ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Роксера^{® Плюс}

(Roxera^{® Plus)}

Склад:=

діючі речовини: розувастатин, ез= етиміб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 5 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу або 10 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу, або 15 мг розувастатину (у вигляді кальц= ію розувастатину) та 10 мг езетимібу, або 20 мг розувастатину (у вигляді кальц= ію розувастатину) та 10 мг езетимібу, або 40 мг розувастатину (у вигляді кальц= ію розувастатину) та 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини: = целюлоза мікрокристалічна; лактоза; маніт (E 421); кросповідон, тип А; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; повідон К 30; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний;

плівкова оболонка: лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацети= н, заліза оксид жовтий (Е 172) (міститься у таблетках 10 мг/10 мг та 15 мг/10 = мг), заліза оксид червоний (Е 172) (міститься у таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 = мг та 40 мг/10 мг), заліза оксид чорний (Е 172) (міститься у таблетках 40 мг/10 мг).=

Лі= карська форма. Таблетки, вкри= ті плівковою оболонкою.

= Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/10 = мг: білого або майже білого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R1 з одного боку;=

таблетки 10 мг/10= мг: від блідо-коричнювато-жовтого до блідо-коричнево-жовтого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R2 з одного боку;

таблетки 15 мг/10= мг: блідо-рожево-оранжевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R3 з одного боку;=

таблетки 20 мг/10= мг: блідо-рожевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R4 з одного боку;

таблетки 40 мг/10= мг: від блідо-сірувато-фіолетового до блідо-сіро-фіолетового кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R5 з одного боку.

Фармакотерапевтич= на група. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Розувастатин та езетиміб. Код АТХ C10B A06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

= Розувастатин

= Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, лімітуючим швидкі= сть ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

= Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (Л= ПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить = до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

= Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестер= ину та тригліцеридів, дещо збільшує кількість холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує також кількість аполіпопротеїну В, холесте= рину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І. Розувастатин зменшує також співвідношення ХС-ЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ, загального холестерину/ ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ та співвідноше= ння аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

= Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином,че= рез 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний еф= ект, якправило, досягається через 4 тижні після початку лікування.

Клінічна ефективність та безпека

= Розувастатин показав свою ефективність у дорослих з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти з цукровим діабетом або пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією в анамнезі.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових знач= ень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (= EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдал= ося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

= Езетиміб

= Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослин= них станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостерол= ів у кишечнику.

= Езетиміб локалізується на щіточковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; стат= ини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у= 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холест= ерину порівняно з плацебо. Була проведена серія доклінічних досліджень для визнач= ення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

= Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються прямопропрційно до рівня загального холестерину та ХС-ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС-ЛПВЩ.

= Одночасне застосування езетимібу зі статинами показало ефективність у зниженні ризику серцево-судинних хвороб у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями та гострими коронарними синдромами у анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

За дани= ми клінічних досліджень, застосування езетимібу, як монотерапії або у комбінац= ії зі статинами, значно знижує рівень загального холестерину, ХС-ЛПНЩ, аполіпопротеїду В (апо-В), тригліцеридів та підвищує рівень ХС-ЛПВЩ у паціє= нтів з гіперхолестеринемією.

Фармакокінетика

Розувастатин

Абсорбція

Максимальна концентрація (= C_max) розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийо= му всередину. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134&nbs= p;л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді = як ізоферменти 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначен= ими метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50= % менш активним, ніж розувастатин, а форма лактон вважається клінічно неактив= ною. Більше 90 % фармакологічної активності, направленої на пригнічення циркулюю= чої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а залишок виводиться із се= чею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведе= ння з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не збільшується при високих дозах. Середній геометричний кліренс з плазми становить приблиз= но 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декільк= ох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі групи па= цієнтів

Вік та стать

Немає клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольці= в.

Р= аса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіани площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (= AUC) та С= _max розувастатину у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної р= аси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза медіани AUC та С<= sub>max. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Під час досліджен= ня за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок хвороба нирок легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацію розувастатину чи = його метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функ= ції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу – у 9 разів, порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатин= у в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.<= /p>
Пацієнти з печінковою недостатністю

Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки при печінковій недостатності з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція щонайменше вдвоє спостерігалася у двох пацієнтів з показниками 8 та 9, порівняно з пацієнтам= и з меншими показниками за класифікацією Чайлда – П’ю. Досвід застосування пацієнтам з показниками 9 та більше за класифікацією Чайлда – П’ю відсутній= .

