ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Долутегравір,
Ламівудин та Тенофовір дизопроксил фумарат

Таблетки
50 мг/300 мг/300 мг

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин,
тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравіру
натрію еквівалентно долутегравіру 50
мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна*, натрію крохмальгліколят,
повідон, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, покриття Opadry II 85F18422
White**;

* використовується
целюлоза мікрокристалічна PH101 та PH112;

**склад
покриття Opadry II 85F18422 White: спирт полівініловий, макрогол, тальк, титану
діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми зі скошеними краями, вкриті плівковою
оболонкою білого кольору, з тисненням «L160» з одного боку і гладенькі з
іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у
комбінаціях. Код АТХ J05A R.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Долутегравір

Механізм дії

Долутегравір
пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і
блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК),
який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин,
негативний енантіомер 2’-дезокси-3’-тіацитидину, є аналогом
дидезоксинуклеозиду.

Тенофовіру
дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог  аденозинмонофосфату.

Ламівудин
і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину
трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно
пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві
речовини активні проти ВІЛ-1
та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Противірусна активність у культурі клітин

Долутегравір. IC50
долутегравіру в різних лабораторних штамах ВІЛ-1 із використанням
мононуклеарних клітин периферичної крові (PBMC) становив 0,5 нМ, а при
використанні клітин МТ-4 – у діапазоні від 0,7 до 2 нМ. IC50 був
подібним для клінічних ізолятів без суттєвої різниці між підтипами (A, B, C, D,
E, F і G). Середнє значення IC50 для трьох ізолятів ВІЛ-2 становило
0,18 нМ (діапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламівудин. Противірусну
активність ламівудину щодо ВІЛ-1 оцінювали у низці клітинних ліній, включаючи
моноцити та PBMC, використовуючи стандартні аналізи чутливості. Значення EC50
знаходилися в діапазоні від 0,003 до 15 мкМ проти вірусів ВІЛ-1 підтипів A–G і
групи O.

Тенофовіру
дизопроксил. Противірусну
активність тенофовіру щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали у
Т-лімфобластоїдних клітинних лініях, первинних моноцитарних/макрофагальних
клітинах та PBMC. Значення EC50 для тенофовіру знаходилися в межах
0,04–8,5 мкМ. Тенофовір проявляв антивірусну активність у культурі клітин проти
вірусів ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC50 були
в діапазоні 0,5–2,2 мкМ).

Противірусна активність у поєднанні з дією інших противірусних засобів

Не виявлено антагоністичного
ефекту in vitro з долутегравіром
та іншими тестованими антиретровірусними засобами, такими як ставудин,
абакавір, ефавіренц, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок і
ралтегравір. Крім того, не виявлено антагоністичного ефекту щодо долутегравіру
та адефовіру: рибавірин не мав явного впливу на активність долутегравіру.

Не виявлено антагоністичного
ефекту in vitro щодо ламівудину
та інших антиретровірусних препаратів (тестовані засоби: абакавір, диданозин,
невірапін та зидовудин).

Вплив сироватки крові людини

У 100 % сироватці крові
людини була в середньому 75-кратна зміна інгібуючої концентрації (ІС)
долутегравіру, в результаті чого IC90, скоригована з урахуванням
звʼязування з білками, становила 0,064 мкг/мл.

Резистентність in vitro (долутегравір)

У штаму NL432 були зафіксовані
мутації E92Q (FC 3) та G193E (також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з
попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які потім отримували
долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У клінічній програмі з
використанням клінічних ізолятів підтипів B, C і A/G спостерігалася мутація R263K. У підтипі культур C і A/G заміна
інтегрази R263K була зафіксована в одній культурі, а G118R – у двох культурах.
Про мутацію R263K повідомлялося у двох пацієнтів з підтипами В та С, які отримували антиретровірусну терапію і не
отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до
долутегравіру в сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у
пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації ралтегравіру/елвітегравіру
(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q і T66I) не впливають на чутливість in vitro до долутегравіру як
одиночні мутації. Коли в експериментах зі сайт-направленими мутантами до цих первинних мутацій додаються
мутації, пов’язані з вторинними інгібіторами (для ралтегравіру/елвітегравіру),
чутливість до долутегравіру залишається незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за
винятком мутацій Q148, де FC становить 5–10 або вище з комбінацією певних
вторинних мутацій. Ефект мутацій Q148 (H/R/K) також був перевірений в
експериментах проходження зі сайт-направленими мутантами.
При послідовному проходженні зі штамом NL432, починаючи зі сайт-направлених мутантів, що містять N155H або E92Q, подальший
вибір резистентності не відбувся (показник FC не змінювався, залишаючись близьким до 1). На
противагу цьому, щодо мутантів, що переносять мутацію Q148H (FC 1), були
виявлені різні вторинні мутації з подальшим збільшенням показника FC до значень >10. Клінічно значуще значення
фенотипічного відключення (FC проти
«дикого» типу вірусу) не було визначено; генотипова резистентність
була кращим прогностичним показником результатів.

В аналізі на чутливість до
долутегравіру в стійких до ралтегравіру ізолятах пацієнтів, які приймали раніше
ралтегравір, долутегравір мав
показник FC ≤ 10 у 94 % із 705 клінічних культур.

Резистентність in vivo (долутегравір)

У раніше не лікованих
пацієнтів, які у клінічних дослідженнях отримували долутегравір + 2 нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), резистентність не
розвивалася до інгібіторів інтегрази або до НІЗТ (n = 1118, спостереження за
48–96 тижнів).

У пацієнтів, у яких попереднє
антиретровірусне лікування було невдалим і які не отримували інгібітор
інтегрази, заміна інгібіторів інтегрази відбулася у 4 з 354 пацієнтів (подальше
спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір, призначений за
обраним дослідником фоновим режимом. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали
унікальну заміну R263K інтегрази,
максимум FC 1,93, один мав поліморфну
заміну V151V/I, максимум FC 0,92, а один мав існуючі
мутації інтегрази і, як вважається, був лікований інгібіторами інтегрази або
інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також
була вибрана in vitro (див.
вище).

За наявності резистентності до
класу інгібіторів інтегрази були обрані нижчезазначені мутації через 24 тижні у
32 пацієнтів із визначеною протоколом вірусологічною неефективністю (ВПВН) та з парними генотипами (всі отримували
долутегравір по 50 мг 2 рази на добу
+ оптимізовані фонові агенти): L74L/M (n = 1), E92Q
(n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S
(n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R
(n = 4), N155H (n = 1) та E157E/Q (n = 1).
Резистентність до інгібіторів інтегрази, що виникає до лікування, зазвичай
з’являється у пацієнтів з анамнезом мутації Q148 (вихідної або історичної).
Пʼять інших суб’єктів мали ВПВН між 24 та 48 тижнями, а 2 з цих 5 мали
мутації, що виникали на тлі лікування. Спостережуваними мутаціями або сумішами
мутацій були L74I (n = 1), N155H (n = 2).
Мутації, що виникають при лікуванні, у 30 субʼєктів з первинною
генотиповою резистентністю до інгібіторів інтегрази, які отримували лікування
долутегравіром (плюс оптимізована фонова терапія), при скринінгу відповідали
цим результатам.

Резистентність in vitro та in vivo (ламівудин та
тенофовір)

Мутацію K65R вибирають in vitro, коли ВІЛ-1 культивують
при наявності зростаючої концентрації тенофовіру. Ця мутація також може
зʼявитися in vivo при
вірусологічній неефективності схеми
лікування, що включає тенофовір. Мутація K65R зменшує чутливість до тенофовіру in vitro приблизно у 2 рази і
повʼязана з відсутністю відповіді на терапію, що включає тенофовір. У
клінічних дослідженнях пацієнтів, які пройшли лікування, оцінювали анти-ВІЛ
активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1 із резистентністю до нуклеозидних
інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що в пацієнтів, у яких ВІЛ
пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних із тимідин-аналогом (thymidine‑analogue
associated mutations ‑ TAMs), що включали або мутацію
M41L, або мутацію зворотної транскриптази L210W, спостерігалася зменшена
реакція на лікування за допомогою тенофовіру.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч
і рідше, коли схема лікування містить інгібітор протеази, посилений
ритонавіром), мутація M184V може виявлятися на
ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження
чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є меншою,
ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro дають змогу припустити, що продовження лікування ламівудином у складі
антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити
залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної
рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне
лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі
високого ризику неефективності основної схеми лікування НІЗТ.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена
нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів.
M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. [На основі
систематичного огляду передбачається, що емтрицитабін та ламівудин є
фармакологічно еквівалентними, а отже, клінічно взаємозамінними для терапії
ВІЛ-інфекції. Тому тут посилаються також на дані, отримані щодо емтрицитабіну].
Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти
стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір підтримує свою антиретровірусну
активність проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, який містить лише мутацію
M184V. Мутація M184V
демонструє < 4-кратне зниження чутливості до диданозину, клінічне
значення цього невідомо.

