ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ЮПЕРІО=

(UPERIO<= /b>^®)

= ;

Cк= 083;ад:

діючі речовини: с= 072;кубітрил (sacubitril) і валсартk= 2;н (valsartan);

1 таблетка 50 мг = містить: 24,3 мг сакубітрилm= 1; і 25,7 мг валсартану (= 091; вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилm= 1; і валсартан = 91;);

допоміж = 85;і речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: ц&= #1077;люлоза мікрокри= сталічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кросповідоl= 5;, магнію стеа = 88;ат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелозk= 2;, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліз = 72;, червоний (E 172), оксид заліз = 72;, чорний (E 172).

1 таблетка 100 мг містить: 48,6 мг сакубітрилm= 1; і 51,4 мг валсартану (= 091; вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилm= 1; і валсартан = 91;);

допоміж = 85;і речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: ц&= #1077;люлоза мікрокри= сталічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кросповідоl= 5;, магнію стеа = 88;ат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, г= 110;промелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліз = 72;, червоний (E 172), оксид заліз = 72;, жовтий (E 172).

1 таблетка 200 мг містить: 97,2 мг сакубітрилm= 1; і 102,8 мг валсартану (= 091; вигляді комплексу натрієвої с = 86;лі сакубітрилm= 1; і валсартану);

допоміж = 85;і речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: ц&= #1077;люлоза мікрокри= сталічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кросповідоl= 5;, магнію стеарат, тал= 100;к, кремнію діоксид колоїдний, г= 110;промелоза, титану діок = 89;ид (E 171), макрогол 4000, оксид заліз = 72;, червоний (E 172), о&#= 1082;сид заліза, чорний (E 172).

= ;

Л= 110;карська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плів = 82;овою оболонкою.

О= 089;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Юперіо 50 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою фіолетово-б= 10;лого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням «NVR» з одного боку та «LZ» з іншого боку.

Юперіо 100 м= ;г: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою світло-жовт = 86;го кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисн&#= 1077;нням «NVR» з одного боку та «L1» з іншого боку.

Юперіо 200 м= ;г: о&#= 1074;альні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою світло-роже = 74;ого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисн&#= 1077;нням «NVR» з одного боку та «L11» з іншого боку.

Ф= 072;рмакотерап&= #1077;втична група. Ліка&= #1088;ські засоби, що впливають н = 72; ренін-ангіо = 90;ензинову систему. Ант= 072;гоністи ангіотензиl= 5;у II, інші комбінації.

Код АТX = C09D X04.

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Ф= 072;рмакодинам&= #1110;ка.

Фаl= 8;макодинамі= 095;ні ефекти сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; оцінювали після однор = 72;зового і багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату у здорових добровольцo= 0;в, а також у пацієнтів з хронічною серцевою не = 76;остатністю. Ефекти, що відзначалиl= 9;ь, відповідалl= 0; механізму дії комплексу діючих речо = 74;ин, що полягає в одночасномm= 1; пригніченнo= 0; неприлізинm= 1; і блокаді ре= 085;ін-ангіотен= зин-альдост = 77;ронової системи (РААС). У семиденномm= 1; дослідженнo= 0; за участю паці= 08;нтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лі&= #1074;ого шлуночка, в я&#= 1082;ому валсартан застосовувk= 2;ли як контроль, застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; спричиняло статистичнl= 6; значиме короткочасl= 5;е збільшення натрійурезm= 1;, збільшення концентрацo= 0;ї циклічного гуазинмоноm= 2;осфату (цГМФ) в сечі і зниження концентрацo= 0;ї передсерднl= 6;го натрійуретl= 0;чного пептиду (MR-proANP) і N-кінцевого фрагмента попередникk= 2; мозкового н = 72;трійуретич&#= 1085;ого пептиду (NT-proBNP) в плазмі кров= 10; (в порівнянні = 79; валсартаноl= 4;). У 21-денному дослідженнo= 0; у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; викликало статистичнl= 6; значуще збільшення концентрацo= 0;ї передсерднl= 6;го натрійуретl= 0;чного пептиду (ANP) і ц = 43;МФ в сечі і концентрацo= 0;ї цГМФ у плазм= 110; крові, а також зниження плазмових концентрацo= 0;й NT-proBNP, альдостероl= 5;у і ендотеліну-1 (в порівнянн= 110; з вихідним станом). Крім &= #1090;ого, застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності = 10; концентрацo= 0;ї реніну в плазмі кров= 10;. В ході дослі= 076;ження PARADIGM-HF комплекс сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; викликав більш виражене зниження концентрацo= 0;ї NT-proBNP в плазмі крові і біль= 096; значне підвищення концентрацo= 0;й мозкового н = 72;трійуретич&#= 1085;ого пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, н&= #1110;ж еналаприл. У той час як BNP є субстратом неприлізинm= 1;, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовm= 1;вати як біомарке = 88; під час спостережеl= 5;ня за пацієнтами = 10;з серцевою недостатніl= 9;тю, які отримую = 90;ь комплекс сакубітрилm= 1; і валсартану (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

У дослідженнo= 0; інтервалу QTc у здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі одноразове застосуванl= 5;я Юперіо в доз= 091;ваннях 194 мг сакубітрилm= 1;/ 206 мг валсартану = 10; 583 мг сакубітрилm= 1;/ 617 мг валсартану не чинило впливу на реполяризаm= 4;ію серця.

Не= 087;рилізин – один з декількох ферментів, які беруть участь у метаболізмo= 0; амілоїду-β (Aβ) головного м = 86;зку і спинномозкl= 6;вої рідини (СМР). На фоні застосуванl= 5;я Юперіо в дозуванні 194 мг сакубітрилm= 1;/ 206 мг валсартану один раз на добу протягом дв = 86;х тижнів у здорових до = 73;ровольців концентрацo= 0;я Aβ 1-38 в спинномозкl= 6;вій рідині збільшувалk= 2;ся; при цьому концентрацo= 0;я Aβ 1-40 і 1-42 в СМР ніяк не змінюваласn= 3;. Клінічне значення цього факту невідоме.

Клінічна ефективнісm= 0;ь і безпека

До= 079;ування – 50 мг, 100 мг або 200 мг препарат = 91; вказуються в деяких джерелах як 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг = 110; 97 мг/ 103 мг препарату.=

PARADIGM-H= F

PARADIGM-HF ̵= 1; мульт= инаціональl= 5;е, рандомізовk= 2;не, подвійне сл= 10;пе дослідженнn= 3; за участю 8 442 пацієнтів, в ході якого порівнювалl= 0;ся Юперіо і еналаприл, я= 082;і приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю, II–IV клас згідн= ;о класифікацo= 0;ї Нью-Йоркськ = 86;ї Асоціації К = 72;рдіологів (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] ≤ 40 %, пізніше ско = 88;игована до ≤ 35 %) додатково д = 86; інших препаратів, що призначаютn= 0;ся при серцеві = 81; недостатноl= 9;ті. Первинна кінцева точка була комбінованl= 6;ю – смерть унаслідок серцево-суд = 80;нної патології або госпіталізk= 2;ція у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю. Пацієнти із систо= лічним артеріальнl= 0;м тиском (САТ) < 100 мм рт. ст., з порушенням функції нирок тяжкого сту = 87;еня (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації (= 088;ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²) і = 079; порушенням функції печінки тяжкого сту = 87;еня були виключені з= 10; скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективl= 5;е дослідженнn= 3;.

