MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ФОПІТАНТ

(FOPITANT)

 

Склад:

діюча речовина: фосапрепітант (fosaprepitant= );

1 флакон містить фосапрепітан= ту димеглюміну, що еквівалентно 150 мг фосапрепітанту;

допоміжна речовина: лактози моногідрат, динатрію едетат, полісорбат = 80, = натрію гідроксид,  кислота хлористоводнева= .

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.              =                        

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізов= ана маса або порошок від білого до майже білого кольору.

 = ;

Фармакотер= апевтична група.

Протиблювотні засоби та препарати, що усувають нудоту.

Код АТХ A04А D12.<= /span>

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодин= аміка.

Фосапрепітант – це проліки апрепітанту, які при внутрішньовенному введенні швидко перетворюються на апрепітант (див. розділ «Фармакокінетика»). Внесок фосапрепітанту у загальн= ий протиблювальний ефект у повному обсязі не був визначений, але перехідний вн= есок під час початкової фази не може бути виключений. Апрепітант є селективним  антагоністом рецепторів нейрокініну 1 (= NK1) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р людини. Фармакологічна дія фос= апрепітанту визначається апрепітантом.

Результатами отриманими у ран= домізованих, паралельних, подвійних сліпих, активно-контрольованих дослідженнях у доросл= их пацієнтів, що отримували хіміотерапію з високим чи середнім ступенем еметогенності, було доведено, що прийом фосапрепітанту у разовій дозі 150 м= г (у формі ліофілізату для розчину для інфузій) було не менш ефективним за 3-ден= не застосування апрепітанту перорально (у капсулах).   Прийом фосапрепітанту 150 мг відп= овідає триденному режиму застосування апрепітанту.

Були проведені три відкритих клінічних дослідження з активним контролем у дітей та підлітків віком від 6 місяців до 17 років, які отримували хіміотерапію високої чи середньої еметогенної дії та фосапрепітант у рекомендованій чи у вищій дозі за одноде= нним режимом (139 пацієнтів) чи триденним режимом (199 пацієнтів) в комбінації з ондансетроном з дексаметазоном або без нього.

Діти та підлітки, що отримували фосапрепітант за одноденним режимом

Показники ефективності застосування фосапрепітанту за одноденним режимом лікування у дітей та підлітків екстраполювали за даними для дорослих, які отримували фосапрепіта= нт за одноденним режимом, як у проведеному раніше дослідженні у дорослих при о= дноденному режимі застосування фосапрепітанту.

Очікується, що ефективність застосування фосапрепітанту за одноденним режимом лікування дітей та підліт= ків є подібною до ефективності застосування фосапрепітанту за одноденним режимо= м в терапії дорослих.

Діти та підлітки, що отримували фосапрепітант за триденним режимом

Показники ефективності застосування фосапрепітанту триденної схеми лікування дітей та підлітків ґрунтувалась на ефективності, продемонстрованій у дітей та підлітків, що отримували апрепітант за триденним режимом перорально.

Очікується, що ефективність застосування фосапрепітанту за триденним режимом лікування дітей та підлітк= ів є подібною до ефективності застосування апрепітанту за триденним режимом.

Фармакокінетика.

Плазмові концентрації фосапрепітанту знаходяться нижче рівнів, що піддаються кількісному визначен= ню, протягом 30 хвилин після завершення інфузії.

Апрепітант після введення фосапрепітанту

Після одноразового інфузійного введення фосапрепітанту 150 мг протягом 20 хвилин здоровим добровольцям сер= едня AUC0-∞ апрепітанту становила 35,0 мкг•год/мл, а середня максимальна концентрація апрепітанту - 4,01 мкг/мл.

Розподіл

Апрепітант зв’язується з білк= ами плазми в середньому на 97 %. Середній об'єм розподілу апрепітанту у рівноважному стані (Vdss) оцінювався за одноразовою дозою 150 мг фосапрепітанту і приблизно становив 82 л у людини.

Біотрансформація

Фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант при інкубації in vitro з препаратами печінки людини. Більше того, фосапрепітант піддаєть= ся швидкому та майже повному перетворенню на апрепітант у препараті S9 з інших тканин людини, включаючи нирки, легені та клубову кишку. Таким чином, перетворення фосапрепітанту на апрепітант може відбуватися в різних тканина= х. У людини фосапрепітант, введений внутрішньовенно, швидко перетворювався на апрепітант протягом 30 хвилин після закінчення інфузії. Апрепітант піддаєть= ся екстенсивному метаболізму. Після одноразової дози 100 мг міченого [14<= /sup>C]-фосапрепітанту, введеної внутрішньо= венно, у здорової молодої людини апрепітант становить приблизно 19 % радіоактивності в плазмі протягом 72 годин, демонструючи значну присутність метаболітів у плазмі. В плазмі людини було виявлено дванадцять метаболітів апрепітанту. Метаболізм апрепітанту відбувається значною мірою шляхом окисн= ення в морфоліновому кільці та його бокових ланцюгах, утворені метаболіти мають слабку активність. Дослідження in v= itro з використанням мікросом печінки людини показали, що апрепітант первинно метаболізується за допомогою CYP3A4 та потенційно за= невеликою участю CYP1A2 і CYP2C19.

Усі метаболіти, які виявляли в сечі, калі та плазмі після внутрішньовенної дози 100 мг    [14C]-фосапрепітанту, виявлялися і після пероральної дози [14C]-апрепітанту. При перетворенні 245,3 мг фосапрепітанту димеглуміну (еквівалентних 150 мг фосапрепітанту) на апрепітант вивільнюється 23,9 мг ортофосфорної кислоти та 95,3 мг меглуміну.

Виведення

Апрепітант не виводиться незмінним із сечею. Метаболіти виводяться з сечею та шляхом екскреції жовчі= з калом. Після внутрішньовенного введення одноразової дози 100 мг     [14C]-фосапрепітанту здоровим особам 57 % радіоактивності виводилося з сечею і 45 % з калом. 

Фармакокінетика апрепітанту у діапазоні клінічних доз нелінійна. Період напіввиведення апрепітанту після внутрішньовенної дози фосапрепітанту 150 мг - приблизно 11 годин. Середній геометричний плазмовий кліренс апрепітанту після внутрішньовенної дози фосапрепітанту 150 мг становить близько 73 мл/хв.

Фармакокінетика в окремих групах

Порушення функції печінки

Фосапрепітант метаболізується= в різних позапечінкових тканинах, тому печінкова недостатність не змінює перетворення фосапрепітанту на апрепітант. Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) не виявляє клінічно значущого впливу = на фармакокінетику апрепітанту. У пацієнтів з незначним порушенням печінкової функції коригувати дозу не потрібно. Немає достовірних даних щодо впливу порушення функції печінки середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) = на фармакокінетику апрепітанту. Немає клінічних або фармакокінетичних даних відносно пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас= С за шкалою Чайлда-П’ю).

Ниркова недостатність.

Разова доза 240 мг апрепітанту перорально призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу. 

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС0-∞ загальної кількості апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21 %, а Сmax зменшувалася на 32 = ;%, порівняно з показниками здорових добровольців. У пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, AUС<= sub>0-∞ загальної кількості апрепітанту зменшувалася на 42%, а Сmax - на 32 %. Через незначне зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з такою у здорових добровольців. Гемодіаліз, який проводився чере= з 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2 % дози було виявлено в діалізаті.

Змінювати режим дозування препарату для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з нирк= овим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, немає необхідності.

Діти<= /o:p>

Данні отримані під час триденного режиму внутрішньовенного (в/в) застосування модельована медіана AUC0-24год апрепітанту за медіани максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) в 1-ій д= ень та медіані концентрації на кінець 1-го, 2-го та 3-го дня  у дітей та підлітків (віком від 6 місяц= ів до 17 років) наведені у таблиці 1.

Таблиця 1: Фармакокінетичні параметри апрепітан= ту для 3-денного внутрішньовенного введення фосапрепітанту у дітей<= /span>

Вікова

група

3-денне в/в дозування

AUC0-24

(мкг•год/мл)

Cmax<= /sub>

(мкг/мл)

C24

(мкг/мл)

C48

(мкг/мл)

C72

(мкг/мл)

від 12-17 років

115 , 80 мг,

80 =

21,172

2,475=

454

424

417

від 6 - < 1= 2

3 мг/кг,

2 мг/кг,

2 мг/кг

25,901

2,719=

518

438

418

від 2 - < 6=

20,568

2,335=

336

248

232

від 6 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"= '>міс. - < 2 років

16,979

1,916=

256

179

167

У 1-ий день в/в введення фосапрепітанту, модельована медіана AUC0-24год апрепітанту за медіани максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax<= /sub>) в 1-ий день та медіані концентрації на кінець 1-го, 2-го та 3-го дня у діте= й та підлітків (віком від 6 місяців до < 12 років), а також спостережена середня медіана AUC0-24год за медіани максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) в 1-й день та середні концентрації на кінець= 1-го, 2-го та 3-го дня у дітей та підлітків (віком від 6 місяців до 17 років) наведені у таблиці 2.

Таблиця 2: Фармакокінетичні параметри апрепітан= ту для 1-денного внутрішньовенного введення фосапрепітанту у дітей<= /span>

Вікова

група

1-денне в/в дозування

AUC0-24

(мкг•год/мл)

Cmax<= /sub>

(мкг/мл)

C24

(мкг/мл)

C48

(мкг/мл)

C72

(мкг/мл)

від 12-17 років

1 мг

30,400

3,500=

735

НП*

НП*

від 6 - < 1= 2

4 мг/кг

35,766

3,637=

746

227

69.2<= /o:p>

від 2 - < 6=

28,655

3,150=

494

108

23.5<= /o:p>

від 6 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"= '>міс. - < 2 років

5 мг/кг

30,484

3,191=

522

112

24.4<= /o:p>

*= НП – не повідомляється

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних, отриманих під час введення апрепітанту дітя= м та підліткам (віком від 6 місяців до 17 років), свідчить про те, що стать та расова приналежність не завдають клінічно значущого впливу на фармакокінети= чні характеристики апрепітанту.