Вплив на електрокардіографічні показники

Не було виявлено впливу на
інтервал QTc при застосуванні лікарського засобу у дозах, які в 3 рази
перевищували клінічну дозу.

Клінічні результати

Кілька клінічних досліджень
підтвердили ефективність окремих компонентів цього комбінованого препарату з
фіксованою дозою. Долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил
використовувались як окремі речовини у різних комбінованих схемах. Клінічних
досліджень з комбінацією долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу
не проводилося.

Коли емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил
поєднувались із долутегравіром у двох клінічних дослідженнях за участю раніше
не лікованих пацієнтів з ВІЛ-1-інфекцією, частка пацієнтів (ІТТ) із ВІЛ-РНК
< 50 копій/мл становила 93 % та 94 % на 48 тижні.

Фармакокінетика.

Долутегравір

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових
добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. Абсолютна біодоступність долутегравіру не
визначалася.

Всмоктування

Долутегравір
швидко всмоктується після перорального застосування зі середнім часом досягнення
максимальної концентрації (Tmax) 2–3 години після
прийому таблетки.

Вживання їжі збільшувало ступінь і сповільнювало швидкість всмоктування долутегравіру.
Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти
з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували площу під
фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC(0-¥)) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували максимальну концентрацію (Cmax) на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та
5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення
фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнтів існує певна резистентність до препаратів
класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час вживання їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з
резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Абсолютна
біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу
здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм
розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі
популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій
радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від
0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними
компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового
альбуміну (<35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою
недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у
спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування
і в той момент знаходилися на стабільному режимі
долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру
в СМР у середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні
концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у
статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині
шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у
рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила
відповідно 7 % та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір метаболізується переважно в процесі
глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої
речовини досить низьке (<1 % дози). 53 % загальної дози
препарату, введеної перорально, виводиться у незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або
екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з
утворенням вихідної сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально,
виділяється зі сечею у
вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та
метаболіту, утвореного шляхом окиснення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення

Період
напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс
препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було
встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Взаємодія
з лікарськими засобами (in vitro)

Транспортери:
немає відповідного інгібування P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1,
MATE2-K, MRP2 або
MRP4; немає субстрату OATP 1B1, OATP 1B3 або OCT 1.

Метаболізуючі
ферменти: немає відповідного інгібування (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфату глюкуронозил-трансферази (UGT)
1A1 або UGT2B7; немає індукції CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру
дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко
перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір
перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний
компонент – тенофовіру
дифосфат.

Всмоктування

Після перорального
застосування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко
всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пероральна біодоступність – 25 %. Значення Cmax і AUC
становили 35,9 % і 24,0 % відповідно, Тmax – 1,03 (± 0,60) години.

У разі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири
їжею підвищувалася пероральна біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося
приблизно на 40 %, а Cmax – приблизно на 14 %. Проте застосування
тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на
фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного
введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro
тенофовіру з білками плазми або
сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і
активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного
введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс становив приблизно 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв).
Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (приблизно 210 мл/хв). Це
вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру.
Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не
відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно
50 годин, тоді як у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs цей показник становив
приблизно 10 годин.

У процесі дослідження встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної
тубулярної секреції,
проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою транспортерів органічних іонів людини (hOAT) 1 та 3, та виводиться зі сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4
(multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні
тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450. Немає
значного пригнічення CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1/2.

Ламівудин

Ламівудин
швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність
ламівудину становить 80–85 %.

Значення Cmax і AUC становили 27,2 % і
22,5 % відповідно, Тmax – 2,11 (± 0,86) години. Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить
до подовження Тmax та зниження Cmax на 47 %. Проте
кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного
застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин
демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує
обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (<36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення.
Ламівудин виводиться переважно у незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної
взаємодії з ламівудином низька, оскільки незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою
(5–10 %) та
рівень зв’язування з білками плазми крові низький.

Виведення

Період
напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату – приблизно 22 години. Середній системний
кліренс ламівудину
становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву
секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дослідження фармакокінетики (ФК) долутегравіру у 10 ВІЛ-1-інфікованих підлітків
віком від 12 до 18 років, які мали попередній досвід антиретровірусної терапії,
продемонстрували, що доза долутегравіру 50 мг 1 раз на добу призводила до
впливу долутегравіру, порівнянного з таким у дорослих, які отримували дозу 50
мг 1 раз на добу. У процесі дослідження фармакокінетики у дітей віком від 6 до
12 років встановлено, що дози 25 мг 1 раз на добу у пацієнтів з масою
тіла не менше 20 кг та 35 мг 1 раз на добу у пацієнтів з масою тіла не менше 30
кг призводили до впливу долутегравіру, порівнянного з таким у дорослих. Крім
того, популяційне моделювання ФК та імітаційний аналіз показали, що дозування
на основі маси тіла (20 мг, 25 мг, 35 мг та 50 мг) у дітей віком від 6 років з
масою тіла не менше 15 кг забезпечує порівнянний вплив з таким у дорослих
(50 мг), а найменший діапазон маси тіла 15–20 кг відповідає дозі 20 мг на
добу.

Експозиція тенофовіру, досягнута у пацієнтів підліткового віку, які
отримували пероральні добові дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу, була схожа на
експозицію, досягнуту у дорослих, які отримували одноразові добові дози
тенофовіру дизопроксилу 245 мг.

Не проводилися фармакокінетичні дослідження тенофовіру дизопроксилу в дозі
245 мг у лікарській формі таблеток за участю дітей віком до 12 років або з
порушеннями функції нирок.

Наявні обмежені дані щодо підлітків, які отримували добову дозу 300 мг
ламівудину. Фармакокінетичні параметри порівнянні з такими у дорослих.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз долутегравіру з використанням даних,
отриманих у ВІЛ-інфікованих дорослих, показав, що клінічно значимого впливу
віку пацієнта на фармакокінетику долутегравіру не було.

Фармакокінетичні дані щодо долутегравіру, тенофовіру та ламівудину в осіб
віком від 65 років обмежені.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дані були отримані для долутегравіру, тенофовіру та
ламівудину окремо.

Нирковий кліренс незміненої діючої речовини є другорядним шляхом виведення
долутегравіру. Фармакокінетику долутегравіру вивчали у дорослих із вираженими
порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) та порівнювали з
такою у здорових добровольців контрольних груп. Вплив долутегравіру зменшився
приблизно на 40 % у осіб із вираженими порушеннями функції нирок.
Механізм зменшення невідомий. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок
коригування дози не потрібне. Долутегравір не вивчався у пацієнтів на діалізі.

Дослідження ламівудину показують, що концентрація його у плазмі крові (AUC)
збільшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок через зменшення кліренсу.
На підставі даних про ламівудин препарат не рекомендується пацієнтам із
кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Порівняно
з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція тенофовіру зросла
з 2,185 нг•год/мл у осіб з кліренсом креатиніну понад 80 мл/хв, не заражених
ВІЛ або вірусом гепатиту В, до 3064 нг•год/мл, 6009 нг•год/мл та 15,985
нг•год/мл у пацієнтів із легкими, середніми та вираженими порушеннями функції
нирок відповідно.

Очікується, що рекомендації зі збільшення інтервалу дозування у пацієнтів з
порушеннями функції нирок призведуть до вищих пікових концентрацій у плазмі та
зниження рівня Cmin порівняно з пацієнтами з нормальною функцією
нирок. Клінічні наслідки цього невідомі.

У
пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (кліренс
креатиніну менше 10 мл/хв), що потребує гемодіалізу, концентрація
тенофовіру між діалізом значно збільшується протягом 48 годин, досягаючи
середнього показника Cmax 1032 нг/мл та середнього показника AUC0-48год
42857 нг•год/мл. Рекомендується змінювати інтервал дозування тенофовіру
дизопроксилу 245 мг у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв
або у пацієнтів, які вже мають ТСНН та потребують діалізу.

Фармакокінетика тенофовіру в пацієнтів із кліренсом креатиніну < 10
мл/хв, які не перебувають на гемодіалізі, та у пацієнтів із ТСНН, які отримують
перитонеальний або інші форми діалізу, не вивчалася.

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні дані були отримані для долутегравіру, тенофовіру та
ламівудину окремо. Долутегравір в основному метаболізується і виводиться
печінкою. Коли одноразову дозу 50 мг долутегравіру вводили 8 пацієнтам із
помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) та 8
здоровим дорослим добровольцям для контролю, загальна концентрація
долутегравіру в плазмі крові була однаковою. Однак спостерігалося у 1,5‑2 рази збільшення незвʼязаного долутегравіру в осіб із помірними
порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями контрольних
груп. Коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів із легкими та
помірними порушеннями функції печінки. Вплив тяжких порушень функції печінки на
фармакокінетику долутегравіру не вивчався.