До включення у дослідженнn= 3; пацієнти отримували лікування стандартниl= 4;и методами, як= 110; включали інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюю= 095;ого ферменту/ бл= 086;катори рецепторів ангіотензиl= 5;у (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокат = 86;ри (94 %), антагоністl= 0; мінералокоl= 8;тикоїдів (58 %) і діуретик = 80; (82 %). Середній період спостережеl= 5;ня становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 року.

Ві= 076; пацієнтів вимагалось припинити терапію інгібітораl= 4;и АПФ або БРА, після чого в= 086;ни включалися = 74; послідовниl= 1;, простий слі = 87;ий період введення і отримували еналаприл п = 86; 10 мг два рази н= ;а добу, потім просту сліп = 91; терапію Юперіо по 100 мг два рази на добу, з підвищенняl= 4; до 200 мг два рази на добу (див. розділ «&= #1055;обічні реакції» що = 76;о припинення терапії під час даного п= 077;ріоду). Потім їх рандомізувk= 2;ли для участі в подвійному сліпому періоді дос = 83;ідження, в ході якого вони отримували або Юперіо у дозі 200 мг, або еналаприл – по 10 м&#= 1075; два рази на добу (&= #1070;періо: n =3D 4 209; еналаприл= ;: n =3D 4 233).

Середні = 81; вік пацієнт= 10;в досліджуваl= 5;ої популяції – 64 рокl= 0;, при цьому 19 % були віком від 75 років. На момент рандомізацo= 0;ї 70 % пацієнтів мали хронічну серцеву недостатісm= 0;ь II класу за NYHA, 24 % пацієнтів – до III класу і 0,7 % – до IV класу. Середній рівень ФВЛШ становив 29 %; 963 (11,4 %) пацієнти мали вихідний рі = 74;ень ФВЛШ > 35 % і ≤ 40 %.<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

У групі Юпері = 86; 76 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 200 мг два рази на добу до кінця дослідженнn= 3; (середня добова доза = 211; 375 мг). У групі еналаприлу 75 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 10 мг два рази на добу до кінця дос= 083;ідження (середня добова доза = 211; 18,9 мг).

Юперіо = 074; порівнянні = 79; еналаприлоl= 4; статистичнl= 6; достовірно знижував ризик летального наслідку через серцево-суд = 80;нну патологію або ризик госпіталізk= 2;ції у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю (21,8 % в групі досліджуваl= 5;ого препарату проти 26,5 % в групі еналаприлу). Абсолютне зниження ри = 79;ику летального наслідку через серцево-суд = 80;нну патологію або ризику г= 086;спіталізац&= #1110;ї у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю становило 4,7 % (3,1 % –   зниже= ння ризику летального наслідку че = 88;ез серцево-суд = 80;нну патологію т = 72; 2,8 % –   зниж&= #1077;ння ризику перв = 80;нної госпіталізk= 2;ції у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю). Відносне зниження ризику в порівнянні = 79; еналаприлоl= 4; становило 20 %. Ефект відзначавсn= 3; на ранніх етапах застосуванl= 5;я препарату і зберігався протягом усього періоду дослідженнn= 3;. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих комп = 86;нента препарату. Частота випадків ра = 87;тової смерті, які становили 45 % усіх летальних наслідків через серцево-суд = 80;нну патологію, в групі досліджуваl= 5;ого препарату знизилася н = 72; 20 % в порівнянні = 79; групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, = p =3D 0,0082). Частота випадків розвитку недостатноl= 9;ті скоротливоo= 1; функції сер = 94;я, яка була причиною летального наслідку у 26 % випадків через серцево-суд = 80;нну патологію, в &#= 1075;рупі досліджуваl= 5;ого препарату знизилася н = 72; 21 % в порівнянні = 79; таким показником = 91; групі енала = 87;рилу (HR 0,79, p =3D 0,0338).

Зн= 080;ження цього ризик = 91; стабільно спостерігаl= 3;ося в підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, нирковою функцією, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензіo= 1;, терапією серцевої недостатноl= 9;ті і фібриляці= 08;ю передсердь.

Юперіо збільшив виживання разом зі значним зниженням загальної смертності = 85;а 2,8 % (Юперіо – 17 %, еналаприл – 19,8 %). Зни= ;ження відносного ризику становило 16 % в порівнянні = 79; еналаприлоl= 4; (див. таблицю 1= ).

=

Таблиця= ; 1. Ефект терапії, виз= 085;ачений за допомого= 02; первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, її компонентіk= 4; та показник= 10;в смертності від усіх причин, протягом середньої тривалості спостережеl= 5;ня 27 місяців

Показни&#= 1082;и

Юl= 7;еріо
N =3D 4187*

n (%)

Еl= 5;алаприл N = =3D= = 4212*<= /span>

n (%)

Вo= 0;дношення ризиків

(95 = % Cl)<= /span>

Вo= 0;дносне зниження ризику

p-з = 85;ачення ***

Комбіно&#= 1074;ана кінцева точка смерт&#= 1110; через серце&#= 1074;о-судинну патологію та госпіталіз= 072;ції у зв’язку із серцевою недостатні= 089;тю*

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80

(0,73, 0,87)

20 %

0,0000002

Окр= 077;мі компоненти первинної комбінован= 086;ї кінцевої точки

Смерть через серцево-суд&#= 1080;нну патологію**<= /span>

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80

(0,71, 0,89)

20 %

0,00004

Перша госпіталіз= 072;ція через серцеву недостатн= 110;сть

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79

(0,71, 0,89)

21 %

0,00004

Вто= 088;инні кінцеві точки

Загал= ;ьна смертність

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84

&= nbsp; (0,76, 0,93)   &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;      0,0005

16 %

0,0005

*Первинн= 072; кінцева точка була визначена я = 82; час першого випадку смерті чере = 79; серцево-суд= инну патологію т = 72; госпіталізk= 2;цію через серцеву недостатніl= 9;ть.

**Поняття «смерть через серцево-суд = 80;нну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від поперед = 85;ьої госпіталізk= 2;ції пацієнта.=

*** Односто= роннє p-значення.

=

Дослідж = 77;ння TITRARION

TITRATION –= це 12-тижневе дослідженнn= 3; безпеки і переносимоl= 9;ті препарату з = 72; участю 538 пацієнтів з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю (II–IV клас за NYHA) і систолічноn= 2; дисфункцієn= 2; (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше н= 077; отримували інгібітори АПФ або БРА ч&#= 1080; приймали інгібітори АПФ або БРА в різних доза = 93; перед включенням = 74; дослідженнn= 3;. Пацієнти спочатку отримували Юперіо по 50 мг два рази на добу, потім дозу збільшили д = 86; 100 мг два рази на добу, потім – до цільової дози 200 мг два рази на добу протягом 3- або 6-тижневого п&#= 1077;ріоду.

Бі= 083;ьше число пацієнтів, які раніше н= 077; отримували інгібітори АПФ або БРА ч&#= 1080; отримували низькодозоk= 4;у терапію (еквівалент = 85;о < 10 мг еналаприлу/ = 76;обу), досягли рів = 85;я дозування Юперіо 200 мг і залишалися на такому рівні до мом= 077;нту, коли дозування збільшувалl= 6;ся протягом 6 тижнів (84,8 %), в порівнянні = 79; 3 тижнями (73,6 %). Загалом, 76 % пацієнтів досягли і залишалися на цільовій дозі Юперіо 200 мг два рази на добу без перерви в лікуванні або зниженн= 03; дози протяг = 86;м 12 тижнів.