Генетичний поліморфізм

У фармакокінетиці інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, в тому числі розувастатину, беруть участь транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У хворих з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеного впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA пов’язані з більш високим впливом розувастатину (AUC) порівняно з генотипами SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлено ці ти= пи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину.

Діти

Два фармакокінетичні дослідження розувастатину (у формі таблеток), в якому взяли участь пацієнти віком 10−17 або 6−17 років (загалом 214 пацієнтів) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, показали, що вплив препарату у дітей відповідає впливу препарату у дорослих пацієнтів. Вплив розувастатину був передбачений з розрахунку дози та у 2-річний період часу.

Езетиміб=

Абсорбція

Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід).
Середнє значення С_max у= плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1−2 год, а езетимібу – через 4−12 год.

Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможлив= о, оскільки ця сполука нерозчинна у водному розчині для ін’єкцій.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозуванні 10 мг. Езетиміб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповід= но.

Метаболізм

Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фа= зи) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові,= та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в пл= азмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми кр= ові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу = та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями внутрі= шньо 20 мг ¹⁴С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і = 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протя= гом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не спостерігалося рівнів радіоактивнос= ті, які можна визначити.

Особливі групи па= цієнтів

Діти

Фармакокінетика езетимібу однакова для дорослих та дітей віком від 6 років. Для дітей віком= до 6 років дані фармакокінетичних досліджень недоступні. Клінічний досвід застосування езетимібу дітям та дорослим включав пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією= та ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 6= 5 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж= у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки прибли= зно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езети= міб. Тому немає потреби в корекції дози для пацієнтів літнього віку.<= /span>

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середні значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу були в 1,7 раза ви= щими у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкало= ю Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатн= істю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вміс= ту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого сту= пеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n =3D 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м^{2)
середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза
порівняно з таким показником у здорових добровольців (n =3D 9). Цей результ=
ат не
вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для пацієнтів з
порушенням функції нирок.}

У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отрим= ував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був ви= щий у 12 разів.

Стать=

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно на 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції до= зи залежно від статі.

Клінічні характер= истики.

= Показання. <= /o:p>

Профілак= тика серцево-судинних ускладнень

= Препарат Роксера^® Плюс показаний для зниження ризику серцево-судинних ускладнень як замісна терапія у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) = та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетиміб= у як монокомпонентних препаратів у тих самих дозах, що і в комбінованому препара= ті.

Первинна гіперхолестеринемія/ гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Препарат Роксера^® Плюс показаний як допоміжна терапія до дієти або інших нефармакологічних заходів (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) для лікування дорослих пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетиміб= у як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах, що і в комбінованому препара= ті.

Протипоказання.

Лікарський засіб = Роксера^® Плюс протипоказаний при:

-        підвищеній чутливості до діючих речовин або до будь-яких і= нших компонентів лікарського засобу;

-        активному захворюванні печінки, в тому числі стійкому підвищенні рівнів сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яких підвищеннях рівнів трансаміназ= у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);=

-        тяжких порушеннях функції нирок (кліренс креатиніну < = 30 мл/хв);

-        міопатії;

-        супутньому лікуванні циклоспорином;

-    одночасному застосуванні комбінації с= офосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»);

-        вагітності та під час періоду годування груддю; жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції.=

Препарат Роксера<= sup>® Плюс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг/10 мг, протипоказаний пацієнтам з міопатією чи вже наявними факторами розвитку міопатії/рабдоміол= ізу; такі фактори включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв); гіпотиреоз; наявність спадкових захворювань м’язів в індивідуальному або сімейному анамнезі; наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами; зловживання алкоголем; стани, які можуть призвести до підвищення концентрації розуваста= тину у плазмі крові; належність до монголоїдної раси; супутнє застосування фібра= тів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування протипоказане=

Циклоспорин

Одночасне застосування препарату Роксера^{® Плюс
з циклоспорином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). У період
супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC
розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які
спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Одночасне застосув=
ання
не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.}
Одночасне застосування не рекомендоване

Інгібітори протеази

Супутнє застосування інгібіторів протеази може значно підвищувати системну експозицію розувастатину, хоча точний механізм цієї взаємодії невідомий (див. таблицю 1). Зокрема, у фармакокінетичному дослідженні супут= нє застосування розувастатину 10 мг та комбінованого препарату, що містить два= інгібітори протеази (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно триразовим та семиразовим збільшенням показників рівноважного AUC та С_max розувастатину відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінованих препаратів інгібіторів про= теаз можливе тільки після ретельного коригування дози розувастатину з урахуванням очікуваного підвищення експозиції розувастатину (див. розділи «Особливості застосування», «Спо= сіб застосування та дози», а також таблицю 1 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP= . Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій його в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», а також таблицю 1 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Фібрати

Супутнє застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази С_max та AUC розувастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

З огляду на дані спеціальних досліджень, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікуєть= ся, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фіб= рати та ліпідознижувальні = дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому прийомі з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони можуть викликати міопатію при прий= омі окремо. Доза 40 мг/10 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Так= им пацієнтам необхідно розпочинати терапію з дози 5 мг розувастатину.