Суттєвих змін у фармакокінетиці ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не
спостерігалось у осіб із різним ступенем ураження печінки.

Поліморфізми у ферментах, що
метаболізують лікарські засоби

Не виявлено поширених поліморфізмів у ферментах, що метаболізують лікарські
засоби, які змінюють фармакокінетику долутегравіру в клінічно значущій мірі. У
метааналізі з використанням фармакогеноміки у пацієнтів з генотипами UGT1A1
спостерігався на 32 % нижчий кліренс долутегравіру та на 46 % вищий
показник AUC порівняно з пацієнтами із генотипами, повʼязаними з
нормальним метаболізмом через UGT1A1.

Стать

Аналіз зведених фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях за участю
дорослих, не виявив клінічно значущого впливу статі на фармакокінетику долутегравіру. Немає доказів того, що коригувати
дозу долутегравіру, тенофовіру або ламівудину потрібно на основі впливу статі
на фармакокінетичні параметри.

Раса

Аналіз зведених фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях за участю
дорослих, не виявив клінічно значущого впливу раси на експозицію долутегравіру.
Немає доказів того, що коригувати дозу долутегравіру, тенофовіру або ламівудину
потрібно на основі впливу раси на фармакокінетичні параметри.

Одночасне інфікування гепатитом В
або С

Фармакокінетичний аналіз показав, що коінфекція гепатиту С не має
клінічно значущого впливу на фармакокінетику долутегравіру. Дані щодо осіб із коінфекцією
гепатиту В є обмеженими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих та дітей віком від 12
років з масою тіла більше 40 кг, інфікованих вірусом
імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої
допоміжної речовини лікарського
засобу.

Одночасне застосування з дофетилідом.

Одночасне застосування з
лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами
переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи фампридин (також відомий як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.

Досліджень взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами не
проводили. Будь-які взаємодії, які були визначені при застосуванні
долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу окремо, можливі у разі
застосування цих речовин у комбінації. Дослідження взаємодії з вищезазначеними
речовинами проводилися лише за участю дорослих.

Долутегравір

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо
існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, потрібно не
допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір виводиться переважно шляхом метаболізму
під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9,
CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином,
лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову
концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне
застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці
ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.

Всмоктування долутегравіру зменшується певними
антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор
CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних не очікується впливу
долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами
будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та
P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок – переносник
органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник
токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo
у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить
від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo
долутегравір може підвищувати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2
або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення
субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на
недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не
досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмову концентрацію лікарських засобів,
виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та теоретично можливі взаємодії з окремими антиретровірусними
та іншими лікарськими засобами перелічені у таблиці 1; фармакокінетичні дані
відображають результати дослідження у дорослих.

Взаємодії, що стосуються
ламівудину

Ймовірність метаболічних взаємодій низька через обмежений метаболізм та
зв’язування білка плазми та майже повний нирковий кліренс.

Введення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг призводить до
збільшення на 40 % впливу ламівудину через компонент триметоприм;
компонент сульфаметоксазол не взаємодіяв. Однак, якщо у пацієнта немає порушень
функції нирок, не потрібно коригувати дозування ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику
триметоприму або сульфаметоксазолу. Коли супутнє введення обґрунтовано,
пацієнтів слід контролювати клінічно. Потрібно уникати одночасного застосування
ламівудину з високими дозами ко-тримоксазолу для лікування Pneumocystis
jirovecii пневмонії (PCP) та токсоплазмозу.

Необхідно враховувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами,
які одночасно вводять, особливо коли основним способом елімінації є активна ниркова
секреція через органічну катіонну транспортну систему, наприклад триметоприм.
Інші лікарські засоби (зокрема ранітидин, циметидин) за цим механізмом частково
усуваються, також доведено, що вони не взаємодіють з ламівудином. Аналоги
нуклеозидів (наприклад, диданозин), такі як зидовудин, не усуваються цим
механізмом і навряд чи взаємодіють з ламівудином.

Спостерігалося незначне підвищення Cmax (28 %) зидовудину при
застосуванні ламівудину, проте AUC суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає
на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через подібність ламівудин не слід застосовувати одночасно з іншими
цитидиновими аналогами, такими як емтрицитабін. Також комбінацію не слід
приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин.

Ламівудин in vitro пригнічує
внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що призводить до потенційного
ризику втрати ефективності кладрибіну у разі їх поєднання в клінічних умовах.
Деякі клінічні результати також підтримують можливу взаємодію між ламівудином
та кладрибіном. Тому одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не
рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболізм ламівудину не передбачає CYP3A, що робить взаємодію з
лікарськими засобами, які метаболізуються цією
системою (наприклад, з інгібіторами протеази), малоймовірною.

Одночасне
введення розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з одноразовою дозою 300 мг
ламівудину, розчину орального, призвело до дозозалежного зменшення відповідно
на 14 %, 32 % та 36 % AUC∞ ламівудину і на 28 %, 52 % та 55 % Cmax ламівудину у дорослих. Якщо це можливо, слід уникати
тривалого одночасного застосування препарату з лікарськими засобами, що містять
сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії, або моносахаридні спирти (наприклад,
ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Необхідний більш частий моніторинг вірусного
навантаження на ВІЛ-1, коли тривалого одночасного застосування уникнути
неможливо.

Тенофовіропосередковані взаємодії

Диданозин. Одночасне
застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться
нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими
засобами, що пригнічують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну
секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити
концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, у
сироватці крові.

Слід уникати одночасного
застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими
засобами (наприклад, з аміноглікозидами, амфотерицином B, фоскарметом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або
інтерлейкіном‑2).

Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводити
ретельний контроль стану пацієнта при його призначенні разом із тенофовіру дизопроксилу
фумаратом.

Взаємодії між
комбінацією долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил та лікарськими
засобами, що приймаються одночасно, перераховані у таблиці 1 (збільшення
позначено ↑, зменшення – ↓, без змін – ↔, площа під кривою
«концентрація–час» – AUC, максимальна спостережувана концентрація – Cmax,
концентрація в кінці інтервалу дозування – Cτ).

Таблиця 1

Лікарські засоби за терапевтичною дією

Взаємодія

(зміни показано як середнє геометричне)

Рекомендації щодо одночасного застосування

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ

Антиретровірусні

Ненуклеозидні
інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Етравірин без посилення інгібіторами протеази/

долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52 %; Cτ ↓ 88 %

Етравірин ↔

(індукція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Етравірин знижував концентрацію долутегравіру в плазмі крові.
Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу
при одночасному застосуванні з етравірином без посилення інгібіторами
протеази. Педіатричним пацієнтам добову дозу, розраховану за масою тіла, слід
розділити на 2 прийоми. При застосуванні етравірину у разі наявності
інфекцій, резистентних до інгібіторів інтегрази, долутегравір слід одночасно
застосовувати з атазанавіром/ритонавіром або дарунавіром/ритонавіром, або
лопінавіром/ритонавіром.

Лопінавір/ритонавір + етравірин/долутегравір

Лопінавір/ритонавір + тенофовіру дизопроксил

Долутегравір ↔

AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7 %; Cτ ↑ 28 %

LPV ↔

RTV ↔

Немає суттєвого впливу на ФК-параметри лопінавіру/ритонавіру

Тенофовір:

AUC ↑ 32 %;

Cmax ↔;

Cmin ↑ 51 %

Не потрібно коригувати дозу

Дарунавір/ритонавір + етравірин/долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12 %; Cτ ↓ 36
%

DRV ↔

RTV ↔

Не потрібно коригувати дозу

Ефавіренц/долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39 %;

Cτ ↓ 75%

Ефавіренц ↔ (історичні контролі) (індукція  UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на
добу при призначенні ефавіренцу. Педіатричним пацієнтам добову дозу,
розраховану за  масою тіла, слід
розділити на 2 прийоми. У разі інфекції, стійкої до інгібіторів інтегрази,
слід розглянути альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін/долутегравір

Долутегравір ↓

(не вивчено, очікується зниження експозиції, аналогічне
такому при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендована доза для долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2
рази на добу при призначенні невірапіну. Педіатричним пацієнтам добову дозу,
розраховану за  масою тіла, слід
розділити на 2 прийоми.

У разі інфекції, стійкої до інгібіторів інтегрази, слід розглянути
альтернативні комбінації, що не включають невірапін.

Рилпівірин/

долутегравір

Долутегравір ↔

AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13 %;
Cτ ↑ 22 %

Рилпівірин ↔

Не потрібно коригувати дозу

Нуклеозидні  інгібітори  зворотної
транскриптази (НІЗТ)

Емтрицитабін/

ламівудин

Препарат не слід одночасно застосовувати через подібність з емтрицитабіном
та ламівудином, а отже, через очікувану додаткову токсичність та відсутність
підвищення ефективності.