Діти

Єв= 088;опейське агентство з лікарських засобів перенесло термін обовR= 17;язкового надання рез = 91;льтатів досліджень щодо однієї або декількох груп педіат = 88;ичних пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю.

Механізм дії

Юп= 077;ріо демонструє механізм ді= 11; інгібітору антагоністk= 2; рецепторів неприлізинm= 1; шляхом одночасногl= 6; інгібуваннn= 3; неприлізинm= 1; (нейтральна ендопептидk= 2;за; NEP) через LBQ657 – актив= ний метаболіт сакубітрилm= 1; і блокуванн= 03; рецепторів ангіотензиl= 5;у II 1-го типу (AT1) валсартаноl= 4;. Додатковий позитивний = 77;фект Юперіо на серцево-суд = 80;нну систему у па= 094;ієнтів із серцевою недостатніl= 9;тю пояснюєтьсn= 3; тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаютьl= 9;я під впливом неприлізинm= 1;, зокрема натрійуретl= 0;чні пептиди (НП), тоді як валс= 072;ртан пригнічує негативні ефекти ангі = 86;тензину II. НП проявляють свій ефект з= 072; рахунок активації мембранозв̵= 7;язаних рецепторів, пов’язаних = 79; гуанілциклk= 2;зою, що призводить до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї циклічного гуанозинмоl= 5;офосфату (цГМФ) і викликає симптоми ва = 79;одилатації, збільшення натрійурезm= 1; і діурезу, збільшення швидкості клубочковоo= 1; фільтрації = 10; ниркового кровотоку, пригніченнn= 3; вивільненнn= 3; реніну і альдостероl= 5;у, зниження симпатичноo= 1; активності, = 072; також чинит= 00; антигіперт&= #1088;офічну і антифібротl= 0;чну дію.

Ва= 083;сартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензиl= 5;у II на серцево-с= удинну систему і нирки, а також блоку= 08; ангіотензиl= 5; II-залежне вивільненнn= 3; альдостероl= 5;у. Це попереджає стійку активацію р = 77;нін-ангіоте&= #1085;зин-альдосm= 0;еронової системи (РАА= 057;), яка виклика= 08; звуження судин, затримку натрію і вод= 080; нирками, активацію зростання і проліферацo= 0;ю клітин, а також може призвести д = 86; порушення функції сер = 94;ево-судинно&= #1111; системи.=

=

Ф= 072;рмакокінет&= #1080;ка.

Ва= 083;сартан, у вигляді комплексноo= 1; солі, що міститься в Юперіо, має більш висок = 91; біодоступнo= 0;сть у порівнянн= 10; з валсартаноl= 4;, що міститься в інших таблетованl= 0;х препаратах; 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану = 74; Юперіо еквівалентl= 5;і відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану = 74; інших таблетках.=

Всмо&= #1082;тування

Пі= 089;ля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я Юперіо розпадаєтьl= 9;я на валсарта = 85; і неактивну форму (проліки) сак&#= 1091;бітрил. Сакубітрил далі метаболізуn= 8;ться до активног = 86; метаболіту LBQ6= 57. Пікові конц = 77;нтрації в плазмі досягаютьсn= 3; через 2 години, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна б= 10;одоступніс&#= 1090;ь сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; перевищує 60 % і 23 % ві&= #1076;повідно.<= /span>

Пі= 089;ля застосуванl= 5;я Юперіо два рази на добу рівноважні концентрацo= 0;ї сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсартану досягаютьсn= 3; протягом трьох днів. Статистичнl= 6; значимого накопиченнn= 3; сакубітрил&#= 1091; і валсартан = 91; в рівноважноl= 4;у стані не відзначаєтn= 0;ся; в той же час накопиченнn= 3; LBQ657 перевищує концентрацo= 0;ю при одноразовоl= 4;у застосуванl= 5;і в 1,6 раза. Прийом препарату під час їди не має клінічно значущого ефекту на показники системного впливу сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсартану. Юперіо можн = 72; приймати незалежно від прийому їжі.

Розп&= #1086;діл

Са= 082;убітрил, LBQ657 і валсарта = 85; міцно зв’яз = 91;ються з білками плазми кров= 10; (94–97 %). LBQ657 незначною мірою проникає через гематоенцеm= 2;алічний бар’єр (0,28 %). Середній уявний об’є = 84; розподілу валсартану = 10; сакубітрилm= 1; становив 75 і 103 літри відповідно.

Мета&= #1073;олізм

Са= 082;убітрил швидко трансформуn= 8;ться у LBQ657 під впливом карбоксилеl= 9;терази lb і lc; далі LBQ657 іст= 086;тно не метаболізуn= 8;ться. Валсартан метаболізуn= 8;ться незначною мірою, у вигляді мет = 72;болітів виявляєтьсn= 3; лише близьк = 86; 20 % введеної дози. У плазмі кров= 10; в незначних = 082;онцентраці&= #1103;х (< 10 %) виявлявся гідроксильl= 5;ий метаболіт.=

Ос= 082;ільки і сакубітри = 83;, і валсартан мінімальноn= 2; мірою метаболізуn= 2;ться за участю із= 086;ферментів цитохрому CYP450, зміна їх фармакокінk= 7;тики у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препаратів, що впливают= 00; на ізоферме = 85;ти CYP450, є малоймовірl= 5;ою.

Виведен = 85;я

Пі= 089;ля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Юперіо 52–68 % сакубітрилm= 1; (переважно у вигляді LBQ657) і п&#= 1088;иблизно 13 % валсартану і його метаб= 086;літів виводяться із сечею; 37–48 % сакубітрилm= 1; (переважно у вигляді LBQ657) і 86 % валсартану = 10; його метаболітіk= 4; виводяться = 79; калом.

Са= 082;убітрил, LBQ657 і валсарта = 85; виводяться = 79; плазми із середнім періодом напіввиведk= 7;ння (Т_1/2) приблизно 1,43 год, 11,48 год і 9,90 год відповідно.

Ліні&= #1081;ність/неліl= 5;ійність

Фа= 088;макокінети&= #1082;а сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсарта = 85;у була приблизно лінійною у всьому діап = 72;зоні доз Юперіо – &#= 1074;ід 50 мг до 200 мг.

= 060;армакокіне&= #1090;ика в окремих групах хворих

Л= 110;тні пацієнти. Е= 082;спозиції LBQ657 і валсартану = 91; пацієнтів в= 10;ком понад 65 років вищі на
42 % і 30 % відповідно, ніж у пацієнтів молодшого віку.

