ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРОМБАСЕЛ

(TROMBACEL)

Склад:

діюча речовина: прасугрель;

1
таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить  прасугрелю 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: кросповідон (тип А); лактоза,
моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна; сахарози стеарат (тип ІІІ);

суміш для покриття таблетки
по 5 мг Opadry II 32K220036 Yellow: гіпромелоза (Е 464); лактоза,
моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин (Е 1518); тальк; заліза
оксид жовтий (Е 172).

суміш для
покриття таблетки по 10 мг Opadry II 32K230012 Orange: гіпромелоза (Е 464); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171);
триацетин (Е 1518); тальк; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний
(Е 172);

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 5 мг: продовгуваті двоопуклі
таблетки  з тисненням «F1» з одного боку.

Таблетки по 10 мг: продовгуваті двоопуклі
таблетки з тисненням «F2» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.
Антитромботичні препарати. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком
гепарину. Прасугрель. Код АТХ B01AC22.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Прасугрель є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів за рахунок необоротного
зв’язування його активного метаболіту з класом рецепторів АДФ P2Y12 на
тромбоцитах. Оскільки тромбоцити беруть участь у розвитку атеросклеротичних
ускладнень, пригнічення їх функції сприяє зменшенню частоти серцево-судинних
ускладнень (таких як інфаркт міокарда, інсульт, смерть від серцево-судинного
захворювання).

У 89 % здорових добровольців і пацієнтів з атеросклеротичним ураженням
артерій через 1 годину після прийому 60 мг навантажувальної дози прасугрелю
досягається не менш ніж 50 % інгібування агрегації тромбоцитів. Після 3–5
днів прийому прасугрелю в підтримувальній дозі 10 мг/добу (після попереднього
прийому навантажувальної дози лікарського засобу), тобто в середньому
рівноважному стані, пригнічення агрегації тромбоцитів становить близько 70 %.

Агрегація тромбоцитів після закінчення терапії прасугрелем поступово
повертається до базових значень: протягом 7–9 днів після одноразового прийому
навантажувальної дози прасугрелю 60 мг і протягом 5 днів після припинення
прийому підтримувальної дози в рівноважному стані.

Дані про перехід з одного лікарського засобу на інший.

При переході на прасугрель після лікування клопідогрелем у добовій дозі 75
мг протягом 10 днів спостерігається подібне або більш високе інгібування
агрегації тромбоцитів. У дослідженні у пацієнтів із гострим коронарним
синдромом (ГКС), яким проводилося черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ),
перехід з початкової навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю або
плацебо, прийнятих перед коронарографією, на 60 мг навантажувальної дози
прасугрелю, прийнятого під час ЧКB, спричиняє подібне інгібування агрегації
тромбоцитів протягом 72 годин.

Ефективність та безпека.

Гострий коронарний синдром (ГКС). У клінічному дослідженні за
участю пацієнтів із ГКС із ризиком розвитку нестабільної стенокардії (НС) / інфаркту
міокарда без підйому сегмента ST (ІМ БП ST) і пацієнтів з інфарктом міокарда з
підйомом сегмента ST (ІМ ЗП ST), яким проводилося ЧКB, порівнювалися прасугрель
і клопідогрель, прийняті з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) і іншими
лікарськими засобами, відповідно до стандартів лікування. При цьому пацієнти,
які приймали прасугрель (60 мг навантажувальна доза, з подальшою добовою дозою
10 мг) або клопідогрель (300 мг навантажувальна доза, з подальшою добовою дозою
75 мг), проходили лікування в середньому 14,5 місяця із подальшим спостереженням
мінімум протягом 6 місяців. Пацієнти отримували АСК (від 75 до 325 мг 1
раз/добу). Критерієм ефективності був час до першого випадку нелетального
інфаркту, нелетального інсульту або смерть від серцево-судинної хвороби. Аналіз
комбінованої кінцевої точки в усій популяції пацієнтів із ГКС (об’єднана
популяція з НС / ІМ БП ST і ІМ ЗП ST) показав статистично достовірну перевагу
прасугрелю порівняно з клопідогрелем у групі пацієнтів з НС / ІМ БП ST (р < 0,05).

Всі пацієнти, які приймали АСК. Прасугрель
продемонстрував більшу ефективність порівняно з клопідогрелем у зниженні
частоти настання первинної комбінованої кінцевої точки так само, як і частоти
вторинних кінцевих точок, включаючи тромбоз стента. Перевага прасугрелю
спостерігалася протягом перших 3 днів і зберігалася до кінця дослідження.
Переважаюча ефективність супроводжувалася збільшенням частоти «великих»
кровотеч (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
Ефективність прасугрелю не залежала від віку, статі, маси тіла, географічного
регіону, супутньої терапії, включаючи гепарин, бівалірудин, внутрішньовенні (в/в)
інгібітори GPIIb/IIIa, гіполіпідемічні лікарські засоби, бета-адреноблокатори
та інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), і дозування АСК (від
75 до 325 мг 1 раз/добу). Прасугрель асоціювався з нижчою частотою
кардіоваскулярної смерті, нелетального інфаркту міокарда або нелетального
інсульту порівняно з клопідогрелем, незалежно від базових характеристик, таких
як вік, стать, маса тіла, географічний регіон, використання інгібіторів GPIIb/IIIa
та тип стента. Користь визначалася насамперед значним зниженням частоти летального
інфаркту міокарда.

