ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІЛАРІС

(ILARIS®)

Склад:=

діюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумабу;

допоміжні речовини: сахароза, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, полісорбат 80.

Лікарська форма.<= /span> Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивос= крофті:

Фармакотерапевтич= на група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04A C08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.<= o:p>

Механізм ді= ї

Канакінумаб= є моноклональним антитілом повністю людського походження ізотипу IgG1/κ = до інтерлейкіну-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфічно зв’язується з висок= ою спорідненістю з людським IL-1 бета і нейтралізує біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторами IL-1, тим самим запобігаючи активації IL-1 бета-індукованого гена і продукування запальних медіаторів.

Фармакодина= мічні ефекти

Періодичні синдроми, пов’язан= і з кріопірином (CAP-синдром), періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фак= тора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдро= м) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF)

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (CAP-синдром), періодичним синдромом, пов’язаним з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдромом гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейною середземноморською лихоманкою (FMF), у яких відбувається неконтрольований викид IL-1 бета, спостерігається швидка реакц= ія на терапію канакінумабом, тобто лабораторні показники, такі як високий ріве= нь С-реактивного білка (СРБ) і сироваткового амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофілів та тромбоцитів і лейкоцитоз, швидко нормалізувалися.

<= /p>

Хвороба Стілла (включаючи хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA))

Хвороба Сті= лла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичний артрит є тяжким аутозапальним вродженим захворюванням, спричиненим прозапальними цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільного ідіопатичного артриту включають лихоманку, висип, гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, полісерозит і артрит= .

Лікування канакінумабом спричиняло швидке і стійке зменшення як суглобових, так і системних проявів системного ювенільного ідіопатичного артриту зі значним скороченням кількості запалених суглобів, послабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивного опору у більшості пацієнтів.

Подагричний артрит=

Причиною нападу подагричного артриту є кристали уратів (моногідрати мононатрієвих уратів) у суглобах і навколишніх тканинах, які активізують резидентні макрофаги для утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасо= ми. Активація макрофагів і супутній підвищений викид
IL-1 бета призводять до гострої хворобливої запальної реакції. Інші активат= ори природної імунної системи, такі як ендогенні агоністи толл-подібних рецепто= рів, можуть робити внесок у транскрипційну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи н= апад подагричного артриту. Після лікування канакінумабом маркери запалення С-реактивний білок (СРБ) і сироватковий амілоїд
А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервонінн= я) в ураженому суглобі швидко зникають.

Клінічна еф= ективність і безпека

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром)

Ефективність та безпека препарату Іларіс були продемонстровані у пацієн= тів з різним ступенем тяжкості захворювання і різними фенотипами (у тому числі тяжких форм сімейного холодового аутозапального синдрому / сімейної холодов= ої кропив’янки, синдрому Макла – Уельса і мультисистемного запального захворюв= ання неонатального віку / хронічного дитячого неврологічного шкірно-артикулярного синдрому). Тільки пацієнти із підтвердженою мутацією NLRP3 були включені в ключове дослідження.

У фазі дослідження I/II препарат Іларіс мав швидкий початок дії: симптоми зникали = або значно слабшали протягом одного дня. Лабораторні показники, такі як рівень = СРБ і САА, рівень нейтрофілів і тромбоцитів, швидко нормалізувалися протягом декількох днів після введення Іларісу.

Ключове 48-тижневе багатоцентрове дослідження складалося з трьох частин: 8-тижневого відкритого періоду (частина I), 24-тижневого рандомізованого, подвійно сліп= ого, плацебо-контрольованого періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду
(частина III). Метою дослідження було оцінити ефективність, безпеку і переносимість Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином.

- Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркерів на Іларіс (визначається як глобальна оцін= ка лікаря щодо аутозапального захворювання і захворювання шкіри
≤ мінімуму та значення СРБ або САА < 10 мг/л) спостерігалися у 97 % пацієнтів і з’являлися через 7 днів від початку лікування. Значне поліпшення було відзначено у клінічній оцінці лікаря щодо активності аутозапалення: глобальна оцінка активності аутозапального захворювання, оцінка захворювання шкіри (кропив’янка, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, головний біль/ мігрень, кон’юнктивіт, втома/нездужання, оцінка інших пов’язаних симптомів, оцінка симптомів пацієнтом.

- Частина II: у період відміни основного дослідження первинна кінцева точка була визначена як частка паціє= нтів з рецидивом захворювання/ повторним загостренням: 0 % пацієнтів із рецидивом при застосуванні І= ларісу в порівнянні з 81 % пацієнтів, рандомізованих у групу плацебо.

- &nb= sp; Частина III: пацієнти, які отримували плацебо в частині II, у яких відбувся рецидив і зберігалася клін= ічна і серологічна відповідь після вступу у відкриту частину подовження дослідже= ння Іларісу.

Таблиця 1. Ефективність у фазі III ключового плацебо-контрольованого дослідження у період виведення (частина II)

Показник

Іларіс

N=3D15

n(%)=

Плацебо

N=3D16

n(%)=

p-рівень

Первинна кінцева точка (загострення)

Кількість пацієнтів із рецидивом захворювання в частині II

&nbs= p;

0 (0 %)

&nbs= p;

13 (81 %)=

&nbs= p;

<0,001=

Маркери запалення*

С-реактив= ний білок, мг/л

Сироватко= вий амілоїд А, мг/л

&nbs= p;

1,10 (0,4= 0)

2,27 (-0,= 20)

&nbs= p;

19,93 (10= ,50)

71,09 (14= ,35)

&nbs= p;

<0,001=

0,002

*Середня зміна від початку частини II

Проведено д= ва відкриті неконтрольовані довготривалі дослідження фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносимість та ефективність канакінумабу у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим досліджен= ням канакінумабу для оцінки ефективності і безпеки для пацієнтів-японців із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити част= ку пацієнтів без рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнтів, яким дозу було збільшено.

За об’єднан= им аналізом ефективності цих двох досліджень 65,6 % пацієнтів, які раніше не лікувалися канакінумабом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг= /кг, тоді як 85,2 % пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Се= ред пацієнтів, які застосовували 600 мг або 8 мг/кг (або навіть вище), 43,= 8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли повної відповіді (57,1 %), була меншою порівняно із старшими дітьми= та дорослими пацієнтами. Серед пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримували відповідь без рецидиву.

Досвід заст= осування окремим пацієнтам, які досягли повної відповіді після збільшення дози до 60= 0 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висока доза може бути корисною = для пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримують повну відповідь при рекомендованих дозах (150 мг або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіше вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні з FCAS або MWS.

Було провед= ено 6-річне реєстрове спостереження з метою отримання даних про довгострокову безпеку та ефективність лікування канакінумабом педіатричних та дорослих пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, у звичайній клінічній практиці. Дослідження включало 243 пацієнти із періодичними синдр= омами, пов’язаними з кріопірином (у тому числі 85 пацієнтів віком до 18 років). Активність хвороби оцінювали як її відсутність або як легку/помірну більш н= іж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початкового періоду дослідження, а = середні серологічні маркери запалення (СРБ та САА) були нормальними
(<10 мг/літр) у всі моменти часу після базового періоду. Хоча приблизно = 22 % пацієнтів, які отримували канакінумаб, потребували коригування дози, лише невеликий відсоток пацієнтів
(1,2 %) припинив застосування канакінумабу через відсутність терапевтичного ефекту.

Педіатрична популяція

У досліджен= нях періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, брали участь загалом
80 педіатричних пацієнтів віком від 2 до 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричних пацієнті= в не було жодних клінічно значущих відмінностей в ефективності, безпеці та профі= лі переносимості Іларісу у порівнянні із загальною популяцією. Більшість педіатричних пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів та об’єктивних маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).