У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвит= ку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби (див. розділи «Особливості застосуван= ня» та «Побічні реакції»).

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає езетимі= б та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно). Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.<= /o:p>

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводит= ь до жовчнокам’яної хвороби. У ході доклінічних досліджень на тваринах езетиміб збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний із застосуванням езетимібу, не може бути виключений.

Фузидова кислота

Ризик міоп= атії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний) поки невідомий. Були повідомлення= про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то застосування розувастатину має бути припинено протягом усього періоду лікув= ання фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії

Антациди

Одночасний прийом антацидів знижує ступінь абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважаєть= ся клінічно значущим.

Одночасне застосування розувастатину і суспензії антацидів, що містять алюмінію гідро= ксид та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був м= енш вираженим у разі застосування антацидних засобів чер= ез 2 години після прийому розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Антикоагуляти=

Одночасне застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНС належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення МНС.

Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС= .

Еритроміцин

Відомо, що одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max − на 30 %. Така взаємодія мо= же бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміц= ину.

Ферменти цитохрому Р450 =

Дослідження in vitro та in vivo показ= ують, що розувастатин не є ані інгібітором, ані індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії через метаболізм, опосередкований ц= итохромом Р450, не очікуються. Клінічно значуща взаємодія між розувастатином і флуконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазо= лом (інгібітор ізоферментів CYP2A6 і CYP3A4) не спостерігалася.

У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферм= енти цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не відмічалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між езетимібом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – або N-ацетилтрансферазою.

Холестирамін<= /span>

При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизн= о на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС-ЛПНЩ м= оже уповільнитися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дигоксин

З огляду н= а дані спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікуєт= ься.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів у плазмі крові слід враховувати при підб= орі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не м= ожна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Тикагрелор

Тикагрелор може с= причиняти ниркову недостатність і впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільш= уючи ризик його накопичення. У деяких випадках сумісний прийом тикагрелору і розувастатину призводив до зниження функції нирок, підвищення рівня креатин= фосфокінази (КФК) та рабдоміолізу. Рекомендується проводити контроль функції нирок та р= івня КФК при одночасному застосуванні тикагрелору і розувастатину.

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастат= ину

При необхідності супутнього застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, які збільшують експозицію розувастатину, дози останнь= ого мають бути скориговані. Якщо очікується збільшення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або вище, лікування слід розпочинати з 5 мг розувастатину 1 раз на добу. Максимальна добова доза розувастатину повинна = бути відрегульована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відмічається при прийомі 40 мг розувастатину на добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом максимальна доза розувастатину становитиме 20 мг (1,9-кратне збільшення), а при застосуванні із комбінацією атазанавір/ритонавір — 10 мг розувастатину (3,1-кратне збільшення).

Якщо лікарський з= асіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози лікарського засобу Роксера^® Плюс понад 20 мг.

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше

Режим дозування лікарського засо= бу, що взаємодіє

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*<= /b>

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів

10 мг, одноразова д= оза

↑ 7,4 раза

Циклоспорин від 75 мг до 200 мг = двічі на добу, 6 місяців

10 мг один раз на добу, 10 = днів

↑ 7,1 раза

Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів=

5 мг, одноразова доза

↑ 5,2 раза

Регорафеніб 160 мг один раз на добу 14 днів

5 мг, одноразова доза

͛= 3; 3,8 раза

Атазанавір 300 мг / ритонавір 10= 0 мг один раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 3,1 раза

Симепривір 150 мг один раз на до= бу, 7 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 2,8 раза

Велпа= тасвір 100 мг один раз на = добу

10 мг, одноразова доза

2,7 = раза

Омбіт= асвір 25 мг / паритапревір 150 мг / рітонавір 100 мг один раз на добу / дасабувір 400= мг двічі на добу, 14 днів<= /o:p>