Диданозин/тенофовіру дизопроксил

Диданозин AUC ↑ 40–60 %

Ризик побічних ефектів, пов’язаних з диданозином (наприклад, панкреатит,
молочний ацидоз), ймовірно, збільшується, а кількість CD4-клітин може значно
зменшуватися при одночасному застосуванні. Також диданозин у дозі
250 мг, що приймається разом із тенофовіру дизопроксилом у кількох
різних режимах антиретровірусної комбінації, був пов’язаний з високою
швидкістю вірусологічної недостатності. Не рекомендується застосовувати
одночасно лікарський засіб та диданозин (див. розділ «Особливості застосування»).

Адефовіру дипівоксил/ тенофовіру дизопроксил

AUC ↔

Cmax ↔

Тенофовіру дизопроксил не слід застосовувати одночасно з адефовіру
дипівоксилом (див. розділ «Особливості
застосування»).

Ентекавір/тенофовіру дизопроксил

AUC ↔

Cmax ↔

Не було клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при одночасному
застосуванні тенофовіру дизопроксилу з ентекавіром.

Інгібітори  протеази
(ІП)

Атазанавір/долутегравір

Атазанавір/тенофовіру дизопроксил

Долутегравір ↑

AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50 %;

Cτ ↑ 180 %

Атазанавір ↔ (історичні контролі) (інгібіція UGT1A1 і CYP3A
ферментів)

Атазанавір:

AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 21 %;

Cmin ↓ 40 %

Тенофовір:

AUC ↑ 24 %; Cmax ↑ 14 %;

Cmin ↑ 22 %

Доза долутегравіру не повинна перевищувати 50 мг 2 рази на добу у
поєднанні з атазанавіром.

Якщо одночасно застосовують атазанавір та комбінацію долутегравір,
ламівудин, тенофовіру дизопроксил, доза атазанавіру, який застосовують зі
100 мг ритонавіру, повинна становити 300 мг 1 раз на добу (щодо
посилення ритонавіром див. інформацію нижче)

Атазанавір + ритонавір/ долутегравір

Атазанавір + ритонавір/ тенофовіру дизопроксил

Долутегравір ↑

AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %;

Cτ ↑ 121 %

Атазанавір ↔

Ритонавір ↔

(інгібіція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Тенофовір:

AUC ↑ 37 %; Cmax ↑ 34 %;

Cmin ↑ 29 %

Атазанавір:

AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 28 %;

Cmin ↓ 26 %

Не потрібно коригувати дозу.

Доза долутегравіру не повинна перевищувати 50 мг 2 рази на добу у
поєднанні з атазанавіром.

Підвищена експозиція тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром
побічні явища, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно
контролювати.

Типранавір + ритонавір/ долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47 %;

Cτ ↓ 76 %

(індукція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на
добу при призначенні типранавіру/ритонавіру. Педіатричним пацієнтам добову дозу,
розраховану за масою тіла, слід розділити на 2 прийоми.

У разі інфекції, стійкої до інгібіторів інтегрази, слід розглянути
альтернативні комбінації, що не включають невірапін.

Фосампренавір + ритонавір/долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 35 %; Cmax ↓ 24 %;

Cτ ↓ 49 %

(індукція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Не потрібно коригувати дозу за відсутності резистентності до класу
інтегрази.

У разі інфекції, стійкої до інгібіторів інтегрази, слід розглянути
альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.

Дарунавір + ритонавір/ долутегравір

Дарунавір + ритонавір/ тенофовіру дизопроксил

Долутегравір ↓

AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11 %;

C24год ↓ 38 %

(індукція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Дарунавір:

Немає суттєвого впливу на ФК-параметри
дарунавіру/ритонавіру

Тенофовір:

AUC ↑ 22 %; Cmin ↑ 37 %

Не потрібно коригувати дозу.

Підвищена експозиція тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром
побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно
контролювати.

Лопінавір + ритонавір/ долутегравір

Лопінавір + ритонавір/ тенофовіру дизопроксил

Долутегравір ↔

AUC ↓ 4 %; Cmax ↔ 0 %;

C24год ↓ 6 %

Лопінавір/ритонавір:

Немає суттєвого впливу на ФК-параметри
лопінавіру/ритонавіру

Тенофовір:

AUC ↑ 32 %; Cmax ↔;

Cmin ↑ 51 %

Не потрібно коригувати дозу.

Підвищена експозиція тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром
побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно
контролювати.

Противірусні засоби проти
гепатиту C

Даклатасвір/

долутегравір

Даклатасвір/

тенофовіру дизопроксил

Долутегравір ↔

AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29 %;

Cτ ↑ 45 %

Teнофовір ↔

AUC ↑ 10 %; Cmax ↓
5 %;

Cmin ↑ 17 %

Даклатасвір ↔

↔ Даклатасвір

AUC 1,10 (1,01; 1,21);

Cmax 1,06 (0,98; 1,15);

Cmin 1,15 (1,02; 1,30)

↔ Тенофовір

AUC 1,10 (1,05; 1,15);

Cmax 0,95 (0,89; 1,02);

Cmin 1,17 (1,10; 1,24)

Не потрібно коригувати дозу.

Софосбувір/тенофовіру дизопроксил

Teнoфoвiр

↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45);

↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05);

↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)

Софосбувір

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10);

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16);

Cmin (NA)

GS-331007 (переважаючий неактивний метаболіт софосбувіру)

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84);

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92);

Cmin (NA)

При одночасному застосуванні софосбувіру та препарату не потрібно
коригувати дозу софосбувіру або препарату.

Ледіпасвір/софосбувір

+ долутегравір +

тенофовіру дизопроксил

(+ емтрицитабін)

Софосбувір:

AUC ↔; Cmax ↔

GS-3310072

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin
↔

Ледіпасвір:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔

Долутегравір

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin
↔

Емтрицитабін:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin
↔

Тенофовір:

AUC ↑ 65 %;

Cmax ↑ 61 %;

Cmin ↑ 115 %

Моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіром, у
пацієнтів, які отримують ледіпасвір/

софосбувір одночасно з препаратом. Функцію нирок слід ретельно контролювати
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Софосбувір/велпатасвір

+ тенофовіру дизопроксил

Софосбувір:

AUC ↔;

Cmax ↔

GS-3310072:

AUC ↔;

Cmax ↔ ;

Cmin ↑ 42 %

Велпатасвір:

AUC ↑ 142 %;

Cmax ↑
55 %;

Cmin ↑ 301 %

Тенофовір:

AUC ↔;

Cmax ↑ 55 %;

Cmin ↑ 39 %

Доведено, що софосбувір/велпатасвір збільшує вплив тенофовіру
(інгібування

P-gp). Зростання впливу тенофовіру (AUC та Cmax) становило
приблизно 40–80 % під час прийому софосбувіру/велпатасвіру та тенофовіру
дизопроксилу у складі різних режимів лікування ВІЛ.

Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні із софосбувіром/
велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром
або кобіцистатом) не встановлена.

Стан пацієнтів, які одночасно отримують тенофовіру дизопроксил та
софосбувір/велпатасвір, потрібно контролювати щодо виникнення побічних
реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір/

велпатасвір/

воксилапревір +

тенофовіру дизопроксил

(+ емтрицитабін + дарунавір/ритонавір)

Софосбувір:

AUC ↔;

Cmax ↓ 30 %;

Cmin N/A

GS-3310072:

AUC ↔; Cmax↔; Cmin N/A

Велпатасвір:

AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↔

Воксилапревір:

AUC ↑ 143 %;

Cmax↑ 72 %;

Cmin ↑ 300 %

Дарунавір:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34 %

Ритонавір:

AUC ↑ 45 %;

Cmax↑ 60 %;

Cmin ↔

Емтрицитабін:

AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔

Тенофовір:

AUC ↑ 39 %;

Cmax ↑ 48 %;

Cmin ↑ 47 %

Доведено, що софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір збільшує вплив
тенофовіру (інгібування P-gp). Збільшення впливу тенофовіру (AUC та Cmax)
становило приблизно 40 % у разі одночасного лікування софосбувіром/
велпатасвіром/ воксилапревіром та дарунавіром + ритонавіром + тенофовіру
дизопроксилом/ емтрицитабіном.

Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні зі софосбувіром/
велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад,
із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена.

Стан пацієнтів, які одночасно отримують тенофовіру дизопроксил та
софосбувір/велпатасвір/воксилапревір, потрібно контролювати щодо виникнення
побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Антибіотики

Рифампіцин/

долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43 %;

Cτ ↓ 72 %

(індукція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази
на добу при прийомі разом із рифампіцином. Педіатричним пацієнтам добову
дозу, розраховану за  масою тіла, слід
розділити на 2 прийоми.