Взаємозв’язок між концентрацією та ефектом

Дослідження позитронно-емісій= ної томографії з використанням високо-специфічної мітки NK1 рецептор= ів, у яких брали участь здорові молоді чоловіки, було продемонстровано, що після введення одноразової внутрішньовенної дози 150 мг фосапрепітанту зв`язуванн= я з NK1-рецепторами мозку ≥ 100 % у Tmax та впродовж 24 годин, ≥ 97 % впродовж 48 годин, та в межах 41 % і 75 % упродовж= 120 годин після введення дози. Зв’язування з NK1- рецепторами мозку, вивчене в цьому дослідженні, добре корелює з концентрацією апрепітан= ту у плазмі крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання<= /span>.

У складі комбінованої терапії= :

- профілактика гострої та відстроченої нудоти та блювання, пов’язаних з проведенням протиракової хіміотерапії на основі цисплатину з високим еметогенним ризиком у дорослих = та дітей віком від 6 місяців;

- профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із застосуванням протиракової хіміотерапії з помірним еметогенним ризиком у дорослих та дітей віком від 6 місяців.

 

Протипоказ= ання.

Гіперчутливість до активної речовини або полісорбату-80, або будь-якої допоміжної речовини,= що входить до складу лікарського засобу.

Одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом (див. «Взаємодія з іншими  лікарськими за= собами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При внутрішньовенному введенні фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант.

Фосапрепітант 150 мг, введени= й у одноразовій дозі, є слабким інгібітором CYP3A4. Вважається, що фосапрепітант або апрепітант не взаємодіє з таким транспортером, як           Р-глікопротеїн, що було продемонстровано відсутністю взаємодії перорального = апрепітанту з дигоксином. Очікується, що фосапрепітант викликатиме меншу або не більшу індукцію CYP2C9 і CYP3A4 та глюкуронідацію, ніж викликає апрепітант при пер= оральному прийомі. Дані про вплив на ізоферменти   CYP2C8 та CYP2C19 відсутні. 

При внутрішньовенному введенні фосапрепітанту може виникнути взаємодія з препаратами, що містять активні речовини, які взаємодіють з пероральним апрепітантом. Наступну інформацію отримано з досліджень, проведених з пероральним застосуванням апрепітанту, = та досліджень, проведених з внутрішньовенним застосуванням фосапрепітанту, який вводився з дексаметазоном, мідазоламом або дилтиаземом.

Вплив фосапрепітанту на фармакокінетику інших активних речовин.=

Пригнічення активності  CYP3A4

Як помірний інгібітор CYP3A4 фосапрепітант (150 мг) у одноразовій дозі при супутньому застосуванні може підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються чер= ез CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, м= оже підвищуватися  приблизно вдвічі у 1= -й та 2-й дні після одночасного введення з препаратом. Фосапрепітант не слід прий= мати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 фосапрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток побічних реакцій, що загрожують життю. Рекомендовано з обережністю приймати фосапрепітант одночасно з пероральними препаратами, які метаболізуються біл= ьшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон: циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фент= аніл та хінідин.

Кортикостероїди

Дексаметазон. При сумісному застосуванні з препаратом у 1-й та 2-й день пероральну= дозу дексаметазону слід знизити приблизно на 50 % для досягнення експозиції дексаметазону, подібної до експозиції, отриманої при введенні без фосапрепітанту.

Фосапрепітант 150 мг, введений одноразово внутрішньовенно у 1-й день, підвищував площу під кривою «концентрація - час» (AUC) дексаметазону, субстрату CYP3A4, на 100 % у= 1-й день, на 86 % на 2-й день та на 18 % на 3-й день при одночасному = введенні дексаметазону в одноразовій дозі 8 мг перорально = у 1-й, 2-й та 3-й день. 

Хіміотерапевтичні препарати

Дослідження взаємодії фосапрепітанту та хіміотерапевтичних препаратів не проводилися, однак на підставі досліджень апрепітанту для перорального застосування, доцетакселу та вінорелбіну, не очікується, що фосапрепітант 1= 50 мг буде мати клінічно значущу взаємодію з вищеназваними препаратами, які вводились внутрішньовенно. Взаємодію фосапрепітанту з хіміотерапевтичними препаратами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Пацієнтам, які приймають перорально такі препарати, рекомендовано бути обережними та проводити додатковий моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки нейротоксичності у пост-маркетинговому періоді, що пов’язують з потенціальною побічною дією іфосфаміду після його сумісного застосування с апрепітантом.

Імуносупресанти

Після одноразової дози фосапрепітанту 150 мг очікується тимчасове (на 2 дні) підвищення, за яким настає легке зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3= A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сиролімус). Враховуючи коротку тривалість курсу та обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час сумісного прийому з препаратом Фопітантом знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.

Мідазолам

Фосапрепітант 150 мг, що ввод= ився одноразово у 1-й день, підвищив AUC мідазоламу на 77 % у 1-й день і не= мав впливу на цей показник на 4-й день, коли мідазолам одночасно вводився перорально у дозі 2 мг у 1-й та 4-й день. Фосапрепітант 150 мг є слабким інгібітором CYP3A4, оскільки одноразова доза, введена в 1-й день, не показа= ла інгібування або індукції CYP3A4 на 4-й день.

Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепін= ів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі ц= их препаратів з препаратом Фопітант.

Дилтіазем

Дослідження взаємодії фосапрепітанту 150 мг та дилтіазему  не проводили. Однак потрібно брати до уваги результати дослідження застосування фосапрепітанту 100 мг при застосування препарату фосапрепітант 150 мг із дилтіаземом. У пацієнтів з легкою та помірною гіпертензією, застосування ін= фузії фосапрепітанту у дозі 100 мг протягом 15 хвилин  сумісно з  дилтіаземом  у  дозі  120 мг 3 рази на добу підвищує AUC дилт= іазему в 1,4 рази та призводить до невеликого, але клінічно значущого зменшення кров’яного тиску, однак не викликає клінічно значущої зміни частоти серцевих скорочень або PR інтервалу.

Індукція

Згідно з результатами дослідж= ення взаємодії з мідазоламом, фосапрепітант 150 мг, що вводиться одноразово, не викликає індукції CYP3A4 у 1-й та 4-й день. 

Очікується, що фосапрепітант спричинить меншу або не більшу індукцію CYP2C9 і CYP3A4 та глюкуронізацію, = ніж викликає 3-денне застосування апрепітанту перорально, при якому спостерігається короткочасна індукція з максимальним ефектом на 6-8-й день після першої дози апрепітанту. Триденний режим перорального застосування апрепітанту показує зменшення AUC субстратів CYP2C9 приблизно на 30-35 % і знижує залишкові концентрації етинілестрадіолу до 64 %. Інформації відносно впливу на CYP2С8 та CYP2С19 немає. Рекомендовано з обережністю застосовувати сумісно з фосапрепітантом, в даний період часу варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, про які відомо, що вони метаболізуються CYP2С9.

Варфарин

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування та впродовж 2 тижнів піс= ля застосування фосапрепітанту, який застосовується для профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ).

Гормональні контрацептиви

Під час та протягом 28 днів п= ісля застосування препарату фосапрепітанту ефективність гормональних контрацепти= вів може знижуватися. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2 місяців п= ісля останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції.

Антагоністи 5-НТ3

Дослідження взаємодії фосапрепітанту та антагоністів 5-HT3 не проводилися. Однак у клінічних дослідженнях апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокіне= тику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласет= рону).

Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту в результаті застосування фосапрепітанту 150 мг.

Слід з обережністю застосовув= ати фосапрепітант паралельно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призводить до підвищення плазмових концентра= цій апрепітанту в кілька разів (див. розділ «Особливості застосування»). Кетоконазол збільшує період напіввиведення перорального апрепітанту приблиз= но в 3 рази.

Слід уникати супутнього застосування фосапрепітанту з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності. Сумісне застосування фосапрепітанту з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не рекомендоване. Рифампіцин знижує середній кінцев= ий період напіввиведення апрепітанту на 68 %.

Дилтіазем

Дослідження взаємодії з фосап= репітантом 150 мг та дилтіаземом не проводились; однак, при застосуванні препарату з д= илтіаземом слід враховувати наступне дослідження з 100 мг фосапрепітанту. Інфузія 100 = мг фосапрепітанту протягом 15 хвилин з дилтіаземом по 120 мг 3 рази на до= бу призвела до збільшення AUC апрепітанту в 1,5 рази. Цей ефект не вважався клінічно значущим.

Діти:=

До= слідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

 

Осо= бливості застосування.

Пацієнти з помірним та тяжким порушенням функції печінки

Інформація щодо застосування препарату пацієнтам з помірним порушенням функції печінки обмежена, інформа= ція стосовно застосування  пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутня. Тому цим пацієнтам слі= д з обережністю застосовувати препарат (див. розділ «Фармакокінетика»).

Взаємодії з CYP3A4

Препарат фосапрепітант слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засо= би, що перш за все метаболізуються системою CYP3A4 та мають вузький терапевтичн= ий діапазон, такі як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентані= л, похідні алкалоїдів ріжків, фентаніл та хінідин (див. розділ «Взаємодія з ін= шими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Крім того, сумісне застосування с іринотеканом потребує особли= вої обережності, оскільки така комбінація може підвищити токсичність.

Одночасне застосування з варфарином (субстрат CYP2C9)

У пацієнтів, які отримують постійну терапію варфарином, слід проводити ретельний моніторинг міжнародно= го нормалізованого відношення (МНВ) протягом 14 днів після курсу терапії фосапрепітантом (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Сумісне застосування з гормональними контрацептивами

Під час застосування та протя= гом 28 днів після закінчення застосування фосапрепітанту ефективність гормональ= них контрацептивів може знижуватися. Під час лікування фосапрепітантом та впрод= овж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернати= вні негормональні методи контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Реакції гіперчутливості

Під час інфузії фосапрепітанту мали місце окремі випадки негайної реакції підвищеної чутливості, включаючи припливи, еритему та задишку. Такі реакції підвищеної чутливості зазвичай з’являлися при припиненні інфузії та застосуванні відповідної терапії. Не рекомендується повторно розпочинати інфузію пацієнтам, у яких з’являються р= еакції підвищеної чутливості.  =

Місцеві реакції на введення та інфузію (МРВІ)

Про виникнення місцевих реакц= ій на введення та інфузію (МРВІ) повідомлялося при застосуванні препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Про більшість тяжких МРВІ, включаючи тромбофлебі= т та васкуліт, повідомлялося при застосуванні супутньої хіміотерапії, що призвел= а до наривів шкіри (наприклад на основі антрацикліну), особливо у випадках, коли= це було пов’язано з екстравазацією. Про некроз також повідомлялося у деяких пацієнтів з супутньою хіміотерапією, що призвела до наривів шкіри.