Ефективніст= ь, безпеку та переносимість препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижнево= му дослідженні за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичн= ими синдромами, пов’язаними з кріопірином. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуючи початкові дози, розраховані на основі маси тіла, – 2= –8 мг/кг.
В дослідженні також оцінювали вплив канакінумабу на утворення антитіл до стандартних дитячих вакцин. Ніяких відмінностей в безпеці або ефективності = не спостерігалося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні з пацієнтами віком= від 2 років. Всі пацієнти, які отримували неживі стандартні дитячі вакцини (N = =3D 7), мали захисні рівні антитіл.

Періодичний синдром, пов’язан= ий з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (M= KD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF)=

Ефективніст= ь та безпека канакінумабу для лікування періодичного синдрому, пов’язаного з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноглобулінемії D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейної середземноморської лихоманки (FMF) були продемонстровані в фазі ІІІ одного ключового дослідження, що складалося з чотирьох частин (N2301) і включало три окремі когорти хвороб.

- Частина I: Пацієнти кожної групи пацієнтів віком від 2 років включені в 12-тижневий скринінговий періо= д, протягом якого їх оцінювали на наявність загострення хвороби.

- Частина II: Пацієнти із загостренням хвороби були рандомізовані для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-контрольованого періоду лікування, протягом якого вони отримували 1= 50 мг канакінумабу (2 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≤ 40 кг) підшкір= но або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років бу= ло дозволено брати участь у відкритій частині II Частини дослідження безпосере= дньо як нерандомізовані пацієнти (та були виключені з первинного аналізу ефектив= ності).

- Частина III: Пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікування і були класифіковані як респондери (ті що відповіли на лікування), були повторно рандомізовані для 24-тижневого подві= йно сліпого періоду відміни, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумабу= (2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні= 8 тижнів.

- Частина IV: Усі пацієнти ІІІ частини= , які отримували канакінумаб, мали право брати участь у продовженні 72-тижневого відкритого періоду лікування.

Всього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 років рандомізовано у частині II дослідження.

Первинною кінцевою точкою ефективності рандомізованого періоду лікування (частина II) була частка респондентів у кожній групі, яка на 15 день відзначила зменшення індексу загострення хвороби та не відчула нового загострення протягом решти 16-тижневого періоду лікування (визначена як повна відповідь). Зменшення ін= дексу загострення хвороби визначалося як таке, що має загальну оцінку лікаря (PGA= ) за шкалою активності захворювання < 2 («мінімальне захворювання або немає»)= та рівень СРБ в межах норми (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове загострення визначалося як показник PGA ≥ 2 («легке, сере= днє або тяжке захворювання») та рівень СРБ ≥ 30 мг/л. Вторинні кінцеві то= чки, які базуються на результатах 16 тижня (кінець ІІ частини), включали частку пацієнтів, які досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів із серологічн= ою ремісією (визначено як СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з нормалізованим рівнем SAA (визначена як SAA ≤ 10 мг/л).

За первинною кінцевою точкою ефективності канакінумаб був кращим за плацебо для всіх трьох груп хвороб. Канакінумаб також продемонстрував кращу ефективність порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у всіх трьох групах. Більша частка пацієнтів нормалізувала САА = (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумабом порівняно з плацебо у в= сіх трьох групах зі статистично значущою різницею, що спостерігалася у пацієнті= в з TRAP-синдромом.

Таблиця 2. Ефективність у фазі III ключового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження у період лікування (частина II)

Показник

Канакінум= аб,

n/N (%)

Плацебо,<= o:p>

n/N (%)

p-рівень

Первинна кінцева точка (загострення)

Кількість= пацієнтів, у яких на 15-ий день було виявлено індекс загострення хвороби та які не відчули нового загострення протягом решти 16-тижневого періоду лікування

FMF<= /o:p>

HID-синдр= ом/MKD

TRAP-синд= ром

19/31 (61= ,29)

13/37 (35= ,14)

10/22 (45= ,45)

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

<0,000= 1*

0,0020*

0,0050*

Вторинна кінцева точка (хво= роба та маркери запалення)

Глобальна оцінка лікаря < 2

FMF<= /o:p>

HID-синдр= ом/MKD

TRAP-синд= ром

&nbs= p;

20/31 (64= ,52)

17/37 (45= ,95)

10/22 (45= ,45)

&nbs= p;

3/32 (9,3= 8)

2/35 (5,7= 1)

1/24 (4,1= 7)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0006**<= o:p>

0,0028**<= o:p>

С-реактив= ний білок ≤ 10 мг/л

FMF =

HID-синдр= ом/MKD

TRAP-синд= ром

&nbs= p;

21/31 (67= ,74)

15,37 (40= ,54)

8/22 (36,= 36)

&nbs= p;

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0010**<= o:p>

0,0149**<= o:p>

Сироватко= вий амілоїд A ≤ 10 мг/л

FMF<= /o:p>

HID-синдр= ом/MKD

TRAP-синд= ром

&nbs= p;

8/31 (25,= 81)

5/37 (13,= 51)

6/22 (27,= 27)

&nbs= p;

0,32 (0,0= 0)

1/35 (2,8= 6)

0,24 (0,0= 0)

&nbs= p;

0,0286

0,0778

0,0235*

n – кільк= ість респондентів; N – кількість оцінюваних пацієнтів.

*Вказує на статистичну значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі точно= го тесту Фішера.

**Вказує = на статистичну значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі моделі логістичної регресії з групою лікування та базовою лінією PGA, CRP або СА= А відповідно як пояснювальні змінні для кожної групи.

<= /p>

Титрування = дози

У частині II дослідження пацієнти, які отримували канакінумаб і які мали стійку активність захворюва= ння, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана = вже через 7 днів після першої дози лікування. Усі пацієнти з титруванням залиша= лися у групі збільшеної дози 300 мг
(або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.<= /o:p>

Під час дослідницького аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів з неадекватною реакц= ією після першої дози підвищення дози протягом першого місяця до дози 300 мг (а= бо 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувало контроль загострення, зниження активності захворювання та нормалізацію рівнів СРБ та САА.

Педіатричні пацієнти

Двоє нерандомізованих пацієнтів з HID-синдром/MKD віком >28 днів – &= lt;2 років були включені у дослідження та отримували канакінумаб. Один пацієнт м= ав купірування індексу загострення до 15 дня після отримання однієї разової дози канакінум= абу 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побіч= ні явища (панцитопенія та печінкова недостатність). Перед включенням в дослідж= ення цей пацієнт повідомив перед включенням в дослідження про імунну тромбоцитопенічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннями функції печінки. Другий пацієнт отримав початкову дозу канакінумабу 2 мг/кг= та додаткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що застосовувалась кожні 4 ти= жні до кінця ІІ частини дослідження. Купірування загострення хвороби було досяг= нуто до 5 тижня, і пацієнт не відчував нових загострень до кінця ІІ частини дослідження (16 тиждень).=

Хвороба Стілла (хвороба Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA))

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичного ювенільного артриту оцінювали у двох базових дослідженнях (G2= 305 і G2301). Включені у дослідження пацієнти були віком від 2 до 20 років (середній вік 8,5 року і середня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідження) і мали активне захворювання, що визначалос= я за наявністю
2 і більше суглобів з активним артритом, лихоманкою і підвищеним СРБ= .