П= 086;рушення функції нирок. Спостерігаl= 3;ася кореляція між нирково= 02; функцією і системним впливом LBQ657 у пацієнтів з легкою або тяжкою форм = 86;ю порушення функції нирок. Вплив LB= Q657 у пацієнтів із середньо= 02; (30 мл/хв/1,73 м² ≤ р&= #1064;КФ < 60 мл/хв/1,73 м²) і тяжкою формою порушення (15 мл/хв/1,73 м² ≤ рj= 4;КФ < 30 мл/хв/1,73 м²) був у 1,4 і 2,2 раза = вищим порівняно з = 090;аким у пацієнтів = 079; легкою форм = 86;ю порушення функції нирок (60 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 90 мл/хв/1,73 м²) – це найбільша група пацієнтів, щ= 086; брала участ= 00; в дослідженнo= 0; PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаков = 80;м у пацієнтів = 110;з середньою і тяжкою формами порушення ф = 91;нкції нирок у порівнянні = 79; пацієнтами = 79; легкою формою. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів, щ= 086; знаходятьсn= 3; на гемодіал= 10;зі, не проводилисn= 3;. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв’яз = 91;ються з білками плазми, отже їх виведенн= 03; під час гемодіалізm= 1; є малоймові = 88;ним.

П= 086;рушення функції печ= 10;нки. У пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція сакубітрилm= 1; збільшувалk= 2;ся в 1,5 і 3,4 раза, LBQ657 = – в 1,5 і 1,9 раза, і валсартану – в 1,2 і 2,1 раза відповідно, = 074; порівнянні = 79; такою у здорових добровольцo= 0;в. Однак у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печ= 10;нки легкого або середнього ступеня тяж = 82;ості вплив вільних концентрацo= 0;й LBQ657 збільшивсn= 3; в 1,47 і 3,08 раза відповідно, = 072; вплив вільних концентрацo= 0;й валсартану збільшився = 74; 1,09 і 2,20 раза відп= овідно в порівнянн= 10; зі здоровим = 80; добровольцn= 3;ми. Юперіо не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів = 079; порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого ступеня, біл= 110;арним цирозом печінки або холестазом (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

В= 087;лив статі. Фармакокінk= 7;тика Юперіо (сакубітрил, LB= Q657 і валсартан) була однаковою у чоловіків і жінок.

= ;

К= 083;інічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Л= 110;кування хронічної серцевої недостатноl= 9;ті у дорослих пацієнтів з= 10; зниженою фракцією ви = 82;иду лівого шлуночка.=

Протипо = 82;азання.

·      Гі= 087;ерчутливіс&= #1090;ь до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжних речовин.=

·      Од= 085;очасне застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и АПФ (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Юперіо можн = 72; приймати, якщо з момен= 090;у відміни інгібітора АПФ минуло н= 077; менше 36 годин.=

·      На= 103;вність в анамнезі ангіоневроm= 0;ичного набряку при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; АПФ або БРА (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Сп= 072;дковий або ідіопатичнl= 0;й ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Од= 085;очасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що містять алі = 89;кірен, пацієнтам з цукровим діабетом аб = 86; пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

·      По= 088;ушення функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз і холестаз (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

·      Др= 091;гий і третій триместр вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Сумісне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

Інгібітори АПФ. Од= 085;очасне застосуванl= 5;я Юперіо з інгібітораl= 4;и АПФ протипоказk= 2;не, оскільки одночасне інгібуваннn= 3; неприлізинm= 1; (NEP) і АПФ підви = 97;ує ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку. Терапію Юперіо необ = 93;ідно починати не раніше ніж через 36 годин після прийо = 84;у останньої дози інгібі = 90;ору АПФ. Терапія інгібітороl= 4; АПФ повинна починатися не раніше ні= 078; через 36 годин після засто = 89;ування останньої дози Юперіо (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1088;отипоказан= ня»).

Аліскір = 77;н. Одно= ;часне застосуванl= 5;я Юперіо з препаратамl= 0;, що містять аліскірен, протипоказk= 2;не пацієнтам з цукровим діабетом і пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;). Комбінація Юперіо і прямих інгібіторіk= 4; реніну, таки= 093; як аліскіре = 85;, не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Комбінація Юперіо і аліскірену потенційно пов’язана з більш високою частотою побічних ре = 72;кцій, таких як гіпотензія, = 075;іперкалієм&= #1110;я і знижена функція нирок (включ= 072;ючи гостру ниркову недостатніl= 9;ть) (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

Су= 084;існе застосуванl= 5;я небажане.=

Юп= 077;ріо містить валсартан, отже не повинен застосовувk= 2;тися з іншими пре= 087;аратами, що містять БРА (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Су= 084;існе застосуванl= 5;я вимагає за = 87;обіжних заходів.

Субстра = 90;и OATP1B1 і OATP1B3, (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини. Данo= 0; in vitro вказують на те, що сакубітрил інгібує тра = 85;спортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне застосуванl= 5;я Юперіо збіл= 00;шувало С_max аторвастатl= 0;ну і його метаболітіk= 4; в 2 рази, а AUC – в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Юперіо зі статинами.=

Інгібіт = 86;ри фосфодіестk= 7;рази 5, включаючи с&= #1080;лденафіл. У пацієнтів з вираженим підвищенняl= 4; артеріальн&#= 1086;го тиску (АТ), які отримують препарат Юперіо (до досягнення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї), одноразове = 79;астосуванн&#= 1103; силденафілm= 1; посилювало антигіпертk= 7;нзивну дію в порівнянні = 79; застосуван&= #1085;ям препарату Юперіо як монотерапіo= 1;. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, застосовувk= 2;ти силденафіл або інший інгібітор фосфодіестk= 7;рази 5-го типу слід з обережніс = 90;ю.

Калій. Одночас = 85;е застосуванl= 5;я калійзберіk= 5;аючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністo= 0;в мінералокоl= 8;тикоїдів (наприклад, с&#= 1087;іронолакто= н, еплеренон), калієвих добавок або калієвміснl= 0;х замінників кухонної солі, інших п&#= 1088;епаратів (наприклад, гепарин) мож= 077; призвести д = 86; підвищення рівня калію = 074; сироватці і рівня сироватковl= 6;го креатиніну. = 059; пацієнтів, які отримують Ю = 87;еріо одночасно з цими препаратамl= 0;, рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и вміст калію = 074; сироватці крові (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Нестеро= 11;дні протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигk= 7;нази-2 (ЦОГ-2). У літніх пацієнтів, пацієнтів з = 075;іповолеміє&= #1102; (включаючи тих, хто отримує діу = 88;етики) або пацієнтів з порушенням ниркової функції одночасне застосуванl= 5;я Юперіо і нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них засобів під = 74;ищує ризик погіршення функції нирок.

У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Препара = 90;и літію. Повідомлял= ;ося про оборотн = 77; підвищення концентрацo= 0;ї літію в сироватці і токсичністn= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і літію та інгібіторіk= 4; АПФ або антагоністo= 0;в рецепторів ангіотензиl= 5;у II. Можливість лікарської взаємодії між Юперіо і препаратамl= 0; літію не вивчалась. О= 090;же, комбінація цих препаратів не рекоменд = 91;ється. При необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію = 074; сироватці. У разі застосуванl= 5;і діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.=

Фуросем= 10;д. Одно= ;часне застосуванl= 5;я Юперіо і фуросеміду не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику Юперіо, але скорочує C_max і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об’є= 084; сечі істотн = 86; не змінюється, виділення н = 72;трію з сечею скорочувалl= 6;сь протягом 4 і 24 годин після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я. Середня добова доза фуросеміду не змінювал = 72;сь порівняно з вихідною дозою до кін= 094;я дослідженнn= 3; PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримув = 72;ли Юперіо.

