ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

= ;

ФЕМАРА®

(FEMARA®)

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка м= істить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят =
(тип А); гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь 8000; тальк; титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивос= ті: темно-жовтого кольору, круглі, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями; з одного боку – маркування «FV», з іншого – «CG».

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол.

Код АТХ = L0= 2B G04.

~~<= /o:p>~~

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, = коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту –= гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових ж= інок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з поча= тковим рівнем) на 75–78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається ч= ерез 48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та ест= рону сульфату у плазмі крові на 75–95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовуєт= ься для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препара= ту досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естроге= нів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїд= них гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, як= им проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17= -гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляц= ії АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг;= 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу а= льдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових ж= інок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5= мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у пл= азмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові т= акож не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не при= зводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено зм= ін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону, = T₄ і T₃.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Л= етрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величи= на біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летро= золу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі Фемари^® натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129 = ± 2= 0,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 1= 8,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оц= інці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значенн= я, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже= 80 % його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-мічен= ого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 = ± 0= ,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту – основний шлях елімінації. Метаболічн= ий кліренс летрозолу (CL_m) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метабо= літ. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів= , а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незна= чну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летроз= олу в сечі було виявлено 88,2 ± 7= ,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0= ,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, м= айже 9 % – на два інші не ідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летро= зол.

Уявний кінце= вий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досяга= ється протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентраці= ї у 1,5–2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійн= ий характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування однораз= ової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж п= ропорційне дозі збільшення показника AUC. = При застосуванні щоденних доз 2,5 та 5= мг значення AUC збільшилося прибли= зно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною до= зою, за якої непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/д= обу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентр= ації досягалися через 1–2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1–5,0 мг щоденно).

Фа= рмакокінетика в окремих груп пацієнтів. <= /span>У дослідженні, яке проводилося за участю 19 добровольців з різним станом функ= ції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив поруш= ення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних д= вох базових досліджень (дослідження AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19–187 мл/хв; у дослідженні AR/В= C3: 10–180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальни= ми рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (С_min). Бі= льше того, дані досліджень AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летроз= олу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну &l= t; 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному за участю осіб з різним станом функції печінки, бу= ло встановлено, що у пацієнтів з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) середні величини площі під кривою «концентрац= ія – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хвори= х з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлда–П’= ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t_½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток з раком молочної залози та тяжким порушенням функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфунк= ції печінки. Отже, препарат Фемара= ^® слід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжким порушенням функції печінки, зважуючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієн= тки. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/день, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози= у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебув= ати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили= 20–50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі кров= і у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Клінічні характеристики.

Показання.

·&nb= sp;        Ад’ювантна терапія гормонопозитивног= о інвазивного раку молочної залози на ранніх стадія= х у жінок у постменопаузальний період.

·&nb= sp;        Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була про= ведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

·&nb= sp;        Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

·&nb= sp;        Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок= у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенам= и.

·&nb= sp;        Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормо= нопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не= показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Протипоказання= .

<= ![if !supportLists]>·      = Підвищена чутливість до активної речов= ини або до будь-якого іншого компонента препарату.

<= ![if !supportLists]>·      = Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

<= ![if !supportLists]>·      = Вагітність, період годування груддю. <= o:p>

<= ![if !supportLists]>·      = Репродуктивний вік пацієнтки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Метаболізм летрозолу частково відбувається за учас= тю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть вплив= ати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очеви= дно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові у пе= ріод рівноважного стану за типових клінічних умов.

На сьогодні клінічний досвід застосування препарат= у Фемара^® в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутн= ій. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські зас= оби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у р= азі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмо= ві концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати конце= нтрації летрозолу в сироватці крові.

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрації летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4, зокрема: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонаві= р, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад метоксален)), може підвищув= ати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP= 3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концент= рації летрозолу в сироватці крові.

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування препарату Фемара^® (2,5 мг) і тамокс= ифену 20 мг один раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі кров= і в середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень тера= пії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікуванн= я препаратом Фемара^®, як і часто= та виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо Фемару^® застосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозолу.

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарськ= их засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової попул= яції летрозолу) показали, що спільне застосування препарату Фемара^® і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значимої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значи= мих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.=

&nb= sp;

Особливості застосування.

Порушення функції нирок

Немає даних = щодо застосування препарату Фемара^®для лікування пацієнток з кліренс= ом креатиніну < 10 мл/хв. П= еред призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Холестерин.