Дослідження G2305 =

G2305 – рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване 4-тижневе дослідження.
У ньому вивчали короткострокову ефективність препарату Іларіс у 84 пацієнті= в, рандомізованих для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Ілар= іс або плацебо. Основною метою було встановлення частки пацієнтів, яка на 15-й день досягла мінімального поліпшення на 30 % відповідно до критеріїв педіатричної Американської колегії ревматологів (АКР). Ці критерії були адаптовані для можливості включення пацієнтів без лихоманки. Лікування препаратом Іларіс поліпшило усі показники АКР в порівнянні з плацебо на 15-= й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричні показники АКР і статус захворювання на 15-й та 29-й день

Показник	15-й день=	29-й день=
Іларіс N=3D43	Плацебо N= =3D41	Іларіс N=3D43	Плацебо N= =3D41
AКР30	84 %	10 %	81 %	10 %
AКР50	67 %	5 %	79 %	5 %
AКР70	61 %	2 %	67 %	2 %
AКР90	42 %	0 %	47 %	2 %
AКР100	33 %	0 %	33 %	2 %
Неактивне захворювання	33 %	0 %	30 %	0 %
Різниця в лікуванні для всіх показників АКР була значною (p ≤ 0,0001)

Результати адаптованих педіатричних показників АКР, які включали систем= ні та артритичні компоненти, узгоджувалися із загальними результатами показник= ів АКР. На 15-й день середня зміна від вихідного рівня у кількості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили відповідно −67 = % і −73 % для Іларісу (N =3D 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у г= рупі плацебо (N =3D 41). Середня зміна у шкалі болю у пацієнта (0–100 мм візуаль= ної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мм для Іларісу (N =3D 43) порівнян= о з +4,5 мм для плацебо (N =3D 25). Середня зміна показника болю у пацієнтів бу= ла узгодженою на 29-й день.

Дослідження G2301 =

G2301 – рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження профілактики загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідження складало= ся з двох частин з двома незалежними первинними кінцевими точками (успішне зниже= ння стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пацієнтів б= уло включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили ко= жні 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Пацієнти у частині II (подвійно сліп= а) отримували Іларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостереження
37 загострень.

Зменшення дози кортикостероїдів

= Зі 128 пацієнтів, які приймали кортикостероїди та брали участь в першій частині дослідження,
92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостероїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли = значно знизити дозу кортикостероїдів, а 42 (= 46 %) – припинили застосування кортикостероїдів.

Час до першого загострення

= У пацієнтів, які приймали препарат Іларіс в другій частині дослідження, спостерігалось зниження ризику загострення захворювання на 64 % порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17–0,75; p =3D 0,0032). У шістде= сяти трьох зі 100 пацієнті= в, які брали участь в другій част= ині дослідження в групі плацебо або канакінумабу, не спостерігалось загострення захворювання протягом періоду спостереження (максимально до 80 тижнів).

Результати досліджень G2305 та G2301, пов’язані зі здоров’ям і якістю життя

= На фоні лікування = препаратом Іларіс спостерігалось клінічно значуще покращення фізичної функції і якості життя пацієнтів. Під = час дослідження G2305 за даними анкети оцінки стану здоров’я дітей за методом найменших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс порівняно з групою плацебо, що в 3,6 раза перевищує мінімальну клінічно значущу відмінність 0,19 (р =3D 0,0002). Середнє покращення в порівнянні з вихідним рівнем наприкінці другої частини дослідження G2301 становило 0,88 = (79 %). Статистично значуще покращення за показниками анкети оцінки стану здоров’я дітей PF50 спостерігалося в групі препарату Іларіс в порівнянні з гр= упою плацебо у дослідженні G2305 (фізичний стан р =3D 0,0012; психосоціальне благополуччя р =3D 0,0017).

Об’єднаний аналіз ефективності

Дані перших 12 тиж= нів лікування препаратом Іларіс, отрима= ні під час досліджень G2305, G2301, а також розширеного дослідження, були об’єднані для оцінки ефективності. Ці дані свідчать про однакові покращення в порівня= нні з вихідним рівнем адаптованих педіатричних показників АКР та їхніх компонен= тів вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігалися в плацебо-контрольованому дослідженні (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричні показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %, 61 %, 4= 9 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неактивне захворювання (N =3D 178).

Ефективність, що спостерігалась під час проведення досліджень G2305 і G2301, підтримувалась в довгостроковому відкритому розширеному дослідженні,= яке наразі продовжується (наявні дані за період спостереження з медіаною 49 тижнів). У цьому дослідженні 25 пацієнтів, які мали сильну реакцію за даними АКР протягом щонайменше <= span class=3Dhps>5 місяців, зн= ижували дозу препарату Іларіс до 2 мг/кг кожні 4 тижні і підтримували педіатричну ACR100= відповідь під час застосування зниженої дози (медіана 32 тижні, 8–124 тижні).=

Хоча результати є обмеженими, дані клінічних досліджень свідчать про те, що пацієнти, які не реагують на лікування тоцилізумабом або анакінрою, можуть реагувати на лікування канакінумабом.

Дослідження G2306<= /span>

Хвороба Сті= лла дорослого віку (AOSD)

Ефективність застосування канакінумабу у дозува= нні 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовується кожні 4 тижні пацієнтам з A= OSD, у рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 років) була схожою з такою, що спостеріга= лась у пацієнтів із SJIA. У дослідженні GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 6= 6,7 %) у групі застосування канакінумабу, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонструвала покращення порівняно з вихідним Показником Активності Захворювання 28 Швидкості Осідання Еритроцитів (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не досяг статистичної значущості (співвідношення шансів 2,86, різниця в лікуванні [%] 25,49 [95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосовували канакінум= аб, вже досягли ремісії DAS28-ESR проти 2 з 17 пацієнтів (11,8= %), які отримували плацебо.

Ці дані узгоджуються з результатами об’єднаного аналізу ефективності 418 пацієнтів = із SJIA, який показав, що ефективність канакінумабу у підгрупі пацієнтів із SJ= IA у віці від 16 до < 20 років (n =3D 34) відповідала ефективності, що спостерігається у пацієнтів менше ніж 16 років
(n =3D 384).

Подагричний артрит=

Ефективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричного артриту була продемонстрована у двох багатоцентрових, рандомізованих, подвійно сліп= их, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з частим проявом подагрично= го артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливо= сті застосування НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказаннями, непереносимі= стю або недостатньою ефективністю). Дослідження тривали 12 тижнів з подальшим 12-тижневим подвійно сліпим розширенням. Загалом 225 пацієнтам застосовувал= и Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньом’язово триамцинолону ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідження і пі= сля повторення нападу. Середня кількість нападів подагричного артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутні захворювання, в тому числі артеріальну гіпертензію (60 %), цукровий діабет = (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хронічні захворювання нирок стадії X= 05; 3 (25 %). Приблизно одна третина пацієнтів, включених у дослідження (76 [33= ,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] в групу триамцинолону), не могли застосову= вати НПЗП і колхіцин (непереносимість, протипоказання або відсутність реакції). Супутня терапія для зниження уратів (ULT) застосовувалася 42 % пацієнтів при включенні у дослідження.

Складовими первинними кінцевими точками були: (I) інтенсивність болю при подагричному артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS ) через 72 години після введення дози і (II) час першого нового нападу подагричного артриту.<= o:p>

У загальній популяції дослідж= ення інтенсивність болю була статистично значно нижчою при застосуванні Іларісу = 150 мг порівняно з триамцинолону ацетонідом через 72 години. Іларіс також знижує ризик подальших нападів (див. таблицю 4).

Результати ефективності у під= групі пацієнтів, які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, і тих, хто приймали ULT, не отримали результату від ULT або мали протипоказання до ULT (N =3D 1= 01), узгоджувалися із дослідженням в загальній популяції зі статистично значущими відмінностями в порівнянні з триамцинолону ацетонідом щодо інтенсивності бо= лю через 72 години (−10,2 мм, р =3D 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвідношення ризиків 0,39, р =3D 0,0047 на 24-му тижні).

Результати ефективності для скороченої підгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосовували ULT (N =3D 62), представлено в таблиці 3. Лікування Іларісом сприяло зменшенню болю і зниження ризику подальших нападів у пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, хоча різниц= я у лікуванні порівняно з триамцинолону ацетонідом була менш вираженою, ніж у загальній популяції дослідження.