Переваги терапії прасугрелем виявилися в значному зниженні частоти
нелетального інфаркту міокарда. У пацієнтів із діабетом спостерігалось також
значне зниження частоти первинної і всіх вторинних комбінованих кінцевих точок
(нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або смерть від
серцево-судинної хвороби). Зазначені переваги прасугрелю менш виражені у
пацієнтів віком від 75 років, ніж у пацієнтів віком до 75 років (див. розділи
«Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і
«Побічні реакції»). Для пацієнтів із діабетом, ІМ ЗП ST, підвищеним ризиком
тромбозу стента або з рецидивами захворювання віком від 75 років перевага
прасугрелю більш виражена. У всій популяції пацієнтів із ГКС аналіз за кожною
вторинною кінцевою точкою показав значну перевагу прасугрелю порівняно з
клопідогрелем у частоті таких випадків, як виявлений або можливий тромбоз
стента в кінці дослідження, смерть від серцево-судинної хвороби, нелетальний
інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, екстрена реваскуляризація цільової
судини протягом 30 днів або повторна госпіталізація через коронарно-ішемічні явища
до закінчення дослідження. Аналіз частоти летальних випадків за всіма причинами
не показав ніякої значущої різниці між прасугрелем і клопідогрелем в популяції
всіх пацієнтів із ГКС. Застосування прасугрелю асоціювалося з 50 %
зниженням тромбозу стента протягом 15‑місячного періоду подальшого
спостереження як для непокритих металевих стентів, так і для стентів із
покриттям.

Незважаючи на зростання числа кровотеч на тлі терапії прасугрелем, аналіз
комбінованої кінцевої точки у вигляді смерті з будь-якої причини, нелетального інфаркту
міокарда, нелетального інсульту і не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням
(АКШ) «великої» кровотечі, за класифікацією TIMI (TIMI — дослідна комісія з
тромболізису при інфаркті міокарда), показав перевагу прасугрелю в порівнянні з
клопідогрелем.

У дослідженні за участю 720 азійських пацієнтів з масою тіла від 60 кг і
віком до 75 років із ЧКВ, які приймали АСК, виявили вищий рівень інгібування
тромбоцитів у групі прасугрелю порівняно з клопідогрелем (навантажувальна доза
прасугрелю 60 мг, підтримувальна доза — 10 мг). У 30-місячному дослідженні за участю
9326 пацієнтів із НС / ІМ БП ST на тлі прийому АСК без
реваскуляризації (незареєстровані показання) прасугрель несуттєво знизив
показник частоти складеної кінцевої точки кардіоваскулярної смерті, ІМ або
інсульту порівняно з клопідогрелем. Частота великих кровотеч (TIMI) була подібною
в групі прасугрелю та клопідогрелю. Пацієнти віком від 75 років або з масою
тіла до 60 кг приймали 5 мг прасугрелю. Пацієнти віком до 75 років та з масою
тіла > 60 кг отримували 10 мг прасугрелю.

Не було різниці між групами, що приймали 5 мг прасугрелю і 75 мг клопідогрелю,
у кардіоваскулярних наслідках. Частота великих кровотеч (TIMI) була подібною у
пацієнтів, які отримували 5 мг прасугрелю, і пацієнтів, які отримували 75 мг
клопідогрелю. Прасугрель 5 мг виявляв більший антитромбоцитарний ефект, ніж
клопідогрель 75 мг. Потрібно з обережністю застосовувати прасугрель
пацієнтам віком ≥ 75 років та пацієнтам з масою тіла < 60
кг.

У дослідженні за участю 4033 пацієнтів з ІМ БП SТ із підвищеним рівнем тропоніну,
яким була запланована коронарна ангіографія з наступною ЧКВ протягом 2–48 годин
після рандомізації, пацієнти, які отримували навантажувальну дозу 30 мг
прасугрелю в середньому за 4 години до коронарної ангіографії з наступною дозою
30 мг під час ЧКВ, мали підвищений ризик виникнення не пов’язаних з АКШ
перипроцедурних кровотеч і не мали переваг порівняно із застосуванням 60 мг
прасугрелю на момент ЧКВ. Зокрема, прасугрель значно не знизив частоту
складеної кінцевої точки кардіоваскулярної смертності, інфаркту міокарда,
інсульту, з ургентною реваскуляризацією або застосуванням інгібітору
глікопротеїну (GP) IIb/IIIa, через 7 днів після рандомізації у пацієнтів, які
отримували прасугрель до коронарної ангіографії, порівняно з пацієнтами, які
отримували повну дозу під час проведення ЧКВ; частота ключових показників
безпеки, великих кровотеч (TIMI) (пов’язаних і не пов’язаних з АКШ) через 7
днів була значно вища у пацієнтів, які отримували прасугрель до коронарної
ангіографії, порівняно з пацієнтами, які отримували повну навантажувальну дозу
прасугрелю під час проведення ЧКВ. Таким чином, пацієнтам із НС/ІМ БП ST, яким
коронарна ангіографія проводиться протягом 48 годин, навантажувальну дозу слід
вводити під час проведення ЧКВ. Педіатрична популяція. У дослідженні
вивчали застосування прасугрелю (n = 171) порівняно з плацебо (n = 170) у
пацієнтів віком від 2 до 18 років із серповидноклітинною анемією для зменшення
вазооклюзійного кризу у дослідженні III фази. Дослідження не відповідало жодній
із первинних або вторинних кінцевих точок. Загалом, не було отримано нових
результатів стосовно безпеки застосування прасугрелю (як монотерапії у цій
групі пацієнтів).

