ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуван= ня лікарського засобу

<= /b>

БенеФікс

(BeneFix^®)

<= /b>

Склад:

діюча речовина: фактор коаг= уляції крові людини IX рекомбінантний (нонаког альфа);

1 флакон містить 250 МО або 500 МО, або 1000 МО, або 2000 МО, або 3= 000 МО нонакогу альфа;

допоміжні речовини: L-гістидин, гліцин, сахароза, полісорбат 80.<= o:p>

Розчинник: 0,234 % розчин натрію хлориду у = воді для ін’єкцій.

<= /b>

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>ліофілізат білого кольору, практично в= ільний від чітко видимих сторонніх часток, вологи та дефектів закупорки флакона. Приготований розчин прозорий, безбарв= ний, практично вільний від видимих часток.

<= /b>

Фармакотерапевтична група. Антигеморагічні засоби. Фактор згортання крові = IХ.

Код АТХ В02В D04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Рекомбінантний фактор коагуляції IX – це одноланцюговий глікопротеї= н з приблизною молекулярною масою 55 кДа, який належить до родини серинових про= теаз залежних від вітаміну К факторів згортання. Рекомбінантний фактор згортання крові IX – це білковий препарат, синтезований на основі рекомбінантної ДНК, який має структурні та функціональні характеристики, подібні до характерист= ик ендогенного фактора IX. Фактор IX активується комплексом фактор VII/тканинн= ий фактор (при реалізації зовнішнього шляху механізму згортання крові) або фактором XIa (при реалізації внутрішнього шляху механізму згортання крові). Активований фактор IX разом із активованим фактором VIII активують фактор X= . Це зрештою призводить до перетворення протромбіну на тромбін. Далі тромбін пер= етворює фібриноген на фібрин, після чого може утворитися тромб. У пацієнтів з гемофілією B активність фактора IX відсутня або значно знижена, тому їм мож= е бути потрібна замісна терапія.

Гемофілія B – це пов’язане зі статтю спадкове порушення згортання к= рові, обумовлене зниженим рівнем фактора IX, що призводить до спонтанних або зумовлених випадковою чи хірургічною травмою профузних кровотеч у суглоби, м’язи або внутрішні органи. Завдяки замісній терапії рівень фактора IX в пл= азмі крові підвищуються, що дає змогу тимчасово скоригувати недостатність цього фактора та зменшити схильність до геморагічних явищ.

Аналіз ефективності в дослідженні 3090A1-301-WW ґрунтувався на оцінюванні даних 22 дітей, які перебували на профілактичному режимі, в тому числі 4 дітей, яким змінили лікування за потребою на профілактичне лікування. Двом пацієнтам проводили хірургічні процедури (обрізання та імплантація катетерної порт-системи). Аналіз безпечності, що ґрунтувався на= даних 25 пацієнтів, як і очікувалось, підтвердив дані профілю безпечності. Повідомлялося всього про одну зареєстровану тяжку побічну реакцію у вигляді гіперчутливості та розвитку інгібіторів, пов’язану з прийомом препарату Бен= еФікс, що виникла в єдиного попередньо не лікованого пацієнта (ПНП).

У двох відкритих дослідженнях препарату БенеФікс була продемонстров= ана безпечність його застосування в дозі 100 МО/кг один раз на тиждень. Проте період напіввиведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика») та обмежені дані досліджень фармакокінетики для схеми застосування препарату один раз на тиждень загалом не дають змоги рекомендувати цю схему для тривалої профілак= тики в пацієнтів із тяжкою гемофілією B.

Фармакокінетика.

У рандомізованому перехресному дослідженні фармакокінетики, у якому препарат БенеФікс відновлювали за допомогою розчинника — 0,234 % натрію хлориду, було продемонстровано, що його фармакокінетика не відрізняється від фармакокінетики вже представленого на ринку препарату БенеФікс (який відновлювали за допомогою стерильної води) у 24 пацієнтів (віком ≥ 12 років), які раніше отримували лікування препаратом у д= озі 75 МО/кг. Крім того, фармакокінетичні показники відстежували в 23 із ц= их пацієнтів після багаторазового застосування препарату БенеФікс протягом шес= ти місяців, і було встановлено, що вони не відрізняються від показників вихідн= ої оцінки. Зведені дані оцінки фармакокінетики наведено в таблиці 1.=

Таблиця = 1

Розраховані значення фармакокінетичних показників для препарату БенеФ= ікс (75 МО/кг) на вихідному рівні та через 6 місяців у пацієнтів із гемофі= лією B, які раніше отримували лікування

Показник=

Вихідний рівень, n =3D 24
Середнє ± стандартне відхилення

Місяць 6, n =3D 23
Середнє ± стандартне відхилення

C_max (МО/дл)

54,5 ± 15,0

57,3 ± 13,2

AUC_∞ (МО∙год/дл)

940 ± 237

923 ± 205

t_1/2 (год)

22,4 ± 5,3

23,8 ± 6,5

Кліренс (мл/год/кг)

8,47 ± 2,12

8,54 ± 2,04

Відновленння
(МО/дл на МО/кг)

0,73 ± 0,20

0,76 ± 0,18

AUC_∞– площа під фармакокінетичною кривою «концентрація в плазмі крові–час» від початку відліку часу до нескінченно= сті; C_max – максимальна концентрація; t_1/2 – період напіввиведення з плазми крові.