Таблиця 4. Ефективність у загальній популяції дослідження та підгрупі пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП або колхіцин=

Кінцева точка ефективності

Загальна популяція дослідження

N=3D454

Пацієнти, які не можуть застосовувати НПЗП та колхіцин, яким застосов= ують ULT

N=3D62

Лікування нападів подагричного артриту (інтенсивність болю (VAS) чере= з 72 години)

Оцінка середньої різниці методом найменших квадратів для триамцинолону ацетоніду=

СІ

p-рівень, 1-сторонній

−10= ,7

&nbs= p;

(−1= 5,4, −6,0)

p < 0,= 0001*

−3,= 8

&nbs= p;

(−1= 6,7, 9,1)

p =3D 0,2= 798

Ризик зниження наступних нападів подагричного артриту, що оцінюється = за часом до першого загострення (24 тижні)

Співвідно= шення ризику для триамцинолону ацетоніду

СI

p-рівень, 1-сторонній

0,44=

&nbs= p;

(0,32, 0,= 60)

p < 0,= 0001*

0,71=

&nbs= p;

(0,29, 1,= 77)

р =3D 0,2= 337

*Позначає значущий p-рівень ≤0,025.

Результати дослідження безпеки показали збільшення кількості випадків несприятливих подій після застосування канакінумабу в порівнянні з триамцинолону ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали будь-я= кі негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфек= цій, протягом 24 тижнів.

Пацієнти літнього віку

В цілому, ефективність, безпека та профіль переносимості Іларісу у літн= іх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянними з такими у пацієнтів віком д= о 65 років.

Пацієнти на терапії для зниження уратів (ULT)

У клінічних дослідженнях Ілар= іс безпечно застосовували разом із ULT. У загальній популяції дослідження пацієнти на терапії ULT мали менш виражене зменшення болю і зниження ризику подальших нападів подагричного артриту порівняно з пацієнтами, які не проходили ULT.<= o:p>

Імуногенність

Жодних анафілактичних реакцій не спостерігалося у пацієнтів, які отримували Іларіс= .

Антитіла проти препарату Іларіс спостерігалися приблизно у 1,5 %, 3 % і= 2 % пацієнтів, які отримували Іларіс для лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, системного ювенільного ідіопатичного артриту (SJI= A) і подагричного артриту відповідно.

Антитіл проти канакінумабу не спостерігалося у пацієнтів з TRAP-синдром= ом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отримували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів лікування.

Педіатрична популяція

Заявник завершив чотири педіатричних плани досліджень щодо канакінумабу (для CAP-синдрому, SJIA, FMF – HID-синдрому/MKD та TRAP-синдрому відповідно= ). Цю інформацію про препарат було оновлено, щоб включати результати досліджень застосування канакінумабу педіатричній популяції.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представляти результати досліджень Іларісу в усіх підкласах досліджень педіатричної популяції при подагричному артриті.

Фармакокінетика.

Періодичні синдроми, пов’язан= і з кріопірином (CAPS)

Всмоктуванн= я

Пікова сироваткова концентрація канакінумабу (C_max) спостерігалася приблизно через 7 днів після одноразового підшкірного введення 150 мг дорос= лим пацієнтам з CAPS. Середній період напіввиведення становив 26 днів. Середні значення C_max та AUC_inf після введення одноразової підшкірної дози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становили=
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступність при підшкірному введе= нні канакінумабу за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AU= C і C_max) збільшувалися пропорційно дозі в діапазоні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді внутрішньовенної інфузії, або від 150 до 600= мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозовані значення стаціонарної експозиці= ї (C_m=
in,ss, C_max,ss, AUC_,ss,8w) після підшкірного введення 150 = ;мг (або 2 мг/кг) кожні
8 тижнів були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40–70 кг (6,6&nbs= p;µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівняно з такими у пацієнті= в з масою тіла <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: TH'>< 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл= ) і
> 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). <= /span>Очікуваний коефіцієнт накопич= ення становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірного введення 150 мг канакінумабу кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакіну= маб зв’язується з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (V_ss)= канакінумабу варіює залежно від маси тіла. За розрахунками, він становить 6,2 літра у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла = яких 70 кг.

Виведення

Видимий кліренс (CL/F) канакінумабу збільшується з масою тіла. Він за о= цінками становить
0,17 л/день у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла= яких 70= кг, та 0,11 л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореного кліренсу або залежних від часу змін фармакокінетичних властивостей канакінумабу після повторного введення. Післ= я корекції маси тіла жодних фармакокінетичних відмінностей залежно від статі або віку пацієнта не спостерігалося.

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD і FMF

Біодоступність у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначалася самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (= 0,14 л/д) був порівнянний з таким у популяції з CAP-синдромом при масі тіла 70 кг (0,17 л/день). Очевидний об’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіл= а
55 кг.

Після повторного підшкірного введення 150 мг кожні= 4 тижні мінімальна концентрація канакінумабу на 16 тижні (C_min) бу= ла оцінена як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUC_tau становила 636,7±260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA) та хвор= оба Стілла дорослого віку (AOSD))

= Біодоступність у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом окремо не визначалась. Видимий кліренс на кілограм маси тіла <= /span>(= CL/F на 1 = кг) порівнювал= и у групах пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (0,004 л/добу/кг). Видимий об= ’єм розподілу на кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

Після введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумабу був у 1,6 раза вищим у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Стабільний стан досягався через 110 днів. Загал= ьні прогнозовані середні значення (±СВ) C_min,ss, C_max,ss = таAUC_,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

За віковими групами AUC_ss4w становив 692, 615, 707 та 742&nb= sp;мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2–3, 4–5, 6–11 та 12–19 років відповідно. При стратифікації за масою тіла відмічалась нижня
(30–40 %) медіана експозиції C_min,ss(11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUC_ss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масою тіла (≤ 40 кг) порівняно= з пацієнтами з високою масою тіла (> 40 кг).

= На підставі аналізу фармакокінетичного моделювання популяції фармакокінетика канакінумабу у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від= 16 до 20 років була схожа на таку у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозована експозиція канакінумабу в стабільному стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна з такою у пацієнтів з SJIA віком до 20 років.

Пацієнти із подагричним артритом

Біодоступність у пацієнтів із подагричним артритом не була визначена. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів з подагричним артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиц= ія у типового пацієнта із подагричним артритом (93 кг) після одноразової підшкір= ної дози 150 мг (C_max: 10,8 мкг/мл і AUC_inf: 495 мкг* д/м= л) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл= і 708 мкг* д/мл). Це узгоджується із спостережуваним збільшенням CL/F залежно= від маси тіла.

Очікуван= ий коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.
Діти

Піка концентрації канакінумабу було досягнуто через 2−7 днів після одноразового підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг або 2 мг/кг у педіатричних хворих віком від 4 років. Період напіврозпаду коливався в діапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дорослих. На основі ана= лізу фармакокінетичного моделювання фармакокінетика канакінумабу у дітей віком в= ід 2 до 4 років була аналогічною такій у хворих віком від 4 років.

Було визначено, що при підшкірному введенні ступінь абсорбції знижується з віком та прискорюєт= ься у молодих пацієнтів. Відповідно, T_max був коротшим (3,6 дня= ) у молодих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом (2–3 ро= ки) порівняно з більш старшими пацієнтами з системним ювенільним ідіопатичним артритом (12–19 років; T_max:6 днів). Жодного негативн= ого впливу на біодоступність (AUC_ss) не виявлено.<= /span>

Додатков= ий фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика канакінумабу у 6 паціє= нтів віком до 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, була подібною до фармакокінетики у дітей віком 2–4 роки. Популяційне моделювання фармакокінетики свідчить, що прогнозовані рівні експозиції після прийому до= зи 2 мг/кг були порівнянними у пацієнтів дитячого віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, однак на 40 % меншими у пацієнтів з дуже низькою масою тіла, наприклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджується з більш високими рівнями експозиції у гру= пах пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, що мають ви= щу масу тіла.