Фармакокінетика.

Прасугрель є проліками і швидко метаболізується in vivo до активних і неактивних метаболітів. Площа під
фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) характеризується середньою
і низькою варіабельністю всередині популяції (27 %) і у окремого пацієнта
(19 %). Фармакокінетичні параметри прасугрелю схожі у здорових
добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і
пацієнтів, які перенесли ЧКВ.

Всмоктування.

При прийомі всередину прасугрель швидко всмоктується і метаболізується. Час досягнення
максимальної концентрації (Тmах) активного метаболіту в сироватці
крові досягається приблизно через 0,5 години після прийому. AUC активного
метаболіту збільшується прямо пропорційно терапевтичній дозі лікарського засобу.

У здорових добровольців жирна і висококалорійна їжа не впливає на AUC активного
метаболіту, але Сmax зменшується на 49 %, а Тmах
збільшується від 0,5 до 1,5 год. Прийом навантажувальної дози лікарського
засобу натщесерце може забезпечувати більш швидкий початок дії (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Зв’язування активного метаболіту
прасугрелю із сироватковим альбуміном людини становить 98 %.

Метаболізм.

Прасугрель не визначається у
плазмі крові після прийому всередину. Прасугрель швидко гідролізується в
кишечнику в тіолактон, який потім перетворюється в активний метаболіт, в
основному ізоферментами цитохрому Р450, такими як CYP3A4 і CYP2B6, і меншою
мірою — ізоферментами CYP2C9 і CYP2C19. Активний метаболіт перетворюється в два
неактивних метаболіти шляхом S-метилювання або кон’югації з цистеїном.

У здорових добровольців,
пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів, які
перенесли ЧКB, що приймали прасугрель, не виявлено впливу генетичних варіацій
ізоферментів CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A5 на фармакокінетичні параметри
прасугрелю або пригнічення агрегації тромбоцитів.

Виведення.

Приблизно 68 % прасугрелю виводиться
з сечею і приблизно 27 % — із калом у вигляді неактивних метаболітів.
Період напіввиведення (Т1/2) активного метаболіту становить
приблизно 7,4 години (інтервал від 2 до 15 годин).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Дослідження, проведене у
здорових добровольців віком від 20 до 80 років, показує, що фармакокінетика
прасугрелю або інгібування агрегації тромбоцитів не залежать від віку
пацієнтів. AUC активного метаболіту на 19 % вище у літніх пацієнтів (віком
від 75 років) порівняно з пацієнтами до 75 років. Прасугрель слід з обережністю
застосовувати пацієнтам віком від 75 років через потенційний ризик кровотечі в
цій популяції (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування
та дози»). У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного
процесу AUC активного метаболіту в пацієнтів віком від 75 років при прийомі 5
мг прасугрелю була приблизно вдвічі менше, ніж у пацієнтів віком від 65 років,
які приймали 10 мг прасугрелю, при цьому в пацієнтів, які приймали 5 мг
прасугрелю, знижувалась його антиагрегантна дія.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів із легким та
помірним ступенем печінкової недостатності (клас А і В за шкалою Чайлда — П’ю)
корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його інгібуюча дія на
агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з легким та помірним ступенем
печінкової недостатності і здорових добровольців. Фармакокінетика і
фармакодинаміка прасугрелю у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової
недостатності (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не вивчалися. Прийом прасугрелю
таким пацієнтам протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»). Ниркова недостатність. Для пацієнтів із
нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів із термінальною нирковою
недостатністю (ТНН), корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і
його інгібуюча дія на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з помірною
нирковою недостатністю (ШКФ [швидкість клубочкової фільтрації] 30–50 мл / хв / 1,73
м2 площі поверхні тіла) і у здорових добровольців. Інгібування
агрегації тромбоцитів, спричинене прасугрелем, також було порівнянним у
пацієнтів з ТНН, які потребують проведення гемодіалізу, і у здорових
добровольців, незважаючи на те, що у пацієнтів з ТНН Сmax і AUC
активного метаболіту зменшувалися на 51 % і 42 % відповідно.

Маса тіла. AUC активного метаболіту прасугрелю приблизно на
30–40 % більше у здорових добровольців і пацієнтів з масою тіла менше 60
кг порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 60 кг.

Етнічна належність. У клінічних фармакологічних
дослідженнях AUC активного метаболіту (з урахуванням маси тіла) приблизно на
19 % вище у осіб монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної
раси. Відмінностей між особами китайської, японської та корейської
національності виявлено не було. У представників негроїдної раси й осіб
латиноамериканського походження експозиція порівнянна з такою в осіб
європеоїдної раси. Корекції дози з урахуванням етнічної належності не потрібно.
Стать. У здорових добровольців і
пацієнтів параметри фармакокінетики прасугрелю не відрізняються у чоловіків і
жінок.

Діти і підлітки (віком до 18 років).
Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у дітей і підлітків не вивчалися.

Клінічні характеристики.

Показання.