Було розроблено фармакокінетичну модель популяції, що враховувала зібрані дані 73 пацієнтів віком від 7 місяців до 60 років. Параметри, що оцінювалися з використанням кінцевої двокамерної моделі, наведено в таблиці 2. Порівняно з дорослими та підлітками, у немовлят і дітей кліренс вищий, об’єм розподілу більший, пері= од напіввиведення коротший і відновлення нижче. Заключна фаза однозначно не охоплювалася через брак даних (за час понад добу) у дітей віком до 6 років.=

Таблиця 2

Середнє значення ± стандартне відхилення фармакокінетичних показник= ів на основі індивідуальних баєсових правил оцінювання з аналізу популяційної фармакокінетики

Вікова група (р= оки)

Діти=

< 2

Діти=

від 2 до < 6

Діти=

від 6 до < 12

Діти=

від 12 до < 18

Дорослі

від 18 до = 60

Кількість паціє= нтів

7

16

1

19

30

Кліренс (мл/год= /кг)

13,1 ± 2= ,1

13,1 ± 2,9=

15,5=

9,2 ± 2,3<= o:p>

8,0 ± 0,6<= o:p>

V_рівн (мл/кг)

252 ± 3= 5

257 ± 25

303<= /span>

234 ± 49

225 ± 59

Період напіввив= едення (год)

15,6 ± 1= ,2

16,7 ± 1,9=

16,3=

21,5 ± 5,0=

23,9 ± 4,5=

Відновлення (МО= /дл на МО/кг)

0,61 ± 0= ,10

0,60 ± 0,0= 8

0,47=

0,69 ± 0,1= 6

0,74 ± 0,2= 0

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією B (врод= жений дефіцит фактора IX).

БенеФікс можна застосовувати всім віковим гр= упам.

Протипоказання.<= /i>

Препарат протипоказаний пацієнтам з гіперчутливі= стю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, а також пацієнтам з підвищеною чутливістю до білків хом’яка.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій

Повідомлень про взаємодію препаратів фактора коагуляції крові людин= и IX (рекомбінантної ДНК) з іншими медичними препаратами не надходило.

Особливості застосування.

Відстеження

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів назва та номер серії препарату, що вводиться, мають бути чітко зафіксовані. Пацієнти можуть прикріпити одну з відривних етикеток на флаконі, щоб зафіксувати номер сері= ї у своєму щоденнику або для повідомлення про будь-які побічні реакції.

Гіперчутливість.

Препарат БенеФікс може спричинити реак= ції гіперчутливості алергічного типу. Препарат містить слідові кількості білків хом’яка. При застосуванні препаратів, що містять фактор IX, в тому числі препарату БенеФікс, спостерігались випадки розвитку потенційно небезпечних = для життя анафілактичних/анафілактоїдних реакцій. Пацієнтам слід негайно припин= ити застосування препарату та звернутися до лікаря у разі появи симптомів гіперчутливості. Пацієнтам необхідно повідомляти про ранні ознаки розвитку реакцій гіперчутливості: утруднене дихання, задишку, набряки, звичайну та генераліз= овану кропив’янку, свербіж, відчуття стиснення у грудях, бронхоспазм, ларингоспаз= м, дихання зі свистом, артеріальну гіпотензію, нечіткість зору і анафілаксію.<= o:p>

У деяких випадках такі реакції прогресують до тяжкої анафілаксії. У= разі розвитку шоку слід дотримуватись чинних медичних стандартів щодо лікування цього стану. У разі виникнення тяжких алергічних реакцій необхідно розгляну= ти питання щодо використання альтернативних гемостатичних методів.<= /span>

Інгібітори

Утворення інгібіторів у попередньо лікованих пац= ієнтів (ПЛП), які отримують препарати, що містять фактор IX, спостерігається нечас= то. Оскільки в ході клінічних досліджень у одного ПЛП, що отримував БенеФікс, б= уло виявлено клінічно значуще утворення інгібіторів, що супроводжувалося недостатньою відповіддю пацієнта на лікування, а також враховуючи, що досвід вивчення антигенних властивостей рекомбінантного фактора IX все ще обмежени= й, слід ретельно контролювати стан пацієнтів, яким призначається препарат Бене= Фікс, щодо утворення інгібіторів фактора IX. Титр інгібіторів у одиницях Бетезда визнач= ають за допомогою належних біологічних методів тестування.