Нітрати, наприклад нітрогліцеl= 8;ин. Ліка= ;рської взаємодії між Юперіо і нітрогліцеl= 8;ином, що вводитьс= 03; внутрішньоk= 4;енно для зниженн= 03; кров’яного тиску, не відзначено. = 059; разі одноча = 89;ного застосуванl= 5;я нітрогліцеl= 8;ину та Юперіо ча= 089;тота серцевих скорочень супроводжуk= 4;алась різницею в 5 ударів на хвилину у порівнянні = 10;з застосуванl= 5;ям тільки нітрогліцеl= 8;ину як монотерапіo= 1;. Аналогічниl= 1; вплив на частоту сер = 94;евих скорочень с = 87;остерігавс&#= 1103;, коли Юперіо приймали з сублінгвалn= 0;ними, пероральниl= 4;и або трансде = 88;мальними нітратами. В цілому коригуваннn= 3; дози не потрібне.=

Транспо = 88;тери ОATP і MRP2. Ак= 090;ивний метаболіт сакубітрилm= 1; (LBQ657) і валсарта&#= 1085; є субстратамl= 0; OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне з = 72;стосування Юперіо з інгібітораl= 4;и OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприкл&#= 1072;д, рифампіцин, циклоспориl= 5;), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприкl= 3;ад, ритонавір) може призвести д = 86; підвищення системної експозиції LBQ6= 57 або валсарт = 72;ну. Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; на початку і в момент завершення = 89;умісного застосуванl= 5;я Юперіо і вка= 079;аних препаратів.

Метформ= 10;н. Одно= ;часне застосуванl= 5;я Юперіо і метформіну призвело до зниження C_max і AUC метформіну на 23 %. Клінічнk= 2; значущість цих даних невідома. То= 084;у до початку лікування Юперіо пацієнтів, щ= 086; приймають метформін, необхідно оцінити їх клінічний стан.

Незначні взаємодії

Кл= 110;нічно значущі лікарські взаємодії н = 77; були відзначені під час застосуванl= 5;я Юперіо і диг= 086;ксину, варфарину, гідрохлортo= 0;азиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолm= 1; або комбіна = 94;ії левоноргесm= 0;релу/етиніл&#= 1077;страдіолу.<= /o:p>

В= 079;аємодії CYP 450. Дослідж = 77;ння метаболізмm= 1; in vitro вказують на те, що ймовірністn= 0; лікарських = 74;заємодій, опосередкоk= 4;аних ізоферментk= 2;ми цитохрому CYP 450, вкрай низьк = 72;, оскільки метаболізм Юперіо чере = 79; ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує і не інгібує ензими CYP450.=

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Подв&#= 1110;йна блокада ренін-ангіо = 90;ензин-альдо&= #1089;теронової системи (РААС)

Ко= 084;бінація Юперіо з інгібітораl= 4;и АПФ протипо = 82;азана через підвищений ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку (див. &= #1088;озділ «Протипокаk= 9;ання»). Юперіо не можна прийм = 72;ти, поки з момен= 090;у останнього прийому доз = 80; інгібітору АПФ не пройд= 077; 36 годин. Після припинення терапії Юперіо прийом інгі = 73;іторів АПФ не повинен починатися раніше ніж через 36 годин після прийому останньої д = 86;зи Юперіо (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендуєm= 0;ься одночасно застосовувk= 2;ти Юперіо з прямими інгібітораl= 4;и реніну зокрема з аліскіреноl= 4; (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Комбінація Юперіо з лікарськимl= 0; засобами, що містять аліскірен, протипоказk= 2;на пацієнтам з цукровим діабетом аб = 86; з порушення = 84; функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Юп= 077;ріо містить валсартан, о= 090;же не повинен застосовувk= 2;тися з іншими пре= 087;аратами, що містять БРА (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Гіпо&#= 1090;ензія

Лі= 082;ування не слід починати, якщо САТ не становить ≥ 100 мм рт. ст. Пацієнти із САТ < 100 мм рт. ст= ;. не досліджуваl= 3;ись (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). Повідомлялl= 6;сь про випадки симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; пацієнтів, які отримували = 70;періо під час клінічних досліджень (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»), особливо у пацієнтів віком ≥ 65 років, пацієнтів з хворобою нирок і паці= 108;нтів з низьким СА= 058; (< 112 мм рт. ст.). На початковій стадії терапії або під час титрування дози Юперіо артеріальнl= 0;й тиск потрібно контролюваm= 0;и в плановому порядку. У разі гіпотензії рекомендуєm= 0;ься тимчасово зменшити дозу або припинити терапію Юпе = 88;іо (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Слід враховуватl= 0; необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; дози діуретиків, супутніх антигіпертk= 7;нзивних засобів, а також взяти до уваги інш= 110; причини гіпотензії (наприклад, гіповолеміn= 3;). Імовірністn= 0; виникнення вираженого зниження артеріальнl= 6;го тиску, як правило, вищ= 072; у пацієнтів = 079; наявністю гіповолеміo= 1;, яка може бут= 080; викликана одночасним застосуванl= 5;ям діуретичниm= 3; засобів, дот= 088;иманням низькосольl= 6;вої дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або &#= 1079;меншений об’єм циркулюючоo= 1; крові (ОЦК) сл&= #1110;д відкоригувk= 2;ти до початку терапії Юпе = 88;іо за умови, що це не призведе до ризику надл = 80;шку ОЦК.

Пору&#= 1096;ення функції нирок

Об= 089;теження пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю завжди повинно вкл= 02;чати оцінку функції нирок. Пацієнти з п= 086;рушенням функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мірою схильні до розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Існує вкрай обмежений клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШК= 060; < 30 мл/хв/1,73м²), я = 82;і мають висок = 80;й ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Досвід застосуванl= 5;я Юперіо пацієнтам з порушенням функції нирок у термінальнo= 0;й стадії хвороби нирок відсутній, застосуванl= 5;я препарату в цьому випадку не рекомендуєm= 0;ься.

Погіршення функції нирок

За= 089;тосування Юперіо, як і будь-якого іншого препарату, щ= 086; діє на РААС, м&= #1086;же призвести д = 86; погіршення функції нирок. Ризик &#= 1087;ідвищуєтьс= я при дегідратацo= 0;ї або одночасномm= 1; застосуванl= 5;і нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них препаратів (НПЗП) (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У разі клінічно значимого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зменшення дози препар = 72;ту Юперіо. <= /span>

Гіперкаліє= ;мія

Лі= 082;ування не слід починати, якщо рівень сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммоль/л. Терапія Юперіо збіл= 00;шує ризик розвитку гіперкалієl= 4;ії, при цьому гіпокаліємo= 0;я також може виникнути (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и рівень сироватковl= 6;го калію, особливо у п= 072;цієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, цукровий діабет або г= 110;поальдосте&= #1088;онізм, або дієта з високим вмі = 89;том калію, а також прийо = 84; антагоністo= 0;в мінералокоl= 8;тикоїдів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У разі розвитку клінічно значущої гіперкалієl= 4;ії рекомендуєm= 0;ься корекція дози супутн= 10;х препаратів або тимчасове зниження до = 79;и, або припинення терапії. Рекомендуєm= 0;ься припинення = 90;ерапії, якщо рівень сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммоль/л.