Фопітант не слід вводити удар= ною дозою, його обов’язково необхідно розводити та застосовувати шляхом повільн= ої внутрішньовенної інфузії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Препа= рат не повинен вводитися внутрішньом’язово або підшкірно.

У разі появи ознак або симпто= мів місцевого подразнення ін’єкцію або інфузію необхідно припинити і почати зно= ву в іншій вені.   

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.=

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок.

Ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися під час та протягом 28 днів після застосува= ння фосапрепітанту. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негорм= ональні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інш= і види взаємодій»).

Вагітність.

Немає клінічних даних про застосування фосапрепітанту та апрепітанту у період вагітності. Можливість репродуктивної токсичності фосапрепітанту та апрепітанту повністю не встановлена, оскільки рівні експозиції, що перевищують терапевтичну експози= цію у людини, не можуть бути досягнуті в дослідженнях на тваринах. Ці досліджен= ня не показали прямого або непрямого шкідливого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток. Потенційний впл= ив нейрокінінової регуляції на репродуктивну функцію невідомий. Фосапрепітант не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків нагальної потреби.

Годування груддю.

Апрепітант проникає у молоко лактуючих щурів після внутрішньовенного застосування фосапрепітанту так сам= о, як і при застосуванні апрепітанту внутрішньо. Невідомо, чи проникає препара= т у грудне молоко у жінок, тому протягом лікування препаратом годування груддю = не рекомендоване.

Фертильність.

Можливість впливу фосапрепіта= нту та апрепітанту на фертильність повністю не вивчена, оскільки рівні експозиц= ії, що перевищують терапевтичну експозицію у людини, не можуть бути досягнуті у дослідженнях на тваринах. Дослідження фертильності на тваринах не продемонстрували прямого або непрямого несприятливого впливу на спаровуванн= я, фертильність, розвиток ембріона/плода, а також на кількість сперми і її рухливість.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Фос= апрепітант може незначним чином  впливати на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Після застосування препарату можуть виникати запаморочення і втома (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спо= сіб застосування та дози.

Препарат вводиться внутрішньовенно і не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно. Препара= т не слід вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції або нерозведеного розчину.

Дорослі

Рекомендована доза фосапрепіт= анту 150 мг вводяться шляхом інфузії протягом 20-30 хвилин тільки у перший день, починаючи приблизно за 30 хвилин до хіміотерапії (див. нижче «Спосіб приготування розчину для внутрішньовенного введення»). Препарат застосовува= ти як частину схеми, що включає  кортикостероїд і антагоніст 5-НТ3  відповідно до даних наведених у таблиці= 3.

Наступні схеми лікування рекомендовані для попередження нудоти та блювання, пов’язаних з еметогенною протираковою хіміотерапією.

Таблиця 3: Рекомендований режим дозування для попередження нудоти і= блювання, пов’язаних із застосуванням високо еметогенної хіміотерапії (ВЕХ) у дорослих пацієнтів:

1-й день=

2-й день=

3-й день=

4-й день=

Фопітант<= /p>

(фосапрепітант)

150 мг в= /в

немає

немає

немає

Дексаметазон

12 мг пе= рорально

8 мг пер= орально

8 мг

2 рази на добу

перорально

8 мг

2 рази на добу

перораль= но

Антагоністи

5-НТ3 рецепторів

Стандарт= на доза антагоніста 5-НТ3.

Див. інструкцію на препарат щодо дозування обраного антагоніста 5-НТ3 рецепторів

немає

немає

немає

Дексаметазон слід застосовува= ти за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці з 2-го по 4-й день<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman","serif"; mso-ansi-language:RU'>. Дексаметазон необхідно також вводити увечері на 3-й та 4-й день. Дозу дексаметазону визначати з урахуванням взаємодії активних речовин.

Таблиця 4: Рекомендований режим дозування для попередження нудоти і блювання, пов’язаних із застосуванням помірної еметогенної хіміотерапії (ПЕ= Х) у дорослих пацієнтів:

 

1-й день

Фопітант (фосапрепітант)

150 мг внутрішньовенно

Дексаметазон

12 мг перорально

5-НТ3 антагоніст

Стандартна доза антагоніста 5-НТ3. Див. інструкцію на препарат щодо дозування обраного антагоніста 5-НТ= 3 рецепторів

Дексаметазон призначати за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день. Доза дексаметазону була обрана, враховую= чи взаємодію препаратів.

Діти та пі= длітки

Пацієнти в= іком від 6 місяців і вагою не менше 6 кг

Рекомендований режим дозування препарату Фопітант, під час застосування у комбінації з 5-НТ3 антагоністом,= з кортикостероїдами чи без них, для запобігання нудоти та блювання, = асоційованих із одно- чи багатоденною хіміотерапією із застосуванням хіміопрепаратів високої еметогенної дії (ВЕХ) чи помірної еметогенної дії (ПЕХ) описані у = таблиці 5. Одноденні режими хіміотерапії включають режими, за яких ВЕХ та ПЕХ засто= совуються лише протягом одного дня, а багатоденні режими хіміотерапії - застосовуються протягом двох днів чи більше.

Альтернативні режими дозуванн= я, можливі при одноденному введенні хіміопрепаратів, показані в таблиці 6.

Дозування = при одно- та багатоденних режимах хіміотерапії

Дітям та підлітки, які отриму= ють одно- чи багатоденні режими хіміотерапії з високим чи помірним ступенем еметогенності, фосапрепітант, 150 мг, вводять у формі внутрішньовенної інфу= зії через центральний венозний катетер в 1-ий, 2-ий та 3-ий дні. Фосапрепітант у формі капсул чи у суспензії для перорального застосування, можна приймати в= 2-ий та 3-ий день замість внутрішньовенного застосування, як показано у таблиці = 5. Див. Інструкцію для медичного застосування лікарського засобу для цих лікарських форм, в якій наведені відповідні інструкції з дозування.

Таблиця 5: = Ре= комендований режим дозування для попередження нудоти і блювання, пов’язаних із одно- чи багатоденними режимами застосування ВЕХ чи ПЕХ у дітей та підлітків

 

Вікова група

День 1

День 2

День 3

Фосапрепітант*

від 12 років та старше

115 мг в/в

80 мг в/в

АБО

80 мг перорально

(фосапрепітант у капсулах)

80 мг в/в

АБО

80 мг перорально

(фосапрепітант у капсулах)

від 6 місяців –

12 років і масою тіла не менше =

6 кг

3 мг/кг в/в максимальна доза 115 мг<= o:p>

2 мг/кг в/в

АБО

2 мг/кг перорально

(Фосапрепітант, у формі суспензії для перораль= ного застосування)

максимальна доза 80 мг

2 мг/кг в/в

АБО

2 мг/кг перорально

(Фосапрепітант, у формі суспензії для перораль= ного застосування)

максимальна доза 80 мг

Дексаметаз= он**

Усі діти та підлітки

При одночасному застосуванні кортикостероїдів, наприклад дексаметазону, введі= ть 50 % рекомендованої дози кортикостероїда з 1 по 4 дні.

5-HT3=  антагоніст

Усі діти та підлітки

Див. інформацію з медичного застосування обраного  5-HT3 антагоніста, де вказана рекомен= дована доза. * Підліткам віком від 12 років і старше, фосапреп= ітант вводять внутрішньовенне протягом понад 30 хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії. Дітям молодше 12 років, фос= апрепітант вводять внутрішньовенне протягом понад 60 хвилин, інфузію слід заверши= ти приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії.

** Дексаметазон потрібно вводити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії, в 1-ий день.

Альтернатив= не дозування за одноденного режиму хіміотерапії

Дітям та підліткам, які отримують одноденний режим ВЕХ або= ПЕХ, можливе введення фосапрепітанту у формі внутрішньовенної інфузії, через центральний венозний катетер, у 1-ий день.

Таблиця 6: = Альтернативний режим дозування для попередження нудоти і блюв= ання, пов’язаних з одноденним режимом застосування ВЕХ або ПЕХ у дітей та підлітків

 = ;

Фосапрепітант *

від 12 років та старше

150 мг в/в=

віком від 2 – 12 років

4 мг/кг в/= в

Максимальна доза 150 мг

від 6 міс.= – 12 років і масою тіла не менше 6 кг

5 мг/кг в/= в

Максимальна доза 150 мг

Дексаметаз= он**

Усі діти та підлітки

При одночасному застосуванні кортикостероїдів, наприклад дексаметазону, введі= ть 50 % рекомендованої дози кортикостероїда в 1–2 дні.

5-HT3=  антагоніст

Усі діти та підлітки

Див. інформацію з медичного застосування обраного  5-HT3 антагоніста, де вказана рекомендована доза. =

* Підліткам в= іком від 12 років і старше, фосапрепітант вводять внутрішньовенне протягом понад= 30 хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерап= ії. Дітям молодше 12 років, фосапрепітант вводять внутрішньовенне протягом пона= д 60 хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії.=

** Дексаметазон потрібно вводити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії, в 1-ий день.

Загальне

Інформація щодо ефективності комбінації з іншими кортикостероїдами та антагоністами    5-НТ3 дуже обмежена. Додат= кову інформацію про одночасне застосування з кортикостероїдами див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Щодо комбінованого застосуван= ня з антагоністами  5-НТ3 слід звернутися до Інструкцій з медичного застосування цих препаратів.

 

Перед введенням препарат Фопітант, ліофілізат для розчину для інфузій, необхідно відновити і розвест= и.

Спосіб приготування розчину для внутрішньовенного введення (150 мг):<= /o:p>

1. Вводять 5 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у флакон. Доливають фізіологічний розчин 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у флакон вздовж його стінки, щоб не було спінювання. Обережно обертають флакон навколо своєї осі. Уникаючи струшування та вприскування фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у флакон.

2. Підготувати інфузійний мішок/флакон, заповнений 145 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9&nb= sp;%) для ін’єкцій (наприклад, видаліть 105 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,= 9 %) для ін’єкцій з інфузійного мішка/флакона з фізіологічним розчином 9 мг/мл (= 0,9 %) для ін’єкцій об’ємом 250 мл).

