, 750 мг/м2,
1000 мг/м2 та 1250 мг/м2 (загальна доза за п’ятиденний
цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але,
як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування
10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив 1
пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, поліорганної недостатності та
летального наслідку. Повідомляли про пацієнтів, які застосовували рекомендовані
дози (150-200 мг/м2) більше 5 днів (до 64 днів) із розвитком
супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та
тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та
провести у разі необхідності підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Досвід з клінічних досліджень

У пацієнтів,
які застосовували лікарський засіб Темозоломід
Аккорд, найчастішими побічними реакціями
були нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль, втома, судоми та висипання.
Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою
«часто»; частота змін лабораторних показників ступеня 3 – 4 представлена після
таблиці 4.

У пацієнтів із
рецидивуючою або прогресуючою гліомою нудота (43 %) та блювання (36 %)
були зазвичай 1 або 2 ступеня (0 – 5 випадків блювання протягом 24 годин) та
минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної
терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання складала 4 %.

Перелік
побічних реакцій наведено в таблиці 4.

Побічні
реакції, про які повідомлялось у процесі клінічних досліджень та
постмаркетингового застосування темозоломіду, наведено в таблиці 4. Ці побічні
реакції класифіковано за класами систем органів та частотою. Частота визначена
як дуже часто  (≥ 1/10); часто (від
≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко
(від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота
невідома (не можна визначити з наявних даних). У межах кожної групи за частотою
побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

Побічні
реакції у пацієнтів, які отримували терапію темозоломідом

Таблиця 4

Інфекції та інвазії

часто

інфекція,
простий герпес, фарингіт1, кандидоз ротової порожнини

нечасто

опортуністичні
інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis
carinii), сепсис§, герпетичний менінгоенцефаліт§,
інфекція цитомегаловірусу,
реактивація цитомегаловірусу, вірус гепатиту В§, простий
герпес, реактивація інфекцій, інфекція ран, гастроентерит2

Новоутворення злоякісні,
доброякісні та неуточнені

нечасто

мієлодиспластичний
синдром (МДС), вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію

Порушення з боку системи крові та
лімфатичної системи

часто

фебрильна
нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія

нечасто

тривала
панцитопенія, апластична анемія§, пацитопенія, петехії

Порушення з боку імунної системи

часто

алергічні
реакції

нечасто

анафілаксія

Порушення з боку ендокринної системи

часто

кушингоїд3

нечасто

нецукровий
діабет

Порушення з боку метаболізму та
обміну речовин

дуже часто

анорексія

часто

гіперглікемія

нечасто

гіпокаліємія,
підвищення рівня лужної фосфатази

Порушення з боку психіки

часто

ажитація,
амнезія, депресія, неспокій, розгубленість, безсоння

нечасто

розлади
поведінки, емоційна лабільність, галюцинації, апатія

Порушення з боку нервової системи

дуже часто

судоми,
геміпарез, афазія/дисфазія, головний біль

часто

атаксія,
порушення рівноваги, когнітивні розлади, погіршення концентрації уваги,
зниження рівня свідомості, запаморочення, гіпестезія, погіршення пам’яті,
неврологічні розлади, нейропатія4, парестезія, сонливість,
порушення мовлення, спотворення смаку, тремор

нечасто

епілептичний
статус, геміплегія, екстрапірамідні розлади, паросмія, порушення ходи,
гіперестезія, сенсорні розлади, порушення координації

Порушення з боку органів зору

часто

геміанопія,
нечіткість зору, порушення зору5, дефект поля зору, диплопія, біль
в очах

нечасто

зниження
гостроти зору, сухість очей

Порушення з боку органів слуху

часто

глухота6,
вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах7

нечасто

погіршення
слуху, гіперакузія, середній отит

Порушення з боку серця

нечасто

пальпітація

Порушення з боку судинної системи

часто

крововилив,
легенева емболія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія

нечасто

крововилив
у мозок, припливи крові, припливи жару

Порушення з боку респіраторної
системи, органів грудної клітки та середостіння

часто

пневмонія,
задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів

нечасто

респіраторна
недостатність§, інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт,
фіброз легень, закладеність носа

Порушення з боку травної системи

дуже часто

діарея,
запор, нудота, блювання

часто

стоматит,
біль у животі8, диспепсія, дисфагія

нечасто

здуття
живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, геморой, сухість у роті

Інфекції та інвазії

часто

інфекція,
простий герпес, фарингіт1, кандидоз ротової порожнини

нечасто

опортуністичні
інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis
carinii), сепсис§, герпетичний менінгоенцефаліт§,
інфекція цитомегаловірусу,
реактивація цитомегаловірусу, вірус гепатиту В§, простий
герпес, реактивація інфекцій, інфекція ран, гастроентерит2

Новоутворення злоякісні,
доброякісні та неуточнені

нечасто

мієлодиспластичний
синдром (МДС), вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію

Порушення з боку системи крові та
лімфатичної системи

часто

фебрильна
нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія

нечасто

тривала
панцитопенія, апластична анемія§, пацитопенія, петехії

Порушення з боку імунної системи

часто

алергічні
реакції

нечасто

анафілаксія

Порушення з боку ендокринної
системи

часто

кушингоїд3

нечасто

нецукровий
діабет

Порушення з боку метаболізму та
обміну речовин

дуже часто

анорексія

часто

гіперглікемія

нечасто

гіпокаліємія,
підвищення рівня лужної фосфатази

Порушення з боку психіки

часто

ажитація,
амнезія, депресія, неспокій, розгубленість, безсоння

нечасто

розлади
поведінки, емоційна лабільність, галюцинації, апатія

Порушення з боку нервової системи

дуже часто

судоми,
геміпарез, афазія/дисфазія, головний біль

часто

атаксія,
порушення рівноваги, когнітивні розлади, погіршення концентрації уваги, зниження
рівня свідомості, запаморочення, гіпестезія, погіршення пам’яті, неврологічні
розлади, нейропатія4, парестезія, сонливість, порушення мовлення,
спотворення смаку, тремор