Фармакокінетика є однаковою у дітей з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та= FMF та системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Пацієнти літнього віку

Жодних змін фармакокінетичних параметрів на основі кліренсу або об’єму розподілу не було виявлено у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до= 65 років.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічної небезпеки для людини на основі даних досліджень перехресної реактивності, застосування повторних доз, імунотоксичності, репродуктивної та ювенільної токсичності, виконаних із канакінумабом або мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакіну= маб зв’язується із тваринним (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненістю, безпека канакінумабу вивчалася на тваринах. Жодних побічних ефектів канакінумабу не було відзначено після введення тваринам препарату д= ва рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженні токсичності ембріофетальн= ого розвитку у вагітних тварин. Концентрації в плазмі, які добре переносяться у тварин, перевищують щонайменше у
42 рази (C_max) і 78 разів (CAVG) концентрації в плазмі у педіатр= ичних пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг), яким застосовували клінічні дози канакінумабу до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антитіла до канакінумабу не були виявлені у цих дослідженнях. Жодної неспецифічної тканинної перехресної реактивності не було продемонстровано після нанесення канакінумабу на здорові <= /span>тканини людини.

Формальні дослідж= ення канцерогенності канакінумабу не проводилися.

У дослідженні емб= ріофетального розвитку у тварин канакінумаб не показав токсичного впливу на організм матері, ембріотоксичної або тератогенної дії при введенні протягом органогенезу.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета не було відзначено у цілому ряді репродуктивних досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антимишачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонародженого при введенні матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Високі дози, які застосовували у цих дослідженн= ях, були максимально ефективними з точки зору пригнічення активності IL-1 бета.=

Імунотоксикологіч= ні дослідження на мишах з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета показали,= що нейтралізація IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічні показники і не спричиняє порушення імунної функції у мишей.

=

Клінічні характеристики.

Показання.

Синдроми періодичної лихоманки

Іларіс призначається для лікування наступних синдромів періодичної аутозапальної лихоманки у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років:

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином=

Лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років з масою тіла 7= ,5 кг або вище, в тому числі:

•   с= индром Макла − Уельса;

•   м= ультисистемне запальне захворювання неонатального віку/ хронічний дитячий неврологічний ш= кірно-артикулярний синдром;

•   т= яжкі форми сімейного холодового аутозапального синдрому/ сімейної холодової кропив’янки із симптомами, що не характерні для кропив’янки, пов’язаної з холодом.

Періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром).

Синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD).

Сімейна середземноморська лихоманка (FMF).

Слід застосовувати у поєднанні з колхіцином у разі потреби.

Іларіс також показаний для лікування таких захворювань:<= /span>

Хвороба Стілла

Іларіс показаний для лікування активної хвороби Стілла, включаючи хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалася неадеква= тна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними препаратами (Н= ПЗП) і системними кортикостероїдами. Іларіс можна застосовувати як монотерапію а= бо в комбінації з метотрексатом.

Подагричний артрит

Симптоматичне лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подаг= ричного артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і колхіцин протипоказані, не переносяться або не забезпечують адекватного ефекту і коли призначення повторних курсів лікування кортикостероїдами не є прийнятним.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Активні, тяжкі інфекції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Взаємодії канакінумабу з іншими лікарськими засобами не були оцінені в офіційних дослідженнях.=

Збільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано із введенням іншого блокатора IL-1 в комбінації з інгібіторами фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосування канакінумабу з інгібітор= ами ФНП не рекомендується, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.

Активність печінкових фермент= ів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкін-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP450 мо= же бути змінена при проведенні потужної інгібуючої терапії цитокінами, наприклад, п= ри введенні канакінумабу. Це має клінічне значення для субстратів CYP450 з вуз= ьким терапевтичним індексом, коли дозу корегують індивідуально. На початку застосування канакінумабу з цим типом лікарського засобу потрібно провести терапевтичний моніторинг ефекту або концентрації активної речовини і у разі необхідності відкоригувати дозу.

Відсутні дані щодо дії живих вакцин або вторинної передачі інфекції з живими вакцинами у пацієнтів, які застосовують канакінумаб. Таким чином, живі вакцини не слід вводити одночасно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищують ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначають після поча= тку лікування канакінумабом, рекомендується зробити перерву не менше 3 місяців після останньої ін’єкції канакінумабу і перед наступною ін’єкцією.

Результати дослідження, проведеного за участю здорових дорослих добровольців, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на індукцію і збереження відповіді антит= іл після вакцинації проти грипу або менінгококовою вакциною на основі глікозильованого білка.

Результати 56-тижневого відкритого дослідження пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, віком до 4 років показали, що у всіх пацієнтів, які отримали неживі вакцини, які є стандартом дитячої вакцинації, були вироблені захисні рівні антитіл.

=

Особливості засто= сування.

Відстежуваність
Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного засобу.
Інфекції

Застосування канакінумабу було пов’язане зі збільшенням кількості випад= ків серйозних інфекцій. Тому пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо симптомів інфекцій під час і після лікування канакінумабом. Лікарі пов= инні проявляти обережність при застосуванні канакінумабу пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями в анамнезі або наявністю станів, які можуть призвести= до інфекцій.

Лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином (CAP-синдром)= , TRAP-синдрому, HID- синдрому/MKD, FMF та хвороби Стілла (SJIA та AOSD)

Канакінумаб не слід застосовувати під час активної інфекції, що вимагає медичного втручання.

Лікування подагричного артриту

Канакінумаб не слід застосову= вати під час активної інфекції.

Одночасне застосування препар= ату Іларіс з інгібіторами фактору некрозу пухлини (ФНП) не рекомендується, оскі= льки це збільшує ризик серйозних інфекцій.

П= оодинокі випадки незвичайних або опортуністичних інфекцій (включаю= чи аспергільоз, атипові мікобактеріальні інфекції, оперізуючий лишай) було зареєстровано під час лікування канакінумабом. Однак причинний з= в’язок канакінумабу з цими подіями не може бути виключен= ий.

Скринінг туберкульозу

Близько 12 % пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріоп= ірином, при проведенні туберкулінової шкірної проби (PD= D) у клінічних дослідженнях мали позитивний результат, тоді як їм застосовували = канакінумаб без клінічних ознак прихованої або активної туберкульозної інфекції.

Невідомо, чи підвищує застосування інгібіторів інтерлейкіну-1 (IL-1), т= аких як канакінумаб, ризик реактивації туберкульозу. До початку терапії всіх пацієнтів слід перевірити на наявність активного і латентного туберкульозу. Лікарю необхідно детально ознайомитися з історією хвороби. У всіх пацієнтів (можуть застосовуватися місцеві рекомендації) потрібно провести відповідні скринінгові тести (наприклад, туберкулінова шкірна проба, аналіз на вивільн= ення інтерферону гамма або рентген грудної клітки). Слід ретельно спостерігати з= а станом пацієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульозу під час і після лікуванн= я канакінумабом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникнення симптомів, які вказують на туберкульоз (наприклад постійний кашель, втрата маси, субфебрильна температура), з’являються під час терапії канакінумабом, йому необхідно звернутися до лікаря. Якщо проба Манту позитивна, особливо у пацієнтів з високим ризиком, слід розглянути альтернативні способи скринінгу туберкульо= зної інфекції.