3. Вилучають весь об’єм з фла= кона та вводять в інфузійний мішок, що містить 145 мл фізіологічного розчину 9 м= г/мл (0,9 %) для ін’єкцій, щоб отримують загальний об’єм 150 мл. Після відновлення та розведення 1 мл розчину містить 1 мг фосапрепітанту (1 мг/мл). Обережно переверніть мішок/флак= он 2-3 рази.

4. Визначте об’єм, який потрі= бно ввести з цього підготовленого інфузійного мішка, залежно від рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Дорослим

Необхідно ввести весь об’єм приготовленого інфузійного мішка (150 мл).

Діти та підлітки

Пацієнтам віком від 12 років об’єм, що підлягає введенню, розраховую= ть наступним чином:

·&nb= sp;     Об’єм, що підлягає введенню (мл) дорівнює рекомендованій дозі (мг)

Пацієнтам віком від 6 місяців до 12 років об’єм, що підлягає введенн= ю, розраховують наступним чином:

·&nb= sp;     Об’єм, що підлягає введенню (мл) дорівнює рекомендованій дозі (мг/кг) х масу тіла (кг).

Примітка. Не перевищуйте максимальних доз (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

У дітей весь обсяг інфузійного мішка може не знадобитися.=

5.  За необхідності, у випадку об’єму, меншого за 150 мл, препарат в розрахованому об’ємі перед введенням можна перелити до мішка відповідного розміру чи до ш= прица.

Відновлений розчин має такий же вигляд, як і розчин для розведення.    

Відновлений та розбавлений препарат перед введенням необхідно візуально перевірити на наявність твердих часток та зміни кольору.

Лікарський засіб не можна відновлювати або змішувати з розчинами, хімічна та фізична сумісність яких = не була встановлена.

Немає спеціальних вимог щодо утилізації препарату.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Не= має необхідності у корекції дози для пацієнтів літнього віку.=

Стать. Немає необхідності у корекції дози залежно від статі.

Пацієнти із порушенням функції нирок. Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, яким проводиться гемодіаліз.

Пацієнти із порушенням функції печінки. Для паціє= нтів з порушенням функції печінки легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. Обмежені данні щодо застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки, та відсутня інформація щодо застосування пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня важкості. Фосапрепітант слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам.

 

Діти.

Безпека і ефективність застосування препарату для дітей віком до 6 місяців не встановлені, дані відсутні.

 = ;

Передозува= ння.

Інформація щодо передозування фосапрепітанту відсутня. У разі передозування слід припинити прийом препара= ту і призначити загальну підтримувальну терапію, а також здійснювати моніторинг. Через протиблювотну активність апрепітанту препарати, що викликають блюванн= я, будуть неефективними. Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.=

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

В клінічних дослідженнях фосапрепітант, в різних лікарських формах, вводили, в цілому, понад 2687 дорослим пацієнтам, в тому числі 371 здоровому волонтеру та 2084 пацієнтам, а також 199 дітям та підліткам з нудотою та блювотою, викликаною хіміотерапією (CINV). Оск= ільки фосапрепітант перетворюється на апрепітант, побічні реакції, пов’язані з апрепітантом, можуть виникнути і з фосапрепітантом.

Профіль безпеки апрепітанту оцінювали під час введення приблизно 6500 дорослим та 1= 84 дітям та підліткам.

Пероральний апрепітант

У дорослих пацієнтів, які лікувалися апрепітантом при проведенні ВЕХ, найчастіше виникали наступні побічні реакції, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6 %), підвищення рівня АЛТ (2,8 %), диспепсія (= 2,6 %), запор (2,4 %), головний біль (2,0 %), зниження апетиту (2,0 %). При проведенні хіміотерапії з помірним ризиком еметогенності найчастіше виникала підвищена втомлюваність (1,4 %). Найбільш частими побічними реакціями у дітей, про які повідомлялося при проведенні еметогенн= ої хіміотерапії раку були гикавка (3,3%) та припливи (1,1%).=

Табличний перелік побічних реакцій – апрепітант

За результатами аналізу сукупних даних досліджень ВЕХ та ПЕХ наступні побічні реакції спостерігали частіше під час застосування апрепітанту перорально, ніж під час проведення стандартної терапії дорослим чи дітям та підліткам, або під час післяреєстраційного застосування. =

Категорії за частотою, вказані в таблиці, ґрунтуються на визначених в дослідженнях, проведених із включенням дорослих; частота, спостережена в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, була подібною чи нижчою, якщо в таблиці не вказане інше. Деякі менш розповсюджені побічні реакції на лікарський засіб у дорослих в дослідженнях, проведених з включен= ням дітей та підлітків, не спостерігали.

Частота визначалась наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).<= /a>

   Система органів

Побічна реакція

Частота

Інфекції та інвазії

Кандидоз, стафілококова інфекція 

Рідко

З боку системи крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія, анемія

Нечасто

З боку імунної системи

Реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілактичні реакції<= /span>

Невідомо

З боку метаболізму та обміну речовин

Зниження апетиту

Часто

Полідипсія

Рідко

З боку психіки

Тривожність

Нечасто

Дезорієнтація, ейфорічний настрій

Рідко

З боку нервової системи

Головний біль

Часто

Запаморочення, сонливість

Нечасто

            Когнітивні розлади, летаргія= , дисгевзія

Рідко

З боку органів зору

Кон’юнктивіт

Рідко

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Шум у вухах

Рідко

З боку серцево-судинної системи

Відчуття серцебиття

Нечасто

Брадикардія, серцево-судинні порушення

Рідко

Приступообразні відчуття жару/припливи

Нечасто

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Гикавка

Часто

Біль у ротоглотці, чихання, кашель, постназальне затікання, подразнення горла<= o:p>

Рідко

З боку травної системи

Запор, диспепсія

Часто

Відрижка, нудота*, блювання*, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), біль у животі, сухість у роті, метеориз= м

Нечасто

Перфоративна дуоденальна виразка, стоматит, здуття живота, твердий кал, нейтропенічний коліт  <= /p>

Рідко

З боку шкіри та підшкірної клітков= ини

Висип, акне

Нечасто

Фотосенсибілізація, гіпергідроз, себорея, пошкодження шкіри, сверблячі висипання, синдром Стівенса-Джонсон= а/ токсичний епідермальний некроліз

Рідко

Свербіж, кропив’янка

Невідомо<= /p>

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

М’язова слабкість, м’язові спазми =

Рідко

З боку нирок та сечовивідної систе= ми

Дизурія

Нечасто

Поліурія

Рідко

Загальні розлади та зміни у місці введення

Втомлюваність

Часто

Астенія, нездужання

Нечасто

Набряк, дискомфорт у грудях, поруш= ення ходи

Рідко

Дані лабораторних досліджень<= /o:p>

Підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ)

Часто

Підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення лужної фосфатази (ЛФ)

Нечасто

Позитивний тест сечі на еритроцити, гіпонатріємія, зниження маси тіла, зниження кількості нейтрофілів, наявність глюкози в крові, посилення діурезу.

Рідко

* Нудота та блювання були параметрами ефективності протягом перших 5 днів пост-хіміотерапевтичного лікування та враховувались як побічні реакції тільки після цього періоду.

Опис окрем= их побічних реакцій

Характер побічних реакцій, які виникали при багаторазових циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібним= и до тих, що спостерігалися в 1-му циклі.

= У додатковому клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували апрепітант і хіміотерапі= ю з високим ступенем еметогенності, профіль побічних реакцій був загалом аналогічним профілю, що спостерігався в інших дослідженнях хіміотерапії з високим ступенем еметогенності при застосуванні апрепітанту.

Додаткові побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували апрепітант для лікування післяопераційної нудоти і блювання (ПОНБ), а також з більшою частотою, ніж = при застосуванні ондансетрону: біль у верхній частині живота, патологічні шуми в кишечнику, запор*, дизартрія, диспное, гіпестезія, безсоння, міоз, нудота, сенсорні порушення, дискомфорт у шлунку, часткова кишкова непрохідність*, зниження гостроти зору, хрипи.

* Повідомлялося у пацієнтів, = які приймали апрепітант у високих дозах.

Фосапрепіт= ант.

= У активно контрольованому клінічному дослідженні з залученням пацієнтів, які отримува= ли хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, безпеку було оцінено за дани= ми у 1143 пацієнтів, які отримували одноденний курс препарату фосапрепітант 150 мг,  в порівнянні із даними 1169 пацієнтів, які отримували триденний курс апрепітанту. На додаток, у плацебо контрольованому клінічному дослідженні, проведеному із включенням дорослих які отримували ПЕХ, безпеку оцінювали за даними 504 пацієнтів, що отримували фосапрепітант, 150 мг, порівняно із дан= ими 497 пацієнтів, які отримували контрольний режим.

= Аналіз сукупних даних трьох клінічних досліджень з активним контролем, проведених із включе= нням дітей та підлітків (віком від 6 місяців до 17 років), які отримували ВЕХ або ПЕХ та фосапрепітант, одноразово, дозою, що дорівнювала чи перевищувала доз= у, рекомендовану для одноденного режиму, безпеку оцінювали за даними 139 пацієнтів, що отримували одноразово фосапрепітант. Під час проведення того ж аналізу оцінювали безпеку для 199 пацієнтів, які отримували ВЕХ або ПЕХ та = фосапрепітант, одноразово, дозою, що дорівнювала чи перевищувала дозу, рекомендовану для триденного режиму застосування препарату. Включені також і дані з безпеки, отримані під час застосування протягом трьох днів в/в / перорально / перорально.

= Дані, отримані= у разі в/в введення фосапрепітанту протягом трьох днів дітям та підліткам, відсутні. Профіль безпеки триденного режиму в/в введення фосапрепітанту діт= ям та підліткам, як очікують, є подібним до такого за одноденного режиму застосування фосапрепітанту, оскільки низький мінімальний добовий рівень вірогідно не підвищує показники експозиції в наступні дні.

= Профіль безпеки застосування фосапрепітанту в терапії у дорослих, дітей та підлітків, в ціл= ому, є подібним, що спостерігався при застосуванні апрепітанту.

= Табличний перелік = побічних реакцій - фосапрепітант.