Ангіоневро= ;тичний набряк

На фоні застосуванl= 5;я препарату Юперіо відз = 85;ачалися випадки розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку. При виникненні ангіоневроm= 0;ичного набряку препарат Юперіо слід = 085;егайно відмінити і = 087;ризначити належне лікування т = 72; спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; до повного і стійкого зникнення всіх симптомів. Препарат не = 089;лід застосовувk= 2;ти повторно. У в&#= 1080;падках підтверджеl= 5;ого ангіоневроm= 0;ичного набряку, яки= 081; поширювавсn= 3; тільки на обличчя і губи, цей стан, як правило, минав сам по собі, хоча призначеннn= 3; антигістамo= 0;нних засобів сприяло полегшенню симптомів.

Ангo= 0;оневротичн= 080;й набряк, що супроводжуn= 8;ться набряком гортані, мож= 077; призвести д = 86; летального наслідку. У тих випадка = 93;, коли набряк поширюєтьсn= 3; на язик, голосові складки або гортань, що може призвести д = 86; обструкції дихальних шляхів, необхідно негайно почати належне лікування, наприклад введення розчину адреналіну 1 мг/ 1 мл (0,3–0,5 мл), та/або забезпечитl= 0; прохідністn= 0; дихальних шляхів.

Па= 094;ієнти, які мали в анамнезі ангіоневроm= 0;ичний набряк, не досліджуваl= 3;ися. З огляду на те, що вони ма&= #1102;ть високий ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку, рек= 086;мендується призначати Юперіо цій категорії пацієнтів з великою обережністn= 2;. Юперіо протипоказk= 2;ний пацієнтам, в анамнезі як = 80;х є ангіоневроm= 0;ичний набряк на фоні застосуванl= 5;я інгібітору АПФ чи БРА або спадковий ч = 80; ідіопатичнl= 0;й ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

Па= 094;ієнти негроїдної раси більшо= 02; мірою схильні до розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Пацієнти зo= 0; стенозом ниркової артерії<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

Юперіо може викликати підвищення концентрацo= 0;ї сечовини і креатиніну = 74; сироватці к = 88;ові у пацієнтів = 079; однобічним або двобічн = 80;м стенозом ниркових артерій. Пацієнтам з= 10; стенозом ниркової артерії препарат слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;, регулярно контролюючl= 0; функцію нирок.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю функціоналn= 0;ного класу IV за NYHA

Не= 086;бхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосуванl= 5;і Юперіо паці= 08;нтам з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю функціоналn= 0;ного класу IV за NYHA, оскільки дані про клінічне застосуванl= 5;я цій категор= 10;ї пацієнтів обмежені.=

Натрійурет= ;ичний пептид В-тип= 091; (BNP)=

BNP не є належним біомаркероl= 4; серцевої недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які отримували Юперіо, оскільки ві = 85; являє собою субстрат неприлізинm= 1; (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Пацієнти з печінковою недостатніl= 9;тю

До= 089;від клінічного застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки помірного с = 90;упеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’= 102;) або зі значеннями = 72;спартатамі&#= 1085;отрансфера= зи/ аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АСТ/А = 51;Т), що перевищуютn= 0; верхню межу норми в два рази, обмежений. Пацієнти ці= 08;ї категорії більш чутли = 74;і до дії препарату, і ступінь безпеки для них не встановленk= 2;. Як наслідок, необхідно з обережністn= 2; призначати препарат таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Ф&#= 1072;рмакокінет= ика»). Юперіо протипоказk= 2;ний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (кла= 089; С за Чайлдом &#= 8211; П’ю), біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

= ;

З= 072;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагі&= #1090;ність

Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти Юперіо під час першого триместру вагітності. Препарат протипоказk= 2;ний до застосуванl= 5;я під час другого і третього триместрів вагітності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Валсарт = 72;н. Епід= ;еміологічн= 10; свідчення щодо ризику = 090;ератогенно&= #1089;ті внаслідок впливу інгібіторіk= 4; АПФ під час першого три = 84;естру вагітності не є остаточнимl= 0;; однак не можна виключати д = 77;якого підвищення = 90;акого ризику. Незважаючи на відсутністn= 0; контрольовk= 2;них епідеміолоk= 5;ічних даних щодо тератогеннl= 6;сті, пов’язаної = 79; БРА, схожі ризики можуть існувати у разі застосуванl= 5;я цього класу лікарських = 79;асобів. Крім випадків, коли необхідно продовжуваm= 0;и терапію БРА, пацієнток, які плануют= 00; вагітність, необхідно перевести н = 72; альтернатиk= 4;ні антигіпертk= 7;нзивні препарати, які мають перевірениl= 1; профіль безпеки для застосуванl= 5;я під час вагі= 090;ності. Лікування препаратамl= 0; БРА слід припинити відразу після настання вагітності = 10;, якщо необхідно, призначити альтернатиk= 4;ну терапію. Відомо, що терапія БРА під час другого і тр= 077;тього триместру провокує фетотоксичl= 5;ість (зниження функції нирок, олігогідраl= 4;ніон, уповільненl= 5;я окостеніннn= 3; черепа) і нео&#= 1085;атальну токсичністn= 0; (ниркова недостатніl= 9;ть, гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія).

Як= 097;о препарати БРА застосо = 74;ували з другого триместру вагітності, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ультразвукl= 6;ве обстеження нирок і стан= 091; кісток черепа. Ново= 085;ароджених, матері яких приймали БР = 40;, необхідно ретельно контролюваm= 0;и щодо розвитку гіпотензії (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Сакубіт = 88;ил. Дані про застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; вагітним жі = 85;кам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Юперіо. Дані про застосуванl= 5;я Юперіо вагітним жі = 85;кам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах із застосув = 72;нням Юперіо виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Грудне вигодовуваl= 5;ня

Не= 074;ідомо, чи виділяєтьсn= 3; Юперіо з грудним молоком. Компоненти Юперіо – сакубітрил = 10; валсартан – виділялися = 79; молоком у лактуючих щурів. З огля&#= 1076;у на потенційниl= 1; ризик розвитку побічних реакцій у ді= 090;ей, які перебув = 72;ють на грудному вигодовуваl= 5;ні, не рекоменд = 91;ється застосовувk= 2;ти препарат пі = 76; час годуван = 85;я груддю.

Репр&= #1086;дуктивна функція =

Да= 085;і про вплив Юперіо на репродуктиk= 4;ну функцію людини відсутні. Пі= 076; час досліджень = 87;репарату на самцях і самках щурі = 74; були виявле = 85;і порушення репродуктиk= 4;ної функції.=

З= 076;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

У з&#= 1074;’язку з можливим виникненняl= 4; запаморочеl= 5;ня або підвищеної стомлюваноl= 9;ті слід дотрим = 91;ватись обережностo= 0; при керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом або роботі з &#= 1110;ншими механізмамl= 0;.

С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Лі= 082;арський засіб призначениl= 1; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я. Час прийому препарату Юперіо не залежить ві = 76; часу прийом = 91; їжі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Таблетки слід проковтнутl= 0; цілими і запити стаканом води.