5 мг, одноразова доза

2,6 = раза

Гразо= превір 200 мг / елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза

2,3 = раза

Глека= превір 400 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів

5 мг один раз на добу, 7 днів

2,2 = раза

Лопінавір 400 мг / ритонавір 100= мг двічі на добу, 17 днів

20 мг один раз на добу, 7 днів

↑ 2,1 раза

Клопідогрель 300 мг навантажувал= ьна доза, після якої 75 мг через 24 год

20 мг, одноразова доза

↑ 2 рази=

Гемфіброзил 600 мг двічі на добу= , 7 днів

80 мг, одноразова доза

↑ 1,9 раза

Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази

Режим дозування лікарського засобу, що вза= ємодіє

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Елтромбопаг 75 мг один раз на до= бу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 1,6 раза

Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 м= г двічі на добу, 7 днів

10 мг один раз на добу, 7 днів

↑ 1,5 раза

Типранавір 500 мг/ритонавір 200 = мг двічі на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза

↑1,4 раза

Дронедарон 400 мг двічі на добу<= o:p>

Невідомо

↑ 1,4 раза

Ітраконазол 200 мг один раз на д= обу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 1,4 раза **

Зниження AUC розувастатину

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7&nbs= p; днів

80 мг, одноразова доза

↓ 20 %

Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів

20 мг, одноразова доза

↓ 47 %

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою відсоткову різницю відносно показників при застосуванні розув= астатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін — ↔, зменшення — ↓.

**Було проведено кілька досліджень взаємодії з різними дозами розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідноше= ння.

Лікарські засоби = / комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину п= ри одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 дні= в 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 7= 00 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг= 5 днів 3 рази на добу.

В клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінован= ій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом= не впливав на біодоступність езетимібу.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися = лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнті= в, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісник= ом гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Час= тота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози розувастатину 40 мг. У пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 40 мг, у ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатур= у

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Були повідомлення про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетиміб= у. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одноча= сно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії езетимібом і дуже рідко у разі застосування езетимібу з іншими засобами, з якими пов’язаний ризик виникнення рабдоміолізу.

Якщо виникла підозра на міопію, що проявляється м’яз= овою слабкістю і підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК) більше ніж у 10 разів ВМН, прийом езетимібу, будь-яких статинів або інших лікарських засобів, які приймалися одночасно, необхідно негайно припинити. Пацієнти, які розпочинаю= ть терапію лікарським засобом Роксера^® Плюс, мають бути проінформов= ані про ризик виникнення міопатії і повинні негайно повідомляти про появу будь-якого м’язового болю, чутливості або слабкості (див. розділ «Побічні реакції»).

У кількох випадках повідомлялося, що статини спричин= яють de novo або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи міастенію очей (див. розділ «Побічні реакції»). У разі посилення симптомів застосування лікарськ= ого засобу Роксера® Плюс слід припинити. Повідомлялося про рецидиви, коли (повторно) вводили той самий або інший статин.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо почат= кові рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), протягом 5–7 днів необхід= но зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КК більше ніж у 5 р= азів перевищує ВНМ, не слід починати застосування препарату.
Перед початком лікування

Препарат Роксера^® Плюс, як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік > 70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плаз= мі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»);

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування починати не слід.

У період терапії<= /span>

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабк= ість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужан= ням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 разів від = ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 разів від ВМН). У разі зникнення симптомів = та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом Роксера^=
® Плюс або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. В регулярному моніторингу рівнів КК у безсимптомних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Під час клінічних досліджень не було отримано доказів підвищеного впл= иву на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міоп= атії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази ра= зом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії= при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосування препарат Роксера^® Плюс у комбінації з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Роксера^® Плюс у комбінації з фібратами потрібно ретель= но зважувати порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними з застосуванням та= ких комбінацій. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при супутньому застосува= нні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Препарат Роксера^® Плюс не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розви= тку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні розлади або неконтрольовані судоми).

Фузидова кислота<= /span>

Препарат Роксера^® Плюс не слід застосовувати одночасно із фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Для пацієнтів, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами потрібно припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини= в комбінації.

Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо він відчуває симпт= оми, такі як м’язова слабкість, біль або в’ялість. Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування важких інфекцій, одночасне застосування препарату Роксера^® Плюс і фузидової кислоти можливе тільки під ретельним медичним наглядом.

Вплив на= печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають= в анамнезі захворювання печінки.

Застосування препарату Роксера^® Плюс 40 мг/10 мг протипок= азано пацієнтам, які зловживають алкоголем.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування препарату = Роксера^® Плюс слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотирео= зом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш н= іж розпочинати терапію препаратом Роксера^® Плюс.