Слід розглян= ути проведення моніторингу холестерину у сироватці крові. У ході дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомлялося про гіперхолестеринемію у = 52,3 % пацієнтів, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен. За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (СТС) повідомлялося про гіперхолестеринемію 3–4 ступеня у 0,4 % пацієнтів у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнтів у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії збільше= ння ≥ 1,5 × ВМН загального холестерину (як правило, не натще) спостерігалося у пацієнтів, які застосовували монотерапію та мали початкови= й рівень загального холестерину в сироватці крові в межах норми (тобто <=3D 1,5 &= times; ВМН), у 151/1843 (8,2 %) в групі летрозолу проти 57/1840 (3,2 %) в групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препаратів було необхідно 25 % пацієнтів, що застосовували летрозол, та 16 % пацієнтів, що застосовували т= амоксифен.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки.

Оскільки Фемара^® є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії Фемарою^{® у жінок з остеопорозом та/=
або
переломами в анамнезі та у тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопоро=
зу,
необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини до початку лікування, протягом лікування=
та
після завершення лікування летрозолом. В умовах ад’ювантного лікування також =
слід
розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол прот=
ягом
2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залеж=
но
від профілю безпеки пацієнтки.}

Менопаузальний статус.

У пацієнток з нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікув= ання препаратом Фемара^® визначити рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Приймати препарат Фем= ара^®<=
/span> повинні тільки жінки з постменопаузальним ендокринним статусом.

Те= ндиніт та розрив сухожилля.

Можливі (рідко) тендиніт та розрив сухожилля. Необ= хідне ретельне обстеження пацієнток та вжиття відповідних заходів (наприклад, іммобілізація) щодо ураженого сухожилля (див. р. «Побічні реакції»).

По= рушення лабораторних показників.

Дозозалежного впливу препарату Фемара^® на будь-які гематологічні або біохімічні п= оказники не спостерігалося. Помірні зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клі= нічного значення спостерігалися у деяких пацієнтів, що застосовували препарат Фемара^®у дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у полови= ни пацієнтів, що зазнали впливу. У двох пацієнтів, які застосовували Фемару^® розвинулась тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратом не був з’ясований. Вихід пацієнтів із дослідження через= зміну лабораторних показників, що були чи не були пов’язані із застосуванням препарату, був рідким.=

Ін= ші застереження.

Слід уникати одночасного застосування препарату Фемара^® і тамоксифе= ну, інших антагоністів естрогенів чи естрогеновмісних лікарських засобів, оскіл= ьки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Оскільки таблетки містять лактозу, препарат Фемара^® не рекоменд= ується пацієнткам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, тяжка лактазна недостатність або мальабсорбція глюкози-галактози= .

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жі= нки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку.

Препарат Фемара^® слід застосовувати тіл= ьки жінкам з чітко встановленим постменопаузальним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали препарат Фемара^®. З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на фоні лікування препаратом Фемара^®, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні методи.

Вагітність.

На основі до= свіду застосування препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощ= ення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що препарат Фемара® може спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродукти= вної токсичності. Препарат Фемара^® протипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метабо= літи в грудне молоко людини. Ризик для новонародженого/немовляти виключити не мо= жна.

Препарат Фем= ара^® протипоказаний для застосування під час годування груддю.=

Фертильність.<= /i>

Фармакол= огічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування аромата= зи. У жінок у пременопаузі інгібіція синтезу естрогену призводить до відповідно= го підвищення рівнів гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, в свою че= ргу, стимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препар= ату Фемара^® на здатність ке= рувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний. Оскільк= и при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, рекомендується обережність під час керування автотранспортом та роботи зі складними механізмами.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози.

До= рослі, у т.ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Фемари^® становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній тер= апії лікування препаратом Фемара^® <= /span>повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Хворим і= з метастазами терапію препаратом Фемара^®слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксиф= ену протягом 3 років).

В умовах неоад’ювантного лікування терапію препара= том Фемара^® слід продовжувати протягом 4–8 місяців, щоб досяг оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом Фемара^® і призначити планове хірург= ічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Ді= ти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосува= ння препарату Фемара^® дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, то= му неможливо розробити рекомендації стосовно дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцій печінки та/або нирок. Для пацієнто= к з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну = ³ 1= 0 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані стосовно пацієнтів із нирк= овою недостатністю з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжким порушенням фу= нкції печінки недостатні. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлда–П’ю) потребують ретельного нагляду.

Сп= осіб застосування.

Препарат Фем= ара^® слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не вплива= є на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену до= зу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієн= тка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.

Препарат не за= стосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Передозування.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування препарату Фемара^®.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Побічні реакції.