Прасугрель у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою
(АСК) показаний для запобігання атеротромботичним ускладненням у дорослих
пацієнтів із гострим коронарним синдромом  [тобто нестабільна стенокардія (НС), інфаркт
міокарда без підйому сегмента ST (ІМ БП ST) або інфаркт міокарда з підйомом
сегмента ST (ІМ ЗП ST)], яким проводиться первинне або відстрочене черезшкірне
коронарне втручання (ЧКВ).

Див. також розділ «Фармакологічні
властивості».

Протипоказання.

·
Підвищена чутливість до діючої
речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

·
Активна кровотеча.

·
Інсульт або транзиторна ішемічна
атака (ТІА) в анамнезі.

·
Тяжка печінкова недостатність
(клас С за Чайлдом — П’ю).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Варфарин. Одночасне застосування прасугрелю з похідними кумарину, крім варфарину, не
вивчалось. Через потенційно підвищений ризик кровотеч варфарин (або інші
похідні кумарину) і прасугрель слід призначати з обережністю (див. розділ
«Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби
(НПЗЗ). Взаємодія з НПЗЗ (тривале застосування) не вивчалася. Через потенційно
підвищений ризик кровотеч НПЗЗ (тривале застосування), включаючи інгібітори циклооксигенази-2
(ЦОГ-2), і прасугрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості
застосування»).

Прасугрель може застосовуватися одночасно з лікарськими засобами, які
метаболізуються ферментами цитохрому Р450 (включаючи статини), і з лікарськими
засобами, які є індукторами або інгібіторами ферментів Р450. Прасугрель також
можна застосовувати одночасно з АСК, гепарином, дигоксином і лікарськими
засобами, що підвищують рН шлунка, включаючи блокатори протонної помпи та
блокатори Н2-рецепторів. Хоча прасугрель і не вивчався у
дослідженнях специфічних взаємодій, у 3-й фазі клінічних випробувань його
вводили сумісно з низькомолекулярними гепаринами, бівалірудином та інгібіторами
GP IIb/IIIa (інформація щодо типу використовуваного інгібітора GP IIb/IIIa
відсутня) без доказів клінічно значущих несприятливих взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на
прасугрель.

АСК. Прасугрель
слід приймати сумісно з АСК. Хоча при фармакодинамічній взаємодії з АСК існує
підвищений ризик кровотечі, ефективність і безпеку застосування прасугрелю
продемонстровано у пацієнтів, які приймали прасугрель сумісно з АСК.

Гепарин. Одноразове в/в
введення болюсної дози нефракціонованого гепарину (100 ОД/кг) істотно не змінює
інгібування агрегації тромбоцитів, опосередкованого прасугрелем. Також прасугрель
суттєво не змінює вплив гепарину на коагуляцію. Таким чином, обидва лікарських
засоби можна застосовувати сумісно. Ризик розвитку кровотечі підвищується при
одночасному застосуванні прасугрелю з гепарином.

Статини. Аторвастатин
(80 мг/добу) не змінював фармакокінетику прасугрелю та інгібування агрегації
тромбоцитів, опосередковане прасугрелем. Отже, не передбачається впливу
статинів, що є субстратами CYP3A, на фармакокінетику прасугрелю або інгібування
агрегації тромбоцитів, опосередковане прасугрелем.

Лікарські засоби, що підвищують
рН шлунка. Щоденне сумісне застосування ранітидину (блокатор H2-рецепторів)
або лансопразолу (блокатора протонної помпи) не змінювало AUC і Tmax
активного метаболіту прасугрелю, але знижувало Cmax на 14 % і
29 % відповідно. У фазі 3 клінічного дослідження прасугрель вводили
незалежно від сумісного введення блокатора протонного насоса або блокатора H2-рецептора.
Введення навантажувальної дози прасугрелю 60 мг без одночасного застосування
блокаторів протонної помпи може забезпечити найбільш швидкий початок дії.

Інгібітори CYP3A. Кетоконазол (400 мг/добу), селективний і потужний інгібітор CYP3A4 і
CYP3A5, не впливав на інгібування агрегації тромбоцитів, опосередковане
прасугрелем, або AUC і Tmax активного метаболіту прасугрелю, але
зменшував Cmax на 34 % до 46 %. Отже, інгібітори
CYP3A, такі як протигрибкові лікарські засоби, похідні азолу, інгібітори
протеази ВІЛ, кларитроміцин, телітроміцин, верапаміл, дилтіазем, індинавір,
ципрофлоксацин і грейпфрутовий сік, не повинні мати істотного впливу на
фармакокінетику активного метаболіту.

Індуктори цитохрому P450. Рифампіцин (600 мг/добу), потужний індуктор CYP3A та CYP2B6 і індуктор
CYP2C9, CYP2C19 та CYP2C8, суттєво не змінює фармакокінетику прасугрелю. Отже,
відомі індуктори CYP3A, такі як рифампіцин, карбамазепін та інші індуктори
цитохрому P450, як очікується, не будуть суттєво впливати на фармакокінетику
активного метаболіту.

Морфін та інші опіоїди. Затримка і зниження дії пероральних інгібіторів P2Y12, включаючи прасугрель
і його активний метаболіт, спостерігається у пацієнтів із ГКС, які отримували
морфін. Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженням моторики
шлунково-кишкового тракту і може стосуватися інших опіоїдів. Клінічна
значущість невідома, але доступні дані вказують на можливість зниження
ефективності прасугрелю при сумісному застосуванні з морфіном. При необхідності
призначення морфіну пацієнтам із ГКС, для яких швидке інгібування P2Y12
вважається критичним, слід розглянути застосування парентерального інгібітора
P2Y12.