Відомо про рідкісні летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин.=

Під час досліджень у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин= та езетиміб, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3= разів від ВМН). Слід проводити функціональні печінко= ві проби на початку терапії препаратом Роксера^® Плюс та згідно з рекомендаціями стосовно статину (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції препарату у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібіто= ри протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, = які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєдн= анні з ритонавіром. Слід враховувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеа= зи, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отрим= ують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеа= зи не рекомендується, поки доза розувастатину не буде скоригована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Інтерсти= ціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у разі довготривал= ої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припини= ти.

Цукровий= діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові = і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричи= няти гіперглікемію такого рівня, яка вимагатиме лікування. Однак зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів перевищує цю загрозу, і тому во= на не має бути підставою для припинення терапії статинами. За станом пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще 5,6−6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідн= о з чинними настановами.

У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, пер= еважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фібрати<= o:p>

Дослідження щодо безпеки та ефективності одночасного застосування езетимібу з фібратами не проводили. При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає розувастатин/ езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Антикоаг= улянти

При додаванні препарату Роксера^® Плюс до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНС належним чином.

Діти та підлітки віком від 10 до 17 років<= /span>

Вплив розувастати= ну на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторин= них статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10–17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впли= ву на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). Досвід клінічних досліджень застосування препарату дітя= м та підліткам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>= 1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантажен= ня або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з таким= и у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Тяжкі шк= ірні побічні реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та медикаментозну ре= акцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть загрожувати життю або призвести до летального наслідку. Призначаючи лікарський засіб па= цієнтам слід повідомляти про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій і уважно спо= стерігати за ними. У разі появи ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, слід негайно припинити застосування лікарського засобу Роксера^® Плюс та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта розвинулась така серйозна реакція, як синдром Стіве= нса — Джонсона або медика= ментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) під час застосування ліка= рського засобу Роксера^® Плюс, лікування необхідно негайно припинити і на= далі ніколи не застосовувати цей лікарський засіб.

Препарат Роксера^® Плюс містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальним дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Препарат Р= оксера^® Плюс містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Препарат Роксера^® Плюс протипоказаний у період вагітності та годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Період вагітності

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібуван= ня ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у пе= ріод вагітності. У деяких дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікув= ання слід негайно припинити.

Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу у період вагітності. Дослідження на тваринах із застосуванням езетим= ібу як монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, внутрішньоутробний розвиток, пологи або постнатальний розвиток<= /span>.

Період годування груддю

Препарат Роксера^® Плюс не слід застосовувати у період годування груддю. Розувастатин проникає= у грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення розувастатину у грудне мо= локо людини.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні неба= жані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю.

Дослідження показали, що езетиміб проникає у гр= удне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення езе= тимібу у грудне молоко людини.

Фертильність

Дані щодо впливу езетимібу на фертильність людини відсутні. Езетиміб не впливає на репродуктивну функцію самців та самок щурі= в, розувастатин при застосуванні у високих дозах має токсичний вплив на мавп та собак.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

= Не проводили досліджень щодо визначення впливу розувастатину або езетимібу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що п= ід час лікування може виникнути запаморочення.

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

= Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижуваль= ну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування.

Рекомендована добова доза – 1 таблетка, яку приймають незалежно від прийому їжі, перораль= но.

До переходу на лікарський засіб Роксера^=
® Плюс стан пацієнтів повинен контролюватися стабільними дозами окремих компонентів при одночасному застосуванні. Доза препарату Роксера= ^® Плюс повинна базуватися на дозах окремих компонентів комбінації в момент переходу.

Роксера^® Плюс не підходить для початкової терапії. На початку застосування або якщо потрібна зміна дози будь-якої діючої речовини фіксованої комбінації через будь-яку причину (наприклад, вперше діагностовано захворювання, зміна стану пацієнта або взаємодія лікарських засобів), окремі компоненти повинні бути застосовані повторно для визначення дози.

Препарат Роксера® Плюс слід приймати щонайменше за 2 години до і щонайменше через 4 годи= ни після прийому секвестрантів жовчних кислот (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткова інформація щодо спеціальних груп населення

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком понад 70 років рекомендується початкова доза розувастатину 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Додаткова корекція дози не потрібна.

Па= цієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким порушенням функції нирок немає необхідності у корекції д= ози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помір= ної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг розувастатину. Застосування препарату Роксера^®= Плюс 40 мг/10 мг протипоказано пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування препарату Роксера^®= Плюс протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Препарат Роксера^=
® Плюс не рекомендований пацієнта= м із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетик= а» та «Особливості застосування»).

Препарат Роксера^® Плюс протипоказаний пацієнтам з гострим захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання», «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Доза 40 мг/10 мг протипоказана пацієнтам монголоїдної раси (див. розділ «Протипоказання»).