У разі інфекції, стійкої до інгібіторів інтегрази, слід уникати одночасного
застосування долутегравіру та рифампіцину.

Рифабутин/долутегравір

Долутегравір ↔

AUC ↓ 5 %; Cmax ↑ 16 %;

Cτ ↓ 30 %

(індукція UGT1A1 і CYP3A ферментів)

Не потрібно коригувати дозу.

Протигрибкові засоби

Флуконазол

Ітраконазол

Кетоконазол

Посаконазол

Вориконазол

Теоретично не очікується взаємодії з долутегравіром, тенофовіру
дизопроксилом або ламівудином.

Протиепілептичні препарати

Карбамазепін/

долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 49 %; Cmax ↓
33 %;

Cτ ↓ 73 %

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази
на добу при призначенні карбамазепіну. Педіатричним пацієнтам добову дозу,
розраховану за  масою тіла, слід
розділити на 2 прийоми.

Альтернативу карбамазепіну слід застосовувати пацієнтам з інфекцією, стійкою
до інгібіторів інтегрази.

Окскарбазепін/ долутегравір

Фенітоїн/долутегравір

Фенобарбітал/ долутегравір

Долутегравір ↓

(не вивчено; очікується зниження у зв’язку з індукцією ферментів
UGT1A1 та CYP3A; очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що
спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на
добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму.
Педіатричним пацієнтам добову дозу, розраховану за масою тіла, слід розділити
на 2 прийоми.

Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості
призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Протиаритмічні
засоби

Дофетилід/

долутегравір

Дофетилід ↑

(не вивчено, очікується збільшення у зв’язку з інгібуванням
транспортера OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане через
потенційну небезпеку для життя, викликану високою концентрацією дофетиліду.

Блокатори
калієвих каналів

Фампридин (також відомий як далфампридин)/

долутегравір

Фампридин ↑

Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми через
підвищення концентрації фампридину в плазмі через пригнічення переносника
ОСТ2. Одночасне застосування не досліджувалося, тому протипоказане.

Антацидні
засоби та добавки

Антацид, що містить магній або алюміній/ долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 74 %; Cmax ↓
72 %

(комплексне зв’язування з полівалентними
іонами)

Антациди, що містять магній або алюміній, не слід застосовувати
одночасно із долутегравіром (застосовувати мінімум за 6 годин до або через 2
години після застосування долутегравіру).

Добавки кальцію/

долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37 %; C24год ↓ 39 %

(комплексне зв’язування з полівалентними
іонами)

Препарати кальцію, препарати заліза або полівітаміни не слід
застосовувати одночасно з долутегравіром (застосовувати мінімум за 6 годин до
або через 2 години після застосування долутегравіру).

Добавки заліза/

долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57 %; C24год ↓ 56 %

(комплексне звʼязування з полівалентними іонами)

Мультивітаміни/

долутегравір

Долутегравір ↓

AUC ↓ 33 %; Cmax ↓
35 % C24год ↓ 32 %

(комплексне звʼязування з полівалентними
іонами)

Протидіабетичні засоби

Метформін/

долутегравір

Одночасно з 50 мг долутегравіру 1 раз на
добу:

метформін ↑

AUC ↑ 79 %; Cmax ↑
66 %

Одночасно з 50 мг долутегравіру 2 рази на
добу:

метформін ↑

AUC ↑ 145 %; Cmax
↑ 111 %

Необхідно коригувати дозу метформіну на початку та під час припинення
одночасного прийому долутегравіру з метформіном для підтримки глікемічного
контролю. Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю слід коригувати дозу
метформіну при призначенні долутегравіру, оскільки ризик виникнення
лактоацидозу збільшується у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок
через підвищення концентрації метформіну.

Контрацептиви

Етинілестрадіол та норелгестромін/ долутегравір

Долутегравір ↔

Етинілестрадіол ↔

AUC ↑ 3 %; Cmax ↓
1 %

Норелгестромін ↔

AUC ↓ 2 %; Cmax ↓ 11 %

Долутегравір не мав фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон,
фолікулостимулюючий гормон та прогестерон. Не потрібно коригувати дозу
пероральних контрацептивів при призначенні долутегравіру.

Кортикостероїди

Преднізон/долутегравір

Долутегравір ↔

AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6 %;

Cτ ↑ 17 %

Не потрібно коригувати дозу.

Зловживання
наркотиками

Метадон/долутегравір

Долутегравір ↔

Метадон ↔

AUC ↓ 2 %; Cmax ↔
0 %;

Cτ ↓ 1 %

Не потрібно коригувати дозу.

Рослинні
препарати

Звіробій/долутегравір

Долутегравір ↓

(не вивчено; очікується зниження у зв’язку з індукцією
ферментів UGT1A1 та CYP3A; очікується зниження експозиції, яке подібне до
того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на
добу при прийомі разом із препаратами звіробою. Педіатричним пацієнтам добову
дозу, розраховану за масою тіла, слід розділити на 2 прийоми. Альтернативу
препаратам звіробою слід застосовувати пацієнтам з інфекцією, стійкою до
інгібіторів інтегрази.

Особливості застосування.

Тестування на
антитіла до вірусу гепатиту В слід запропонувати всім пацієнтам перед
початком терапії, що містить ламівудин і тенофовіру дизопроксил (див. далі
«Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)»).

Передача ВІЛ

Ефективна
противірусна терапія може істотно зменшити ризик передачі ВІЛ статевим шляхом.
Однак ризик може бути усунутим не повністю. Тому для запобігання передачі
важливо вживати заходи безпеки відповідно до національних та інших авторитетних
рекомендацій.

ВІЛ-1, стійкий
до інгібіторів інтегрази

При вирішенні
питання про застосування долутегравіру за наявності резистентності ВІЛ-1 до
інгібіторів інтегрази потрібно враховувати, що він значно менш активний щодо
вірусних штамів з Q148 із двома або більше вторинними мутаціями від G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Ефективність долутегравіру малоймовірна, коли його
застосовують для лікування ВІЛ-1 з таким типом резистентності до інгібіторів
інтегрази.

Реакції
гіперчутливості

Реакції
гіперчутливості, пов’язані з долутегравіром, характеризуються висипаннями, структурними
змінами, а іноді – порушеннями функцій окремих органів, включаючи тяжкі реакції з
боку печінки. Застосування долутегравіру та інших препаратів слід негайно
припинити у разі розвитку реакцій гіперчутливості (значні висипання або
висипання, що супроводжуються підвищенням рівня ферментів печінки, гарячкою,
загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах або суглобах, пухирями,
ураженнями слизової оболонки ротової порожнини, конʼюнктивітом, набряком
обличчя, еозинофілією та ангіоедемою). Клінічний стан, включаючи рівень
амінотрансферази печінки та білірубіну, слід контролювати. Зволікання із
припиненням лікування долутегравіром або іншими препаратами при виникненні
реакцій гіперчутливості може призвести до небезпечної для життя алергічної
реакції.

Синдром імунної
реактивації

У
ВІЛ-інфікованих пацієнтів із вираженою імунною недостатністю на початку
комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція
на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні патогени та спричинити серйозні
клінічні стани або посилити симптоми. Зазвичай такі реакції виникають протягом
перших кількох тижнів або місяців КАРТ. Прикладами таких станів є
цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані або вогнищеві мікобактеріальні
інфекції та пневмонія Pneumocystis
jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та лікувати у разі
необхідності.

Також
повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний
гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час
виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці
явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Підвищений
рівень ферментів печінки, що відповідає синдрому відновлення імунітету,
визначався у деяких пацієнтів, які мали гепатит В або С на початку терапії
долутегравіром. Моніторинг функцій печінки рекомендується пацієнтам із
гепатитом В або С. Особливо обережно слід розпочинати або підтримувати
ефективну терапію гепатиту В (дотримуючись рекомендацій щодо лікування) на
початку терапії на основі долутегравіру у пацієнтів з гепатитом В.

Панкреатит

Лікування
препаратом слід негайно припинити, якщо виникають клінічні ознаки, симптоми або
лабораторні порушення, які свідчать про панкреатит (див. розділ «Побічні реакції»).

Функція нирок

Ламівудин і
тенофовіру дизопроксил виводяться головним чином нирками шляхом клубочкової
фільтрації та активної канальцевої секреції. Препарат не рекомендується
застосовувати пацієнтам із помірними або вираженими порушеннями функції нирок
(кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Пацієнти з помірними або
вираженими порушеннями функції нирок потребують коригування дози ламівудину та
тенофовіру дизопроксилу, чого неможливо досягти при застосуванні комбінованої таблетки
(див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).
Повідомлялося про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищення
рівня креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром
Фанконі) на тлі застосування тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див.
розділ «Побічні
реакції»).