Опубліковані дані свідчать про кореляцію між утворенням інгібіторів фактора IX та розвитком алергічних реакцій. Тому пацієнтів, у яких спостерігалися алергічні реакції на препарат, слід обстежити на наявність інгібіторів. Необхідно відзначити, що пацієнти, у яких утворились інгібітори фактора IX, можуть мати підвищений ризик розвитку анафілаксії у відповідь на введення фактора IX. Попередні дані вказують на можливий взаємозв’язок між наявністю значних мутацій за типом делеції у гені, що кодує синтез фактора = IX, і підвищеним ризиком утворення інгібіторів та розвитком гострих реакцій гіп= ерчутливості до препарату. Необхідний ретельний нагляд за пацієнтами зі значними мутаціями за типом делеції у гені, що кодує синтез фактора IX, щодо виникнення симптомів гострих реакцій підвищеної чутливості, особливо на початкових етапах використання препа= рату.

Зважаючи на наявність ризику виникнення алергічних реакцій на концентрати фактора IX, перше застосування препарату БенеФікс згідно з приз= наченням лікаря потрібно проводити під медичним наглядом із забезпеченням доступності необхідних засобів лікування алергічних реакцій.

Тромбоз

Хоча БенеФікс містить лише фактор IX, необхідно врах= овувати ризик розвитку тромбозу і дисемінуючого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдрому). Оскільки застосування комплексних концентратів з фактором IX історично асоціюється з розвитком тромбоемболічних ускладнень, застосування препаратів, що містять фактор IX, може бути потенційно небезпечним для пацієнтів з ознаками фібринолізу та для пацієнтів з ДВЗ-синдромом. З огляду на по= тенційний ризик розвитку тромботичних ускладнень при застосуванні цього препарату за станом пацієнтів із захворюваннями печінки, пацієнтів після оперативного втручання, новонароджених, пацієнтів з підвищеним ризиком тромботичних подій або з ДВЗ-синдромом необхідний клінічний нагляд щодо наявності ранніх ознак розвитку тромботичних ускладнень та коагулопатії споживання з використанням= належних біологічних методів тестування. У кожній із цих ситуацій необхідно оцінити співвідношення користі від лікування препаратом БенеФікс та ризику розвитку таких ускладнень.

Безпечність та ефективність застосування препара= ту БенеФікс шляхом безперервної інфузії не були встановлені. У період постмаркетингового нагляду застосування фактора коагуляції крові людини IX були отримані повідомлення про випадки розвитку тромботичних ускладнень, в тому числі небезпечного для життя синдр= ому верхньої порожнистої вени (ВПВ) у тяжкохворих новонароджених, на фоні застосування препарату БенеФікс шляхом безперервної інфузії через центральн= ий венозний катетер (див. розділ «Побічні реакції»).<= /a>

Серцево-судинні явища

У пацієнтів з факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань замісна терапія із застосуванням фактора IX може збільшити такий ризик.<= /span>

Нефротичний синдром

У пацієнтів з гемофілією В та інгібіторами фактора IX і алергічними реакціями= в анамнезі повідомлялося про випадки розвитку нефротичного синдрому після спр= оби проведення терапії методом індукції імунної толерантності. Безпечність та ефективність застосування препарату БенеФікс для індукції імунної толерантн= ості не встановлені.

Особливі групи пацієнтів

У клінічних дослідженнях щодо застосування препа= рату БенеФікс попередньо не лікованим пацієнтам не отримано достатньої кількості даних. <= o:p>

Вміст натрію

Після розчинення БенеФікс містить 0,2 ммоль натрію (4,6 мг) на флакон, тобто практично не міс= тить натрію. Залежно від маси тіла пацієнта та дозування препарату БенеФікс пацієнти можуть отримувати кілька флаконів цього лікарського засобу за одну інфузію.= Це слід враховувати, якщо пацієнт дотримується дієти з низьким вмістом солі.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю

Дослідження з впливу фактора ІХ на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Оскільки гемофілія В рідко виникає у жінок, досвід застосування фактора ІХ в період вагітності та годування груддю відсутній. Тому фактор ІХ слід застосовувати жінкам в період вагітності та годування груддю лише за н= агальної потреби.

Вплив препарату на фертильність не визначено.

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

БенеФікс не впливає на здатність керувати автотранспортом та використовувати інші механізми.

=

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Лікування слід проводити під наглядом лікаря з досвідом лікування гемофілії.

Моніторинг лікування

Протягом курсу лікування рекомендується проводити дослідження рівня фактора IX для визначення необхідної дози та частоти повторних інфузій. Різ= ні пацієнти можуть реагувати по-різному на введення фактора IX, що проявляєтьс= я в різних періодах напіввиведення та рівнях відновлення. Розрахунок дози за ма= сою тіла для пацієнтів із недостатньою або надмірною масою тіла може потребувати коригування. У разі серйозних хірургічних втручань ретельний моніторинг замісної терапії шляхом аналізу коагуляції (активності фактора IX у плазмі)= є обов’язковим.

Якщо для визначення активності фактора IX у плазмі в зразках крові пацієнтів використовується метод аналізу одноетапної коагуляції на основі тромбопластинового часу (aPTT) in v= itro, на результати аналізу можуть у значній мірі впливати як тип реагента aPTT, = так і стандартний зразок, які використовувались. Цей факт слід особливо врахову= вати у разі зміни лабораторії та/або реагентів, які використовуються для проведе= ння аналізу.