Генетичний поліморфізм

Відомо, що специфічні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до збільшення експозиції розувастатину. Пацієнтам із наявністю таких типів поліморфізму рекомендується зменшити добову дозу розувастатину.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопат= ії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування препа= рату Роксера^® Плюс 40 мг/10 мг пацієнт= ам зі схильністю до розвитку міопатії протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Супутня терапія

Ро= зувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 та BCRP). Ри= зик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентр= ації розувастатину в плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром, див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити терапію препаратом = Роксера^=
® Плюс. У ситуаціях, коли одночасного застосування цих лікарських засобів із препаратом Роксера^=
®Плюс уникнути неможливо, слід зва= жити користь та ризики від супутнього застосування та ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами = та інші види взаємодій»).

=

Діти

Безпека та ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу д= ітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені, тому застосування препарату Роксера^® Плюс не рекомендується цій віковій групі.

=

Передозування.

У разі передозування рекомендується підтримувальна терапія та симптомат= ичне лікування.

Розувастатин

Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Ефективність гемодіалі= зу малоймовірна.

Езетиміб

Були деякі повідомлення про передозування езетимібом, у більшості випадків це не спричинило небажаних явищ. Зафіксовані побічні реакції не мали значного впл= иву.

Побічні реакції. =

Несприятливі реак= ції, які спостерігаються при застосуванні розувастатину, як правило, легкі і тимчасо= ві.

У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

В таблиці 2 представлено побічні реакції на застосування розувастатину, визна= чені на підставі даних клінічних і постмаркетингових досліджень.

Пов’язані з езетимібом побічні реакції спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів,= які отримували езетиміб (N =3D 2396), ніж у пацієнтів, які отримували плац= ебо (N =3D 1159), а також у пацієнтів, які отримували супутню терапію езетимібом зі статинами (N =3D 11308), ніж у тих, хто отримував монотерапію ста= тинами (N =3D 9361). Постмаркетингові побічні реакції, пов’язані з езетимібом, були отримані з повідомлень про езетиміб, що застосовувався окремо або зі статин= ами.

Небажані реакції класифікуються залежно від частоти і системи органів: дуже часто (≥ 1/10); часто (³ 1/= 100 − < 1/= 10); нечасто (³<= /span> 1/1000 − < 1/100); рідко (³<= /span> 1/10000 − < 1/1000); = дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не можна оцінити за наявними даними). =

Таблиця 2

Побічні ефекти на підставі даних клінічних і постмаркетингових досліджень

Система органів

Небажані реакції

Частота

Розувастатин

Езетиміб

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія

Рідко

Невідомо

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоедему

Рідко

Реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку та анафілактичні реакції

–

Невідомо

З боку ендокринної системи

Цукровий діабет¹

Часто

–

З боку обміну речовин та харчування

Зниження апетиту

–

Нечасто

З боку психіки

Депресія

Невідомо

Невідомо

З боку нервової системи

Головний біль

Часто

Часто

Запаморочення

Часто

Невідомо

Поліневропатія<= o:p>

Дуже рідко=

–

Втрата пам’яті

Дуже рідко=

–

Периферична нев= ропатія

Невідомо

–

Розлади сну (включаючи безсоння та нічні жахи)

Невідомо

–

Парестезія=

–

Нечасто

Міастенія гравіс

Невідомо

–

З боку очей

Міастенія очей

Невідомо

–

З боку судин

Припливи, артер= іальна гіпертензія

–

Нечасто

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель

Невідомо

Нечасто

Диспное

Невідомо

Невідомо

З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>

Запор

Часто

Невідомо

Нудота

Часто

Нечасто

Абдомінальний біль

Часто

Часто

Панкреатит

Рідко

Невідомо

Діарея

Невідомо

Часто

Сухість у роті

–

Нечасто

Гастрит

–

Нечасто

Метеоризм

–

Часто

Диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

–

Нечасто

З боку жовчовивідної системи<= /p>

Підвищення рівня печінкових трансаміназ

Рідко

–

Жовтяниця<= /o:p>

Дуже рідко=

–

Гепатит

Дуже рідко=

Невідомо

Жовчнокам’яна хвороба

–

Невідомо

Холецистит

–

Невідомо

З боку шкіри та підшкірних тканин=

Свербіж

Нечасто

Нечасто

Висип

Нечасто

Нечасто

Кропив’янка

Нечасто

Нечасто

Синдром Стівенса — Джонсона

Невідомо

–

Мультиформна еритема

–

Невідомо

Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-си= ндром)