Вплив прасугрелю на інші лікарські засоби.

Дигоксин. Прасугрель не має клінічно значущого впливу на
фармакокінетику дигоксину. Лікарські
засоби, які метаболізуються CYP2C9. Прасугрель не пригнічує CYP2C9,
оскільки він не впливав на фармакокінетику S-варфарину. Через потенційно
підвищений ризик кровотечі варфарин і прасугрель слід призначати з обережністю
(див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, які метаболізуються CYP2B6. Прасугрель є
слабким інгібітором CYP2B6. У здорових добровольців прасугрель знижував вплив
гідроксибупропіону, CYP2B6-опосередкованого метаболіту бупропіону, на 23 %.
Цей ефект, ймовірно, буде представляти клінічну проблему тільки при застосуванні
прасугрелю сумісно з лікарськими засобами, для яких CYP2B6 є єдиним
метаболічним шляхом і які мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад,
циклофосфамід, ефавіренз).

Особливості застосування.

Ризик кровотечі.

У 3 фазі клінічних досліджень
(TRITON) ключовими критеріями виключення були підвищений ризик кровотечі,
анемія, тромбоцитопенія, патологічні внутрішньочерепні утворення в анамнезі. У
пацієнтів із ГКС, що перенесли ЧКВ, які застосовували прасугрель та AСК, підвищувався
ризик великих і малих кровотеч відповідно до класифікації TIMI. Таким чином,
застосування прасугрелю для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі слід
розглядати тільки тоді, коли користь від запобігання ішемічним явищам перевищує
ризик серйозних кровотеч. Це стосується таких груп пацієнтів:

• віком від 75 років (див.
нижче);

• зі схильністю до кровотечі
(наприклад, через недавню травму, недавню операцію, недавню або рецидивну
шлунково-кишкову кровотечу, активну виразкову хворобу);

• з масою тіла < 60 кг
(див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Для цих
пацієнтів підтримувальна доза 10 мг не рекомендується — слід застосовувати
підтримувальну дозу 5 мг;

• які одночасно приймають
лікарські засоби, що збільшують ризик кровотеч, включаючи пероральні
антикоагулянти, клопідогрель, НПЗЗ і фібринолітики.

Для пацієнтів з активною
кровотечею, яким необхідний реверс фармакологічного ефекту прасугрелю, може
бути доцільним переливання тромбоцитів.

Застосування прасугрелю пацієнтам
віком від 75 років, як правило, не рекомендується. Прасугрель таким пацієнтам
слід призначати з обережністю і тільки після ретельної індивідуальної оцінки
користі/ризику, коли переваги від запобігання ішемічним явищам переважують
ризик серйозних кровотеч. У 3 фазі клінічних досліджень у пацієнтів віком від
75 років був вищий ризик кровотеч, у тому числі летальних, порівняно з
пацієнтами віком до 75 років. Якщо необхідно, слід застосовувати більш низьку
підтримувальну дозу (5 мг) — підтримувальна доза 10 мг не рекомендується (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Терапевтичний досвід застосування
прасугрелю пацієнтам із нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів з ТНН, і пацієнтам
із помірною печінковою недостатністю обмежений. Ці пацієнти мають підвищений
ризик кровотечі. Тому прасугрель слід з обережністю застосовувати цим
пацієнтам.

Пацієнтам потрібно повідомити, що
може знадобитися більше часу, ніж зазвичай, щоб зупинити кровотечу, коли вони
приймають прасугрель (у поєднанні з AСК), і що вони повинні повідомляти свого
лікаря про будь-яку незвичну кровотечу (місце або тривалість).

Ризик кровотечі, пов’язаний із часом навантажувальної дози у пацієнтів з ІМ
БП ST. У клінічному дослідженні
пацієнтів з ІМ БП ST (дослідження ACCOAST), де пацієнтам планувалося проводити
коронарну ангіографію протягом 2–48 годин після рандомізації, навантажувальна
доза прасугрелю, призначена в середньому за 4 години до коронарної ангіографії,
збільшила ризик розвитку великих і малих перипроцедурних кровотеч порівняно з
навантажувальною дозою прасугрелю під час ЧКВ. Отже, пацієнтам із НС / ІМ БП
ST, у яких коронарна ангіографія проводиться протягом 48 годин після
надходження, навантажувальну дозу слід вводити під час ЧКВ (див. розділи
«Фармакодинаміка», «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Хірургія.

У разі планування хірургічних
втручань або призначення нових лікарських засобів пацієнти повинні повідомляти
лікаря, в т. ч. стоматолога, про застосування прасугрелю. Якщо пацієнту
необхідне проведення планового хірургічного втручання й антиагрегантний ефект
небажаний, слід припинити прийом прасугрелю за 7 днів до хірургічного
втручання. У пацієнтів при проведенні АКШ може спостерігатися збільшення
частоти (у 3 рази) і тяжкості кровотеч протягом 7 днів після відміни
прасугрелю.