Нейтропенія та лейкопенія=

Нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів [АКН] < 1,5 × 10⁹/л) та лейкопенія спостерігалися при застосуванні лікарс= ьких засобів, які інгібують IL-1, в тому числі канакінумабу. Лікування канакінум= абом не слід розпочинати у пацієнтів з нейтропенією або лейкопенією. Рекомендуєт= ься оцінювати рівень білих кров’яних клітин, в тому числі число нейтрофілів, до початку лікування і через 1 та 2 місяці після початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторній терапії пацієнтів також рекомендується періодично оцінювати рівень білих кров’яних клітин під час лікування. Якщо пацієнт вхо= дить у нейтропенічний або лейкопенічний стан, слід пильно стежити за рівнем білих кров’яних клітин та розглянути необхідність припинення лікування.

Злоякісні новоутворення<= /o:p>

Злоякісності новоутворення були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували канакінумаб. Ризик розвитку злоякісних пухлин при застосуванні антиінтерлейкінів IL-1 невідомий.

Реакції гіперчутливості<= /o:p>

Були зареєстровані випадки, що вказують на реакції гіперчутливості при застосуванні канакінумабу. Більшість із цих випадків мали легкий ступінь тяжкості. Під час клінічної розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоїдні або анафілактичні реакції не відзначалися. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутливості, що не рідкість для білкових ін’єкцій, не може бути виключений.

Функція печінки
Короткотривалі та безсимптомні випадки підвищення рівня сироваткових трансаміназ або білірубіну були зареєстровані у клінічних випробуваннях.

Вакцинація<= /u>

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленими) вак= цинами пацієнтам, які застосовують канакінумаб, відсутні. Таким чином, живі вакцин= и не слід вводити одночасно з канакінумабом, крім випадків, коли переваги значно переважують ризики.

До початку терапії канакінумабом дорослим пацієнтам і дітям рекомендова= но у разі необхідності отримати усі щеплення, в тому числі пневмококову вакцину = та інактивовану грипозну вакцину.

Мутація в гені NLRP3 у пацієн= тів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином<= /i>

Клінічний досвід щодо пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, без підтвердженої мутації в г= ені NLRP3 обмежений.

Синдром активації макрофагів у пацієнтів з хворобою Стілла

Синдром активації макрофагів – це відомий стан, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, зокрема у паціє= нтів із хворобою Стілла. У разі розвитку синдрому активації макрофагів або підоз= ри на нього оцінку та лікування слід розпочати якомога скоріше. Лікарям слід уважно ставитися до симптомів інфекції або погіршення перебігу хвороби Стіл= ла, відомих як пусковий механізм для синдрому активації макрофагів. Дані клініч= них досліджень вказують на те, що канакінумаб, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому активації макрофагів у пацієнтів з хворобою Стілла, однак= не дають змоги зробити остаточні висновки.

Реакція лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRE= SS)

Рідко, у пацієнтів які отримували Іларіс, переважно із системним ювеніл= ьним ідіопатичним артритом (SJIA), повідомлялося про реакції на лікарський засіб= з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Пацієнтам з DRESS може бути необхідна госпіталізація, оскільки цей стан може призвести до летального результату. Якщо присутні ознаки та симптоми DRESS і неможливо встановити альтернативну етіологію, Іларіс не слід призначати повторно; необхідно розг= лянути інше лікування.

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку<= /p>
Жінки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування канакінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Іларіс вагітним жінкам обмежені. Досліди на тваринах= не вказують на прямий або опосередкований несприятливий вплив препарату на репродуктивну функцію. Ризик для плода/матері невідомий. Таким чином, вагіт= ні або жінки, які бажають завагітніти, повинні застосовувати препарат лише піс= ля ретельної оцінки користі та можливого ризику.

Дослідження на тваринах показують, що канакінумаб проходить через плаценту і виявляється в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаб є імуноглобуліном класу G (IgG₁), очікується трансплацентарне прох= одження. Клінічне значення цього невідоме. Однак не рекомендується введення живих ва= кцин новонародженим, які зазнали впливу канакінумабу
in utero, протягом 16 тижнів пі= сля останньої дози канакінумабу, що застосовувалась матері перед пологами. Жінк= и, які отримували канакінумаб під час вагітності, повинні бути проінструктован= і про необхідність інформувати лікаря новонародженої дитини перед тим, як робити щеплення новонародженому.

Годування груддю<= o:p>

Невідомо, чи канакінумаб екскретується у грудне молоко людини. Питання про застосування = препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у тому випадку, я= кщо очікувана користь для жінки більша, ніж будь-який ризик для дитини.

Фертильність=

Дослідження потенційного впливу Іларісу на фертильність людини не були проведені.<= /o:p>

Канакінумаб не впливав на параметри фертильності у самців тварин (C. jacchus). Мишачі анти= мишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаного впливу на фертильність у самців чи са= мок мишей.

Здатність впливат= и на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Іларіс має незначний вплив на здат= ність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Лікування препаратом Іларіс може призвести до запаморочення/вертиго або астенії. Пацієнти, які відчувають такі симптоми під час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж керувати автомобілем або = працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром), періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID- синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF) та хвороба Стілла

Лікування слід розпочинати за призначенням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностиці та лікуванні відповідних станів.

Після належної підготовки щодо техніки ін’єкційного введення пацієнти або їхні опікуни мож= уть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, що це доцільно і необхідно= з медичної точки зору.

Рекомендовані початкові дози препарату Іларіс для дорослих, підлітків та дітей віком від 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (CAP-синдром).

=

Дорослі та діти віком від 4 років:

·      150 мг для пацієн= тів із масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для паціє= нтів із масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;

·      4 мг/кг для паціє= нтів із масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Діти віком від 2 до 4 років:

·        4 мг/кг для паціє= нтів із масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової дози шляхом підшкі= рної ін’єкції.

Якщо задовільного клінічного ефекту (зникнення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після поч= атку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посил= ений режим дозування 300 мг або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільний клінічн= ий ефект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можливе введення третьої дози препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений ре= жим дозування 600 мг або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуальної клініч= ної оцінки.

Якщо задовільний клінічний ефект при початковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 4 мг= /кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримува= ти посилений режим дозування 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуаль= ної клінічної оцінки.

Клінічний досвід застосування доз з інтервалом менш ніж 4 тижні та застосування доз вище 600= мг або 8 мг/кг обмежений.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдром у дорослих та діте= й ≥ 4 років та з масою тіла ≥ 15 кг<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдром у дітей від 2 до <= /span>< 4 років або діти ≥ 4 років та з масою тіла ≥ 7,5 кг і < 15 = кг

<= /p>

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF у дорослих, підлітків та дітей віком= від 2 років

Рекомендовані початкові дози канакінумабу для пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/M= KD та FMF:

·      150 мг для пацієн= тів із масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для паціє= нтів із масою тіла ≥7,5 кг та ≤ 40 кг.

Застосовується кожні чотири тижні шляхом підшкірної ін’єкції.

Якщо задовільного клінічного ефекту (зникнення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після поч= атку лікування, можливе введення другої дози канакінумабу 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

=

Продовження лікув= ання канакінумабом для пацієнтів без клінічного покращення повинен переглянути лікуючий лікар.



=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

=

Хвороба Стілла (SJIA та AOSD)

Рекомендована доз= а препарату Іларіс для пацієнтів із із хворобою Стілла (хвороба Стілла дорослого віку (AOSD) та системним ювенільним ідіопатичним артритом, маса тіла яких ≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг) кожні чотири тижні шляхом підшкірної ін’єкції. Рішення про подальше лікування препаратом Іларіс паціє= нтів без клінічних покращень приймає лікар.

Подагричний артрит

Лікування слід проводити під наглядом лікарів із досвідом у діагностиці та лікуванні подагричного артриту і застосуванні біопрепаратів. Лікарський засіб Іларіс = має вводити медпрацівник.