Рекомендується
розраховувати кліренс креатиніну/швидкість клубочкової фільтрації у всіх
пацієнтів до початку терапії та, якщо це клінічно доцільно, під час терапії
препаратом. Якщо тест на креатинін регулярно доступний, перед початком терапії,
що містить тенофовіру дизопроксил, слід використовувати розрахунковий показник
швидкості клубочкової фільтрації на початковому рівні. Якщо тест на креатинін
недоступний у звичайному режимі, то для виявлення глікозурії або вираженої
нефротоксичності тенофовіру дизопроксилу пацієнтам без факторів ризику можна
застосувати індикаторні смужки для експрес-аналізу сечі. Тестування на
креатинін особливо доцільно проводити пацієнтам із високим ризиком розвитку
порушень нирок (пацієнтам літнього віку, тим, хто має супутні захворювання
нирок, тривалий цукровий діабет або неконтрольовану гіпертензію та отримують
інгібітори протеази або нефротоксичні препарати) для виявлення подальшого
прогресування ниркової недостатності та запобігання йому. Користь та ризики
потрібно ретельно зважити. При можливості у цих пацієнтів також слід
контролювати рівень фосфату в сироватці крові. Якщо рівень фосфату у сироватці
крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну
знижується до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує цей
препарат, функцію нирок потрібно повторно оцінити протягом одного тижня,
включаючи вимірювання рівня глюкози у крові, концентрацію калію в крові та
глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»,
проксимальна тубулопатія). Оскільки інтервал дозування окремих компонентів
комбінованого препарату не може бути змінений, лікування цим препаратом
необхідно перервати у пацієнтів із підтвердженим кліренсом креатиніну
< 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату у сироватці крові до
< 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Тимчасове
припинення лікування слід також розглянути у разі прогресуючого зниження
функції нирок, коли не виявлено іншої причини. У разі необхідності припинення
терапії одним із компонентів або зміни дози однієї з діючих речовин лікарського
засобу застосовують окремі препарати долутегравіру, ламівудину та дизопроксилу
тенофовіру.

Слід уникати
призначення препарату у разі одночасного або недавнього застосування
нефротоксичного лікарського засобу (наприклад, високих або багаторазових доз
нестероїдних протизапальних препаратів, аміноглікозидів, амфотерицину В,
фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру,
інтерлейкіну-2). Якщо супутнє застосування препарату та нефротоксичних препаратів
необхідне, функції нирок слід контролювати щотижня (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тенофовіру
дизопроксил клінічно не оцінювали у пацієнтів, які отримували лікарські засоби,
які виводяться одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні білки
транспортера органічного аніону людини (hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад,
цидофовір, відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні
білки можуть бути відповідальними за канальцеву секрецію і частково за ниркову
елімінацію тенофовіру та цидофовіру. Отже, фармакокінетика цих лікарських
засобів, які секретуються одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні
білки hOAT 1 і 3 або MRP 4, може бути модифікована при їх одночасному
застосуванні. За винятком крайньої необхідності, одночасне застосування
лікарських засобів, які виділяються одним і тим же нирковим шляхом, не
рекомендується, але якщо таке застосування необхідне, слід контролювати функцію
нирок щотижня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів
літнього віку частіше спостерігається зниження функції нирок, тому слід
проявляти обережність при застосуванні таким пацієнтам тенофовіру дизопроксилу.

Кісткові ефекти

У контрольованому
клінічному дослідженні у дорослих, у яких порівнювали тенофовіру дизопроксил та
ставудин (кожен у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом), мінеральна щільність
кісток (МЩК) хребта знижувалася, а кісткові біомаркери змінювались від вихідних
показників в обох групах лікування, але зміни були значно більшими у групі
тенофовіру дизопроксилу на 144 тижні. Зниження МЩК стегна було значно вищим у
цій групі до 96 тижнів. Однак протягом 144 тижнів ризик переломів не
збільшувався і не було даних про клінічно значимі відхилення у кістках.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩК
спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил як частину
схеми, що містила підсилення інгібіторами протеази.

Загалом, з
огляду на аномалії кісткової тканини, пов’язані з обмеженими даними щодо
довгострокового впливу тенофовіру дизопроксилу на здоров’я кісток і ризик
переломів, слід розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з
остеопорозом або з переломами кісток в анамнезі.

У інфікованих
ВІЛ-1 підлітків віком від 12 років середній показник приросту кісток був меншим
у групі застосування тенофовіру дизопроксилу порівняно з групою плацебо. На
скелетний ріст впливу не виявлено. Маркери обороту кісток у підлітків, які
застосовували тенофовіру дизопроксил, дають змогу припустити збільшення
кісткової оборотності, що відповідає ефектам у дорослих. Через можливий вплив
тенофовіру на кістковий метаболізм препарат слід застосовувати підліткам віком
до 18 років лише тоді, коли очікувана користь перевищує можливий ризик (див.
також розділ «Побічні
реакції»).

Аномалії
кісток (нечасто спричиняють переломи) можуть бути пов’язані з проксимальною
нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо є
підозра на кісткові порушення, то слід отримати відповідну консультацію.

Остеонекроз

Повідомлялося
про остеонекроз, особливо у пацієнтів із запущеною ВІЛ-хворобою або після
тривалої КАРТ. Етіологія може бути багатофакторною і включати застосування
кортикостероїдів, зловживання алкоголем, сильну імунодепресію та надмірну масу
тіла. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися до лікаря, якщо у
них виникли болі в суглобах, скутість суглобів або утруднення під час руху.

Функція
печінки

Безпека та
ефективність застосування препарату не встановлені для пацієнтів зі значними
основними порушеннями печінки. Пацієнти з раніше існуючою дисфункцією печінки,
включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції
печінки під час КАРТ, і їх слід контролювати відповідно до стандартної практики.
Якщо є дані про погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід
розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)

Медичні
працівники повинні враховувати сучасні відповідні рекомендації щодо лікування
для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, коінфікованих ВГС або ВГС.

У пацієнтів
із хронічним гепатитом В або С, які отримують КАРТ, підвищений ризик виникнення
тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі
супутньої противірусної терапії гепатиту В або С також необхідно враховувати
відповідну інформацію про ці лікарські засоби.

Ламівудин та
тенофовіру дизопроксил також активні проти ВГВ. Тому припинення прийому
препарату у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ та ВГВ, може бути пов’язане з тяжким
загостренням гепатиту. Пацієнтам, коінфікованим ВІЛ та ВГВ, які припиняють
прийом препарату, необхідне ретельне як клінічне, так і лабораторне
спостереження протягом принаймні 6 місяців після припинення лікування. Якщо
необхідно, відновлення терапії гепатиту В може бути обґрунтованим. Пацієнтам із
запущеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується,
оскільки загострення гепатиту після відміни лікування може призвести до
декомпенсації печінки.

Загострення гепатиту

Спалахи
захворювання під час лікування. Спонтанні загострення при
хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризуються тимчасовим
підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові. Після початку
противірусної терапії рівень сироваткової АЛТ може збільшитися у деяких
пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). У
пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки підвищення АЛТ у сироватці
крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в
сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом можуть мати
більш високий ризик декомпенсації печінки після загострення гепатиту, а тому
під час терапії слід уважно стежити за станом таких пацієнтів.

Спалахи
захворювання після припинення лікування.
Повідомлялося про загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію
гепатиту В. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням
ДНК ВГВ, і більшість, вірогідно, проходять самостійно. Однак повідомлялося про
тяжкі загострення, зокрема летальні. Функцію печінки слід регулярно
контролювати як клінічно, так і лабораторно протягом принаймні 6 місяців після
припинення терапії гепатиту В. Якщо необхідно, можливе відновлення терапії
гепатиту В. У пацієнтів із запущеною хворобою печінки або цирозом
припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після
припинення лікування може призвести до декомпенсації печінки.

Спалахи
захворювання печінки особливо серйозні, а іноді й летальні, у пацієнтів з
декомпенсованою хворобою печінки.

Противірусні засоби проти ВГС

Показано, що
одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/ софосбувіром,
софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром
збільшує плазмову концентрацію тенофовіру, особливо при застосуванні разом із
терапією ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксил та фармакокінетичний
підсилювач. Тому стан пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір,
софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір одночасно з
тенофовіру дизопроксилом, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій,
пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом.

Одночасне
застосування з іншими лікарськими засобами

Фіксовану
комбінацію не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що
містять як активні компоненти долутегравір, ламівудин або тенофовіру
дизопроксил.

Через
подібність з ламівудином комбінацію не слід вводити одночасно з іншими
аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. Препарат не слід призначати
одночасно з лікарськими засобами, що містять адефовіру дипівоксил або
тенофовіру алафенамід.

Одночасне
застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки
вплив диданозину значно збільшується після одночасного застосування з
тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося про рідкісні
випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді летального.

Поєднання
ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає даних
про безпеку та ефективність застосування комбінованого долутегравіру,
ламівудину та тенофовіру дизопроксилу у поєднанні з іншими антиретровірусними
засобами.