нечасто

епілептичний
статус, геміплегія, екстрапірамідні розлади, паросмія, порушення ходи,
гіперестезія, сенсорні розлади, порушення координації

Порушення з боку органів зору

часто

геміанопія,
нечіткість зору, порушення зору5, дефект поля зору, диплопія, біль
в очах

нечасто

зниження
гостроти зору, сухість очей

Порушення з боку органів слуху

часто

глухота6,
вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах7

нечасто

погіршення
слуху, гіперакузія, середній отит

Порушення з боку серця

нечасто

пальпітація

Порушення з боку судинної системи

часто

крововилив,
легенева емболія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія

нечасто

крововилив
у мозок, припливи крові, припливи жару

Порушення з боку респіраторної
системи, органів грудної клітки та середостіння

часто

пневмонія,
задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів

нечасто

респіраторна
недостатність§, інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт,
фіброз легень, закладеність носа

Порушення з боку травної системи

дуже часто

діарея,
запор, нудота, блювання

часто

стоматит,
біль у животі8, диспепсія, дисфагія

нечасто

здуття
живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, геморой, сухість у роті

Порушення з боку гепатобіліарної
системи

нечасто

печінкова
недостатність§, ураження печінки, гепатит, холестаз,
гіпербілірубінемія

Порушення з боку шкіри та
підшкірної клітковини

дуже часто

висипання,
алопеція

часто

еритема,
сухість шкіри, свербіж

нечасто

токсичний
епідермальний некроліз, синдром Стівенса– Джонсона, ангіоневротичний набряк,
мультиформна еритема, еритродермія, лущення шкіри, реакції фоточутливості, кропив’янка,
екзантема, дерматит, підвищене потовиділення, порушення пігментації

частота невідома

реакція на
препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

Порушення з боку скелетно-м’язової
системи та сполучної тканини

часто

міопатія,
м’язова слабкість, артралгія, біль у спині, м’язово-скелетний біль, міалгія

Порушення з боку нирок та
сечовидільної системи

часто

часте
сечовипускання, нетримання сечі

частота невідома

дизурія

Порушення з боку репродуктивної
системи та молочних залоз

частота невідома

вагінальна
кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах, імпотенція

Порушення загального стану та
реакції, пов’язані зі способом застосування препарату

дуже часто

втома

часто

гарячка,
грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, біль, набряк, периферичний набряк9

частота невідома

погіршення
самопочуття, тремтіння, набряк обличчя, зміна забарвлення язика, спрага,
порушення зубів

Лабораторні показники

часто

підвищення
рівня печінкових ферментів10, зменшення маси тіла, збільшення маси
тіла

частота невідома

підвищення
рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

часто

променеве
ураження11

1Включаючи фарингіт,
назофаренгіальний фарингіт, стрептококовий фарингіт.

2Включаючи гастроентерит, гастроентерит
вірусний.

3Включаючи Кушингоїд, синдром
Кушинга.

4Включаючи нейропатію, периферійну нейропатію, полінейропатію, периферичну
сенсорну нейропатію, периферичну рухову нейропатію.

5Включаючи погіршення зору, розлади очей.

6Включаючи глухоту, глухоту
двобічну, глухоту нейросенсорну, глухоту однобічну.

7Включаючи біль у вухах,
дискомфорт у вухах.

8Включаючи біль в животі, біль в
нижній частині живота, біль в верхній частині живота, дискомфорт у животі.

9Включаючи набряк периферичний,
периферичну припухлість.

10Включаючи підвищення результатів тесту функції печінки: підвищення рівня аланінамінотрансферази, збільшення
аспартатамінотрансферази, збільшення печінкових ферментів.

11Включаючи променеве ураження, у
тому числі променеве ураження шкіри.

§Включаючи випадки з летальним наслідком.

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

Лабораторні показники

Спостерігалась
мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної
токсичності більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час
комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV
ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня - у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія
та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та   17 % пацієнтів, які отримували лікування з
приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення
прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була
прогнозованою (зазвичай у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28
днем), і стан швидко поліпшувався, зазвичай протягом 1–2 тижнів. Не
спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність
тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або
лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Стать

Згідно з
популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався
найвищий показник – нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів
< 0,5 × 109/л) у 12 % жінок і 5 % чоловіків,
тромбоцитопенія IV ступеня (< 20 × 109/л) – у 9 % жінок і 3
% чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому
циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8 % жінок і 4 % чоловіків, а
тромбоцитопенія IV ступеня – у 8 % жінок і 3 % чоловіків. У процесі дослідження
за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у
першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня спостерігалася у 3 % і 0 %
чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 1 % жінок і 0 % чоловіків.

Діти

Вивчалося
пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою
гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при
застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало,
очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих.
Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.
Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам
або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних
побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через
Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при
температурі не вище 25 ºС. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту
від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 капсулі у саше; по 5 саше у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord
Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200,
Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа
С.Л.У./ Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості
лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного
застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за
телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою:
[email-masked].

Місцезнаходження заявника. Ворлд
Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона,
Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta,
08039 Barcelona, Spain.