Дозування

Дозування препарату і тривалість замісної терапії залежать від ступеня недостатності фактора IX, локалізації і тяжкос= ті кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.

Кількість введених одиниць фактора IX зазначають в МО, пов’язаних з діючим стандартом ВООЗ для препаратів, що містять фактор IX. Активність фак= тора IX у плазмі крові зазначається у відсотках (відносно нормальної людської плазми) або у міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фак= тора IX у плазмі).

1 МО активності фактора IX еквівалентна кількості фактора IX в 1 мл нормальної людської плазми.

Лікування за вимогою

Розрахунок необхідної дози препарату БенеФікс базується на емпіричних даних про те, що 1 одиниця активності фактора IX на 1 кг маси тіла повинна підвищувати рівень фактора = IX у крові в середньому на 0,8 МО/дл (у межах від 0,4 до 1,4 МО/дл) у пацієнтів = віком від 12 років (подальша інформація у розділі «Фармакокінетика»). <= /o:p>

Необхідна доза розраховується за такою формулою:<= /p>

необхідна кількість одиниць фактора IX (МО) =3D <= /p>
маса тіла (кг) × бажане збільшення кількості фактора IX (% або МО/дл) × зворотна величина поступового відновлення, яке зазвичай спостерігається після інфузії фактора;

=

для відновл= ення на рівні 0,8 МО/дл (середнє підвищення фактора IX) використовують таку формулу= :

необхідна кількість одиниць фактора IX (МО) =3D <= /p>
маса тіла (кг) × бажане збільшення кількості фактора IX (% або МО/дл) × 1,3 МО/кг.

Для визначення дози й частоти введення препарату слід завжди враховувати клінічну ефективність у кожному окремому випадку.

У разі виникнення геморагічних явищ активність фактора IX у плазмі = крові не повинна падати нижче наведених у таблиці 3 рівнів (у % або у МО/дл) у відповідний період. Наведену нижче таблицю можна використовувати як настано= ву для визначення дозування препарату при кровотечах та хірургічному втручанні= .

Таблиця 3

Тяжк= ість кровотечі/

тип хірургічного втручання

Необ= хідний рівень фактора IX (% від нормального або МО/дл плазми)<= /p>

Част= ота введення (години)/ тривалість терапії (дні)

Кровотеча=

Початкові ознаки гемартрозу, кровови= ливів у м’язи або кровотечі у ротовій порожнині

20–4= 0

Введення повторювати кожні 24 години щонайменш протягом 1 дня до припинення кровотечі, про що свідчить відсутн= ість болю або наявність загоювання

Гемартрози та м’язові кровотечі сере= днього ступеня тяжкості або гематоми

30–6= 0

Введення повторювати кожні 24 години протягом 3–4 днів або довше до зникнення болю та відновлення рухливості кінцівок

Кровотечі, що загрожують життю<= /o:p>

60–1= 00

Введення повторювати кожні 8–24 годи= ни до зникнення загрози життю

Хірургічні втручання

Незначні хірургічні втручання, включ= аючи видалення зуба

30–6= 0

Введення повторювати кожні 24 години щонайменш протягом 1 дня до загоювання

Значні хірургічні втручання

80–1= 00 (до та після хірургічного втручання)

Введення повторювати кожні 8–24 годи= ни до адекватного загоювання рани, потім продовжувати терапію протягом щонаймен= ше 7 днів для підтримання активності фактора IX на рівні 30–60 % (МО/дл)<= /o:p>

Профілактика<= /span>

БенеФікс можна застосовув= ати для тривалої профілактики геморагічних явищ пацієнтам з гемофілією B= . У клінічному дослідженні середня доза препарату для звичайної вторинної профілактики у ПЛП становила 40 МО/кг (від 13 до 78 МО/кг) з інтервалами введення від 3 до 4 днів.

У деяких випадках, особливо в пацієнтів молодого віку, може виникну= ти потреба в скороченні інтервалів між введенням препарату або у збільшенні до= зи.

Пацієнти літнього віку

Кількість пацієнтів віком від 65 років, які брали участь у клінічних дослідженнях препарату БенеФікс, не є достатньою, аби визначити різницю в реакції на препарат цієї категорії пацієнтів порівняно з пацієнтами молодшого віку. До= зу препарату БенеФікс для пацієнтів старшого віку, як і для решти пацієнтів, п= отрібно визначати індивідуально.

Спосіб застосування

БенеФікс вводять шляхом внутрішньовенної інфузії після приготування розчину для ін’єкцій із використанням стерильного 0,234 % розчину натр= ію хлориду.

БенеФікс слід вводити повільно. У більшості випадків швидкість інфу= зії не перевищує 4 мл/хв. Швидкість введення визначається ступенем комфорту пацієнта.