Слід розпочати лікування гіперурикемії за допомогою відповідної терапії, що знижує або оптимізує концентрацію уратів (ULT). Кінікінумаб слід застосовувати як тера= пію на вимогу для лікування нападів подагричного артриту.

Необхідний контро= ль гіперурикемії з відповідною терапією зниження рівня уратів. Іларіс потрібно застосовувати як терапію при потребі для лікування подагричних артритів.

Рекомендована доза препарату Іларіс для дорослих пацієнтів з подагричним артритом становить 15= 0 мг підшкірно у вигляді разової дози під час нападу. Для досягнення максимально= го ефекту Іларіс слід застосовувати якомога швидше після початку нападу подагричного артриту.

Пацієнтам, у яких= був відсутній ефект на початковій стадії лікування, не слід повторно застосовув= ати Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігався ефект і для яких необхідне повторне лікування, інтервал між введенням доз повинен бути не менше ніж 12 тижнів.<= o:p>

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Немає значних відмінностей у профілі безпеки, що спостерігається у пацієнтів віком понад<= br> 65 років.

Печінкова недостатність

Дані щодо застосування препарату Іларіс пацієнтам із порушенням функції печінки відсу= тні.

Ниркова недостатн= ість

Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Однак клінічний досвід застосування препарату таким пацієнтам обмежений.<= /p>
Спосіб застосування

Іларіс, 150 мг, порошок для розчину для ін’єкцій, постачається у флаконі одноразового використання для індивідуального застосування. Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інструкції для розчинення

Використовуючи асептичну техніку, розвести вміст флакона при кімнатній температурі: повільно ввести 1,0 мл води для ін’єкцій за допомогою шприца 1= мл та голки 18 G × 50 мм. Обертати флакон повільно, нахиливши під кутом близько 45°, протягом приблизно 1 хвилини і залишити на 5 хвилин. Пот= ім обережно повернути флакон догори дном і назад десять разів. По можливості не торкатися пальцями гумової пробки. Залишити на 15 хвилин при кімнатній температурі для отримання прозорого або опалесцентного розчину. Не струшува= ти. Не слід використовувати препарат, якщо в розчині присутні частки.

Постукати по стінці флакона, щоб видалити залишки рідини з пробки. Розч= ин має бути вільним від видимих частинок, прозорим або опалесцентним. Розчин повинен бути безбарвним, але може мати незначний коричнювато-жовтий відтіно= к. Якщо розчин має яскраво-коричневий колір, його не слід застосовувати. Якщо розчин не був використаний відразу ж після розчинення, то його слід зберіга= ти при температурі від 2 до 8 °С і використати протягом 24 годин.

Інструкції щодо застосування

Обережно наповнити шприц необхідною кількістю розчину залежно від дози = (від 0,2 мл до
1,0 мл) та ввести підшкірно за допомогою голки 27 G × 13 мм.

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живіт, плече або сідниці. Сл= ід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слід уникати, оскільки це може знизити вплив препарату Іларіс.=

Утилізація

Пацієнти або їхні опікуни повинні бути проінструктова= ні щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих вимог.

Діти.<= /span>

Періодичні синдро= ми, пов’язані з кріопірином кріопірином (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF

Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, із TRAP-синдромом,= HID-синдромом/MKD та FMF. Наявні на сьогодні дані описано в розділах «Фармакокінетика», «Фармакодинаміка», «Поб= ічні реакції», але ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути зроблено.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA)

Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років із с= истемним ювенільним ідіопатичним артритом.

Подагричний артрит

Досвіду застосува= ння препарату Іларіс дітям за показанням подагричний артрит немає.

<= /o:p>

Передозування.

Інформація щодо передозування обмежена. Під час ранні= х досліджень пацієнти та здорові добровольці отримували дози до 10 мг/кг внутрішньовенно= або підшкірно без жодних ознак гострої токсичної дії препарату.

У разі передозува= ння рекомендується контролювати стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпо= чати відповідну симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 років) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином, системний ювенільний ідіопатичний артрит, подагричний артрит або інші опосередковані = ІL-1 бета захворювання, а також здорових добровольців. Найбільш частими побічними реакціями були інфекції (наприклад інфекції верхніх дихальних шляхів). Більшість реакцій були легкої або помірної тяжкості. Довгострокове лікуванн= я не мало впливу на тип або частоту побічних реакцій.

У пацієнтів, які застосовували Іларіс, спостерігалися випадки реакцій гіперчутливості.<= /o:p>

При лікуванні препаратом Іларіс відмічались опортуністичні інфекції.

Періодичні синдро= ми, пов’язані з кріопірином

До клінічних досліджень було залучено 211 дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку =
(з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальний синдром/ сімейна холодова кропив’янка, синдром Макла − Уельса та мультисистемне запальне захворювання неонатального віку/ хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний синдром). Безпека Іларісу порівнювалася з плацебо у базовому дослідженні фази ІІІ, що складалося з 8-тижневого відкритого періо= ду (частина 1), 24-тижневого рандомізованого подвійно сліпого та плацебо-контрольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із застосуванням Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовували 150 мг препарату Іларіс підшкірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг.

Системний ювеніль= ний ідіопатичний артрит

До клінічних досліджень Іларісу було залучено 201 пацієнта віком від 2 до 20 років із діагнозом системний ювенільний ідіопатичний артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювали із плацебо у двох пілотних дослідженнях ІІІ фази.

Подагричний артри= т

До рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих клінічних досліджень тривалістю до = 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричним артритом, яким застосовували дози від 10 мг до 300 мг. Більше 250 пацієнтів пройшли лікува= ння при рекомендованій дозі
150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховано відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систем органів побічні реакції класифікуються за категоріями = частоти, найбільш часто зустрічаються перші. Категорії частоти визначаються таким чи= ном: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (= 805; 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (= < 1/10000), невідомо (частота не може бути оцінена за наявними даними). У кож= ній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зниження серйознос= ті.

Таблиця 5. Побічні реакції=

Класи систем органів

CAP-синдром, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, системний ювенільний ідіопатичний арт= рит, подагричний артрит

Інфекції та інв= азії

Дуже часто=

Інфекції дихаль= них шляхів (включаючи пневмонію, бронхіти, грип, вірусні інфекції, синусити, риніти, фарингіти, тонзиліти, назофарингіти, інфекції верхніх дихальних шляхів)

Інфекції вуха

Целюліт

Гастроентерит

Інфекції сечових шляхів

Часто

Вульвовагінальн= ий кандидоз

Порушення з боку нервової системи

Часто

Запаморочення/в= ертиго

Порушення з боку травної системи

Дуже часто=

Біль у животі (верхня частина)¹

Нечасто

Гастроезофагеал= ьна рефлюксна хвороба²

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто=

Реакції у місці ін’єкції

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто=

Артралгія¹⁼

Часто

Скелетно-м’язов= ий біль¹

Біль у спині2

Загальні поруше= ння

Часто

Втома/астенія2

Дослідження

Дуже часто=

Зниження рівня ниркового кліренсу креатиніну^1,=
3

Протеїнурія^1,4<= /p>
Лейкопенія^=
1,5

Часто

Нейтропенія

Нечасто

Зменшення кільк= ості тромбоцитів

¹При системному ювенільному ідіопатичному артриті.

²При подагричному артриті.<= /p>
³Відповідно до оціненого кліренсу креатиніну більшіс= ть випадків були транзиторними.

⁴Більшість випадків були представлені або транзиторн= ими слідами, або реакцією на рівні 1+ на білок у сечі за методом тестових сму= жок.

⁵Дивіться іншу інформацію нижче.

=

У підмножині моло= дих дорослих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом у віці від = 16 до 20 років (n =3D 31) профіль безпеки канакінумабу відповідав тому, що спостерігалося у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом вік= ом до 16 років. На основі опублікованих звітів очікується, що профіль безпеки у пацієнтів з хворобою Стілла дорослого віку буде подібний до такого у пацієн= тів з системним ювенільним ідіопатичним артритом.