Невідомо

З боку м’язів та сполучної тканини

Міалгія

Часто

Часто

Міопатія (в том= у числі міозит)

Рідко

Невідомо

Рабдоміоліз

Рідко

Невідомо

Артралгія

Дуже рідко=

Нечасто

Імунообумовлена некротична міопатія

Невідомо

–

Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами

Невідомо

–

Біль у спині

–

Нечасто

М’язова слабкіс= ть

–

Нечасто

Біль у кінцівка= х

–

Нечасто

М’язовий спазм,= біль у шиї

–

Нечасто

Вовчакоподібний= синдром

Рідко

-

Розрив м’язів

Рідко

-

З боку нирок та сечовивідної системи

Гематурія

Дуже рідко=

–

З боку статевих органів та молочних залоз

Гінекомастія

Дуже рідко=

–

Загальні порушення

Астенія

Часто

Нечасто

Набряк

Невідомо

–

Периферичний набряк

–

Нечасто

Втомлюваність

–

Часто

Біль у грудях, біль

–

Нечасто

Дані досліджень

Підвищення AЛТ та/або АСТ

–

Часто

Підвищення рівня КФК у сироватці крові, підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидази, порушення функціонал= ьних печінкових проб

–

Нечасто

¹Частота залежить від наяв= ності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ>30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріаль= на гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій на застосування розувастатину залежить, як правило, від дози.<= /o:p>

Опис окремих побі= чних реакцій

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка= у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий = час у < 1 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та прибл= изно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення часто= ти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостеріга= лося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та післяреєстраційного досвіду застосув= ання не виявив причинного зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостер= ігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин, і дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру
Зміни з боку скел= етної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рідко – рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз &= gt; 20 мг. У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним= та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосув= анні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансамі= наз; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим.<= /o:p>

Побічні реакції, = які спостерігались при застосуванні деяких статинів:

-        сексуальна дисфункція;

-        виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довгостроковій терапії (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Рабдоміоліз, серй= озні порушення функції нирок і печінки (переважно полягають в підвищенні печінко= вих трансаміназ) спостерігались частіше при застосуванні препарату у дозі 40 мг= .

Показники лабораторних досліджень

У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії езетимібом клінічно значуще підвищення сиро= ваткових трансміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 = разів від = ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії підвищення у більшості випадків було безсимптомним і = не було пов’язано з холестазом. Частота появи становила 1,3 %= у пацієнтів, які супутньо приймали езетим= іб та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Показники нормалізувалися після припинення лікування або при продовженні терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Під час клінічних досліджень у пацієнті= в, що отримували монотерапію езетимібом, зростання КФК > 10 разів від ВМН було зафіксовано у 4-х з 1674 (0,2 %) та у 1-го з 786 (0,1 %) пацієнтів групи плацебо. Таке ж зростання КФК було зафіксо= вано у 1 з 917 (0,1 %) пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та у 4-х з 929 (0,4 %) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було зафіксовано підви= щення міопатії або рабдоміолізу, пов’язаних з лікуванням езетимібом, порівняно з групами контролю (плацебо або монотерапія статином) (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Діти

У дітей та підлітків, які приймали розувастатин, після фізичного навантаження= або підвищеної фізичної активності підвищення КК > 10 разів від ВМН та симптоми з боку м’язів спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей, підлітків та дорослих подібний.

У клінічних дослі= дженнях за участю дітей (віком 6–10 років) з гетерозиготною сімейною та несімейною гіперхолестеринемією (n =3D 138) підвищення АЛТ та/або АСТ (≥ 3 разів від ВМН спостерігалося у 1,1 % пацієнтів у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищення КФК (&#= 8805; 10 разів від ВМН) та випадки міопатії н= е були зареєстровані.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомл= ення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

=

Термін придатност= і. 3 роки.

= =

= Умови зберігання.=

Зберігати в оригі= нальній упаковці для захисту від дії вологи та світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недос= тупному для дітей місці.

=

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуск= у. За рецептом.