Дозування =

Ре= 082;омендована початкова доза Юперіо = 211; по 1 таблетці 1= 00 мг 2 рази на добу, за винятком ситуацій, оп= 080;саних нижче. Дозу потрібно збільшити вдвічі чере = 79; 2–4 тижні прий&= #1086;му таким чином, щоб доза становила одну таблет = 82;у 200 мг два рази на добу за умови добро= 11; переносимоl= 9;ті пацієнтом.=

Як= 097;о у пацієнтів розвиваєтьl= 9;я непереносиl= 4;ість (систолічни = 81; артеріальнl= 0;й тиск (САТ) ≤ 95 м = 84; рт. ст., симптоматиm= 5;на гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія, порушення функції нирок) рекомендуєm= 0;ься скорегуватl= 0; комбінованm= 1; терапію, тимчасово з = 85;изити дозу або припинити терапію препаратом Юперіо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ін= 092;ормація про лікування пацієнтів, які не приймають інгібітори АПФ або БРА, або приймають ї = 93; в низьких дозах, обмежена. То= 084;у для такої категорії пацієнтів рекомендовk= 2;на початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу з повільним підвищенняl= 4; дози (подвоєння добової доз = 80; 1 раз на 3–4 тижні).

Не рекомендуєm= 0;ься починати лікування пацієнтам з рівнем сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммоль/л або і&#= 1079; САТ < 100 мм рт. ст= ;. (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Початкова доза 50 мг два рази на добу рекомендуєm= 0;ься для пацієнт= 10;в із САТ ≥ 100–110 мм рт. ст. Юперіо не слід застосовувk= 2;ти з інгібітороl= 4; АПФ або БРА. З огляду на потенційниl= 1; ризик розви = 90;ку ангіоневроm= 0;ичного набряку при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з інгібітороl= 4; АПФ препара = 90; не слід застосовувk= 2;ти, якщо з момен= 090;у відміни інгібітора АПФ не минул= 086; як мінімум 36 годин.

Ва= 083;сартан, у вигляді комплексноo= 1; солі, що міститься в Юперіо, має більш висок = 91; біодоступнo= 0;сть у порівнянн= 10; з валсартаноl= 4;, що міститьс= 03; в інших таблетованl= 0;х препаратах (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Як= 097;о пацієнт про = 87;устив прийом препарату, й= 086;му слід прийняти на = 89;тупну дозу у призначениl= 1; час.

Дозування для окремих груп пацієнтів

П= 072;цієнти літнього віку

До= 079;ування визначають = 79; урахуванняl= 4; функції нирок у паці= 108;нтів літнього віку.

П= 072;цієнти з порушення = 84; функції нирок

Дл= 103; пацієнтів з порушенням функції нирок легко = 75;о ступеня (розрахунко = 74;а швидкість к = 83;убочкової фільтрації (рШКФ) 60–90 мл/хв/1,= 73 м²) коригувати дози не потрібно. Початкова доза 50 мг два рази на добу рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з помірним по = 88;ушенням функції нирок (рШКФ 30–= 60 мл/хв/1,73 м²). Зважаючи на обмежений клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»), Юперіо рекомендуєm= 0;ься призначати = 79; обережністn= 2; в початкові = 81; дозі 50 мг 2 разl= 0; на добу. Досвід застосуванl= 5;я Юперіо пацієнтам з термінальнl= 6;ю стадією хвороби нирок відсу = 90;ній, і прийом препарату в цьому випадку не рекомендуєm= 0;ься.

Пацієнт = 80; з порушення = 84; функції печінки

Дл= 103; пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (кл= 072;с А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) коригуваннn= 3; дози Юперіо не потрібне. Клінічний досвід застосуванl= 5;я пацієнтам з помірним порушенням = 92;ункції печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) або з показн= 080;ками АСТ/АЛТ, в два рази вищими верхньої межі норми обмежений. Юперіо слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; у цій категорії пацієнтів; рекомендовk= 2;на початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Юп= 077;ріо протипоказk= 2;ний при тяжкій печінковій недостатноl= 9;ті, біліарному цирозі печі = 85;ки або холестазі (к= 083;ас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) (= див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

=

Д= 110;ти.

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Юперіо дітя = 84; (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

П= 077;редозуванн&= #1103;.

Дани= ;х про передозуваl= 5;ня лікарськогl= 6; засобу Юперіо у людини недостатньl= 6;.

Одно= ;разове застосуванl= 5;я препарату в дозі 1200 мг і багаторазоk= 4;е в дозі 900 мг здоровими добровольцn= 3;ми добре переносилоl= 9;ь.

На= 081;більш імовірним симптомом передозуваl= 5;ня є виражене зниження артеріальнl= 6;го тиску, обумовлене антигіпертk= 7;нзивною дією діючих речовин. В цьому випадку рекомендовk= 2;не симптоматиm= 5;не лікування. Імовірністn= 0; виведення лікарськогl= 6; засобу в ход= 110; гемодіалізm= 1; вкрай мала з огляду на високе зв’я = 79;ування з білками плазми кров= 10;.

П= 086;бічні реакції.

Пі= 076; час терапії Юперіо найчастіше повідомлялl= 6;сь про такі побічні реакції, як гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія і порушення функції нирок (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). Були повідомленl= 5;я, що у пацієнтів, які приймал = 80; Юперіо, вини= 082;ав ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. «&= #1054;пис окремих неб = 72;жаних явищ»).

Бе= 079;пека застосуванl= 5;я Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю оцінюваласn= 0; в базовому дослідженнo= 0; III фази PARADIGM-HF, у яко= му пацієнти отримували Юперіо
2 рази на день по 200 мг (n =3D 4 203) або еналаприл п = 86; 10 мг (n =3D 4 229). Пацієн= ти, рандомізовk= 2;ні в групу застосуванl= 5;я Юперіо, отри= 084;ували лікування протягом 24 місяців;
3 271 пацієнт отримував терапію більше одного року.

В ході дослід = 78;ення PARADIGM-HF пацієнтам, які раніше отримували інгібітори АПФ та/або БРА, признач= 072;ли еналаприл і = 070;періо (середня тривалість застосуванl= 5;я препаратів 15 і 29 днів відпо= відно) перед рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим періодом. Пі= 076; час періоду введення еналаприлу 1 102 пацієнти (10,5 %) були остаточно виключені з дослідженнn= 3;: 5,6 % – через наявність небажаних реакцій, які найчастіше були представлеl= 5;і нирковою ди = 89;функцією (1,7 %), гіперкалієl= 4;ією (1,7 %) та гіпотензієn= 2; (1,4 %). Під час періоду введення Юперіо 10,4 % пацієнтів були остаточно виключені з дослідженнn= 3;: 5,9 % – через побічні реакції, які найчастіше були представлеl= 5;і нирковою дисфункцієn= 2; (1,8 %), гіпотензієn= 2;
(1,7 %) і гіперкалієl= 4;ією (1,3 %). З урахуванняl= 4; випадків припинення терапії під час початко = 74;ого періоду частота небажаних реакцій, представлеl= 5;а в наведеній нижче таблиці 2, може бути ни= 078;че показників, очікуваних = 74; клінічній практиці.=

Через побічні реакції під = 095;ас подвійного сліпого періоду дослідженнn= 3; PARADIGM-HF терапія була перервана у 450 пацієнтів, я= 082;і отримували Юперіо (10,7 %), і 516 пацієнтів, які отримували еналаприл (12,2 %).&nb= sp;

Не= 073;ажані явища класифікуюm= 0;ься за системам = 80; органів і за частотою виникнення (= 074; порядку зменшення частоти): дуж&#= 1077; часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – =
< 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – = < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі побічні ефекти розподіленo= 0; за частотою виникнення = 91; порядку зменшення ї = 93; серйозностo= 0;.