=

Дані довгостроков= их досліджень та лабораторні відхилення у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином

У ході клінічних випробувань Іларісу у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, середні значення гемоглобіну підвищувалися, а рівні для білих кров’яних клітин, нейтрофілів і тромбоцитів зменшувалися.

Підвищення рівня трансаміназ спостерігалося рідко.

Безсимптомні та помірні підвищення рівня сироваткового білірубіну без супутнього підвищення трансаміназ були відзначені у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’яза= ними з кріопірином, які застосовували канакінумаб.

У довгострокових відкритих дослідженнях зі збільшенням дози випадки інфекцій (гастроентерит,= інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів), блювання і запамороче= ння були більш частими у групі застосування 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших доз= ових групах.

Лабораторні відхилення у пацієнтів із TRAP-синдром= ом, HID-синдромом/MKD) та FMF

Нейтрофіли

Хоча зниження = 805; 2-го ступеня нейтрофілів відбулося у 6,5 % пацієнтів (часто), а зниження 1-= го ступеня відбулося у 9,5 % пацієнтів, зниження, як правило, минущі і асоційо= вана з нейтропенією інфекція не була визначена як побічна реакція.

Тромбоцити

Хоча зниження кількості тромбоцитів (≥ 2-го ступеня) відбулося у 0,6 % пацієнтів, кровотеча не була визначено як побічна реакцію. Легке і швидкоплинне зменше= ння тромбоцитів 1-го ступеня відбулося у 15,9 % пацієнтів без будь-яких асоційованих з кровотечею побічних реакцій.

Лабораторні відхилення у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом

Гематологія=

В рамках загальної програми лікування системного ювенільного ідіопатичного артриту минущі зниж= ення рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН були відзначені у 33 пацієнтів (16,5 %). Минущі зниження абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до рівня менше 1 × 10⁹= /л спостерігались
у 12 пацієнтів (6,0 %). Минущі зниження кількості тромбоцитів (< НМН) відмічались
у 19 пацієнтів (9,5 %).

АЛТ/АСТ

В рамках загальної програми лікування системного ювенільного ідіопатичного артриту високі рівні АЛТ та/або АСТ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) сп= остерігались у 19 пацієнтів (9,5 %).

Лабораторні відхилення у пацієнтів із подагричним артритом=

Гематологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН (нижня межа норми) були зареєстровані у 6,7 % пацієнтів, які застосовували канакінумаб, у порівнянні з 1,4 % пацієнтів, я= ких лікували триамцинолону ацетонідом. Зниження абсолютного числа нейтрофілів (= АЧН) до рівня менше
1 × 10⁹/л були відзначені у 2 % пацієнтів у порівняльних випробуваннях. Також спостерігалися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН &= lt; 0,5 × 10⁹/л.

Помірне (< НМН= та > 75 × 10⁹/л ) і транзиторне зниження кількості тромбоц= итів спостерігалося із більш високою частотою (12,7 %) після застосування канакі= нумабу у активно контрольованих клінічних дослідженнях у порівнянні із препаратом порівняння (7,7 %) у пацієнтів
із подагричним артритом.

Сечова кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігалося після лікування канакінумабом в порівняльних випробуваннях у пацієнтів
з подагричним артритом. В іншому дослідженні у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігалося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігалося у клінічних випробуваннях у групі пацієнтів без подагричного артриту.

АЛТ/АСТ

Середні та медіан= ні збільшення аланінтрансамінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2,0 од/л відповідно і аспартаттрансамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2,0 од/л відповідно в порівнянні з вихідним рівнем до кінця дослідження спостерігалися в групах канакінумабу та триамцинолону ацетоніду, однак частота клінічно значущих змін (≥ 3 × ВМН) була більшою у пацієнтів, які отримували триамцинолону ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівняно із групою лікування канакінумабом (1,6 % д= ля АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Тригліцериди

В активно контрольованих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з подагричним артритом середнє збільшення рівня тригліцеридів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумабом у порівнянні з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосування триамцинолону ацетоніду. Частота випадків підвищення рів= ня тригліцеридів > 5 × ВМН становила 2,4 % для канакінумабу і 0,7 % д= ля триамцинолону ацетоніду. Клінічне значення цього спостереження невідоме.

Довгострокові дані наглядового дослідження

У ході тривалого дослідження (середній показник впливу канакінумабу –= 3,8 року) пацієнтам з системним ювенільним ідіопатичним артритом (85 педіатричн= их пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дорослих пацієнтів у = віці ≥ 18 років) було призначено канакінумаб у звичайній клінічній практиц= і. Профіль безпеки канакінумабу, який спостерігався після тривалого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спостерігався в інтервенційних дослідженнях= у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Педіатрична популяція

У дослідження було включено 80 педіатричних пацієнтів віком 2–17 років із періодичними синдром= ами, пов’язаними з кріопірином. В цілому, не було жодних клінічно значущих відмінностей щодо безпеки застосування та профілю толерантності до Іларісу у педіатричних пацієнтів у порівнянні із загальною популяцією пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (що складалася з доросли= х та педіатричних пацієнтів, N =3D 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційних епізодів. Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбі= льш частими інфекційними захворюваннями.

Крім того, 6 педіатричних пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженні. Профіль безпеки препарату Іларіс схожий на такий у пацієнтів віком
від 2 років.

Протягом 16-тижне= вого дослідження 102 пацієнти з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF (віком = 2–17 років) отримували канакінумаб. В цілому не було клінічно значущих відміннос= тей у профілі безпеки та переносимості канакінумабу у педіатричних пацієнтів порівняно із загальною популяцією.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.=

Зберігати при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Через відсутність досліджень на сумісність цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 150 мг порошку для розчину для ін’єкцій у 6 мл флаконі із безбарвного скла; по 1 флакону у коробці. Або по 4 коробки, кожна з яких містить 1= 50 мг порошку для розчину для ін’єкцій у 6 мл флаконі із безбарвного скла, у пачці.

Категорія відпуск= у. За рецептом.

=

Виробник.<= /b>

Новартіс Фарма Штейн АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

Класи систем органів	CAP-синдром, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, системний ювенільний ідіопатичний арт= рит, подагричний артрит
Інфекції та інв= азії
Дуже часто=	Інфекції дихаль= них шляхів (включаючи пневмонію, бронхіти, грип, вірусні інфекції, синусити, риніти, фарингіти, тонзиліти, назофарингіти, інфекції верхніх дихальних шляхів) Інфекції вуха Целюліт Гастроентерит Інфекції сечових шляхів
Часто	Вульвовагінальн= ий кандидоз
Порушення з боку нервової системи
Часто	Запаморочення/в= ертиго
Порушення з боку травної системи
Дуже часто=	Біль у животі (верхня частина)¹
Нечасто	Гастроезофагеал= ьна рефлюксна хвороба²
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто=	Реакції у місці ін’єкції
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто=	Артралгія¹⁼
Часто	Скелетно-м’язов= ий біль¹ Біль у спині2
Загальні поруше= ння
Часто	Втома/астенія2
Дослідження
Дуже часто=	Зниження рівня ниркового кліренсу креатиніну^1,= 3 Протеїнурія^1,4<= /p> Лейкопенія^= 1,5
Часто	Нейтропенія
Нечасто	Зменшення кільк= ості тромбоцитів
¹При системному ювенільному ідіопатичному артриті. ²При подагричному артриті.<= /p> ³Відповідно до оціненого кліренсу креатиніну більшіс= ть випадків були транзиторними. ⁴Більшість випадків були представлені або транзиторн= ими слідами, або реакцією на рівні 1+ на білок у сечі за методом тестових сму= жок. ⁵Дивіться іншу інформацію нижче.