Користь і ризик при застосуванні
прасугрелю слід ретельно оцінювати для пацієнтів, у яких не була визначена
коронарна анатомія і можливе проведення невідкладного АКШ. Гіперчутливість, включаючи ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про випадки
гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, у пацієнтів, які приймали
прасугрель, в т. ч. у пацієнтів з реакцією гіперчутливості до інших
тієнопіридинів в анамнезі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Повідомлялося про виникнення ТТП
на тлі лікування прасугрелем. ТТП — серйозне захворювання, яке може призвести
до летального наслідку, тому потребує термінового лікування.

Морфін і інші опіоїди.

Зниження ефективності прасугрелю
спостерігалося у пацієнтів, які приймали прасугрель сумісно з морфіном (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Важлива
інформація про допоміжні речовини.

Лактоза. Якщо у пацієнта встановлено
непереносимість деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж
приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності
або годування груддю.

Клінічні дослідження за участю вагітних або матерів-годувальниць не
проводилися. Вагітність.

Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на перебіг
вагітності, ембріональний або постнатальний розвиток. Прасугрель можна
призначати під час вагітності, тільки якщо потенційна користь для матері
виправдовує потенційний ризик для плода.

Період лактації.

Невідомо, чи виділяється прасугрель у грудне молоко людини. Дослідження на
тваринах показали виведення з організму прасугрелю у грудне молоко. У період
грудного вигодовування застосування лікарського засобу не рекомендовано.

Фертильність.

Прасугрель не чинить ніякого впливу на фертильність самців і самок щурів
при пероральному застосуванні в дозі, що у 240 разів перевищує рекомендовану
добову підтримувальну дозу для людини (в перерахуванні на мг/м2).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Не встановлено впливу прасугрелю
на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Прийом прасугрелю починають з одноразового прийому
навантажувальної дози 60 мг. Далі щодня приймають підтримувальну дозу 10 мг.
Пацієнти з НС / ІМ БП ST, яким
проводиться коронарна ангіографія протягом 48 годин після госпіталізації,
повинні приймати навантажувальну дозу тільки під час проведення ЧКВ. Пацієнти,
які приймають прасугрель, також повинні щодня приймати АСК (75–325 мг/добу).

У пацієнтів із ГКС, яким було проведено ЧКВ, передчасне
припинення терапії будь-якими антиагрегантами, включаючи прасугрель, підвищує
ризик тромбозу, інфаркту міокарда або смерті внаслідок основного захворювання.
Рекомендується продовжувати лікування до 12 місяців, якщо не виникнуть
показання для відміни прасугрелю.

Лікарський засіб у даному дозуванні не застосовується
пацієнтам віком від 75 років. Лікарський засіб у даному дозуванні не застосовується
пацієнтам з масою тіла менше 60 кг.

Ниркова
недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам із нирковою
недостатністю, включаючи пацієнтів з термінальною стадією ниркової
недостатності. Досвід застосування прасугрелю пацієнтам з нирковою
недостатністю обмежений.

Печінкова
недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам з легким та помірним
ступенем печінкової недостатності (клас А і В за Чайлдом — П’ю). Існує деякий
досвід застосування пацієнтам із легким та помірним ступенем порушення функції
печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Прасугрель протипоказаний
пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю).

Спосіб
застосування.

Лікарський засіб приймати всередину, незалежно від вживання їжі. Неприпустимо ламати
таблетку перед прийомом. Прийом навантажувальної дози прасугрелю 60 мг
натщесерце може забезпечити найбільш швидкий початок дії.

Діти.

Безпеку і ефективність застосування прасугрелю у дітей (до 18 років) не
встановлено.

Передозування.

Симптоми: можливе
збільшення часу кровотечі і пов’язані з цим ускладнення.

Лікування: інформації
щодо оборотності фармакологічного ефекту прасугрелю немає, проте, якщо потрібне
термінове зменшення часу кровотечі, може бути проведено переливання
тромбоцитарної маси та/або інших препаратів крові.

Побічні реакції.

Безпека для пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які перенесли ЧКВ,
була оцінена в одному контрольованому клопідогрелем дослідженні (TRITON), в
якому 6741 пацієнт отримував прасугрель (60 мг навантажувальної дози і 10 мг 1
раз на добу підтримувальної дози) в середньому протягом 14,5 місяця (5802
пацієнти лікувалися більше 6 місяців, 4136 пацієнтів лікувалися більше 1
року). Частота відміни досліджуваного лікарського засобу через небажані явища
склала 7,2 % для прасугрелю і 6,3 % для клопідогрелю. Кровотеча була
найпоширенішою побічною реакцією для обох лікарських засобів, що призвело до
припинення прийому лікарського засобу (2,5 % для прасугрелю і 1,4 %
для клопідогрелю).

Кровотечі.

Кровотечі, не пов’язані з АКШ.

Частота кровотеч, не пов’язаних з АКШ, показана у дослідженні TRITON
(таблиця 1). Частота виникнення великих кровотеч (TIMI), які не пов’язані з
АКШ, включаючи кровотечі, що загрожують життю, та летальні, а також малих
кровотеч (TIMI) була достовірно вища при лікуванні прасугрелем порівняно з
клопідогрелем у пацієнтів з НС / ІМ БП ST та у групі прийому АСК.
Суттєвої різниці не спостерігалося у популяції пацієнтів з ІМ ЗП ST.
Найпоширенішими були спонтанні кровотечі шлунково-кишкового тракту (1,7 %
у групі прасугрелю та 1,3 % — у групі клопідогрелю); найчастіше місцем
спровокованої кровотечі було місце пункції артерії (показник 1,3 % у групі
прасугрелю та 1,2 % у групі клопідогрелю).