У разі виникнення реакції гіперчутливості, яка може бути пов’язана = із застосуванням препарату БенеФікс, необхідно зменшити швидкість інфузії або взагалі припинити її (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Аглютинація еритроцитів у системі для внутрішньовенного краплинного введення/шприці

Були отримані повідомлення про випадки аглютинації еритроцитів у системі для внутрішньовенного краплинного введення/шприці на фоні застосува= ння препарату БенеФікс. Не повідомлялося про жодні клінічні наслідки, пов’язані= з цим спостереженням. Для мінімізації ймовірності аглютинації важливо обмежити кількість крові, що потрапляє в систему для внутрішньовенного краплинного введення, і виключити потрапляння крові в шприц. Якщо спостерігається аглютинація еритроцитів у системі для внутрішньовенного краплинного введення/шприці, усі використовувані для введення препарату матеріали (сист= ему для внутрішньовенного краплинного введення, шприц і розчин БенеФікс) слід утилізувати та продовжити введення препарату з нової упаковки.

Безперервна інфузія

Введення препарату шляхом безперервної інфузії не затверджено та не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

За допомогою стерильного адаптера готують розчин ліофілізованого порошку у розчиннику, що додається у попередньо наповненому шприці. Флакон = слід обережно повертати до повного розчинення порошку. Попередньо порошок та розчинник необхідно нагріти до кімнатної температури. Отриманий розчин набирають назад у шприц. Розчин повинен бути прозорим та безбарвним. Розчин слід утилізувати, якщо спостерігаються включення чужорідних часточок або зм= іна кольору.

Розчин препарату БенеФікс містить полісорбат 80, який має здатність прискорювати екстракцію ди-(2-етилгексил)фталату з полівінілхлориду (ПВХ). = Цю особливість необхідно враховувати при приготуванні та застосуванні препарат= у.

Приготування розчину<= /span>

1. Доведіть температуру ліофілізату та розчинника у попередньо наповненому шприці до кімнатної температури.

2. Зніміть пластикову flip-top кришку з флакона препарату БенеФікс,= щоб відкрити центральну частину гумової пробки.

3. Протріть верхню частину флакона тампоном зі спиртом, що додаєтьс= я до упаковки, або використайте інший антисептичний розчин та дайте висохнути. П= ісля очищення не торкайтеся руками гумової пробки та не допускайте, щоб вона торкалася будь-яких поверхонь.

4. Відігніть захисне покриття прозорої пластикової упаковки адаптер= а до флакона. Не виймайте адаптер з упаковки.

5. Поставте флакон на рівну поверхню. Тримаючи упаковку з адаптером, насадіть адаптер на флакон. Сильно натисніть так, щоб адаптер з клацанням зайняв своє місце на верхній частині флакона, а вістря адаптера пройшло крі= зь пробку флакона.

6. Зніміть упаковку з адаптера та утилізуйте її.<= /p>

7. Приєднайте шток поршня до шприца з розчинником: вставте шток в о= твір у стопері шприца, сильно натискайте та прокручуйте шток, поки він не ввійде надійно у стопер.

8. Відламайте пластиковий ковпачок-насадку з індикатором першого відкриття зі шприца з розчинником, порушивши цілісність перфорації на ковпа= чку. Це роблять, розхитуючи ковпачок доти, доки перфорація не буде зламана. Не торкайтеся внутрішньої поверхні ковпачка або кінчика шприца. Може виникнути необхідність надіти ковпачок назад (якщо приготований розчин препарату не б= уде використаний негайно), тому відкладіть його, поставивши отвором догори.

9. Поставте флакон на рівну поверхню. Приєднайте шприц з розчиннико= м до адаптера флакона, вставляючи наконечник шприца у отвір адаптера, сильно натискаючи та прокручуючи шприц за ходом годинника до отримання надійного з’єднання.

10. Повільно натисніть на шток поршня, щоб ввести весь розчинник у флакон з препаратом.

11. Залишаючи шприц приєднаним до адаптера, обережно обертайте флакон до повного розчинення порошку.<= /o:p>

12. Перед застосуванням приготований розчин слід візуально перевіри= ти щодо наявності сторонніх часток. Отриманий розчин повинен бути прозорим або злегка опалесцентним та безбарвним.

Якщо використовується більше одного флакона препарату БенеФікс на інфузію, кожний флакон слід готувати згідно з попередніми інструкціями. Далі шприц для розчинника слід видалити, залишаючи адаптер до флакона на місці, а для відбору розчину з кожного флакона можна використовувати один великий шп= риц з замком Люера.

13. Впевнившись, що поршень залишається повністю введеним в циліндр шприца, переверніть флакон. Повільно витягніть увесь розчин через адаптер флакона у шприц.

14. Від’єднайте шприц від адаптера флакона, обережно відтягуючи та прокручуючи шприц проти годинникової стрілки. Викиньте флакон з приєднаним адаптером.

Якщо розчин не буде використано негайно, ковпачок шприца слід обере= жно повернути на місце. Не слід торкатися кінчика шприца або внутрішньої поверх= ні ковпачка.

Приготовлений розчин слід використати одразу або протягом 3 годин п= ісля приготування розчину за умови зберігання при температурі не вище 25 °С.

Застосування (внутрішньовенна ін’єкція)

БенеФікс слід вводити, використовуючи попередньо наповнений розчинн= иком шприц, що додається, або стерильний одноразовий пластиковий шприц з замком Люера. Для відбору розчину з флакона необхідно використовувати адаптер.