Загальний огляд профілю безпеки.

Частоту небажаних реакцій для препарату Фемара^® визначали переваж= но на основі даних, отриманих у ході клінічних досліджень.

Фемара^{® загалом добре переносилася у всіх дослідженнях як терапія першої і д=
ругої
лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія =
раку
молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку
молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію
тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Ф=
емара^®при метастатичних і неоад’ювант=
них
станах, приблизно у 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві гру=
пи
приймали і препарат Фемара^®, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і
майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і Фемара^{®,
і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися
побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно
слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язан=
і з
дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувал=
ися
побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти,
посиленого потовиділення та стомлюваності.}До важливих додаткових не=
бажаних
реакцій, що можуть розвиватися на фоні лікування препаратом Фемара^®, належать такі яв=
ища з
боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явищ=
а з
боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та
тромбоемболічні явища). Багато побічн=
их
явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту
естрогенів (наприклад припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча).
Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування.
Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані у таблиці 1.}

Побічні явища зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – (≥ 1/1= 0), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/10= 0), рідко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), дуже рідко – (< 1/10 000); невідомої частоти (неможливо оцінити, на основі наявних даних).<= /span>

Таблиця 1

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії=

Нечасто

Інфекції сечовидільної системи

Доброякісні, злоякі= сні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи=

Нечасто

Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто

Лейкопенія

З боку імунної системи<= /p>

Невідомої частоти

Анафілактичні реакції

Метаболічні порушення та розлади живлення <= /p>

Дуже часто

Гіперхолестеринемія

Часто

Зниження апетиту, підвищення апетиту

Психічні порушення

Часто

Депресія

Нечасто

Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість

З боку нервової системи

Часто

Головний біль, запаморочення

Нечасто

Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперстезію), пор= ушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром

З боку органів зору=

Нечасто

Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору

З боку серця

Часто

Посилене серцебиття⁽¹⁾

Нечасто

Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міок= арда та ішемію міокарда)

Судинні порушення

Дуже часто

Гарячі припливи

Часто

Артеріальна гіпертензія

Нечасто

Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)

Рідко

Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскуляр= ний інфаркт

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Нечасто

Задишка, кашель

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діаре= я, біль у животі

Нечасто

Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті

З боку гепатобіліар= ної системи

Нечасто

Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця

Невідомої частоти

Гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Посилене потовиділення

Часто

Алопеція, висипання(вклю= чаючи еритематозні, макулопапулярні, псоріатичні та везикулярні висипання), сух= ість шкіри

Нечасто

Свербіж, кропив’янка

Невідомої частоти

Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Артралгія

Часто

Біль у м’язах, біль у кістках^{(1)<=
/sup>,
остеопороз, переломи кісток, артрит}

Нечасто

Тендиніт

Рідко

Розрив сухожилля

Невідомої частоти

Синдром «клацаючого пальця»

З боку сечовидільної системи та нирок

Нечасто

Підвищена частота сечовипускання

З боку репродуктивн= ої системи та молочних залоз

Часто

Вагінальна кровотеча

Нечасто

Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах

З= агальні розлади та реакції у місті введення

Дуже часто

Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)

Часто

Периферичний набряк, біль у грудях

Нечасто

Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк

Дослідження

Часто

Збільшення маси тіла

Нечасто

Зменшення маси тіла

⁽¹⁾ Тільки при лікуванні мета= статичного ураження.

Про деякі небажані реакції повідомлялося зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія препаратом Фемара^® порівняно з монотерапією тамоксифеном: неба= жані явища, частота яких значуще відрізнялась

= Небажані побічні реакції

Фемара^®, частота явищ

Тамоксифен, частота явищ

N=3D2448

N=3D2447

Протягом лікування (медіана 5 років)=

У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)

Протягом лікування (медіана 5 років)=

У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)

Перелом кісток

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Остеопороз

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Тромбоемболічні явища

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Інфаркт міокарда

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Гіперплазія ендометрія /

рак ендометрія

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Примітка. Протягом лікування включає 30 днів після= останньої дози. У будь-який час включає період подальшого спостереження після закінче= ння або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією препаратом Фемара^®: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції

Монотерапія препаратом Фемара^®<=
/sup>

Фемара^®– >тамоксифен<= /span>

Тамоксифен – >Фемара^®<= /span>

N=3D1535

N=3D1527

N=3D1541

5 років

2 роки – >3 роки

2 роки – >3 роки

Переломи кісток

10,0%

7,7%*

9,7%

Проліферативні розлади з боку ендометрія =

0,7%

3,4%**

1,7%**

Гіперхолестеринемія

52,5%

44,2%*

40,8%*

Гарячі припливи

37,6%

41,7%**

43,9%**

Вагінальна кровотеча

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Значуще менше, ніж в групі монотерапії препаратом Фемара^®

** Значуще більше, ніж в групі монотерапії препара= том Фемара^®

Примітка. Період повідомлення включає період лікув= ання або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій.<= /u>

Не= бажані реакції з боку серця.