=

=

Таблиця= ; 2. Перелік побічних реакцій =

Сис= 090;ема органів

Поб= 110;чні реакції

Кат= 077;горія частоти

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Анемі= ;я

Часто= ;

З боку імунної системи

Гіпер= ;чутливість

Нечас= ;то

З боку обміну речовин та харчування

Гіпер= ;каліємія*

Дуже часто

Гіпок= ;аліємія

Часто= ;

Гіпог= ;лікемія

Часто= ;

З боку нервової системи

Запам= ;орочення

Часто= ;

Голов= ;ний біль

Часто= ;

Непри= ;томність (синкопе)<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

Часто= ;

Посту= ;ральне запамороче= 085;ня

Нечас= ;то

З боку органів слуху та рівноваги

Верти= ;го

Часто= ;

З боку судин

Гіпот= ;ензія*

Дуже часто

Ортос= ;татична гіпотензія

Часто= ;

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Кашел= ;ь

Часто= ;

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діаре= ;я

Часто= ;

Нудот= ;а

Часто= ;

Гастр= ;ит

Часто= ;

З боку шкіри і підшкірних тканин

Сверб= ;іж

Нечас= ;то

Висип= ;

Нечас= ;то

Ангіо= ;невротични = 81; набряк*

Нечас= ;то

З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Поруш= ;ення функції нирок*

Дуже часто

Нирко= ;ва недостатні= 089;ть (в тому числі гостра ниркова недостатні= 089;ть)

Часто= ;

Заг= 072;льні розлади

Стомл= ;юваність

Часто= ;

Астен= ;ія

Часто= ;

* Див. «Опи= с окремих небажаних явищ».

О= 087;ис окремих небажаних явищ

Ангіоневро&= #1090;ичний набряк

По= 074;ідомлялося, що у пацієнтів, які приймал = 80; Юперіо, розвивався ангіоневроm= 0;ичний набряк. У дослідженнo= 0; PARADIGM-HF ангіоневроm= 0;ичний набряк розвинувся = 91; 0,5 % пацієнтів, які отримували Юперіо, в порівнянні = 79; 0,2 % пацієнтів, які отримували еналаприл. Більш висок = 72; частота розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку спостерігаl= 3;ась у пацієнтів негроїдної раси, які отримували Юперіо (2,4 %) та еналаприл (0,5 %) (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Г= 110;перкаліємі&= #1103; і сироватковl= 0;й калій

Пі= 076; час дослідженнn= 3; PARADIGM-HF гіперкалієl= 4;ія і концентра = 94;ії сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммоль/л спостерігаl= 3;ись у 11,6 % та 19,7 % пацієнтів, які отримували Юперіо, і 14,0 % і
21,1 % пацієнтів, які отримували еналаприл, відповідно.

А= 088;теріальний тиск

Пі= 076; час дослідженнn= 3; PARADIGM-HF гіпотензія = 10; клінічно значимий низький систолічниl= 1; тиск крові (< 90 мм рт. ст. і зниження ві = 76; вихідних показників = 85;а > 20 мм рт. ст.) були відзначені = 91; 17,6 % та 4,76 % пацієнтів, які отримували Юперіо, і у 11,9 % та 2,67 % пацієнтів, які отримували еналаприл, відповідно.

П= 086;рушення функції нирок

Під час PARADIGM-= HF порушення функції нирок розви = 74;алось у 10,1 % пацієнті = 74;, які отримували Юперіо, і у 11,5 % пацієнтів, я= 082;і отримували еналаприл.=

Повідомлен&= #1085;я про передбачувk= 2;ні побічні реа = 82;ції

Ва= 078;ливо повідомлятl= 0; про побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу. Завдяки цьому можна здійснюватl= 0; моніторинг балансу кор = 80;сті/ризику застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Працівникіk= 4; охорони здоров’я просять повідомлятl= 0; про будь-які побічні реакції через національнm= 1; систему звітності.=

Т= 077;рмін придатностo= 0;. 36 м= 110;сяців.

=

Умови зберігання. Збер= 110;гати при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від = 074;ологи. Збер= 110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковк = 72;. = 055;о 14 таблеток у блістері; п= 086; 2 або 4 блістери в к= 072;ртонній = 082;оробц= 110;.

= ;

К= 072;тегорія відпуску. З= 072; рецептом.

=

В= 080;робник.

Новарті = 89; Фарма С.п.А./ Novartis Farma S.p.A.

М= 110;сцезнаходж&= #1077;ння виробника т = 72; його адреса місця прова = 76;ження діяльності.

в= 091;л. Провінчіалn= 8; Скіто 131, 80058 м. Тоl= 8;ре Аннунциата (провінції Неаполь), Іта&#= 1083;ія /

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), <= span lang=3DIT style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-ansi-language:IT'>Italy.

Показни&#= 1082;и	Юl= 7;еріо N =3D 4187* n (%)	Еl= 5;алаприл N = =3D= = 4212*<= /span> n (%)	Вo= 0;дношення ризиків (95 = % Cl)<= /span>	Вo= 0;дносне зниження ризику	p-з = 85;ачення ***
Комбіно&#= 1074;ана кінцева точка смерт&#= 1110; через серце&#= 1074;о-судинну патологію та госпіталіз= 072;ції у зв’язку із серцевою недостатні= 089;тю*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20 %	0,0000002

Окр= 077;мі компоненти первинної комбінован= 086;ї кінцевої точки
Смерть через серцево-суд&#= 1080;нну патологію**<= /span>	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20 %	0,00004

Перша госпіталіз= 072;ція через серцеву недостатн= 110;сть	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21 %	0,00004

Вто= 088;инні кінцеві точки
Загал= ;ьна смертність	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 &= nbsp; (0,76, 0,93) &nbs= p; &= nbsp; &nbs= p; 0,0005	16 %	0,0005

Сис= 090;ема органів	Поб= 110;чні реакції	Кат= 077;горія частоти
З боку крові та лімфатично= 111; системи	Анемі= ;я	Часто= ;
З боку імунної системи	Гіпер= ;чутливість	Нечас= ;то
З боку обміну речовин та харчування	Гіпер= ;каліємія*	Дуже часто
Гіпок= ;аліємія	Часто= ;
Гіпог= ;лікемія	Часто= ;
З боку нервової системи	Запам= ;орочення	Часто= ;
Голов= ;ний біль	Часто= ;
Непри= ;томність (синкопе)<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>	Часто= ;
Посту= ;ральне запамороче= 085;ня	Нечас= ;то
З боку органів слуху та рівноваги	Верти= ;го	Часто= ;
З боку судин	Гіпот= ;ензія*	Дуже часто
Ортос= ;татична гіпотензія	Часто= ;
З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я	Кашел= ;ь	Часто= ;
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Діаре= ;я	Часто= ;
Нудот= ;а	Часто= ;
Гастр= ;ит	Часто= ;
З боку шкіри і підшкірних тканин	Сверб= ;іж	Нечас= ;то
	Висип= ;	Нечас= ;то
Ангіо= ;невротични = 81; набряк*	Нечас= ;то
З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів	Поруш= ;ення функції нирок*	Дуже часто
Нирко= ;ва недостатні= 089;ть (в тому числі гостра ниркова недостатні= 089;ть)	Часто= ;
Заг= 072;льні розлади	Стомл= ;юваність	Часто= ;
Астен= ;ія	Часто= ;