Слід утилізувати невикористаний розчин, порожній флакон(-и) та використані голки та шприци у відповідному контейнері для утилізації медичн= их відходів, оскільки ці матеріали можуть зашкодити іншим, якщо не будуть утилізовані належним чином.

Діти.

Існує обмежена інформація щодо л<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>ікування за необхідності та хірургічних втручань у дітей віком до 6 років, які отримують лікування препаратом = БенеФікс.

Середня доза (± стандартне відхилення) для профілактики станов= ила 63,7 (± 19,1) МО/кг з інтервалами від 3 до 7 днів. Для пацієнтів молодшого віку може виникнути необхідність скоротити інтервали мі= ж введенням або збільшити дози. Кількість застосованого фактора IX для звичайної профілактики у 22 пацієнтів у дослідженні становила 4607 (± 1849) МО/кг на рік і 378 (± 152) МО/кг на місяць.

Для необхідної корекції дози рекомендується відповідно до клінічних показань проводити ретельний моніторинг активності фактора IX, а також розрахунок фармакокінетичних параметрів (таких як час напіввиведення та рівень відновлення).

= Передозування.

Про симптоми передозування, пов’язані з препарат= ами рекомбінантного фактора коагуляції крові людини IX, не повідомлялось. =

Побічні реакції.

Резюме з безпеки.

Спостерігались реакції гіперчутливості або алергічні реакції (серед яких можуть бути ангіоневротичний набряк, відчуття печіння та поколювання в місці інфузії, озноб, гіперемія обличчя, звичайна та генералізована кропив’= янка, головний біль, артеріальна гіпотензія, летаргія, нудота, неспокій, тахікард= ія, відчуття стиснення в грудній клітці, шум або дзвін у вухах, блювання, дихан= ня зі свистом), які в деяких випадках можуть прогресувати до тяжкої анафілаксі= ї, включаючи шок. Іноді ці реакції прогресували до тяжкої анафілаксії та розви= валися у тісному часовому зв’язку з утворенням інгібіторів фактора IX (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялось про нефротичний синдром, який ви= никав після спроби індукції імунної толерантності в пацієнтів із гемофілією В з інгібіторами фактора IX і алергічними реакціями в анамнезі.

Дуже рідко спостерігалося утворення антитіл до білків хом’яка із супутніми реакціями гіперчутливості.

У пацієнтів із гемофілією В можуть утворюватися нейтралізуючі антит= іла (інгібітори) до фактора IX. Утворення інгібіторів може проявлятися у вигляді недостатньої клінічної відповіді. У таких випадках рекомендується звернутис= я до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.

Існує ризик тромбоемболічних епізодів після введення препаратів із фактором IX (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій. =

Наведена нижче таблиця відповідає класифікації «Система–орган–клас» MedDRA. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), ч= асто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ = 1/1000 до < 1/100), невідомо (неможливо встановити за наявними даними). У таблиці 4 наведено побічні реакції, які спостерігалися протягом клінічних досліджень у раніше лікованих пацієнтів та які були виявлені під час застосування препарату після його виходу на ринок. Частота ґрунтується на в= сіх терапевтично обумовлених невідкладних побічних реакціях з об’єднаних клініч= них досліджень у 224 пацієнтів.

У межах кожної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення ї= хньої серйозності.

Таблиця 4

Система–орган–клас

Дуже часто

Часто

Нечасто

Невідомо

Інфекції та інвазії

Запалення підшкірної кл= ітковини в місці інфузії^а

&nbs= p;

З боку си= стеми крові та лімфатичної системи

&nbs= p;

&nbs= p;

Пригнічен= ня фактора IX^б

&nbs= p;

З боку ім= унної системи

&nbs= p;

Гіперчутл= ивість^в

&nbs= p;

Анафілакт= ична реакція*

З боку не= рвової системи

Головний = біль^г

Запамороч= ення,

дисгевзія=

Сонливіст= ь,

тремор

&nbs= p;

З боку ор= ганів зору

&nbs= p;

&nbs= p;

Погіршенн= я зору^ґ

&nbs= p;

З боку се= рця

&nbs= p;

&nbs= p;

Тахікарді= я^д

&nbs= p;

З боку су= дин

&nbs= p;

Флебіт, г= іперемія обличчя^е

Артеріаль= на гіпотензія^є

Синдром в= ерхньої порожнистої вени^ж,*,
тромбоз глибоких вен*, =

тромбоз*,=

тромбофле= біт*

З боку дихальної систем= и, органів грудної клітки та середостіння

Кашель^з=

З боку шлунково-кишково= го тракту

Нудота; блювання

З боку шк= іри та підшкірної тканини

&nbs= p;

Висипання= ^и, кропив’янка

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку ни= рок і сечовидільної системи

&nbs= p;

&nbs= p;

Інфаркт н= ирки^і

&nbs= p;

Загальні = розлади та реакції в місці введення

Пірексія<= o:p>

Дискомфор= т в ділянці грудної клітки^й, реакція в місці інфузії^к, біль у м= ісці інфузії^л

&nbs= p;

Недостатня відповідь на лікування*

Досліджен= ня

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Недостатн= ій рівень відновлення фактора IX^м,*

* П= обічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

^а   У тому числі запалення підшкірної клітковини.