Опортуністичні
інфекції

У пацієнтів,
які отримують препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть
продовжувати розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення
ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним
спостереженням медичних працівників, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час
антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів і
глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю
захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліпідів у деяких випадках
є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає жодних
вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити
рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові під час лікування
ВІЛ. У разі клінічної необхідності потрібно коригувати ліпідні розлади.

Мітохондріальна дисфункція

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги
можуть спричинити мітохондріальне ураження різного ступеня. Повідомлялося про
мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які внутрішньоутробно або
постнатально зазнали впливу нуклеозидних аналогів; в основному це стосується
терапії, що містить зидовудин. Основними побічними реакціями є гематологічні
(анемія, нейтропенія) та метаболічні (гіперлактатемія, гіперліпасемія). Ці
реакції часто є минущими. Повідомлялося про деякі неврологічні порушення
пізнього початку (гіпертензія, судоми, порушення поведінки). Наскільки
неврологічні порушення минущі або постійні, дотепер невідомо. Будь-яка дитина,
яка внутрішньоутробно піддавалася впливу нуклеозидних і нуклеотидних аналогів,
навіть ВІЛ-негативна, повинна пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо
можливої мітохондріальної дисфункції у разі наявності відповідних ознак або
симптомів. Ці результати не впливають на національні рекомендації з
антиретровірусної терапії вагітних щодо запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути
обережним при застосуванні його пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом
натрію.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам
із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або
мальабсорбцією глюкози-галактози.

Цей лікарський засіб містить маніт,
який може чинити м’яку проносну дію.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Долутегравір

Попередні дані спостережного дослідження продемонстрували збільшену частоту
виникнення дефектів нервової трубки (ДНТ) (0,67 %) у плода у разі прийому
матір’ю долутегравіру на момент зачаття порівняно з відповідною частотою у разі
прийому антиретровірусної терапії, що не містить долутегравіру (0,1 %).
Однак огляд більш зрілих результатів дослідження, даних, отриманих в інших
країнах, моделювання ризиків на рівні популяції загалом та переваг застосування
долутегравіру жінкам репродуктивного віку показали, що ризик розвитку ДНТ
менший, ніж повідомлялося спочатку, зважений оціночний ризик 0,36 %
(95 % ДІ 0,01–0,62). Хоча ризик розвитку ДНТ залишається статистично вищим,
ніж такий при застосуванні інших антиретровірусних препаратів та фоновий
показник, абсолютний ризик залишається дуже низьким. Постійний нагляд
необхідний для остаточного підтвердження або спростування інформації про
збільшену частоту виникнення ДНТ, і кілька досліджень продовжуються щодо цього.

ДНТ виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (після цього нервові
трубки закриваються). Отримані дані свідчать про те, що будь-який підвищений
ризик буде пов’язаний із впливом долутегравіру в період преконцепції, а не на
більш пізніх термінах вагітності.

Це ж обсерваційне дослідження показує, що застосування долутегравіру та
антиретровірусної терапії, що містить ефавіренц (компаратор), на більш пізніх
термінах вагітності дають порівнянні результати вагітності.

Доведено, що долутегравір перетинає плаценту у тварин. У дослідженнях
репродуктивної токсичності не було виявлено несприятливих результатів розвитку
плода у тварин, включаючи ДНТ.

Дотепер тривають активні дослідження та спостереження за вагітними жінками,
які піддаються впливу долутегравіру на момент зачаття. Більше 1000 результатів
впливу долутегравіру у другому та третьому триместрах вагітності не свідчать
про збільшення ризику виникнення вад розвитку.

Жінки в першому триместрі вагітності повинні бути поінформовані про,
можливо, збільшений ризик ДНТ у плода при застосуванні долутегравіру. Схеми
антиретровірусної терапії можуть змінюватись залежно від індивідуальної оцінки
переваг/ризику та місцевих обставин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому
триместрі вагітності свідчать про відсутність підвищеного ризику несприятливих
наслідків пологів.

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил

Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив
тенофовіру дизопроксилу або ламівудину на репродуктивну функцію. Безпека
застосування тенофовіру вагітним жінкам остаточно не встановлена. Однак для
виявлення принаймні дворазового збільшення ризику загальних вроджених дефектів
відстежувалася достатня кількість результатів впливу цих препаратів на жінок у
першому триместрі. За результатами досліджень було встановлено, що при прийомі
тенофовіру дизопроксилу або ламівудину збільшення вроджених вад не
спостерігається.

Жінки репродуктивного віку

Незважаючи на те, що абсолютний ризик низький, залишається можливість
приблизно трикратного збільшення ризику ДНТ у плода у разі прийому жінкою в
період преконцепції долутегравіру порівняно з іншими ВІЛ-препаратами, включаючи
ефавіренц. Жінкам слід надати інформацію про переваги та ризики, щоб зробити
обґрунтований вибір щодо застосування долутегравіру або використання іншої
антиретровірусної терапії. Вибір альтернативного варіанту може відрізнятися
залежно від індивідуальної оцінки переваг/ризику та місцевих обставин.

Якщо це можливо, жінкам репродуктивного віку слід пройти тестування на
вагітність до початку прийому долутегравіру. Жінок репродуктивного віку, які
приймають препарат, слід попередити про необхідність використання ефективних
засобів контрацепції.

Період годування груддю

Долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил виявляються у грудному
молоці жінок. Препарат не слід
застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних про вплив долутегравіру на фертильність чоловіків та жінок.
Дослідження на тваринах показують відсутність впливу долутегравіру на
фертильність самців чи самок. Дослідження на тваринах показують відсутність
шкідливого впливу долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу на
фертильність.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід проінформувати, що препарат може
викликати запаморочення. Клінічний стан пацієнта та побічні реакції препарату
слід враховувати для оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати
з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дози

Дорослі

Доза препарату становить 1 таблетку 1 раз на
добу.

Коригування
дози

Якщо показано припинення терапії одним із компонентів
препарату або необхідна зміна дози, слід застосовувати окремі препарати
долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу. Необхідно врахувати
відповідну інформацію щодо застосування цих лікарських засобів.

Коли відомо або підозрюється, що у пацієнта
інфекція ВІЛ-1 є резистентною до інгібіторів інтегрази, необхідні додаткові
дози долутегравіру. Для отримання додаткової інформації потрібно враховувати
інформацію про лікарський засіб долутегравір.

Діти віком від 12 років з масою тіла
не менше 40 кг

Доза для дітей віком від 12 років з масою тіла
не менше 40 кг з
ВІЛ-1 інфекцією, не резистентною до інгібіторів інтегрази, становить 1 таблетку
препарату 1 раз на добу. Недостатньо інформації про застосування долутегравіру
дітям із ВІЛ-1 інфекцією, стійкою до інгібіторів інтегрази.

Діти

Препарат не слід застосовувати дітям з масою тіла
менше 40 кг, оскільки не можна досягти відповідних коригувань дози цього
лікарського засобу. Потрібні окремі препарати, що містять менші кількості
долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу або ламівудину.

Пацієнти
літнього віку

Препарат слід з обережністю застосовувати
пацієнтам літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення
функції нирок

Легке порушення функції нирок
(кліренс креатиніну 50–80 мл/хв)

Коригувати дозу не потрібно пацієнтам із легкими порушеннями функції
нирок.

Помірне або виражене порушення
функції нирок (кліренс креатиніну > 50 мл/хв)

Препарат не рекомендується застосовувати
пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості
застосування»), оскільки
відповідні коригування дози неможливі. Таким пацієнтам слід застосовувати
окремі препарати долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу.

Порушення
функції печінки

Коригувати дозу не потрібно пацієнтам із легкими
або помірними порушеннями функції печінки (ступінь А або В за Чайлдом-П’ю). Немає
даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам з тяжкими порушеннями функції
печінки (ступінь С за Чайлдом-П’ю), тому препарат слід застосовувати з
обережністю цим пацієнтам.

Припинення
терапії

Якщо терапію препаратом припинено у пацієнтів,
коінфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту В (ВГВ), за станом цих пацієнтів
слід ретельно стежити щодо виникнення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості
застосування»).

Пропущена
доза

Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату, її
слід прийняти якнайшвидше за умови, що до прийому наступної дози залишається
більше 12 годин. Якщо до прийому наступної дози залишається менше 12 годин,
пропущену дозу приймати не потрібно, слід приймати наступну дозу у звичайний
час.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Таблетку препарату рекомендується ковтати цілою,
запиваючи водою.

Препарат зазвичай можна приймати разом з їжею або
між прийомами їжі.

Якщо ВІЛ-1 є стійким до інгібіторів інтегрази, препарат бажано приймати
разом із їжею для підвищення абсорбції (особливо пацієнтам із мутаціями Q148).

Діти.