Частота ускладнень і кровотеч, не
пов’язаних з АКШ (% пацієнтів):

Таблиця 1

Побічна реакція

Всі ГКС

НС / ІМ
БП ST

ІМ ЗП ST

Прасугрель б + АСК (N=6741)

Клопідог-рель б + АСК (N=6716)

Прасугрель б + АСК (N=5001)

Клопідо-грель б + АСК (N=4980)

Прасугрель б + АСК (N=1740)

Клопідо-грель б+ АСК (N=1736)

Великі кровотечів (TIMI)

2,2

1,7

2,2

1,6

2,2

2,0

Кровотечі, що загрожують життюг

1,3

0,8

1,3

0,8

1,2

1,0

Летальні

0,3

0,1

0,3

0,1

0,4

0,1

Симптоматичні ВЧКд

0,3

0,3

0,3

0,3

0.2

0,2

Кровотечі, що потребують інотропів

0,3

0,1

0,3

0,1

0,3

0,2

Кровотечі, що потребують хірургічного втручання

0,3

0,3

0,3

0,3

0,1

0,2

Кровотечі, що потребують переливання (≥ 4 одиниць)

0,7

0,5

0,6

0,3

0,8

0,8

Малі кровотечіе (TIMI)

2,4

1,9

2,3

1,6

2,7

2,6

а Зафіксовані випадки, визначені за критеріями
класифікації TIMI — дослідної комісії з тромболізису при інфаркті міокарда.

б При необхідності застосовувалася інша
стандартна терапія. У клінічних дослідженнях 3 фази всі пацієнти відповідно до
протоколу також приймали АСК.

в Будь-який внутрішньочерепний крововилив або
кровотеча з наявністю клінічних проявів, що супроводжується зниженням
гемоглобіну ≥ 5 г/дл.

г Кровотечі, що загрожують життю —
підгрупа великих кровотеч за класифікацією TIMI, яка в т. ч. включає види кровотеч, представлених нижче. Пацієнти можуть бути
зараховані більш ніж до однієї групи.

д Внутрішньочерепна кровотеча (ВЧК).

е Кровотечі з наявністю клінічних проявів, що
супроводжується зниженням гемоглобіну на ≥ 3 г/дл, але < 5
г/дл.

У пацієнтів віком від 75 років частота великих і малих кровотеч за
класифікацією TIMI, не пов’язаних з АКШ, була така:

Таблиця 2

Вік

Прасугрель 10 мг

Клопідогрель 75 мг

≥ 75 років (N = 1785) *

9,0 % (1,0 % летальні)

6,9 % (0,1 % летальні)

< 75 років (N = 11672) *

3,8 % (0,2 % летальні)

2,9 % (0,1 % летальні)

< 75 років (N = 7180) **

2,0 % (0,1 % летальні)а

1,3 % (0,1 % летальні)

Прасугрель 5 мг

Клопідогрель 75 мг

≥ 75 років (N = 2060) **

2,6 % (0,3 % летальні)

3,0 % (0,5 % летальні)

* Дослідження TRITON у пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ.

** Дослідження TRILOGY-ACS у пацієнтів, які не перенесли ЧКВ:

а 10 мг прасугрелю; 5 мг
прасугрелю, якщо маса тіла < 60 кг.

Пацієнти < 60 кг. Частота великих і малих кровотеч за класифікацією
TIMI, не пов’язаних з АКШ:

Таблиця 3

Маса тіла

Прасугрель 10 мг

Клопідогрель 75 мг

< 60 кг (N = 664) *

10,1 % (0 % летальні)

6,5 % (0,3 %
летальні)

≥ 60 кг (N = 12672) *

4,2 % (0,3 %
летальні)

3,3 % (0,1 %
летальні)

≥ 60 кг (N = 7845) **

2,2 % (0,2 %
летальні)

1,6 % (0,2 %
летальні)

Прасугрель 5 мг

Клопідогрель 75 мг

< 60 кг (N = 1391) **

1,4 % (0,1 %
летальні)

2,2 % (0,3 %
летальні)

* Дослідження TRITON у пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ.

** Дослідження TRILOGY-ACS у пацієнтів, які не перенесли ЧКВ: 10 мг
прасугрелю; 5 мг прасугрелю, якщо ≥ 75 років.

Пацієнти з масою тіла ≥ 60
кг і віком від 75 років.

У пацієнтів з масою тіла ≥ 60 кг і віком
до 75 років не пов’язані з АКШ періоди великої або малої кровотечі (TIMI)
становили 3,6 % при застосуванні прасугрелю і 2,8 % при застосуванні
клопідогрелю; частота летальних кровотеч становила 0,2 % при застосуванні
прасугрелю і 0,1 % при застосуванні клопідогрелю.

Кровотечі, пов’язані з АКШ.