^б   Утворення тимчасових інгібіторів із н= изьким титром.

^в   У тому числі реакції гіперчутливості= до лікарських засобів, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, дихання зі свис= том, диспное й ларингоспазм.

^г   У тому числі мігрень і синусний головний біль.

^ґ   У тому числі мерехтли= ва скотома і нечіткість зору.

^д   У тому числі посилене серцебиття і синусна тахікардія.

^е   У тому числі припливи, відчуття жару та підвищення температури шкіри.

^є   У тому числі зниження артеріального тиску.

^ж Синдром верхньої порожнистої вени в новонароджених із критичними захворюваннями під час отримання безперервної інфузії БенеФіксу через центральний венозний катетер.

^з  У тому числі продукти= вний кашель.

^и   У тому числі макулярні, папульозні та макулопапульозні висипання.

^і   Стався в серопозитивного пацієнта з гепатитом С через 12&nbs= p;днів після введення дози препарату БенеФікс під час епізоду кровотечі.<= /p>
^й   У тому числі біль в м= ісці ін’єкції, дискомфорт у місці інфузії.

^к   У тому числі свербіж = у місці інфузії та еритема в місці інфузії.

^л   У тому числі біль і в= ідчуття стискання в грудях.

^м Буквальний термін. Med= DRA 17.1 PT не було отримано.

Реакції гіперчутливості / алергічні реакції<= /p>
У разі виникнення реакції гіперчутливості, яка м= оже бути пов’язана із застосуванням препарату БенеФікс, див. розділ «Особливості застосування» вище.

Утворення інгібіторів

Утворення інгібіторів, що мало клінічне значення та проявлялося недостатньою відповіддю на лікування, було виявлено у 1 пацієнта з 65, які отримували БенеФікс (включаючи 9 пацієнтів, які брали участь лише у хірургічному дослідженні) та раніше лікувалися препаратами, виготовленими з плазми крові. Цей пацієнт зміг продовжити лікування препаратом БенеФікс без повторного збільшення інгібіторів або розвитку анафілаксії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Діти

У дітей алергічні реакції можуть виникати частіше, ніж у дорослих.

Для того щоб надати інформацію щодо частоти= утворення інгібіторів у ПНП, даних недостатньо (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /o:p>

Повідомлення про підозрю= вані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу продовжув= ати тривалий нагляд за співвідношенням користі та ризику застосування лікарсько= го засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані поб= ічні реакції.

Термін придатн= ості.

Для ліофілізат= у – 2 роки.

Для розчинника – 5 років= .

Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 30 °С. Не заморожувати, щоб уникнути пошкодження попередньо наповненого шприца.

Приготовлений розчин слід використати одразу або протягом 3 годин п= ісля приготування розчину за умови зберігання при температурі не вище 25 °С.

=

Несумісність.
Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, включаючи інші інфузійні розчини. Для введення препарату можна використовувати лише н= абір для інфузій, що входить у комплект, оскільки нонаког альфа може адсорбувати= ся на внутрішніх поверхнях іншого інфузійного обладнання.

=

Упаковка.

1 флакон з ліофілізатом, 1 попередньо наповнений шприц з розчиннико= м, 1 адаптер для флакона, 1 система для інфузії, 2 тампони зі спиртом, 1 пластир= , 1 марлева подушечка у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ваєт Фарма С. А. / Wyeth Farma S.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Аутовіа дел= ь Норте А1, Км 23, десвіо Алгете, Км. 1, С= ан Себастіан де лос Реєс, 28700 Мадрид, Іспанія / Autovia del Norte A1, Km 23,= desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.<= /span>

=

Показник=	Вихідний рівень, n =3D 24 Середнє ± стандартне відхилення	Місяць 6, n =3D 23 Середнє ± стандартне відхилення
C_max (МО/дл)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC_∞ (МО∙год/дл)	940 ± 237	923 ± 205
t_1/2 (год)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
Кліренс (мл/год/кг)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Відновленння (МО/дл на МО/кг)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
AUC_∞– площа під фармакокінетичною кривою «концентрація в плазмі крові–час» від початку відліку часу до нескінченно= сті; C_max – максимальна концентрація; t_1/2 – період напіввиведення з плазми крові.