Нижче наведені побічні реакції, про які повідомлялося у дорослих пацієн= тів, які отримували  фосапрепітант у клі= нічних дослідженнях та протягом післяреєстраційного періоду, і які не спостерігали= під час застосування апрепітанту. Категорії за частотою, вказані в таблиці, ґрунтуються на визначених в дослідженнях, проведених із включенням дорослих; частота, спостережена в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, була подібною чи нижчою. Деякі побічні реакції, що часто спостерігали у дорослих, в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, не спостерігали. Під час застосування препарату фосапрепітант спостерігали місцевих реакцій на введення = та інфузію (МРВІ) (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Частота визначалась наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <= ; 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); поодинокі (від Ͱ= 5; 1/10 000 до < 1/1 000); рідко  (= < 1/10 000); невідомо (частота не визначена за наявними даними).=

   Система органів

Побічна реакція

Частота<= o:p>

З боку серцево-судинної системи

Припливи, тромбофлебіт (переважно в місці інфузії)

Нечасто

З боку шкіри та підшкірної клітков= ини

Еритема

Нечасто

Загальні розлади та зміни у місці введення

Еритема в місці інфузії, біль у місці інфузії, свербіж у місці інфузії

Нечасто

Затвердіння в місці інфузії

Рідко

Негайні реакції підвищеної чутливо= сті, включаючи припливи, еритему, диспное, анафілактичні реакції/ анафілактичн= ий шок

Невідомо

Об’єктивні дослідження<= /span>

Підвищення  тиску 

Нечасто

=  

Повідомлення про підозрювані побічні реакц= ії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжува= ти моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засо= бу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 = ;

Термін придатності.

2 роки.

Після відновлення та розведен= ня хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використовувати нега= йно після розведення. Якщо розчин не був використаний негайно, корист= увач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання, які зазвичай не мають перевищувати  24 години при температурі 2–8 °C.

 

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 = ;

Несумісніс= ть.

Препарат не можна відновлювати або змішувати з розчинами, хімічна та фізична сумісні= сть яких не була встановлена. Фосапрепітант несумісний з будь-якими розчинами, = що містять двовалентні катіони (наприклад, Ca2+, Mg2+), включаючи розчини Хартмана та Рінгера. Препарат не повинен змішуватися з ін= шими препаратами, за винятком зазначених вище.

 

Упаковка.

Ліофілізат для розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.<= /span>

Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-5022= 81, Телангана Стейт, Індія/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Villa= ge, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADbSQAAAsAlQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpSAHYBCgAEAAAAAAAa A2MEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClIA3AEBAAQA AAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCmQA+wAtAAQAAAAA ABoDYwTk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t/yDrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMACAAJAAkA BAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAEAAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQACQAEAAkACAAI AAcACAAJAAgABwAIAAcABgAIAAcACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmQAVwIBAAQAAAAAABoD YwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCncAqQEBAAQAAAAAABoDYwQg AAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCokAfQEIAAQAAAAAABoDYwTUzs+y 0sDN0g4ADAAMAAYACgALAAwACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiQDUAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAF AAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAE AAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqcAHwBAQAEAAAAAAAaA2MEKAAFAAUAAAAJAgAAAAIXAAAA MgqcAIEBCAAEAAAAAAAaA2MERk9QSVRBTlQJAAwACQAGAAoACwAMAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CpwA0AEBAAQAAAAAABoDYwQpAAUABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCpwA1QEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy Cq4AqQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAvAIBAADMBEAAElRp bWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIAHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJ AgAAAAIUAAAAMgrAAHEABgAEAAAAAAAaA2ME0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsAAoQABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAA AgQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCtMAcQAPAAQAAAAAABoDYwTks/734CDw5ffu4ujt4DoACAAEAAsACAAI AAQACAAHAAgACAAHAAgACAAIAAUABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCtMA3wABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCtMA4wANAAQAAAAAABoDYwT0 7vHg7/Dl77Py4O3yAAkACAAHAAcACQAIAAcACQADAAcABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtMA RAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtMASgEBAAQAAAAAABoDYwQoAAUABQAA AAkCAAAAAh8AAAAyCtMATwENAAQAAAAAABoDYwRmb3NhcHJlcGl0YW50AAQACAAGAAcACAAFAAcA CAADAAQACAAHAAUABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCtMAnwECAAQAAAAAABoDYwQpOwUABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIK0wCoAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC JQAAADIK5QBxABEABAAAAAAAGgNjBDEg9Ovg6u7tIOyz8fLo8vwgAAgABAAJAAgABwAHAAgACQAG AAoAAwAHAAcACQAHAAcABQAFAAAACQIAAAACbgAAADIK5QDqAEIABAAAAAAAGgNjBPTu8eDv8OXv s/Lg7fLzIOTo7OXj6/7ss+3zLCD57iDl6uKz4uDr5e3y7e4gMTUwIOzjIPTu8eDv8OXvs/Lg7fLz OwkACAAHAAcACQAIAAcACQADAAcABwAJAAcABwAHAAgACQAKAAcABgAIAAwACgADAAkABwAEAAcA CwAIAAUABwAHAAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABQAIAAgACAAEAAoABgAFAAkACAAHAAcACQAI AAcACQADAAcABwAJAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrlAM8CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgr4 AHEAEwAEAAAAAAAaA2ME5O7v7uyz5u3gIPDl9+7i6O3gOgAIAAgACAAIAAoABAAPAAgACAANAAgA BwAIAAgABwAIAAgACAAFAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr4 AA4BAQAEAAAAAAAaA2MEIAANAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgr4ABsBEwAEAAAAAAAaA2ME6+Dq8u7n 6CDs7u3u47Pk8ODyLAAIAAcABwAHAAgABgAJAA0ACgAIAAkACAAGAAMACAAIAAcABwAEAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgr4AKoBAQAEAAAAAAAaA2MEIAANAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgr4ALcBDwAEAAAA AAAaA2ME5Ojt4PLws/4g5eTl8uDyAAgACQAJAAcABwAIAAMADAANAAcACAAHAAcABwAHAAUAAAAJ AgAAAAIOAAAAMgr4AC4CAgAEAAAAAAAaA2MELCAEAAwABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCvgAPgIPAAQA AAAAABoDYwTv7uuz8e7w4eDyIDgwLCAACQAIAAgAAwAHAAgACAAIAAcABwAMAAgACAAEAAwABQAA AAkCAAAAAhYAAAAyCvgAswIHAAQAAAAAABoDYwTt4PLws/4gAAkABwAHAAgAAwAMAAQABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCgoBcQAJAAQAAAAAABoDYwTjs+Tw7urx6OQABgAD AAgACAAIAAcABwAJAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgoBsQACAAQAAAAAABoDYwQsIAQABwAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKCgG8AAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACLgAAADIKCgHAABcABAAA AAAAGgNjBOro8evu8uAg9evu8Ojx8u7i7uTt5eLgAAcACQAHAAgACAAHAAcABAAHAAgACAAIAAkA BwAHAAgACAAIAAgACQAHAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKCgFuAQEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKCgFyAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKHAFxAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEA AAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACJQAAADIKLwFxABEABAAAAAAAGgNjBMuz6uDw8fzq 4CD07vDs4C4gAAwABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAYADAAIAAgACwAIAAQABAAEAAAALQEBAAQAAAAt AQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACNwAAADIKLwH3AB0ABAAAAAAAGgNjBMuz7vSz67Pn4PIg5Ov/ IPDu5/fo7fMg5Ov/ILPtAAsAAwAIAAkAAwAJAAMABgAHAAcACQAIAAgABwAFAAgACAAGAAgACQAJ AAcABAAIAAgABwAFAAMACQAFAAAACQIAAAACEAAAADIKLwHBAQMABAAAAAAAGgNjBPTz5wAJAAcA BgAFAAAACQIAAAACEAAAADIKLwHXAQMABAAAAAAAGgNjBLPpLgADAAkABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKLwHnAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLwHvAQEABAAAAAAAGgNjBCAA fQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLwFsAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLwFw AgEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLwF4AgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAA CQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//xwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAADMBEAA IkFyaWFsAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQA HAAAAPsCAPgAAAAAAACQAQAAAMwJQAAgQXJpYWwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQA AAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAA AAkCAAAAAiAAAAAyCkEBcQAOAAQAAAAAABoDYwTO8e3u4u2zIPSz5+jq7gsABwAIAAgABwAIAAQA BwALAAQABgAIAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQQHZAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABQAFAAAACQIA AAACKwAAADIKQQHeABUABAAAAAAAGgNjBPWz7LP37bMg4uvg8fLo4u7x8rM6IAAIAAQACgAEAAgA CAAEAAcABwAHAAgABwAMAAgABwAIAAcADAAEAAUABwAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAF AAAACQIAAAACJgAAADIKQQF2ARIABAAAAAAAGgNjBOuz7vSz67Pn7uLg7eAg7ODx4AgAAwAIAAkA AwAIAAMABgAIAAgABwAJAAcABwAKAAcABwAHAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgpBAfMBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUA AAAJAgAAAAIQAAAAMgpBAfkBAwAEAAAAAAAaA2ME4OHuAAcACAAIAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAE AAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpBARACAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAQAAAAtAQEABAAAAC0B AQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAI1AAAAMgpBARYCHAAEAAAAAAAaA2ME7+7w7vju6iDis+Qg4bPr 7uPuIOTuIOzg6eblIAkACAAIAAgACwAIAAcABgAIAAMACAAGAAgAAwAIAAgABgAIAAYACAAIAAYA CgAHAAkACwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyClQBcQAPAAQAAAAA ABoDYwThs+vu4+4g6u7r/O7w8y4ACAADAAgACAAGAAgABgAHAAgACAAHAAgACAAHAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyClQB2QABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAAAE AAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmYBcQABAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCngBcQAbAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru8uXw4O/l 4vLo9+3gIOPw8+/gLiAADgAIAAgACwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkACAAJAAgACQAJAAkACAAEAAcA CAAIAAkACAAEAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCngBTQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAA AhwAAAD7AvH/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA BAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYAHAAAAPsCAPgAAAAAAACQAQAAAMwJQAAQVGltZXMgTmV3 IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQA AAAtAQYABAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACXAAAADIKiwFx ADYABAAAAAAAGgNjBM/w7vLo4ev+4u7y7bMg5+Dx7uHoIPLgIO/w5e/g8ODy6Cwg+e4g8/Hz4uD+ 8vwg7fPk7vLzLgsACAAIAAcACQAIAAgADAAIAAgABwAJAAMABQAGAAcABwAIAAgACQAEAAcABwAE AAkACAAHAAkABwAIAAcABwAJAAQABAALAAgABQAHAAcABwAIAAcADAAHAAcABgAJAAcACAAIAAcA BwAEAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqLAQACAQAEAAAAAAAa A2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqLAQUCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgqdAXEACgAEAAAAAAAa A2MEyu7kIMDS1SBBMAsACAAIAAQACwAJAAsABgALAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCp0ByAACAAQA AAAAABoDYwQ0wAgACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnQHbAAEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIA AAACDgAAADIKnQHgAAIABAAAAAAAGgNjBEQxCwAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqdAfMAAgAEAAAA AAAaA2MEMi4IAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp0B/wABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrABcQABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCsIBcQAbAAQAAAAA ABoDYwTU4PDs4Oru6+7js/ftsyDi6+Dx8uji7vHysy4ADgAIAAgACwAIAAgACAAIAAgABgAFAAgA CQAFAAQABwAIAAgABwAMAAkABwAIAAcADAAFAAQABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCsIBRQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsIBSQEBAAQA AAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCtQBcQAQAAQAAAAA ABoDYwTU4PDs4Oru5Ojt4Oyz6uAuDQAIAAgACgAIAAcACAAIAAgACAAIAAoABAAHAAgABAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIK1AHwAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK1AH2AAEABAAA AAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACHwAAADIK5wFxAA0ABAAAAAAAGgNjBNTu8eDv8OXvs/Lg7fIADQAIAAcABwAJAAgABwAJ AAMABwAHAAkABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wHWAAEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIK5wHfAAEABAAAAAAAGgNjBJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wHnAAEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACbgAAADIK5wHwAEIABAAAAAAAGgNjBPblIO/w7uuz6ugg4O/w5e+z8uDt 