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлени= х у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі небажані явища стосовно препарату Фемара^® і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7= %); порушення церебрального кровообігу/ транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти= 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі небажані явища для препарату Фемара^® (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вим= агає хірургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти 1,0 %); інфаркт міокарда (= 1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % проти 0,3 %); інсульт/ транзи= торна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Не= бажані реакції з боку опорно-рухового апарату.

Дані з безпеки щодо опорно-рухового апарату, отрим= ані в умовах ад’ювантного лікування, представлено у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування перело= ми кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування препаратом = Фемара^® (переломи кісток – 10,4 % і остеопороз – 12,2 %), ніж у пацієнток групи пла= цебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років= для препарату Фемара^® п= орівняно з 3 роками для плацебо.

По= відомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик застосування препарату. Спеціалі= сти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через систему фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

&nb= sp;

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи у = недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток= у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецеп= том.

Виробник.

Новартіс Фар= ма С.п.А.

<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження й= ого діяльності.

вул. Провінч= іалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата, (провінції Неаполь), Італія.

Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії=
Нечасто	Інфекції сечовидільної системи
Доброякісні, злоякі= сні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи=
Нечасто	Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾
З боку крові та лімфатичної системи
Нечасто	Лейкопенія
З боку імунної системи<= /p>
Невідомої частоти	Анафілактичні реакції
Метаболічні порушення та розлади живлення <= /p>
Дуже часто	Гіперхолестеринемія
Часто	Зниження апетиту, підвищення апетиту
Психічні порушення
Часто	Депресія
Нечасто	Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість
З боку нервової системи
Часто	Головний біль, запаморочення
Нечасто	Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперстезію), пор= ушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром
З боку органів зору=
Нечасто	Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору
З боку серця
Часто	Посилене серцебиття⁽¹⁾
Нечасто	Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міок= арда та ішемію міокарда)
Судинні порушення
Дуже часто	Гарячі припливи
Часто	Артеріальна гіпертензія
Нечасто	Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)
Рідко	Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскуляр= ний інфаркт
З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення
Нечасто	Задишка, кашель
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діаре= я, біль у животі
Нечасто	Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті
З боку гепатобіліар= ної системи
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця
Невідомої частоти	Гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Посилене потовиділення
Часто	Алопеція, висипання(вклю= чаючи еритематозні, макулопапулярні, псоріатичні та везикулярні висипання), сух= ість шкіри
Нечасто	Свербіж, кропив’янка
Невідомої частоти	Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія
Часто	Біль у м’язах, біль у кістках^{(1)<= /sup>, остеопороз, переломи кісток, артрит}
Нечасто	Тендиніт
Рідко	Розрив сухожилля
Невідомої частоти	Синдром «клацаючого пальця»
З боку сечовидільної системи та нирок
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання
З боку репродуктивн= ої системи та молочних залоз
Часто	Вагінальна кровотеча
Нечасто	Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах
З= агальні розлади та реакції у місті введення
Дуже часто	Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)
Часто	Периферичний набряк, біль у грудях
Нечасто	Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк
Дослідження
Часто	Збільшення маси тіла
Нечасто	Зменшення маси тіла

= Небажані побічні реакції	Фемара^®, частота явищ	Тамоксифен, частота явищ
N=3D2448	N=3D2447
Протягом лікування (медіана 5 років)=	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)	Протягом лікування (медіана 5 років)=	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)
Перелом кісток	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Остеопороз	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Тромбоемболічні явища	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Інфаркт міокарда	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Гіперплазія ендометрія / рак ендометрія	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Побічні реакції	Монотерапія препаратом Фемара^®<= /sup>	Фемара^®– >тамоксифен<= /span>	Тамоксифен – >Фемара^®<= /span>
N=3D1535	N=3D1527	N=3D1541
5 років	2 роки – >3 роки	2 роки – >3 роки
Переломи кісток	10,0%	7,7%*	9,7%
Проліферативні розлади з боку ендометрія =	0,7%	3,4%**	1,7%**
Гіперхолестеринемія	52,5%	44,2%*	40,8%*
Гарячі припливи	37,6%	41,7%**	43,9%**
Вагінальна кровотеча	6,3%	9,6%**	12,7%**