Вікова група (р= оки)	Діти= < 2	Діти= від 2 до < 6	Діти= від 6 до < 12	Діти= від 12 до < 18	Дорослі від 18 до = 60
Кількість паціє= нтів	7	16	1	19	30
Кліренс (мл/год= /кг)	13,1 ± 2= ,1	13,1 ± 2,9=	15,5=	9,2 ± 2,3<= o:p>	8,0 ± 0,6<= o:p>
V_рівн (мл/кг)	252 ± 3= 5	257 ± 25	303<= /span>	234 ± 49	225 ± 59
Період напіввив= едення (год)	15,6 ± 1= ,2	16,7 ± 1,9=	16,3=	21,5 ± 5,0=	23,9 ± 4,5=
Відновлення (МО= /дл на МО/кг)	0,61 ± 0= ,10	0,60 ± 0,0= 8	0,47=	0,69 ± 0,1= 6	0,74 ± 0,2= 0

Тяжк= ість кровотечі/ тип хірургічного втручання	Необ= хідний рівень фактора IX (% від нормального або МО/дл плазми)<= /p>	Част= ота введення (години)/ тривалість терапії (дні)
Кровотеча=
Початкові ознаки гемартрозу, кровови= ливів у м’язи або кровотечі у ротовій порожнині	20–4= 0	Введення повторювати кожні 24 години щонайменш протягом 1 дня до припинення кровотечі, про що свідчить відсутн= ість болю або наявність загоювання
Гемартрози та м’язові кровотечі сере= днього ступеня тяжкості або гематоми	30–6= 0	Введення повторювати кожні 24 години протягом 3–4 днів або довше до зникнення болю та відновлення рухливості кінцівок
Кровотечі, що загрожують життю<= /o:p>	60–1= 00	Введення повторювати кожні 8–24 годи= ни до зникнення загрози життю
Хірургічні втручання
Незначні хірургічні втручання, включ= аючи видалення зуба	30–6= 0	Введення повторювати кожні 24 години щонайменш протягом 1 дня до загоювання
Значні хірургічні втручання	80–1= 00 (до та після хірургічного втручання)	Введення повторювати кожні 8–24 годи= ни до адекватного загоювання рани, потім продовжувати терапію протягом щонаймен= ше 7 днів для підтримання активності фактора IX на рівні 30–60 % (МО/дл)<= /o:p>

Система–орган–клас	Дуже часто	Часто	Нечасто	Невідомо
Інфекції та інвазії			Запалення підшкірної кл= ітковини в місці інфузії^а	&nbs= p;
З боку си= стеми крові та лімфатичної системи	&nbs= p;	&nbs= p;	Пригнічен= ня фактора IX^б	&nbs= p;
З боку ім= унної системи	&nbs= p;	Гіперчутл= ивість^в	&nbs= p;	Анафілакт= ична реакція*
З боку не= рвової системи	Головний = біль^г	Запамороч= ення, дисгевзія=	Сонливіст= ь, тремор	&nbs= p;
З боку ор= ганів зору	&nbs= p;	&nbs= p;	Погіршенн= я зору^ґ	&nbs= p;
З боку се= рця	&nbs= p;	&nbs= p;	Тахікарді= я^д	&nbs= p;
З боку су= дин	&nbs= p;	Флебіт, г= іперемія обличчя^е	Артеріаль= на гіпотензія^є	Синдром в= ерхньої порожнистої вени^ж,, тромбоз глибоких вен, = тромбоз,= тромбофле= біт
З боку дихальної систем= и, органів грудної клітки та середостіння	Кашель^з=
З боку шлунково-кишково= го тракту		Нудота; блювання
З боку шк= іри та підшкірної тканини	&nbs= p;	Висипання= ^и, кропив’янка	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку ни= рок і сечовидільної системи	&nbs= p;	&nbs= p;	Інфаркт н= ирки^і	&nbs= p;
Загальні = розлади та реакції в місці введення	Пірексія<= o:p>	Дискомфор= т в ділянці грудної клітки^й, реакція в місці інфузії^к, біль у м= ісці інфузії^л	&nbs= p;	Недостатня відповідь на лікування*
Досліджен= ня	&nbs= p;	&nbs= p;	&nbs= p;	Недостатн= ій рівень відновлення фактора IX^м,*
* П= обічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок. ^а У тому числі запалення підшкірної клітковини. ^б Утворення тимчасових інгібіторів із н= изьким титром. ^в У тому числі реакції гіперчутливості= до лікарських засобів, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, дихання зі свис= том, диспное й ларингоспазм. ^г У тому числі мігрень і синусний головний біль. ^ґ У тому числі мерехтли= ва скотома і нечіткість зору. ^д У тому числі посилене серцебиття і синусна тахікардія. ^е У тому числі припливи, відчуття жару та підвищення температури шкіри. ^є У тому числі зниження артеріального тиску. ^ж Синдром верхньої порожнистої вени в новонароджених із критичними захворюваннями під час отримання безперервної інфузії БенеФіксу через центральний венозний катетер. ^з У тому числі продукти= вний кашель. ^и У тому числі макулярні, папульозні та макулопапульозні висипання. ^і Стався в серопозитивного пацієнта з гепатитом С через 12&nbs= p;днів після введення дози препарату БенеФікс під час епізоду кровотечі.<= /p> ^й У тому числі біль в м= ісці ін’єкції, дискомфорт у місці інфузії. ^к У тому числі свербіж = у місці інфузії та еритема в місці інфузії. ^л У тому числі біль і в= ідчуття стискання в грудях. ^м Буквальний термін. Med= DRA 17.1 PT не було отримано.