=

Виробник. КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA,= d.d., Novo mesto, Slovenia.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше
Режим дозування лікарського засо= бу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	*Зміни AUC розувастатину<= /b>**
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів	10 мг, одноразова д= оза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин від 75 мг до 200 мг = двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 = днів	↑ 7,1 раза
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів=	5 мг, одноразова доза	↑ 5,2 раза
Регорафеніб 160 мг один раз на добу 14 днів	5 мг, одноразова доза	͛= 3; 3,8 раза
Атазанавір 300 мг / ритонавір 10= 0 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 3,1 раза
Симепривір 150 мг один раз на до= бу, 7 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,8 раза
Велпа= тасвір 100 мг один раз на = добу	10 мг, одноразова доза	2,7 = раза
Омбіт= асвір 25 мг / паритапревір 150 мг / рітонавір 100 мг один раз на добу / дасабувір 400= мг двічі на добу, 14 днів<= /o:p>	5 мг, одноразова доза	2,6 = раза
Гразо= превір 200 мг / елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	2,3 = раза
Глека= превір 400 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5 мг один раз на добу, 7 днів	2,2 = раза
Лопінавір 400 мг / ритонавір 100= мг двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг навантажувал= ьна доза, після якої 75 мг через 24 год	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази=
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу= , 7 днів	80 мг, одноразова доза	↑ 1,9 раза
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що вза= ємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Елтромбопаг 75 мг один раз на до= бу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,6 раза
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 м= г двічі на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 = мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑1,4 раза
Дронедарон 400 мг двічі на добу<= o:p>	Невідомо	↑ 1,4 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на д= обу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза **
Зниження AUC розувастатину
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7&nbs= p; днів	80 мг, одноразова доза	↓ 20 %
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	↓ 47 %

Система органів	Небажані реакції	Частота
Розувастатин	Езетиміб
З боку крові та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія	Рідко	Невідомо
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоедему	Рідко
Реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку та анафілактичні реакції	–	Невідомо
З боку ендокринної системи	Цукровий діабет¹	Часто	–
З боку обміну речовин та харчування	Зниження апетиту	–	Нечасто
З боку психіки	Депресія	Невідомо	Невідомо
З боку нервової системи	Головний біль	Часто	Часто
Запаморочення	Часто	Невідомо
Поліневропатія<= o:p>	Дуже рідко=	–
Втрата пам’яті	Дуже рідко=	–
Периферична нев= ропатія	Невідомо	–
Розлади сну (включаючи безсоння та нічні жахи)	Невідомо	–
Парестезія=	–	Нечасто
Міастенія гравіс	Невідомо	–
З боку очей	Міастенія очей	Невідомо	–
З боку судин	Припливи, артер= іальна гіпертензія	–	Нечасто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашель	Невідомо	Нечасто
Диспное	Невідомо	Невідомо
З боку шлунково-кишкового тракту<= /i>	Запор	Часто	Невідомо
Нудота	Часто	Нечасто
Абдомінальний біль	Часто	Часто
Панкреатит	Рідко	Невідомо
Діарея	Невідомо	Часто
Сухість у роті	–	Нечасто
Гастрит	–	Нечасто
Метеоризм	–	Часто
Диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	–	Нечасто
З боку жовчовивідної системи<= /p>	Підвищення рівня печінкових трансаміназ	Рідко	–
Жовтяниця<= /o:p>	Дуже рідко=	–
Гепатит	Дуже рідко=	Невідомо
Жовчнокам’яна хвороба	–	Невідомо
Холецистит	–	Невідомо
З боку шкіри та підшкірних тканин=	Свербіж	Нечасто	Нечасто
Висип	Нечасто	Нечасто
Кропив’янка	Нечасто	Нечасто
Синдром Стівенса — Джонсона	Невідомо	–
Мультиформна еритема	–	Невідомо
Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-си= ндром)	Невідомо
З боку м’язів та сполучної тканини	Міалгія	Часто	Часто
Міопатія (в том= у числі міозит)	Рідко	Невідомо
Рабдоміоліз	Рідко	Невідомо
Артралгія	Дуже рідко=	Нечасто
Імунообумовлена некротична міопатія	Невідомо	–
Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами	Невідомо	–
Біль у спині	–	Нечасто
М’язова слабкіс= ть	–	Нечасто
Біль у кінцівка= х	–	Нечасто
М’язовий спазм,= біль у шиї	–	Нечасто
Вовчакоподібний= синдром	Рідко	-
Розрив м’язів	Рідко	-
З боку нирок та сечовивідної системи	Гематурія	Дуже рідко=	–
З боку статевих органів та молочних залоз	Гінекомастія	Дуже рідко=	–
Загальні порушення	Астенія	Часто	Нечасто
Набряк	Невідомо	–
Периферичний набряк	–	Нечасто
Втомлюваність	–	Часто
Біль у грудях, біль	–	Нечасто
Дані досліджень	Підвищення AЛТ та/або АСТ	–	Часто
Підвищення рівня КФК у сироватці крові, підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидази, порушення функціонал= ьних печінкових проб	–	Нечасто
¹Частота залежить від наяв= ності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ>30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріаль= на гіпертензія в анамнезі).