У фазі 3 клінічних випробувань 437 пацієнтам було
проведено АКШ. Частота великих чи малих кровотеч за шкалою TIMI, пов’язаних з
АКШ, у цих пацієнтів склала 14,1 % у групі прасугрелю і 4,5 % в групі
клопідогрелю. Більш високий ризик виникнення кровотеч у пацієнтів, які
отримували прасугрель, зберігався до 7 днів після введення останньої дози
досліджуваного лікарського засобу. Для пацієнтів, які отримали тієнопіридини
протягом 3 днів до АКШ, частота великої чи малої кровотечі (TIMI) була
26,7 % (12 із 45 пацієнтів) у групі прасугрелю, порівняно з 5,0 % (3
із 60 пацієнтів) у групі клопідогрелю. У пацієнтів, які отримали останню
дозу тієнопіридину за 4–7 днів до АКШ, частота знизилася до 11,3 % (9 із
80 пацієнтів) у групі прасугрелю і 3,4 % (3 із 89 пацієнтів) у групі
клопідогрелю. У пацієнтів, які отримали останню дозу тієнопіридину більше
ніж за 7 днів до АКШ, частота кровотеч, пов’язаних з АКШ, була однаковою у
групах лікування. Кровотечі, пов’язані в часі з навантажувальною дозою, у пацієнтів з ІМ БП
ST.

У клінічному дослідженні (ACCOAST), де пацієнтам з ІМ
БП ST призначали коронарну ангіографію протягом 2–48 годин після рандомізації,
пацієнтам давали навантажувальну дозу 30 мг в середньому за 4 години до
коронарної ангіографії з подальшим навантаженням 30 мг під час ЧКВ. Така схема
підвищувала ризик перипроцедурної кровотечі (не пов’язаної з АКШ), і не мала
ніякої додаткової користі порівняно із застосуванням навантажувальної дози 60
мг під час ЧКВ (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування
та дози»).

Частота кровотеч за шкалою TIMI, не пов’язаних
з АКШ, через 7 днів була такою:

Таблиця 4

Побічні
реакції

Прасугрель
перед коронарною ангіографією а (N = 2037), %

Прасугрель
на момент ЧКВ а (N = 1996), %

Великі кровотечі (TIMI) b

1,3

0,5

Кровотечі, що загрожують життюc

0,8

0,2

Летальні

0,1

0,0

Симптоматичні ВЧКd

0,0

0,0

Кровотечі, що потребують інотропів

0,3

0,2

Кровотечі, що потребують хірургічного втручання

0,4

0,1

Кровотечі, що потребують переливання (≥  4 одиниць)

0,3

0,1

Малі кровотечі (TIMI) е

1,7

0,6

а При необхідності застосовувалася
інша стандартна терапія. У клінічних дослідженнях 3 фази всі пацієнти
відповідно до протоколу також приймали АСК.

b Будь-який внутрішньочерепний
крововилив або будь-яка клінічно явна кровотеча, пов’язана з падінням рівня гемоглобіну
≥ 5 г/дл.

c Кровотечі, що загрожують життю,
підгрупа великих кровотеч за класифікацією TIMI, яка в т.  ч. включає види кровотеч, представлені нижче. Пацієнти можуть бути
зараховані більше ніж до однієї групи.

d  ВЧК — внутрішньочерепний крововилив.

е Кровотечі з наявністю клінічних
проявів, що супроводжуються зниженням рівня гемоглобіну на ≥ 3 г/дл,
але < 5 г/дл.

Зведена таблиця побічних реакцій.

У таблиці 5 наведені геморагічні і негеморагічні побічні реакції, які
спостерігалися у дослідженні ТRIТОN, а також побічні реакції, які були
спонтанно зареєстровані. Побічні реакції класифіковані за системами
органів і за частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 —
< 1/100); рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000); дуже рідко
(< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними
даними).

Геморагічні і негеморагічні побічні реакції.

Таблиця 5

Системи
органів

Часто

Нечасто

Рідко

Частота
невідома

З
боку крові та лімфатичної системи

шрифт

анемія

тромбоцито-пенія

тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) — див. розділ «Особливості застосування» шрифт

З
боку імунної системи

гіперчутливість, включаючи ангіоневротичний набряк

З
боку органів зору

крововилив в око

З
боку судин

гематома

З
боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

носова кровотеча

кровохаркання

З
боку шлунково-кишкового тракту

шлунково-кишкові кровотечі

заочеревинна кровотеча, ректальна кровотеча, наявність незміненої крові в
калі, кровотеча з ясен

З
боку шкіри і підшкірної клітковини

висипання, екхімоз

З
боку нирок і сечовивідних шляхів

гематурія

Загальні
розлади та реакції у місці введення

гематома в місці пункції судин, крововилив у місці пункції, контузія

постпроцедурна кровотеча

підшкірна гематома

У пацієнтів з ТІА або інсультом в анамнезі чи без таких частота виникнення
інсульту в фазі 3 клінічного випробування була такою (див. розділ «Особливості
застосування»):

ТІА або інсульт в анамнезі

Прасугрель

Клопідогрель

Так (N = 518)

6,5 % (2,3 % ВЧК*)

1,2 % (0 % ВЧК*)

Ні (N = 13090)

0,9 % (0,2 % ВЧК*)

1,0 % (0,3 % ВЧК*)

ВЧК — внутрішньочерепний крововилив.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації
лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг
співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу.
Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним
представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та
відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну
систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов
зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Для дозування 5 мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці;

для дозування 10 мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці або по 14
таблеток у блістері, по 7 блістерів в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

НЕЙРАКСФАРМ
ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Авінгуда Де Барселона 69, Полігоно Індастріалде Ла
Фуенсанта, Сант Жоан Деспі,

08970, Іспанія.