8vMsIP/qsyDv8Ogg4u3z8vCz+O387uLl7e3u7PMg4uLl5OXt7bMg+OLo5OruIAkABwAJAAkACAAI AAgAAwAHAAkACAAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAcABAAIAAcABwADAAgACQAIAAkACAAIAAkA BwAHAAgAAwALAAkABwAIAAgABwAJAAkACAAKAAcACAAIAAgABwAIAAcACQAJAAMACAALAAgACQAI AAcACAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKMAAAAMgr5AXEAVgAEAAAAAAAaA2ME 7+Xw5fLi7vD+/vL88f8g7eAg4O/w5e+z8uDt8iAo5OjiLiDw7ufks+sgq9Tg8Ozg6u7qs+3l8ujq 4LspLiDC7eXx7uog9O7x4O/w5e+z8uDt8vMg8yAJAAcACAAHAAcACAAIAAgADAAMAAcABwAHAAcA BgAJAAcABgAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAYABQAIAAkACAAEAAYACAAIAAYACAADAAgABgAH AA0ABwAIAAoABwAHAAgABwADAAkABwAHAAkABwAHAAcABQAEAAYACgAJAAcABwAIAAcABgAJAAgA BwAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAcABgAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA AogAAAAyCgwCcQBTAAQAAAAAABoDYwTn4OPg6/zt6Okg7/Du8ujh6/7i4Ov87ejpIOX05eryIPMg 7+7i7e7s8yDu4fH/57Mg7eUg4fPiIOLo5+3g9+Xt6OksIODr5SDv5fDl9bPk7ejpIAAGAAcABgAH AAgABwAJAAkACQAHAAkACAAIAAcACQAIAAgADAAIAAcACAAHAAkACQAJAAcABwAJAAcABwAHAAcA BwAHAAkACAAIAAkACAAKAAcABwAIAAgABwAHAAYAAwAHAAkABwAGAAgABwAIAAYACAAJAAYACQAH AAgABwAJAAkACQAEAAYABwAIAAcABgAJAAcACAAHAAcAAwAIAAkACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCh4CcQAEAAQAAAAAABoDYwTi7eXxCAAJAAcABwAFAAAACQIA AAACgAAAADIKHgKQAE4ABAAAAAAAGgNjBO7qIO+z5CD34PEg7+734PLq7uLuvyD04OfoIO3lIOzu 5uUg4fPy6CDi6Orr/vfl7ejpLiDA7/Dl77Py4O3yILog8eXr5ery6OLt6OwgIAgABwAIAAkAAwAI AAgACAAHAAcACAAJAAgACAAHAAcABwAIAAgACAADAAgACQAHAAYACQAIAAkABwAIAAoACAALAAcA CAAIAAcABwAJAAgACAAJAAcACAAMAAgABwAJAAkACQAEAAgACwAJAAgABwAJAAMABwAHAAkABwAI AAcABwAHAAcACAAHAAcABwAJAAgACQAJAAoABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAKCAAAAMgowAnEATwAEAAAAAAAaA2ME4O3y4OPu7bPx8u7sIPDl9uXv8u7ws+Ig7eXp8O7qs+2z 7fMgMSAoTksxKSDnIOLo8e7q6Owg8fLz7+Xt5ewg8e/u8LPk7eXt7vHysyDnIAAHAAkABwAHAAYA CAAJAAMABwAHAAgACgAMAAgABwAJAAcACQAHAAgACAADAAgADAAJAAcACQAIAAgABwADAAkAAwAJ AAcADAAIAAwABQAMAAwACAAFAAwABgAMAAgACQAHAAgABwAJAAoADAAHAAcABwAJAAcACQAHAAoA DAAHAAkACAAIAAMACAAJAAcACQAIAAcABwADAAsABgAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAJGAAAAMgpDAnEAJwAEAAAAAAAaA2ME8OX37uLo7e7+INAg6/7k6O3oLiDU4PDs4Oru6+7j s/ft4CDks/8gAAgABwAIAAgACAAJAAkACAAMAAQACQAEAAgADAAIAAkACQAJAAQABAANAAcACAAK AAcABwAIAAgACAAGAAMACAAJAAcABAAIAAMABwAGAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgpDApcBDgAEAAAA AAAaA2ME9O7x4O/w5e+z8uDt8vMJAAgABwAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAcABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCkMC/wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCkMCBgIaAAQAAAAAABoD YwTi6Oft4PfguvL88f8g4O/w5e+z8uDt8u7sLggACQAGAAkABwAIAAcABwAHAAcABwAHAAQABwAJ AAgABwAJAAMABwAHAAkABwAIAAoABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQwLCAgEABAAAAAAAGgNjBCAA BwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGQAAADIKVQJxAAkABAAAAAAAGgNjBNDl5/Pr /PLg8gAJAAcABgAHAAgABwAHAAcABwAFAAAACQIAAAACEAAAADIKVQKyAAMABAAAAAAAGgNjBODs 6AAHAAoACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKVQLMAAEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACEwAA ADIKVQLVAAUABAAAAAAAGgNjBO7y8OjsAAgABwAIAAkACgAFAAAACQIAAAACEwAAADIKVQL/AAUA BAAAAAAAGgNjBODt6OzoAAcACQAJAAoACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKVQIrAQEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACDgAAADIKVQI0AQIABAAAAAAAGgNjBPMgBwAJAAUAAAAJAgAAAAJcAAAA MgpVAkQBNgAEAAAAAAAaA2ME8ODt5O7ss+fu4uDt6PUsIO/g8ODr5ev87ej1LCDv7uTis+nt6PUg 8euz7+j1LCDg6vLo4u3uCAAHAAkACAAIAAoAAwAGAAgACAAHAAkACQAHAAQACQAJAAcACAAHAAgA BwAIAAcACQAJAAcABAAJAAkACAAIAAgAAwAJAAkACQAHAAgABwAIAAMACQAJAAcABAAIAAcABwAH AAkACAAJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClUC2wIBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAjUAAAAyCmgCcQAcAAQAAAAAABoDYwTq7u3y8O7r/O7i4O3o9SDk7vHr s+Tm5e3t//UgBwAIAAkABwAIAAgACAAHAAgACAAHAAkACQAHAAwACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkA CQAHAAcADAAFAAAACQIAAAACKQAAADIKaAJTARQABAAAAAAAGgNjBPMg5O7w7vHr6PUg7+D2s7rt 8rPiBwAMAAgACAAIAAgABwAIAAkABwAMAAkABwAJAAMABwAJAAcAAwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgpoAu8BAQAEAAAAAAAaA2MELAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpoAvMBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAM AAUAAAAJAgAAAAI3AAAAMgpoAv8BHQAEAAAAAAAaA2ME+e4g7vLw6Ozz4uDr6CD1s+yz7vLl8ODv s/4g5yAACwAIAAwACAAHAAgACQAKAAcACAAHAAgACQAMAAcAAwAKAAMACAAHAAcACAAHAAkAAwAM AAwABgAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJNAAAAMgp6AnEALAAEAAAAAAAaA2ME 4ujx7uro7CD36CDx5fDl5O2z7CDx8vPv5e3l7CDl7OXy7uPl7e3u8fKzLCAIAAkABwAIAAcACQAK AAYACAAJAAYABwAHAAgABwAIAAkAAwAKAAYABwAHAAcACQAHAAkABwAKAAYABwAKAAcABwAIAAYA BwAJAAkACAAHAAcAAwAEAAYABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCnoCtwEDAAQAAAAAABoDYwTh8+sACAAH AAgABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCnoCzgEKAAQAAAAAABoDYwTuIOTu4uXk5e3uCAAGAAgACAAIAAcA CAAHAAkACAAFAAAACQIAAAACHQAAADIKegIbAgwABAAAAAAAGgNjBCwg+e4g7/Do6e7sIAQABgAL AAgABgAJAAgACQAJAAgACgAGAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgp6AnkCDwAEAAAAAAAaA2ME9O7x4O/w 5e+z8uDt8vMgAAkACAAHAAcACQAIAAcACQADAAcABwAJAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqMAnEAAQAEAAAAAAAaA2ME8wAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqMAngA AQAEAAAAAAAaA2MEIAALAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgqMAoMADQAEAAAAAAAaA2ME8ODn7uKz6SDk 7uezIAAIAAcABgAIAAgAAwAJAAsACAAIAAYAAwALAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgqMAuMABwAEAAAA AAAaA2MEMTUwIOzjIAAIAAgACAALAAoABgALAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgqMAiEBCAAEAAAAAAAa A2MEKPMg9O7w7LMFAAcACwAJAAgACAAKAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCowCXgEBAAQAAAAAABoD YwQgAAsABQAAAAkCAAAAAkMAAAAyCowCaQElAAQAAAAAABoDYwTrs+70s+uz5+Dy8yDk6/8g8O7n 9+jt8yDk6/8gs+308+ez6SkgAAgAAwAIAAkAAwAIAAMABgAHAAcABwALAAgACAAHAAoACAAIAAYA CAAJAAkABwAKAAgACAAHAAoAAwAJAAkABwAGAAMACQAFAAoABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCowCeQIN AAQAAAAAABoDYwTh8+vuIO3lIOzl7fggAAgABwAIAAgACgAJAAcACgAKAAcACQALAAQABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCp8CcQAOAAQAAAAAABoDYwTl9OXq8uji7ejsIOfg IAcACQAHAAcABwAJAAgACQAJAAoACgAGAAcACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnwLkAAEABAAAAAAA GgNjBDMACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnwLsAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACOgAA ADIKnwLyAB8ABAAAAAAAGgNjBOTl7e3lIOfg8fLu8fPi4O3t/yDg7/Dl77Py4O3y8yAACAAHAAkA CQAHAAkABgAHAAcABwAIAAcABwAIAAcACQAJAAcACQAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAcACQAF AAAACQIAAAACHwAAADIKnwLeAQ0ABAAAAAAAGgNjBO/l8O7w4Ov87e4gKPMACQAHAAgACAAIAAcA CAAHAAkACAAJAAUABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnwJCAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIA AAACFwAAADIKnwJLAggABAAAAAAAGgNjBOrg7/Hz6+D1BwAHAAkABwAHAAgABwAHAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgqfAoYCAQAEAAAAAAAaA2MEKQAFAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgqfAosCBAAEAAAAAAAa A2MELiAgIAQACQAJAAkABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCp8CqgIHAAQAAAAAABoDYwTP8Ojp7uwgAAsA CAAJAAkACAAKAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCrECcQASAAQAAAAA ABoDYwT07vHg7/Dl77Py4O3y8yAxNTAJAAgABwAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAcABwAIAAgA CAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKsQL4AAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACYQAAADIKsQL8 ADkABAAAAAAAGgNjBOzjIOKz5O/u4rPk4Log8vDo5OXt7e7s8yDw5ebo7PMg5+Dx8u7x8+Lg7e3/ IODv8OXvs/Lg7fLzLgAKAAYABQAIAAMACAAJAAgACAADAAgABwAHAAYABwAIAAkACAAHAAkACQAI AAoABwAEAAgABwALAAkACgAHAAQABgAHAAcABwAIAAcABwAIAAcACQAJAAcABQAHAAkACAAHAAkA AwAHAAcACQAHAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKsQKcAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACUgAAADIKxAJxAC8ABAAAAAAAGgNjBMHz6+gg7/Du4uXk5e2z IPLw6CDis+Tq8Ojy6PUg6uuz7bP37ej1IOTu8euz5OblAAkABwAIAAkACAAJAAgACAAIAAcACAAH AAkAAwAIAAcACAAJAAgACAADAAgABwAIAAkABwAJAAcACAAHAAgAAwAJAAMACAAJAAkABwAIAAgA CAAHAAgAAwAIAAsABwAFAAAACQIAAAACQQAAADIKxALSASQABAAAAAAAGgNjBO3t/yDnIODq8uji 7ejsIOru7fLw7uvl7CDzIOSz8uXpIPLgIAkACQAHAAgABgAIAAcABwAHAAkACAAJAAkACgAIAAcA CAAJAAcACAAIAAgABwAKAAgABwAIAAgAAwAHAAcACQAHAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAKVAAAAMgrWAnEAXAAEAAAAAAAaA2ME77Pk67Py6rPiIOKz6u7sIOKz5CA2IOyz 8f/2s+Ig5O4gMTcg8O7qs+IsIP/qsyDu8vDo7PPi4OvoIPWz7LPu8uXw4O+z/iDi6PHu6u6/IPfo IPHl8OXk7fzuvyAJAAMACAAIAAMABwAHAAMACAAGAAgAAwAHAAgACgAGAAgAAwAIAAYACAAGAAoA AwAHAAcACQADAAgABgAIAAgABgAIAAgABgAIAAgABwADAAgABAAGAAcABwADAAYACAAHAAgACQAK AAcACAAHAAgACQAGAAcAAwAKAAMACAAHAAcACAAHAAkAAwAMAAUACAAJAAcACAAHAAgAAwAFAAgA CQAFAAcABwAIAAcACAAJAAcACAADAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoMAAAAy CugCcQBQAAQAAAAAABoDYwTl7OXy7uPl7e3uvyDks78g8uAg9O7x4O/w5e+z8uDt8iDzIPDl6u7s 5e3k7uLg7bPpIPfoIPMg4uj5s+kg5O7nsyDn4CDu5O3u5OXt7ejsIAcACgAHAAcACAAGAAcACQAJ AAgAAwALAAgAAwADAAsABwAHAAsACQAIAAcABwAJAAgABwAJAAMABwAHAAkABwALAAcACwAIAAcA BwAIAAoABwAJAAgACAAIAAcACQADAAkACwAIAAkACgAHAAoACAAJAAsAAwAJAAoACAAIAAYAAwAK AAYABwAKAAgACAAJAAgACAAHAAkACQAJAAoABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC UwAAADIK+wJxADAABAAAAAAAGgNjBPDl5ujs7uwgKDEzOSDv4Pazuu3ys+IpIPfoIPLw6OTl7e3o 7CDw5ebo7O7sICgxOQgABwALAAkACgAIAAoADgAFAAgACAAIAA4ACQAHAAkAAwAHAAkABwADAAgA BQANAAgACQANAAcACAAJAAgABwAJAAkACQAKAA0ACAAHAAsACQAKAAgACgANAAUACAAIAAUAAAAJ AgAAAAI1AAAAMgr7AhECHAAEAAAAAAAaA2MEOSDv4Pazuu3ys+IpIOIg6u7s4bPt4PazvyDnIAgA DQAJAAcACQADAAcACQAHAAMACAAFAA0ACAANAAcACAAKAAgAAwAJAAcACQADAAMADQAGAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCg0DcQAtAAQAAAAAABoDYwTu7eTg7fHl8vDu 7e7sIOcg5OXq8eDs5fLg5+7t7uwg4OHuIOHl5yDt/O7j7i4ACAAJAAgABwAJAAcABwAHAAgACAAJ AAgACgAEAAYABAAIAAcABwAHAAcACgAHAAcABwAGAAgACQAIAAoABQAHAAgACAAEAAgABwAGAAUA CQAHAAgABgAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCg0DuAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAnAAAAAyCiADcQBDAAQAAAAAABoDYwTEs/LoIPLgIO+z5Ouz8uro