Препарат застосовують
дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг. Препарат
не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 40 кг, оскільки не можна
досягти відповідних коригувань дози цього лікарського засобу.

Передозування.

У разі передозування стан пацієнта необхідно контролювати щодо виявлення
ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції») та застосовувати стандартне
підтримуюче лікування.

Не існує специфічного лікування передозування
препаратом. Якщо виникає передозування, пацієнту слід надати підтримуюче
лікування з відповідним моніторингом у разі необхідності. Оскільки незначну
кількість ламівудину було видалено за допомогою (4-годинного) гемодіалізу,
безперервного амбулаторного перитонеального діалізу та автоматизованого
перитонеального діалізу, невідомо, чи буде постійний гемодіаліз клінічно
сприятливим при передозуванні ламівудину. Тенофовіру дизопроксил можна видалити
шляхом гемодіалізу; середній кліренс гемодіалізу тенофовіру дизопроксилу
становить 134 мл/хв. Елімінація тенофовіру дизопроксилу методом
перитонеального діалізу не вивчалася. Оскільки долутегравір сильно зв’язується
з білками плазми крові, малоймовірно, що він виводиться під час діалізу.

Побічні реакції.

Дані клінічних випробувань використовувались для оцінки частоти побічних
подій, пов’язаних із лікуванням долутегравіром. Найбільш тяжкі побічні реакції
– це реакції гіперчутливості, які включають висипання і сильний вплив на
печінку. Найпоширеніші побічні реакції долутегравіру – це нудота (13 %),
діарея (18 %) та головний біль (13 %).

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, повідомлялося про
рідкісні випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та
проксимальної ниркової тубулопатії (включаючи синдром Фанконі), що іноді
призводять до порушення кісткової тканини (нечасто спричиняючи переломи).
Моніторинг функції нирок рекомендується пацієнтам, які отримують препарат (див.
розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням
долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною
частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже
часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 –
<1/100), рідко (≥1/10 000 – <1/1000),
дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути визначена на
основі наявних даних).

Таблиця 2

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто

нейтропенія,
анемія (зрідка виражена), тромбоцитопенія

Дуже рідко

чиста аплазія
еритроцитів

З боку метаболізму

Дуже часто

гіпофосфатемія

Рідко

лактоацидоз

Частота
невідома

гіпокаліємія

З боку дихальної системи, органів
грудної клітки та середостіння

Часто

кашель, назальні
симптоми

Дуже рідко

задишка

З боку імунної системи

Нечасто

гіперчутливість
(див. розділ «Особливості застосування»)

синдром імунної реактивації (див.
розділ «Особливості застосування» і також інформацію нижче)

З боку психіки

Часто

безсоння,
незвичні сновидіння, депресія, тривога

Нечасто

суїцидальні ідеї або спроби
самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічною хворобою),
панічний напад

З боку нервової системи

Дуже часто

головний біль

Часто

запаморочення

Дуже рідко

периферична
нейропатія (парестезія)

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

нудота,
діарея

Часто

блювання, метеоризм, біль у верхній
частині живота, біль у животі, дискомфорт у животі

Рідко

панкреатит,
підвищені рівні сироваткових амілаз

Гепатобіліарні порушення

Нечасто

гепатит

Рідко

гостра
печінкова недостатність

Частота
невідома

стеатоз
печінки

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто

висипання,
свербіж, випадання волосся

З боку опорно-рухового апарату та
сполучної тканини

Нечасто

артралгія,
міалгія

Часто

зниження мінеральної щільності
кісток

Частота
невідома

рабдоміоліз, остеомаляція
(проявляється болем у кістках і нечасто спричиняє переломи), мʼязова
слабкість, остеонекроз

З боку нирок і сечовиділення

Рідко

Рідкісна гостра ниркова
недостатність, ниркова недостатність, проксимальна ниркова тубулопатія
(включаючи синдром Фанконі), підвищення рівня сироваткового креатиніну

Дуже рідко

гострий
некроз канальців

Частота
невідома

нефрит (включаючи гострий
інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровий діабет

Загальні розлади

Часто

втома,
нездужання, гарячка

Дуже рідко

астенія

Частота
невідома

синдром
імунного відновлення

Дослідження

Часто

підвищення
рівня AЛT та аспартатамінотрансферази (AСT), креатинкінази

Опис окремих побічних реакцій

Зміни креатиніну в сироватці крові

Сироватковий креатинін може збільшуватися в перший тиждень лікування
долутегравіром, а потім залишатися стабільним. Середня зміна порівняно з
базовим рівнем 10 мкмоль/літр відбулася після 48 тижнів лікування.
Збільшення креатиніну було порівнянним при різних схемах лікування. Ці зміни не
вважаються клінічно значимими, оскільки не відображають зміни швидкості
клубочкової фільтрації.

Синдром імунної реактивації

У хворих на ВІЛ з вираженою імунною недостатністю на початку КАРТ може виникнути
запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції.
Повідомлялося також про аутоімунні порушення (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час
настання є більш змінним, і ці події можуть відбутися через багато місяців
після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Оскільки ламівудин та тенофовіру дизопроксил можуть спричинити ураження
нирок, рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія
зазвичай минає або послаблюється після відміни тенофовіру дизопроксилу. Однак у
деяких пацієнтів кліренс креатиніну не повністю нормалізується, незважаючи на
припинення прийому тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком порушення
функції нирок (наприклад, пацієнти з базовими факторами ниркового ризику,
розвиненою хворобою ВІЛ або пацієнти, які отримують супутні нефротоксичні
препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок,
незважаючи на припинення тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова тубулопатія

Побічні реакції, що можуть виникнути внаслідок проксимальної ниркової
тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється болем у кістках і нечасто
спричиняє переломи), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та
гіпофосфатемія. Причиною цих реакцій, ймовірно, не може бути терапія тенофовіру
дизопроксилом за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не
рекомендується, оскільки це призводить до збільшення на 40–60 % системного
впливу диданозину, що може підвищити ризик побічних реакцій, пов’язаних з
диданозином (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про панкреатит
та лактоацидоз, іноді летальний.

Метаболічні параметри

Маса тіла і рівень ліпідів та глюкози у крові можуть збільшуватися під час
антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із
загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим захворюванням на ВІЛ або
тривалим впливом КАРТ. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Коінфекція
гепатитом В або С

У клінічних дослідженнях долутегравіру профіль побічних реакцій у
пацієнтів, коінфікованих гепатитом В та/або С, був аналогічним такому у
пацієнтів без гепатиту за умови, що базові показники функцій печінки не
перевищували у 5 разів верхню межу норми. Однак відхилення від норми показників
AСT та AЛT були більшими у пацієнтів із коінфекцією гепатитом В або С. Підвищення рівня печінкових
ферментів, що відповідає синдрому імунної реактивації, відбулося у деяких осіб
із коінфекцією гепатитом В або С на початку терапії долутегравіром, особливо у
тих, у кого лікування гепатиту В було припинено.

Обмежені дані про пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, свідчать
про те, що профіль побічних ефектів емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у
пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, був подібний до того у пацієнтів
з ВІЛ без коінфекції. Однак, як і слід було очікувати, рівні АСТ та АЛТ
підвищувалися частіше, ніж у загальній популяції ВІЛ-інфікованих.

Загострення гепатиту після припинення
лікування

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коінфікованих ВГВ, клінічне та лабораторне
підтвердження гепатиту можливе після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Педіатрична популяція

Обмежені дані щодо застосування долутегравіру дітям та підліткам (віком від
6 до 18 років та з масою тіла не менше 15 кг) свідчать про відсутність
додаткових побічних реакцій, окрім тих, що спостерігалися у дорослих.

Побічні реакції, що спостерігалися у педіатричних пацієнтів, які отримували
лікування тенофовіру дизопроксилом або ламівудином як окремими препаратами,
відповідали тим, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у дорослих.

Повідомлялося про зниження МЩК у дітей при застосуванні тенофовіру
дизопроксилу. У ВІЛ-інфікованих підлітків, які отримували тенофовіру
дизопроксил, Z-показник МЩК був нижчим, ніж у пацієнтів, які отримували
плацебо. У ВІЛ-інфікованих дітей, які перейшли на тенофовіру дизопроксил,
Z-показник МЩК був нижчим, ніж у пацієнтів, які залишились на терапії, що
містить ставудин або зидовудин.

Пацієнти літнього віку

Слід проявляти обережність при застосуванні препарату пацієнтам літнього
віку, оскільки в них частіше спостерігається зниження функції нирок.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати
при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей
місці.

Упаковка.

По 30 або 60 таблеток у
пластиковому контейнері з двома пакетиками вологопоглинача.

По
90 або 180 таблеток у пластиковому контейнері з трьома пакетиками
вологопоглинача.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЛЮПІН ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-1, Плот № 6A1, 6A2,
Сектор-17, Спешл Ікономік Зоун, Міхан, Нагпур, Махараштра 441108, Індія.