LCD57iDu8vDo7PPi4OvoIPTu8eDv8OXvs/Lg7fIg5+Ag7uTt7uTl7e3o7CDw5ebo7O7sAAsAAwAH AAkABQAHAAcABAAJAAMACAAIAAMABwAHAAkABAAHAAsACAAFAAgABwAIAAkACgAHAAgABwAIAAkA BAAJAAgABwAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAYABgAHAAUACAAIAAkACAAIAAcACQAJAAkACgAE AAgABwALAAkACgAIAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCiADZQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcAHAAAAPsC 8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEI AAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEA 9AEiA3EABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAALQEKAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAA AC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAlgAAAAyCjIDcQAzAAQAAAAAABoDYwTP7urg 5+3o6ugg5fTl6vLo4u3u8fKzIOfg8fLu8fPi4O3t/yD07vHg7/Dl77Py4O3y8yAACwAIAAcABwAG AAkACQAHAAkABwAHAAkABwAHAAcACQAIAAkACAAHAAcAAwAHAAYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkA CQAHAAYACQAIAAcABwAJAAgABwAJAAMABwAHAAkABwAHAAYABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCjID7QEW AAQAAAAAABoDYwTn4CDu5O3u5OXt7ejsIPDl5ujs7uwgBgAHAAYACAAIAAkACAAIAAcACQAJAAkA CgAGAAgABwALAAkACgAIAAoABgAFAAAACQIAAAACGQAAADIKMgOgAgkABAAAAAAAGgNjBOuz6vPi 4O3t/wAIAAMABwAHAAgABwAJAAkABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKMgPhAgEABAAAAAAAGgNjBCAA BAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKRANxAAEABAAAAAAAGgNjBPMABwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKRAN4AAEABAAAAAAAGgNjBCAADwAFAAAACQIAAAACNwAAADIKRAOHAB0A BAAAAAAAGgNjBOSz8uXpIPLgIO+z5Ouz8uqz4iDl6vHy8ODv7uv+AAgAAwAHAAcACQAPAAcABwAP AAkAAwAIAAgAAwAHAAcAAwAIAA8ABwAHAAcABwAIAAcACQAIAAgADAAFAAAACQIAAAACTQAAADIK RANsASwABAAAAAAAGgNjBOLg6+gg5+Ag5ODt6OzoIOTr/yDk7vDu8evo9Swg/+qzIO7y8Ojs8+Lg 6+ggCAAHAAgACQAPAAYABwAPAAgABwAJAAkACgAJAA8ACAAIAAcADwAIAAgACAAIAAcACAAJAAcA BAAOAAcABwADAA4ACAAHAAgACQAKAAcACAAHAAgACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAJHAAAAMgpXA3EAKAAEAAAAAAAaA2ME9O7x4O/w5e+z8uDt8iDn4CDu5O3u5OXt7ejsIPDl 5ujs7uwsIP/qIAkACAAHAAcACQAIAAcACQADAAcABwAJAAcABgAGAAcABgAIAAgACQAIAAgABwAJ AAkACQAKAAYACAAHAAsACQAKAAgACgAEAAYABwAHAAYABQAAAAkCAAAAAk0AAAAyClcDowEsAAQA AAAAABoDYwTzIO/w7uLl5OXt7uzzIPDg7bP45SDk7vHrs+Tm5e3tsyDzIOTu8O7x6+j1IAcABgAJ AAgACAAIAAcACAAHAAkACAAKAAcABQAIAAcACQADAAsABwAFAAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAkA AwAFAAcABQAIAAgACAAIAAcACAAJAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACEwAA ADIKaQNxAAUABAAAAAAAGgNjBO/w6CDuAAkACAAJAAQACAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKaQOXAAcA BAAAAAAAGgNjBOTt7uTl7e0ACAAJAAgACAAHAAkACQAFAAAACQIAAAACEAAAADIKaQPRAAMABAAA AAAAGgNjBO7s8wAIAAoABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKaQPqAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAA CQIAAAACEwAAADIKaQPuAAUABAAAAAAAGgNjBPDl5ujsAAgABwALAAkACgAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKaQMbAQEABAAAAAAAGgNjBLMAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKaQMeAQEABAAAAAAAGgNjBCAA BQAFAAAACQIAAAACNQAAADIKaQMjARwABAAAAAAAGgNjBOfg8fLu8fPi4O3t/yD07vHg7/Dl77Py 4O3y8y4GAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJAAkABwAEAAkACAAHAAcACQAIAAcACQADAAcABwAJAAcA BwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgppA+wBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAJ9AAAAMgp8A3EATAAEAAAAAAAaA2MEzvez6vO68vzx/ywg+e4g5fTl6vLo4u2z 8fL8IOfg8fLu8fPi4O3t/yD07vHg7/Dl77Py4O3y8yDn4CDu5O3u5OXt7ejsIPDl5ujs7gwACAAD AAcABwAHAAcABwAHAAcABAANAAsACAANAAcACQAHAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAA0ABgAHAAcA BwAIAAcABwAIAAcACQAJAAcADQAJAAgABwAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAcADAAGAAcADAAI AAgACQAIAAgABwAJAAkACQAKAAwACAAHAAsACQAKAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCnwD1wICAAQA AAAAABoDYwTsIAoABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACEQAAADIKjgNxAAQABAAA AAAAGgNjBOuz6vMIAAMABwAHAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgqOA4oABQAEAAAAAAAaA2ME4uDt7f8A CAAHAAkACQAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqOA7IAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAI0 AAAAMgqOA7oAGwAEAAAAAAAaA2ME5LPy5ekg8uAg77Pk67Py6rPiILog7+7ks+HtAAgAAwAHAAcA CQAIAAcABwAIAAkAAwAIAAgAAwAHAAcAAwAIAAcABwAHAAkACAAIAAMACAAJAAUAAAAJAgAAAAIO AAAAMgqOA3QBAgAEAAAAAAAaA2ME7v4IAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCo4DiAEBAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAlIAAAAyCo4DjwEvAAQAAAAAABoDYwTk7iDl9OXq8uji7e7x8rMg5+Dx 8u7x8+Lg7e3/IPTu8eDv8OXvs/Lg7fLzIOfgIAAIAAgABwAHAAkABwAHAAcACQAIAAkACAAHAAcA AwAHAAYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAcACQAIAAcABwAJAAgABwAJAAMABwAHAAkABwAH AAcABgAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkQAAAAyCqADcQAmAAQAAAAAABoD YwTu5O3u5OXt7ejsIPDl5ujs7uwg4iDy5fDg77O/IOTu8O7x6+j1LggACAAJAAgACAAHAAkACQAJ AAoABAAIAAcACwAJAAoACAAKAAQACAAEAAcABwAIAAcACQADAAMABQAIAAgACAAIAAcACAAJAAcA BAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKoAONAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACbgAAADIKswNxAEIABAAAAAAAGgNjBMSz8ugg8uAg77Pk67Py6ugsIPnuIO7y8Ojs 8+Lg6+gg9O7x4O/w5e+z8uDt8iDn4CDy8Ojk5e3t6Owg8OXm6Ozu7AsAAwAHAAkABQAHAAcABAAJ AAMACAAIAAMABwAHAAkABAAHAAsACAAFAAgABwAIAAkACgAHAAgABwAIAAkABAAJAAgABwAHAAkA CAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAYABgAHAAUABwAIAAkACAAHAAkACQAJAAoABAAIAAcACwAJAAoACAAK AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqzA1wCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAAAC0B CQAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQDrAbUDcQAEAAAALQEKAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAmIAAAAyCsUDcQA6AAQAAAAAABoD YwTP7urg5+3o6ugg5fTl6vLo4u3u8fKzIOfg8fLu8fPi4O3t/yD07vHg7/Dl77Py4O3y8yDy8Ojk 5e3tCwAIAAcABwAGAAkACQAHAAkABwAHAAkABwAHAAcACQAIAAkACAAHAAcAAwAGAAYABwAHAAcA CAAHAAcACAAHAAkACQAHAAYACQAIAAcABwAJAAgABwAJAAMABwAHAAkABwAHAAYABwAIAAkACAAH AAkACQAFAAAACQIAAAACDgAAADIKxQMlAgIABAAAAAAAGgNjBO6/CAADAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrFAzACAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgrFAzYCDwAEAAAAAAAaA2ME8fXl 7Ogg67Pq8+Lg7e3/AAcABwAHAAoACQAGAAgAAwAHAAcACAAHAAkACQAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrFA6UCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgrFA6sCCQAEAAAAAAAaA2ME5LPy 5ekg8uAgAAgAAwAHAAcACQAGAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIoAAAA MgrYA3EAEwAEAAAAAAAaA2ME77Pk67Py6rPiILTw8+3y8+Lg6wAJAAMACAAIAAMABwAHAAMACAAM AAYACAAHAAkABwAHAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgrYA/gAAwAEAAAAAAAaA2ME4PH8AAcA BwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrYAw0BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAMAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgrY AxkBAwAEAAAAAAAaA2ME7eAgAAkABwAMAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgrYAzUBDAAEAAAAAAAaA2ME 5fTl6vLo4u3u8fKzBwAJAAcABwAHAAkACAAJAAgABwAHAAMABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCtgDjQER AAQAAAAAABoDYwQsIO/w7uTl7O7t8fLw7uLg7QAEAAwACQAIAAgACAAHAAoACAAJAAcABwAIAAgA CAAHAAkABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCtgDFgICAAQAAAAAABoDYwSz6QMACQAFAAAACQIAAAACDQAA ADIK2AMiAgEABAAAAAAAGgNjBCAADAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK2AMuAgEABAAAAAAAGgNjBPMA BwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK2AM1AgEABAAAAAAAGgNjBCAADAAFAAAACQIAAAACLgAAADIK2ANB AhcABAAAAAAAGgNjBOSz8uXpIPLgIO+z5Ouz8uqz4iwg+e4gAAgAAwAHAAcACQALAAcABwALAAkA AwAIAAgAAwAHAAcAAwAIAAQACwALAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACSgAA ADIK6gNxACoABAAAAAAAGgNjBO7y8Ojs8+Lg6+gg4O/w5e+z8uDt8iDn4CDy8Ojk5e3t6Owg8OXm 6Ozu7AgABwAIAAkACgAHAAgABwAIAAkABAAHAAkACAAHAAkAAwAHAAcACQAHAAQABgAHAAUABwAI AAkACAAHAAkACQAJAAoABAAIAAcACwAJAAoACAAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrqA7QBAQAEAAAA AAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgrqA7gBCgAEAAAAAAAaA2ME7+Xw7vDg6/zt7gkABwAI AAgACAAHAAgABwAJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuoDBwIBAAQAAAAAABoDYwQuAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCuoDCwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA An8AAAAyCvwDcQBNAAQAAAAAABoDYwTO97Pq87ry/PH/LCD57iDl9OXq8uji7bPx8vwg5+Dx8u7x 8+Lg7e3/IPTu8eDv8OXvs/Lg7fLzIOfgIPLw6OTl7e3o7CDw5ebo7O7sIAAMAAgAAwAHAAcABwAH AAcABwAHAAQADgALAAgADgAHAAkABwAHAAcACQAIAAkAAwAHAAcABwAOAAYABwAHAAcACAAHAAcA CAAHAAkACQAHAA4ACQAIAAcABwAJAAgABwAJAAMABwAHAAkABwAHAA4ABgAHAA4ABwAIAAkACAAH AAkACQAJAAoADQAIAAcACwAJAAoACAAKAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhkA AAAyCg8EcQAJAAQAAAAAABoDYwTrs+rz4uDt7f8ACAADAAcABwAIAAcACQAJAAcABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCg8EsgABAAQAAAAAABoDYwQgAAoABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCg8EvAAGAAQAAAAAABoD YwTks/Ll6SAIAAMABwAHAAkACgAFAAAACQIAAAACcQAAADIKDwToAEQABAAAAAAAGgNjBPLgIO+z 5Ouz8uqz4iC6IO/u5LPh7e7+IOTuIOX05ery6OLt7vHysyDn4PHy7vHz4uDt7f8g4O/w5e+z8uDt 8vMg5+AgBwAHAAoACQADAAgACAADAAcABwADAAgACgAHAAoACQAIAAgAAwAIAAkACAAMAAoACAAI AAoABwAJAAcABwAHAAkACAAJAAgABwAHAAMACQAGAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJAAkABwAJAAcA CQAIAAcACQADAAcABwAJAAcABwAJAAYABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIo AAAAMgohBHEAEwAEAAAAAAAaA2ME8vDo5OXt7ejsIPDl5ujs7uwuIAAHAAgACQAIAAcACQAJAAkA CgAEAAgABwALAAkACgAIAAoABAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgohBAgBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAH AAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wIQAAcAAAAAALwCAAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdfDxNAj0piELGeI2dYAB O3Xoh9IKAKchCwQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAFAAAAFAIAAAAABQAAABMCYwQAAAUAAAATAmMEGgMF AAAAEwIAABoDBQAAABMCAAAAAAUAAAAUAgEAAQAFAAAAEwJiBAEABQAAABMCYgQZAwUAAAATAgEA GQMFAAAAEwIBAAEABQAAABQCAgACAAUAAAATAmEEAgAFAAAAEwJhBBgDBQAAABMCAgAYAwUAAAAT AgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

15

 

------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80 Content-Location: file:///C:/680992B4/UA198690101_1C44.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D92EA5.1AABAB80--